KR102253319B1 - 기재 상에의 활성제의 고정화 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 기재 표면 상에 활성제를 고정화시키는 방법을 제공하며, 이는 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시켜 프라이밍된(primed) 기재를 형성하는 단계, 프라이밍된 기재를 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시켜 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 형성하는 단계, 및 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 활성제 용액과 접촉시켜, 활성제를 기재에 고정화시키는 단계를 포함한다. 또한 기재 상에 활성제를 고정화시키는 방법을 더욱 제공하고, 이는 기재를 제공하는 단계, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액을 활성제 용액과 조합하여, 활성제-트리히드록시페닐 접합체(conjugate)의 용액을 형성하는 단계, 및 프라이밍된 기재를 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액과 접촉시켜, 기재에 활성제를 고정화시키는 단계를 포함한다. 본 발명은 활성제가 표면에 고정된 기재 및 의료장치 또는 장치 부품들을 더욱 제공한다.
Description
본 발명은 박스터 헬스케어 코포레이션(Baxter Healthcare Corporation), 및 노스웨스턴 대학(Northwestern University) 간의 공동연구계약의 범위 내에서 행한 활동의 결과물로서 이루어져 있다.
본 발명은 포괄적으로 기재 상에 활성제의 고정화에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 기재 상에 활성제를 고정화시키는 방법, 활성제가 고정된 기재, 및 활성제가 고정된 기재를 포함한 의료 장치에 관한 것이다.
체액, 예컨대 혈액, 또는 조직과 의료장치 또는 장치 부품 간 접촉이 관여되는 혈액 투석 또는 기타 응용분야에 사용되는 의료 장치 및 의료 장치 부품은 접촉에 의해 단백질, 세포 및/또는 세균 침착물로 오염되는 것으로 알려져 있다. 혈액에서 의료 장치 또는 의료 장치 부품으로의 단백질 침전은 의료 장치 및 의료 장치 부품의 기재로서 통상 사용되는 다수의 재료, 특히 폴리술폰, 폴리카르보네이트, 및 실리콘 에 있어서 문제가 된다. 많은 경우에, 오염으로 기능이 손상되고 의료장치가 고장을 일으킬 수 있다. 이러한 문제는 체외 혈액 회로 및 이의 부품들 예컨대 혈액 투석 세트에 사용되는 튜브에 있어서 특히 현저하다.
활성제, 예를 들면, 방오제/항균제를 가지는 코팅 기재가 당업계에서 알려져 있다. 미국특허번호 7,618,937, 및 미국특허출원공개번호 2010/0028719, 2009/0123652, 2008/0247984, 2008/0169059, 및 2006/0009550에 기재된 바와 같이 예를 들면, 3,4-디히드록시페닐알라닌(DOPA)은 접착 고분자로 사용될 수 있는 디히드록시페닐 함유 고분자 합성에 사용되었고, 이는 또한 방오/항균 코팅물을 제공한다. 전형적으로, DOPA 유래 고분자는 하기 구조 (I)에 도시된 바와 같이 DOPA와 공중합되는 펩티드, 예컨대 리신으로 구성되는 앵커 잔기(anchor moieties)를 포함하고, 이는 대량 생산에 고가이다. 앵커 잔기에 결합되는 펩티드 또는 펩토이드 잔기가 일반적으로 상기 조성물이 코팅 또는 부착되는 표면의 단백질 흡착 또는 세포 오염을 방지 또는 억제하는 것으로 보인다.
달리, 미국특허번호 7,622,533 및 미국특허출원공개번호 2010/0197868에서는 측위(pendant) DOPA 기 또는 디히드록시페닐(DHDP) 유도체가 부착되고 이종 기재에 결합 가능한 하기 구조 (II)의 접착 고분자가 기술되어 있다.
그러나, 두 방법 모두, 고분자로부터DOPA 침출은 상당한 독성 문제를 일으킨다.
본 발명은 기재 표면 상에 활성제를 고정시키는 방법을 제공하며, 이는 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시켜(depositing) 프라이밍된(primed) 기재를 형성하는 단계, 프라이밍된 기재를 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액과 접촉시켜 트리히드록시페닐기를 기재에 결합시켜 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 제공하는 단계, 및 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 활성제 용액과 접촉시켜, 활성제를 표면에 고정화시키는 단계를 포함한다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 또는 고분자일 수 있다. 고분자는 고분자 골격에 트리히드록시페닐기를 포함하는 고분자, 또는 대안으로 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체를 포함하는 고분자일 수 있다.
관련 양태에서, 본 발명은 기재 상에 활성제를 고정화시키는 방법을 더욱 제공하고, 이는 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시켜 프라이밍된 기재를 형성하는 단계, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 활성제를 용액 상태로 조합하여, 활성제-트리히드록시페닐 접합체(conjugate)의 용액을 형성하는 단계, 및 프라이밍된 기재를 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액과 접촉시켜, 활성제-트리히드록시페닐 접합체의 트리히드록시페닐기를 프라이밍된 기재에 결합시키는 단계, 및 표면에 활성제를 고정화시키는 단계를 포함한다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 또는 고분자일 수 있다. 고분자는 고분자 골격에 트리히드록시페닐기를 포함하는 고분자, 또는 대안으로 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체를 포함하는 고분자일 수 있다.
본 발명은 기재 표면 상에 활성제를 고정시키는 방법을 더욱 제공하고, 이는 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시켜 프라이밍된 기재를 형성하는 단계, 프라이밍된 기재를 갈산 용액과 접촉시켜 갈산을 기재에 결합시켜서 갈산-처리된 프라이밍된 기재를 제공하는 단계, 및 갈산-처리된 프라이밍된 기재를 활성제 용액과 접촉시켜, 활성제를 기재 표면에 고정화시키는 단계를 포함한다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명은 표면에 활성제가 고정된 기재를 제공하고, 기재는 기재 표면에 프라이머 화합물 층을 포함하고, 프라이머 화합물 층은 결합된 트리히드록시페닐기를 포함하고, 트리히드록시페닐기는 결합되어 기재 표면에 고정된 활성제를 포함한다. 활성제는 트리히드록시페닐기 및/또는 링커(linker) 화합물을 통해 프라이머 화합물에 결합되어, 활성제는 기재에 고정된다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 또는 고분자일 수 있다. 고분자는 고분자 골격에 트리히드록시페닐기를 포함하는 고분자, 또는 대안으로 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체를 포함하는 고분자일 수 있다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명은 본 발명에 의한 기재를 포함하는 의료 장치를 제공한다.
본 발명의 추가 양태들은 첨부된 청구범위와 관련하여 하기 상세한 설명을 검토하면 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명은 다양한 형태의 실시태양들로 구현될 수 있지만, 본 발명의 특정 실시태양들이 이하 기술되고 본 개시는 예시적인 것이고 본원에 기재된 특정 실시태양들로 본 발명이 국한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
도 1은 (i) 미개질 폴리술폰 표면, (ii) 키토올리고당 및 갈산 및 (iii) 키토올리고당, 갈산 및 상이한 농도의 헤파린으로 개질된 폴리술폰 표면에 대한 x-선 광전자 측정 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 대조군에 대하여 상이한 기재들에서 트롬빈 전환 (ng/ml) 대 시간 (분)의 도표를 보인다.
도 2는 대조군에 대하여 상이한 기재들에서 트롬빈 전환 (ng/ml) 대 시간 (분)의 도표를 보인다.
본 발명은 활성제가 바람직하고도 단단히 표면에 고정된 기재 및 이의 형성 방법을 제공한다. 활성제가 고정된 기재는, 특히 펩티드-DOPA 공중합체에서 유래되는 접착 고분자로 코팅되는 선행 기재와 비교하여 상대적으로 저렴하게 제조되므로 특히 유리하다. 활성제가 고정된 기재는 또한 특히 DOPA-계 접착 고분자를 이용하여 코팅된 선행 기재와 비교하여 낮은 독성을 보이므로 특히 유리하다.
본 발명은 기재 표면 상에 활성제를 고정화시키는 방법을 제공하고, 이는 프라이머 화합물(일반적으로 친핵성 기를 포함)을 기재에 침착시켜 프라이밍된 기재를 형성하는 단계, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물을 프라이머 화합물에 결합시키기 위하여 프라이밍된 기재를 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시켜 트리히드록시페닐기를 기재에 결합시켜서 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 제공하는 단계, 및 활성제를 트리히드록시페닐기에 결합시키기 위하여 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 활성제의 용액과 접촉시켜, 활성제를 표면에 고정화시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 트리히드록시페닐-처리된 기재를 활성제와 접촉시키기 전에 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재와 링커 화합물 용액을 접촉시켜 링커 화합물을 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재의 트리히드록시페닐기 및/또는 프라이머 화합물에 결합시키는 단계를 더욱 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “고정화” 또는 “고정된”이란 활성제를 기재 표면에 고착, 부착, 고착, 연결, 및/또는 접합하는 임의의 것을 포괄한다. 기재 표면에 활성제 고정화는 여러 상이한 기술로 확인될 수 있다. 예를 들면, 실시예들에서 보이는 바와 같이, 활성제의 고정화는 본 분야에서 알려진 분석법으로 활성제의 활성이 존재하는 지를 입증함으로써 확인될 수 있다. 활성제의 활성은 기능 분석으로 평가될 수 있다. 예를 들면, 혈전 분석으로 항혈전제 예컨대 헤파린, 4-히드록시쿠마린, 및 기타 등을 검출할 수 있다. 또한, 예를 들면, 활성제가 고정화될 때 기재에서 검출될 수 있는 형광염료, 동위원소, 또는 방사능으로 활성제를 표지할 수 있다. 또한 활성제의 존재는 표면 분광학 예컨대 x-선 광전자 분광학(XPS), 푸리에 변환적외선 반사-흡수 분광학(FTIRRAS), 및 라만 분광학으로 확인될 수 있다. 또한, 양이온성 염색제를 이용하여 음이온성 활성제의 존재를 확인/검출할 수 있고, 예를 들면, 알시안블루 및 톨루이딘블루는 음이온성 활성제 예컨대 헤파린과 착체를 형성한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “결합” 및 “결합시키는”이란 임의의 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성(예를 들면, 정전기 인력), 및 반데르발스 상호작용을 포괄하고, 예를 들면, 이를 통하여 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 프라이머 층 또는 링커 화합물에 흡착 / 부착 / 결합 /연합되고, 이를 통하여 활성제는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 또는 링커 화합물에 흡착 / 부착 / 결합 /연합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물”은 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물, 고분자, 및 트리히드록시페닐-링커 접합체를 포괄한다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 고분자는 트리히드록시페닐기가 고분자 골격에 있는 고분자, 및 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체를 포함하는 고분자를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “트리히드록시페닐기”는 적어도 3개의 히드록실로 치환되는 페닐 고리를 포함하는 화합물을 의미한다. 트리히드록시페닐기는 따라서 3개의 히드록실, 및 4개의 히드록실로 치환되는 페닐 고리를 포함하는 화합물을 포함한다. 일반적으로, 적어도 3개의 히드록실로 치환되는 페닐 고리를 포함하는 화합물이 바람직하다. 3개의 히드록실기 외에도, 이러한 화합물은 3개의 잠재적인 가용 반응성 자리들을 가지고, 이러한 자리들은 제한되지는 않지만 미치환 탄소 및 반응기로 선택될 수 있으므로3개의 히드록실로 치환되는 페닐 고리를 포함하는 화합물이 유리하다. 예를 들면, 2개의 미치환 탄소 및/또는 반응기는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물을 프라이머 화합물 및 활성제, 프라이머 화합물 및 링커 화합물, 또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 2개의 추가 화합물에 추가 트리히드록시페닐기의 반응성 자리들을 통해 결합시킨다(즉, 고분자를 형성한다). 2개의 반응성 자리들로 결합될 수 있는 것 외에도 제3 반응성 자리를 가지는 화합물은, 바람직하게는 링커 화합물, 활성제, 또는 또 다른 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 또한 결합될 수 있고, 트리히드록시페닐기를 포함하는 고분자 가교화에 특히 유리하다. 또한, 임의의 특정 이론에 구속될 의도는 아니지만, 전형적으로 3개의 히드록실을 포함하는 화합물의 미치환 탄소들이 상대적으로 더욱 반응성이므로 3개의 히드록실로 치환되는 페닐 고리를 포함하는 화합물은 하나 또는 2개의 히드록실을 가지는 화합물보다 유리하다고 판단된다. 예를 들면, 페닐 고리에서 히드록실의 개수가 늘어나면, 일반적으로 산화속도가 증가되고 따라서 전형적으로 단지 하나 또는 2개의 히드록실로 치환되는 페닐기를 가지는 상응 화합물보다 트리히드록시페닐기 함유 화합물이 퀴논-유사 종들을 형성하기가 상대적으로 용이해진다. 결국, 적어도 3개의 히드록실로 치환되는 페닐 고리를 포함하는 화합물은 전형적으로 단지 하나 또는 2개의 히드록실로 치환되는 페닐기를 가지는 상응 화합물에서의 미치환 탄소보다 상대적으로 더욱 반응성 미치환 탄소를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 “반응성 자리” 또는 “반응 자리”는 히드록실 잔기 자체가 아니라, 이를 통해 활성제, 프라이머 화합물, 링커 화합물, 또는 추가 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 결합할 수 있는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 임의의 다른 자리를 의미한다. 예를 들면, 반응성 자리는 미치환 탄소 및 반응기로서, 제한되지는 않지만, 카르복실, 카르복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데히드, 케톤, 및 에스테르를 포함한다. 물론, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 히드록실 잔기 또한, 예를 들면, 산 측쇄를 가지는 프라이머 화합물 예컨대 폴리(메타크릴산), 폴리(아크릴산), 폴리(글루탐산), 및 폴리(말산)과 에스테르 결합을 형성함으로써 반응성을 보인다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “고분자”는 2 이상의 반복 단위들을 가지는 임의의 화합물, 예를 들면, 이합체, 삼합체, 및 더욱 고차 올리고머를 포괄한다. 동종고분자인 경우 반복 단위들은 동일하고, 또는 공중합체인 경우 상이하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “활성제”는 활성제(본원에서 특히 언급된 것들 포함) 및 활성제-링커 접합체를 포괄한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “링커 화합물”이란 적어도 2개의 말단기를 가지는 임의의 화합물을 포괄하고 따라서 링커 화합물은 2개의 별개 분자들에 결합하고 이들을 연결한다. 예를 들면, 링커 화합물은 트리히드록시페닐기의 반응기 및/또는 미치환 탄소에 제1 말단기를 통해 그리고 중합성 잔기에 제2 말단기를 통해 결합되어, 중합성 단량체를 형성한다. 대안으로, 링커 화합물은 트리히드록시페닐기의 반응기 및/또는 미치환 탄소에 제1 말단기를 통해 그리고 활성제에 제2 말단기를 통해 결합되어 트리히드록시페닐-링커-활성제 접합체를 형성한다.
관련 양태에서, 본 발명은 기재 상에 활성제를 고정화시키는 방법을 더욱 제공하고, 이는 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시켜 프라이밍된 기재를 형성하는 단계, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및 활성제를 결합하기 위하여 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 활성제를 용액 상태로 조합하여, 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액을 형성하는 단계, 및 프라이밍된 기재를 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액과 접촉시켜, 활성제를 기재에 고정화시키는 단계를 포함한다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물 또는 고분자일 수 있다. 고분자는 트리히드록시페닐기가 고분자 골격에 있는 고분자, 또는 대안으로 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체를 포함하는 고분자일 수 있다. 활성제-트리히드록시페닐 접합체는 트리히드록시페닐 접합체에 결합되는 링커 화합물에 결합되는 활성제를 포함한다. 조합 및 접촉 단계들은 동시에 진행되어 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및 활성제는 프라이밍된 기재의 존재에서 조합되거나, 또는 대안으로 조합 및 접촉 단계들은 별도로 순차적으로 진행될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “접합체”는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물, 링커 화합물, 및/또는 활성제 중2 이상을 함께 결합시켜 얻어지는 종들을 의미한다. 접합되는 종들은 용어 “접합체” 바로 앞에 제시된다. 접합체는 상기와 같이 정의되는 접합체를 형성하기 위하여 두 개의 종들을 결합시켜 형성된다.
관련 양태에서, 본 발명은 기재 표면 상에 활성제를 고정화시키는 방법을 더욱 제공하고, 이는 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시켜 프라이밍된 기재를 형성하는 단계, 갈산의 트리히드록시페닐기를 프라이머 화합물에 결합하기 위하여 프라이밍된 기재를 갈산 용액과 접촉시켜, 갈산-처리된 프라이밍된 기재를 형성하는 단계, 및 활성제를 갈산의 트리히드록시페닐기에 결합하기 위하여 갈산-처리된 프라이밍된 기재를 활성제 용액과 접촉시켜, 활성제를 기재 표면에 고정화시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 트리히드록시페닐-처리된 기재를 활성제 용액과 접촉시키기 전에 갈산-처리된 프라이밍된 기재를 링커 화합물 용액과 접촉시켜 링커 화합물을 갈산-처리된 프라이밍된 기재의 트리히드록시페닐기 및/또는 프라이머 화합물에 결합시키는 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명은 표면에 활성제가 고정된 기재를 제공하고, 상기 기재는 기재 표면에 프라이머 화합물 층을 포함하고, 상기 프라이머 화합물 층은 결합된 트리히드록시페닐기를 포함하고, 상기 트리히드록시페닐기는 결합되어 기재 표면에 고정된 활성제를 포함한다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 또는 고분자일 수 있다. 고분자는 고분자 골격에 트리히드록시페닐기를 포함하는 고분자, 또는 대안으로 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체를 포함하는 고분자일 수 있다. 활성제는 링커 화합물을 통하여 트리히드록시페닐기 및/또는 프라이머 화합물에 결합되어, 활성제는 기재에 고정화된다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명은 본 발명에 의한 기재를 포함하는 의료 장치를 제공한다. 본 발명에 의한 기재를 포함하는 의료 장치 및 의료 장치 부품은 유리하게는 장치 또는 장치 부품을 항균성, 방오성, 및/또는 항-혈전성으로 개질하는 활성제를 포함한다. 물론, 활성제는 다른 치료적 또는 유익한 활성을 보일 수 있다.
활성제를(기재) 표면 상에/에 고정함으로써 의료장치 또는 장치 부품은 효과적으로 “코팅”되고 환자를 (동일하거나 유사한) 활성제로 처치할 필요성을 감소시키므로 활성제가 고정된 의료 장치 및 의료 장치 부품은 특히 유익하다. 예를 들면, 혈액 투석, 성분채집술, 또는 관상동맥 우회술을 위한 체외 혈액 회로가 필요한 시술 환자는, 혈액 회로 펌프 및 튜브에 혈병 형성을 방지하기 위하여 시술에 앞서 때로 헤파린(또는 유사 작용 활성제)이 투여된다. 그러나, 응고 형성이 억제되는 것 외에도, 헤파린을 상당량 투여하면 시술 후 환자는 출혈 가능성이 있다. 따라서, 헤파린이 고정된 혈액 회로 장치를 사용하여, 시술 전 헤파린 처치 용량 및 수반되는 환자 출혈 문제의 위험성 및/또는 시술 후 연장 입원 또는 의료 진료 필요성을 줄이는 것이 유익할 것이다.
일반적으로, 본 발명에 의한 방법으로 활성제는 기재 표면에 결합 및/또는 침착되는 프라이머 층에 결합하는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물을 이용하여 기재 표면에 고정된다. 본원에 기재된 방법은 프라이머 화합물의 용액 및 플라즈마, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액(예를 들면, 트리히드록시페닐-링커 접합체의 용액, 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물, 예컨대, 갈산의 용액, 및 트리히드록시페닐기를 포함하는 고분자, 예컨대, 폴리갈산의 용액), 링커 화합물 용액, 활성제 용액(활성제-링커 접합체 용액 포함), 및 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액 사용을 포함한다. 프라이머 화합물 용액, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액, 링커 화합물 용액, 활성제 용액, 및 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액 제조에 사용되는 용매는 프라이머 화합물, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물, 링커 화합물, 활성제, 및/또는 활성제-트리히드록시페닐 접합체에 대한 캐리어로 작용하기에 적합한 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재되는 용액은 수용액, 기타 용매 예컨대 제한되지는 않지만, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 술포란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 알칸, 방향족, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 상기의 조합을 포함한다. 용어 “용액”이 본원에서 사용될 때, 함유 성분들이 반드시 완전히 용해될 필요는 없다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 용액이란 성분들이 분산되는 분산액 및 성분들이 실질적으로 또는 완전히 용해되는 용액을 포괄한다. 일반적으로, 성분이 완전히 용해된 것이 바람직하다. 더욱이, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “용액”은 연무 용액을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 기재 표면에 활성제를 고정시키는 방법은, (a) 기재를 프라이머 화합물과 접촉시켜, 프라이밍된 기재를 형성하는 단계;(b) 프라이밍된 기재를 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 접촉시켜 트리히드록시페닐기를 프라이밍된 기재에 결합시켜 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 제공하는 단계; 및(c) 활성제를 트리히드록시페닐기에 결합하기 위하여 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 활성제와 접촉시켜, 활성제를 기재에 고정화시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 기재 표면에 활성제를 고정시키는 방법은, (a) 기재를 프라이머 화합물과 접촉시켜, 프라이밍된 기재를 형성하는 단계;(b) 갈산의 트리히드록시페닐기를 프라이머 화합물에 결합하기 위하여 프라이밍된 기재를 갈산과 접촉시켜, 갈산-처리된 프라이밍된 기재를 형성하는 단계; 및(c) 활성제를 트리히드록시페닐기에 결합하기 위하여 갈산-처리된 기재를 활성제와 접촉시켜, 활성제를 기재에 고정화시키는 단계를 포함한다.
관련 양태에서, 기재 표면에 활성제를 고정시키는 방법은,(a) 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시켜 프라이밍된 기재를 형성하는 단계;(b) 트리히드록시페닐기 및 활성제를 결합하기 위하여 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 활성제를 용액 상태로 조합하여, 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액을 형성하는 단계; 및 (c) 프라이밍된 기재를 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액과 접촉시켜, 활성제-트리히드록시페닐 접합체의 트리히드록시페닐기를 프라이밍된 기재에 결합시키고 활성제를 기재에 고정화시키는 단계를 포함한다.
상세한 상기 실시태양들에서, 상기 방법은 프라이밍된 기재를 물로 세정하여, 세정 프라이밍된 기재를 형성하는 단계, 및 세정 프라이밍된 기재를 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액 및/또는 갈산 용액과 접촉시키기 전에 임의선택적으로 불활성 기체 예컨대 질소를 세정 프라이밍된 기재 상에 유동시키는 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 상세한 상기 실시태양들에서, 상기 방법은 트리히드록시페닐- 및/또는 갈산-처리된 프라이밍된 기재를 물로 세정하여, 세정 트리히드록시페닐- 및/또는 갈산-처리된 프라이밍된 기재를 형성하는 단계, 및 세정 트리히드록시페닐- 및/또는 갈산-처리된 프라이밍된 기재를 활성제 용액과 접촉시키기 전에 임의선택적으로 불활성 기체 예컨대 질소를 세정 트리히드록시페닐- 및/또는 갈산-처리된 프라이밍된 기재 상에 유동시키는 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 상세한 상기 실시태양들에서, 상기 방법은 표면에 활성제가 고정된 기재를 물로 세정하여, 표면에 활성제가 고정된 세정 기재를 형성하는 단계 및 임의선택적으로 불활성 기체 예컨대 질소를 표면에 활성제가 고정된 세정 기재 상에 유동시키는 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 상세한 상기 실시태양들에서, 상기 방법은 트리히드록시페닐-처리된 기재를 활성제 용액과 접촉시키기 전에 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재와 링커 화합물 용액을 접촉시켜 링커 화합물을 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재의 트리히드록시페닐기 및/또는 프라이머 화합물에 결합시키는 단계를 더욱 포함한다.
본 방법은 기재에 결합되는 활성제-트리히드록시페닐 접합체의 밀도가 조절되도록 선택된다. 임의의 특정 이론에 구속될 의도는 아니지만, 활성제가 트리히드록시페닐기에 결합되기 전에 트리히드록시페닐기가 프라이밍된 기재에 결합되면, 형성되는 트리히드록시페닐-처리된 기재에서 기재에 결합되는 트리히드록시페닐기는 상대적으로 조밀하다고 판단된다. 또한 트리히드록시페닐기가 프라이밍된 기재에 결합되기 전에 활성제-트리히드록시페닐 접합체가 형성되면, 활성제가 고정된 기재에서 표면에 결합되는 활성제-트리히드록시페닐 접합체의 밀도는 활성제가 트리히드록시페닐기에 결합되기 전에 제조되는 트리히드록시페닐-처리된 기재와 비교할 때 상대적으로 더욱 낮다고 판단된다. 트리히드록시페닐기가 기재에 결합되기 전에 활성제-트리히드록시페닐 접합체가 형성되면, 트리히드록시페닐기의 미치환 탄소를 프라이밍된 기재에 결합시키는 것이 활성제 또는 트리히드록시페닐기의 반응기에 존재하는 임의의 잠재적 결합 자리들이 프라이밍된 기재에 결합하는 것보다 더욱 양호하도록 당업자에 의해 조건들이 쉽게 조절될 수 있다.
기재
일반적으로, 활성제가 고정된(또는 고정될) 기재는 임의의 기재일 수 있다. 기재 표면은 소수성 또는 친수성일 수 있다. 적합한 기재는, 제한되지는 않지만, 무기산화물(예를 들면, 실리카, 통상 유리로 알려진 재료), 세라믹, 금속산화물을 포함하는 금속, 반도체, 및/또는 고분자 기재를 포함한다. 금속 기재는, 제한되지는 않지만, 스테인리스 강, 코발트, 티타늄, 니켈, 지르코늄, 탄탈, 크롬, 텅스텐, 몰리브덴, 망간, 철, 바나듐, 니오븀, 하프늄, 알루미늄, 주석, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 로듐, 금, 은, 백금, 상기의 산화물, 상기의 합금, 및 상기의 조합물을 포함한다. 적합한 고분자 기재는, 제한되지는 않지만, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에테르이미드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리락트산, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에테르, 폴리술폰, 실리콘, 폴리디메틸실록산, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리이소프렌, 및 이들의 블렌드 및 공중합체를 포함한다. 하나의 양태에서, 기재는 초기에 적합한 반응성 잔기를 포함하는 표면을 가진다. 또한 본 발명의 기재는 균일한 프라이머 층 형성을 촉진하도록 활성화(또는 개질)된 표면을 가진 것을 포함한다. 반응성 잔기는 프라이머 화합물을 기재 표면에 공유결합하기 위하여 사용되므로 유용하다, 그러나, 기재 표면에 반응성 잔기가 부재하여도 프라이머 화합물이 기재에 흡착 / 부착 / 결합 / 연합하는 경우에는 이러한 반응성 잔기는 필요하지 않다.
본 발명에 의한 기재는 의료장치 또는 의료장치 부품의 하나 이상의 표면을 제공하기 위하여 사용된다. 의료장치 또는 의료장치 부품은 표면에 활성제를 고정하여 유익한 임의의 의료장치 또는 의료장치 부품, 특히 환자의 생물학적 유체와 규칙적으로 접촉하는 의료 장치일 수 있다. 의료 장치 또는 의료 장치 부품들은 제한되지는 않지만, 인간 또는 다른 동물들의 질환 또는 기타 병태의 진단, 치료, 완화, 처치, 또는 예방용, 또는 인간 또는 다른 동물들 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치는 장비, 기구, 도구, 기계, 정밀장치, 삽입물, 및 이들의 부품들 및 부속품들을 포함한다. 예시적 의료 장치는, 제한되지는 않지만, 체외 혈액 순환 장치 예컨대 혈액 투석 및 관상동맥 우회술 펌프 및 이의 부품들을 포함한다. 자가수혈, 성분채집술, 혈액여과, 혈장교환술, 및 체외막산소공급 또한 환자 순환계로부터 혈액을 제거하고 환자 순환계로 다시 혈액을 복귀시키기 전에 처리를 적용하는 체외 혈액 회로의 사용을 포함한다.
표면에 활성제 고정화로 유익한 기재를 포함하는 특정 의료 장치 및/또는 의료 장치 부품은, 제한되지는 않지만, 튜브; 유체 백; 중격; 조리개; 클램프; 필터; 카테터, 예컨대 정맥 카테터, 요로 카테터, 폴리 카테터, 요도내 카테터, 동맥내 카테터, 골내 카테터, 경막내 카테터, 폐내 카테터 및 통증관리 카테터; 기관내 튜브; 비강영양 튜브; 투석 세트; 투석 커넥터; 스텐트; 복강 플러그; 영양관; 유치 장치; 수술도구; 바늘; 캐뉼라; 의료용 펌프; 펌프 하우징; 가스켓 예컨대 실리콘 O-링; 주사기; 봉합사; 여과 장치; 약제 재구성 장치; 삽입물; 금속성 나사; 및 금속성 판을 포함한다. 추가 예시적 의료 장치는, 제한되지는 않지만, 침습 의료 장치, 가정용(durable) 의료 기기, 의학 유체 용기, 의료 유로 시스템, 주입 펌프, 환자 모니터, 및 임의의 기타 규칙적으로 환자의 생물학적 유체와 접촉되는 의료 장치를 포함한다.
가정용 의료 기기의 예시로는 정맥내(I.V.) 펌프, 환자 모니터, 및 기타 등을 포함한다. 의료 유로 시스템의 예시로는 I.V. 세트, 복막내 세트, 및 이의 부품들, 예컨대, 루어(Luer) 접근 장치를 포함한다. 전형적인 I.V. 세트는 정맥 절개된(phlebotomized) 환자를 하나 이상의 의학 유체 공급원, 예컨대 정맥 용액 또는 약물 용기에 연결하는 플라스틱 튜브를 사용한다. I.V. 세트는 임의선택적으로 IV 튜브로 또는 이로부터 유체를 투입 또는 인출하도록 유체 유로에 접근하는 하나 이상의 접근 장치를 포함한다. 접근 장치로 인하여 유리하게는 반복적인 환자의 정맥 절개의 필요성을 없애고 알려진 바와 같이 환자에게 즉시적 약물 또는 기타 유체 투여가 가능하다. 접근 장치는 표준 루어들을 이용하여 연결 기기와 함께 사용되도록 설계되고, 이러한 장치는 통상 "루어 접근 장치," "루어-작동 장치," 또는 "LAD"라고 칭한다. LAD는 하나 이상의 특징부 예컨대 항균 표기 장치로 변형될 수 있다. 다양한 LAD는 미국특허번호들 5,242,432, 5,360,413, 5,730,418, 5,782,816, 6,039,302, 6,669,681, 및 6,682,509, 및 미국특허공개번호 2003/0141477, 2003/0208165, 2008/0021381, 및 2008/0021392에 개시되고, 이들 문헌은 본원에 참고문헌들로 전체가 통합된다.
I.V. 세트 또는 복막내 세트는 추가적인 선택적 부품들, 예를 들면, 중격, 마개, 조리개, 커넥터, 커넥터 보호 뚜껑, 커넥터 마개, 어댑터, 클램프, 연장 세트, 필터 등을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 유익한 추가적으로 적합한 의료 장치 및 의료 장치 부품은, 제한되지는 않지만: I.V. 튜브, I.V. 유체 백, I.V. 세트 접근 장치, 중격, 조리개, I.V. 세트 커넥터, I.V. 세트 커넥터 뚜껑, I.V. 세트 커넥터 마개, I.V. 세트 어댑터, 클램프, I.V. 필터, I.V. 펌프, I.V. 막대기, 카테터, 바늘, 캐뉼라, 청진기, 환자 모니터, 복막내 튜브, 복막내 유체 백, 복막내 세트용 접근 장치, 복막내 세트 커넥터, 복막내 세트 어댑터, 및 복막내 필터를 포함한다. 대표적인 접근 장치는, 제한되지는 않지만: 루어 접근 장치를 포함하고 이는, 제한되지는 않지만, 무바늘 루어 접근 장치를 포함한다. 의료장치의 표면은 본원에 기재되는 바와 같이 임의의 기재일 수 있다.
프라이머 화합물
일반적으로, 프라이머 화합물은 기재 상에 침착될 때 기재 표면에 층을 형성하고 트리히드록시페닐기가 프라이머에 결합하도록 하는 임의의 화합물일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “프라이머 화합물”은 소분자 및 고분자 모두를 포함한다. 트리히드록시페닐기는 프라이머 화합물과 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 흡착 / 부착 / 결합 / 연합된다. 전형적으로, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 프라이머와의 하나 이상의 공유결합을 형성하여 프라이머에 결합된다. 일반적으로, 프라이머 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 “망”을 형성하는 것으로 보인다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “망”이란 트리히드록시페닐기 페닐 고리의 미치환 탄소 및 프라이머 화합물, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 제2 트리히드록시페닐기(트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 고분자의 트리히드록시페닐기일 수 있음), 및/또는 상기의 조합에서 선택되는 임의의 2 이상의 화합물 사이에 형성되는 공유결합들을 의미한다. 상대적으로 고밀도의 프라이머 화합물 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 공유 결합되는 실시태양들에서, 가교 망이 형성된다. 상대적으로 낮은 밀도의 프라이머 화합물 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 공유 결합되는 실시태양들에서, 형성되는 망은 가교되지 않는다.
적합한 프라이머 화합물은 친핵성 기를 포함한다. 적합한 친핵성 기는 본 분야에서 잘 알려져 있고, 제한되지는 않지만, 히드록실, 알콕시드, 아민, 아질산염, 티올, 티올레이트, 이미다졸, 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 프라이머 화합물은, 제한되지는 않지만, 올리고당 예컨대 키토올리고당, 프락토올리고당, 갈락토올리고당, 만난올리고당, 폴리아민 예컨대 에틸렌디아민, 1,2-디아미노프로판, 헥사메틸렌디아민, 테트라메틸렌디아민, 펜타메틸렌디아민, 테트라에틸 메틸렌디아민, 스페르민, 스페르미딘, 및 폴리에틸렌아민, 폴리(메타크릴산), 폴리(아크릴산), 폴리(글루탐산), 폴리(말산), 아미노 관능화 실란 예를 들면 알콕시아미노실란 예컨대 아미노프로필트리에톡시실란, 아미노프로필디에톡시메틸실란, 아미노프로필디메틸에톡시실란, 및 아미노프로필트리메톡시실란, 및 메르캅토실란 예컨대 메르캅토프로필트리메톡시실란 및 메르캅토프로필메틸디메톡시실란을 포함한다. 올리고당의 친핵성 기는 아민기 및 히드록실기를 포함하고; 폴리아민의 친핵성 기는 아민기를 포함한다. 물론, 다른 친핵성 기들도 가능하고 상기 기들은 단지 본 발명의 양태들을 보이기 위하여 제시된 것이다.
프라이머 화합물은 소분자 또는 고분자일 수 있으므로, 프라이머 화합물의 분자량은 넓은 분자량 범위에 걸쳐 적합하게 변할 수 있다. 하기되는 바와 같이, 프라이머 화합물의 분자량은 전형적으로 프라이머 화합물이 선택 용매에 완전히 용해되도록(즉, 바람직하게는, 프라이머 화합물 포화 용액을 형성하지 않도록) 선택된다. 대안으로, 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시키기 위하여 플라즈마가 적용되는 경우, 프라이머 화합물은 기상으로 분산되도록 적합하게 휘발된다면 임의의 분자량일 수 있다.
하기 실시예들에서 키토올리고당으로 기재된 바와 같이, 프라이머 화합물(키토올리고당)은 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 트리히드록시페닐기의 고리의 미치환 탄소와 공유 결합하는 프라이머 화합물의 친핵기를 통해 결합되는 것으로 보인다. 다른 프라이머 화합물은 필연적으로 상기와 같이 유사 친핵성 기를 포함하고 따라서 키토올리고당과 유사한 방식으로 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 결합된다. 프라이머 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 다른 메카니즘을 통해서도 결합될 수 있다. 예를 들면, 키토올리고당에 존재하는 아민은 카르보닐 잔기를 포함하는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 예를 들면, 갈산과 시프 염기(Schiff base)를 형성할 수 있다. 친핵성 기로서 아민을 가지는 다른 프라이머 화합물은 카르보닐 잔기를 포함하는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 유사한 방식으로 결합할 수 있다.
본 발명의 실시태양들에서, 프라이머 화합물은 2차 활성제(예컨대 항균제, 방오제, 항염증제, 항혈전제, 예를 들면, 항응고제, 및 이들의 조합)로도 기능할 수 있다. 예를 들면, 올리고당 예컨대 키토올리고당은 유리하게는 프라이머 화합물로의 1차 기능 외에도 항균제로 작용할 수 있다. 또 다른 실시예로서, 4급 아민기로 관능화되는 키토산은 프라이머 화합물로 사용될 수 있고 또한 유리하게는 기재에 항균성을 부여한다.
일반적으로, 프라이머 화합물은 기재 표면에 실질적으로 균일한 층을 형성한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “균일한”이란 기재 표면의 단위 면적당 기재 표면에 있는 프라이머 화합물의 양/수 밀도의 균일성을 의미한다. 전형적으로, 상기 용어는 기재 상의 실질적 연속 범위(contiguous coverage)를 의미한다. 실질적 연속 범위란 프라이머 화합물이 기재 표면의 적어도 약 20% 내지 약 100% 범위, 예를 들면, 기재 표면의 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 및/또는 약 100% 범위에 존재한다는 것을 의미한다. 기재 상에 프라이머 화합물의 실질적으로 연속 범위는 유리하게는 궁극적으로 기재에 고정된 활성제의 실질적으로 규칙적/조절된 간격(spacing)으로 이어진다. 특정 프라이머 화합물 층의 균일성은 공지 기술들 예컨대 주사전자현미경(SEM), 원자력현미경(AFM), 푸리에 변환 적외분광(FTIR) 영상, 라만 영상, 타원법 영상, 깊이 프로파일과 조합되는 x-선 광전자 분광학(XPS), 및/또는 깊이 프로파일과 조합되는 정적 또는 동적 2차 이온 질량 분석(SIMS) 영상을 이용하여 확인된다. 또한, 상기된 바와 같이, 프라이머 화합물 및 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 기재에, 예를 들면, 서로 망을 형성함으로써 결합된다(예를 들면, 프라이머 화합물 및 트리히드록시기를 포함하는 화합물은 기재의 존재에서 순차적 또는 조합적으로 도입될 수 있다). 망 층의 균일성 또한 공지 기술들 예컨대 주사전자현미경(SEM), 원자력현미경(AFM), 푸리에 변환 적외분광(FTIR) 영상, 라만 영상, 타원법 영상, 깊이 프로파일과 조합되는 x-선 광전자 분광학(XPS), 및/또는 깊이 프로파일과 조합되는 정적 또는 동적 2차 이온 질량 분석(SIMS) 영상을 이용하여 확인될 수 있다.
본원에서 범위는 “약” 또는 “대략” 하나의 특정 값에서 및/또는 “약” 또는 “대략” 또 다른 특정 값까지로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되면, 본 발명에 의한 또 다른 실시태양은 하나의 특정 값에서 및/또는 또 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 선행 지시어 예컨대 “약,” “적어도 약,” 또는 “약 이하”를 사용하여 특정 값들이 근사로 표현되지만, 특정 값은 또 다른 실시태양을 형성한다는 것을 이해하여야 한다.
임의의 특정 이론에 구속될 의도는 아니지만, 기재 표면에 침착되는 프라이머 층의 균일성은 기재 표면 및 프라이머 화합물 모두의 소수성/친수성, 및 프라이머 층이 기재 표면에 노출되는 시간에 따라 달라지는 것으로 보인다. 예를 들면, 친수성 프라이머 화합물의 실질적으로 균일한 층은 소수성 표면에서보다 친수성 표면에서 더욱 신속하게 형성될 것이다. 한편, 물품 상의 프라이머 층의 두께 범위는 약 0.1 nm 내지 약 100 μm이다.
균일한 프라이머 층 형성을 촉진하기 위하여 프라이머 화합물을 기재 표면에 노출시키기 전에 기재의 친수성/소수성이 변하도록 기재 표면은 개질될 수 있다. 플라즈마 처리, 예를 들면 제한되지는 않지만, 아르곤 또는 코로나 처리, 화학 처리, 예를 들면 제한되지는 않지만, 산 처리, 염기 처리, 및 기타 등으로 비-극성, 소수성 기재 표면이 더욱 극성/친수성으로 활성 또는 개질될 수 있다. 예를 들면, 하나의 실시태양에서, 표면은 기재 표면 산화로 히드록실기를 포함하도록 개질된다. 적합한 기재 표면 산화 방법은 본 분야에서 공지되어 있고, 예를 들면, 기재 표면을 임의의 산화제, 예컨대, 제한되지는 않지만 과산화수소, 무기과산화물, 과망간산염, 예컨대 칼륨, 나트륨, 암모늄, 및 칼슘 염, 사산화오스뮴, 및 상기의 조합으로 처리하는 것은 포함할 수 있다. 또 다른 실시예로서, 폴리에스테르 기재는 산 처리, 염기 처리, 또는 아르곤 플라즈마로 처리하여 히드록실기를 포함하도록 활성화 또는 개질될 수 있다. 아민을 포함하도록 기재를 활성 또는 개질하는 적합한 방법은 폴리아미드 기재를 산 처리, 염기 처리, 또는 아르곤 플라즈마로 처리하는 것을 포함한다. 티올을 포함하도록 기재를 개질하는 적합한 방법은 폴리티오에스테르 기재를 산 처리, 염기 처리, 또는 아르곤 플라즈마로 처리하는 것을 포함한다. 플라즈마 처리에 이어 플라즈마 처리된 기재를 기체에 노출시켜 반응성 잔기를 발생시킬 수 있다. 예를 들면, 플라즈마로 라디칼을 발생시킨 후 이어 기체 예컨대 산소, 암모니아, 및 황화수소에 노출시켜 반응성 잔기를 발생시켜 각각 히드록실, 아민, 및 티올을 생성할 수 있다.
본 발명의 실시태양들에서, 기재 표면을 프라이머 화합물의 용액과 접촉시켜 프라이머 화합물은 기재 표면에 침착된다. 침착 방법은 프라이머 화합물 용액에 기재를 완전히 침지, 예를 들면, 딥 코팅을 포함할 수 있다. 대안으로, 침착 방법은 프라이머 화합물 용액을 기재 표면에 분무 또는 캐스팅ㅡ 예를 들면, 용액 예컨대 연무 용액을 스핀 캐스팅 또는 분무하는 것을 포함할 수 있다. 내강을 가지는 기재 예컨대 튜브에 대하여는, 용액은 또한 내강 내부로 흘러 내부를 도포할 수 있다. 용매는 프라이머 화합물의 캐리어로 기능할 수 있는 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물은 용매로 사용되지만, 유기 용매 예컨대 제한되지는 않지만, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 술포란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 상기의 조합이 사용된다. 물은 일반적으로 더욱 작고 및/또는 하전 프라이머 화합물에 대하여 바람직하지만, 통상의 유기 용매는, 특히 고분자 프라이머 화합물에 대하여 사용된다. 본원에 개시되는 방법의 실시태양들에서, 프라이머 화합물을 포함하는 용액의 pH 범위는 약 7.5 내지 약 9.5, 또는 약 8 내지 약 9, 또는 약 8.5이다. 프라이머 화합물 용액은 버퍼, 예컨대, 제한되지는 않지만, N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노}프로판술폰산(TAPS), 트리스(히드록시메틸)메틸아민(트리스), 및 N-트리스(히드록시메틸)메틸글리신(트리신)을 더욱 포함한다. 물론, 상대적으로 높은 pH 값들을 유지하기 위한 하나 이상의 탄산염, 인산염 및 기타 공지 버퍼 시스템 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 기재 표면에 활성제를 고정화시키는 방법을 더욱 제공하고, 이는, 플라즈마 증착에 의해 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시키는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "플라즈마"는, 이온, 전자 및 중성 종들로 구성되는 부분적 또는 완전한 이온화 기체를 의미한다. 예를 들면, 약한 내지 중간 진공에서 고주파 인가로 생성되는 알릴아민을 포함하는 플라즈마 처리로 반응성 아민기 층이 기재 표면에 침착될 수 있다. 본 실시예에서, 플라즈마 처리 결과 라디칼 종들이 기재 표면에 형성되고 기재 표면에서 알릴아민의 라디칼 중합을 개시한다. 또한, 플라즈마의 기상에 형성되는 라디칼은 기재 표면에 형성되는 라디칼과 상호작용하고 기재에 결합될 수 있다.
적합한 플라즈마는 다양한 불활성 기체 및 반응성 기체, 불활성 기체 혼합물, 반응성 기체 혼합물, 및/또는 불활성 기체 및 반응성 기체의 혼합물에서 발생될 수 있다. 본 방법에 의해 사용되는 플라즈마는 다양한 공지 방법, 예컨대 전기장 및/또는 자기장 인가에 의해 발생될 수 있다. 다양한 유형의 전력원이 사용되어 개시 방법에 사용되는 적합한 플라즈마를 발생시킬 수 있고; 전형적인 전력원은 직류(DC), 고주파(RF), 마이크로파, 및 레이저 전력원을 포함한다. 평행판 플라즈마 소스는, 예를 들면, RF 전력원을 이용하여 기체 방전을 통해 플라즈마를 발생시킨다. RF 전력원의 또 다른 실시예는 유도 결합 플라즈마 소스이고 유도 결합된 RF 소스를 이용하여 플라즈마를 발생시킨다. RF 전력원은 13.56 MHz 또는 당업자에 의해 용이하게 결정되는 다른 적합한 주파수에서 작동할 수 있다. 마이크로파 전력원은, 예를 들면, 전자 사이클로트론 공명(ECR) 소스를 포함한다. 마이크로파 주파수는 2.45 GHz 또는 당업자에 의해 용이하게 결정되는 다른 적합한 주파수에서 작동할 수 있다.
플라즈마는 다양한 압력에서 발생될 수 있고, 적합한 플라즈마 압력은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 플라즈마는, 예를 들면, 대기압 또는 진공에서 발생될 수 있다. 기재에 대한 손상은 저압보다 고압에서 더욱 일반적일 수 있다. 따라서, 저압을 적용하여 기재에 대한 손상을 방지 또는 감소시키고, 노출 시간을 늘리거나 및/또는 사용될 전력 수준을 높일 수 있다. 플라즈마가 발생되는 전형적인 압력은 약 0.001 Torr 내지 약 760 Torr, 예를 들면, 약 0.01 Torr 내지 약 100 Torr, 약 0.05 Torr 내지 약 50 Torr, 및/또는 약 0.1 Torr 내지 약 10 Torr이지만, 더 높거나 더 낮은 압력에서도 가능하다.
본 발명의 추가 실시태양에서, 기재 표면에 라디칼이 발생되도록 개시제 존재에서 기재에 UV 조사 및/또는 열 처리(예를 들면, 약 40 내지 약 110 ℃)함으로써 반응성 잔기로서 라디칼을 포함하도록 기재 표면이 개질될 수 있다. 개시제는 UV 조사 노출 및/또는 승온, 예를 들면, 약 40 및 약 110℃에 따라 라디칼을 형성할 수 있는 본 분야에서 공지된 임의의 개시제이다. 적합한 개시제는, 제한되지는 않지만, 벤조페논, 과산화물, 예컨대 제한되지는 않지만 과산화수소, 과산화벤조일, 과산화아세틸, 과산화라우릴, t-부틸 퍼아세테이트, t-부틸 히드로과산화물, 및 디-t-부틸 과산화물, 이산화질소, 아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 및 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논(DMPA)을 포함할 수 있다. 기재 표면에 생성되는 라디칼은 기체 예컨대 각각 산소, 암모니아, 및 황화수소에 노출되어 반응성 잔기 예컨대 히드록실, 아민, 및 티올로 전환될 수 있다.
일단 기재 표면이 반응성 잔기 예컨대 히드록실을 포함하도록 개질된 후, 반응성 잔기가 상이한 반응성 잔기로 대체되도록 기재 표면은 더욱 개질될 수 있다. 예를 들면, 티올은 히드록실로 대체되거나, 또는 그 역이 성립할 수 있다.
프라이머 화합물은 기재 표면과 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 흡착 / 부착 / 결합 / 연합되고; 반응성 잔기가 기재 표면에 존재하면, 프라이머 화합물은 유리하게는 반응성 잔기와 흡착 / 부착 / 결합 / 연합된다. 트리히드록시페닐기의 미치환 탄소 또는 트리히드록시페닐기의 반응기를 통해 프라이머 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 더욱 결합되고 이는 활성제에 더욱 결합되어(트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 기재에 결합되기 전 또는 후), 궁극적으로 활성제가 고정된 기재를 형성한다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 활성제와 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 흡착 / 부착 / 결합 / 연합된다. 전형적으로, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 활성제와 하나 이상의 공유결합을 형성함으로써 활성제에 결합된다.
기재 표면을 프라이머 화합물 용액과 접촉시켜 프라이머 화합물이 기재 표면에 침착될 때, 프라이머 화합물 용액 중 프라이머 화합물 농도는 일반적으로 임의의 농도일 수 있다. 농도는 전형적으로 프라이머 화합물이 선택 용매에서 프라이머 화합물 포화 용액을 형성하지 않고 완전히 용해되도록 선택된다. 또 다른 고려 사항은 침착 수행 시간인데 일반적으로 더 높은 농도가 사용될 때 짧다. 예시적 프라이머 화합물 농도는 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 약 0.05 내지 약 2 mg/ml, 및/또는 약 0.1 내지 약 1.5 mg/ml, 예를 들면, 약 0.1 mg/ml, 및/또는 약 1 mg/ml이다.
프라이머 화합물을 기재 표면에 원하는 프라이머 화합물 밀도로 침착시키는데 적합한 임의의 시간 동안 기재 표면은 프라이머 화합물 용액에서 접촉 및/또는 침지될 수 있다. 프라이머 화합물의 기재 상에의 침착 속도는, 부분적으로, 프라이머 화합물 용액 중 프라이머 화합물 농도, 용액 부피에 대한 기재 표면의 비율, 용액의 이온 세기, 용액 pH, 및 온도에 따라 달라질 수 있다. 기재를 프라이머 화합물 용액과 접속시키는 시간은, 궁극적으로 기재에 층을 제공하는 임의의 적합한 시간에서, 예를 들면, 팁 코팅을 적용할 때 약 10 초 내지 약 24 시간에서 변할 수 있다. 기재를 프라이머 화합물 용액과 접촉시키는 시간이 24 시간 이상으로 질어지면(및 프라이머 화합물의 상기 예시적 농도 중 하나가 사용되면), (24 시간 노출 시간과 비교할 때) 프라이머 화합물 침착량 및 프라이머 층 균일성에서 차이는 거의 없다고 예측된다. 이론에 구속되지 않고, 프라이머 화합물이 24 시간 계속 침착된 후, 24 시간 후의 프라이머 화합물 침착량은 궁극적으로 기재 표면에 고정되는 활성제 양에 거의 영향을 주지 않을 것으로 예측된다.
또 다른 실시태양에서, 프라이머 화합물, 예를 들면, 폴리아민은 플라즈마 처리에 의해 기재 표면에 증착된다. 기재 표면은 플라즈마에 다양한 시간 주기 동안 노출될 수 있다. 플라즈마 노출 시간은 당업자에 의해 용이하게 결정되고 상기된 프라이머 화합물 층의 균일성은 분광 기술들로 확인될 수 있다. 또한, 노출 시간은 플라즈마 반응성에 따라 달라질 수 있다. 기재 손상은 단기 노출보다 장기 노출 후 더욱 일반적일 수 있다. 따라서, 단기 노출이 기재 손상을 방지 또는 감소시키고, 따라서 압력 증가 및/또는 전력 상승이 적용될 수 있다. 전형적으로, 기재 표면은 약 1 초 내지 약 2 시간 노출되지만, 더 짧거나 더 긴 노출 주기도 가능하다. 일반적으로, 기재 표면은 플라즈마에 약 5 초 내지 약 1 시간, 약 10 초 내지 약 30 분, 약 30 초 내지 약 20 분, 및/또는 약 1 분 내지 약 10 분 동안 노출된다.
기재 표면은 플라즈마에 연속 시간 주기 동안 노출될 수 있다. 기재 표면은 또한 플라즈마에 간헐적 (또는 “펄스”) 시간 주기 동안 노출될 수 있고, 즉, 플라즈마 증착 공정은 시간 주기 동안 기재 표면의 플라즈마 노출에 이어, 기재 표면이 플라즈마에 노출되지 않는 주기가 이어질 수 있다. 이러한 노출 및 미-노출 주기는 다수 회 반복될 수 있다. 기재 또는 기재 코팅물에 대한 손상은 펄스 노출 공정과 비교할 때 연속 노출 공정 후에 더욱 일반적일 수 있다. 따라서, 펄스 노출 공정을 사용하면 기재 또는 기재 코팅물에 대한 손상을 방지 또는 감소시키고, 이에 따라 압력을 높이거나 및/또는 높은 전력 수준을 적용할 수 있다. 펄스 주기 동안 전력 증가로 유리하게는 기재가 플라즈마에 노출되는 시간을 줄이고, 따라서 부분 사이클 시간을 줄이고 제조 효율을 높일 수 있다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물
프라이밍된 기재는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 노출되어 트리히드록시페닐기는 프라이밍된 기재에 결합된다. 앞서 기술된 바와 같이, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 프라이머 화합물에 부착/ 결합/ 연합된다. 전형적으로, 트리히드록시페닐기는 프라이머와 하나 이상의 공유결합을 형성함으로써 프라이머에 결합된다. 상기된 바와 같이, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물, 고분자, 및 트리히드록시페닐-링커 접합체를 포괄한다. 트리히드록시페닐기들을 포함하는 고분자는 트리히드록시페닐기가 고분자 골격에 있는 고분자뿐 아니라 측위 트리히드록시페닐기들을 포함하는 고분자를 포함한다. 트리히드록시페닐-링커 접합체는 링커 화합물에 결합되는 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 또는 고분자 화합물을 포함한다.
일반적으로, 적합한 트리히드록시페닐기는, 트리히드록시페닐기가 프라이머 화합물-트리히드록시페닐기 망을 형성하도록 프라이머 층에 의해/ 상에/ 내부에 제시되는 반응성 잔기, 및 또한 활성제, 또 다른 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물, 링커 화합물 중 적어도 하나, 및/또는 상기의 조합에 결합되도록 적어도 두 개의 반응성 자리를 가진다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 적합한 소분자 화합물은, 제한되지는 않지만, 갈산, 플로로글루시놀 카르복실산, 갈아미드, 5-메틸-벤젠-1,2,3-트리올, 3,4,5-트리히드록시벤즈알데히드, 2,3,4-트리히드록시벤즈알데히드, 갈아세토페논, 3,4,5-트리히드록시벤즈아미드, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 5-히드록시도파민 염산염, 메틸 갈레이트, 피로갈롤, 이들의 유도체 및 상기 염들을 포함한다. 상기 소분자 화합물은 트리히드록시페닐기들을 포함하는 고분자 제조에도 사용될 수 있다. 갈산은, 트리히드록시페닐기 페닐 고리의 적어도 2개의 미치환 탄소를 통해 프라이머 화합물, 활성제, 또 다른 갈산, 링커 화합물, 및 상기의 조합의 2개에 결합되어, 활성제를 기재 표면에 고정화 한다. 갈산은 또한 하기되는 바와 같이 링커 화합물에 대하여 카르복실산 잔기를 통해 프라이머 화합물, 활성제, 또 다른 갈산, 또는 링커 화합물에 결합할 수 있다. 따라서, 갈산은 유리하게는 기재 표면에서 활성제 고정화에 관여하고 촉진하는 3개의 히드록실 및 3개의 반응성 자리를 가진다. 기타 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 프라이머 화합물, 활성제, 또 다른 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물, 링커 화합물, 및 상기의 조합 중 2개에 결합하여, 기재 표면에 활성제를 고정하도록 반드시 적어도 두 개의 반응성 자리, 예를 들면, 페닐 고리에 적어도 두 개의 미치환 탄소 및/또는 반응기(예컨대 상기 카르복실산 잔기)를 포함한다. 트리히드록시페닐기의 페닐 고리에서 적합한 반응기는, 제한되지는 않지만, 카르복실, 카르복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데히드, 케톤, 및 에스테르를 포함한다.
링커 화합물
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 링커 화합물에 결합되어 트리히드록시페닐-링커 접합체를 형성할 수 있다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 링커 화합물에 흡착/ 부착/ 결합/ 연합된다. 전형적으로, 트리히드록시페닐기는 트리히드록시페닐기의 미치환 탄소 또는 반응기를 통해 링커 화합물과 공유결합을 형성함으로써 링커 화합물에 결합된다. 트리히드록시페닐기의 반응기는 링커 화합물의 친핵기와 반응할 수 있는 임의의 반응기일 수 있다. 트리히드록시페닐기의 적합한 반응기는, 제한되지는 않지만, 카르복실, 카르복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데히드, 및 에스테르를 포함한다. 트리히드록시페닐기의 반응기는 예를 들면, 에스테르교환 또는 아미드교환에 의해 링커 화합물에 결합될 수 있다. 에스테르교환 또는 아미드교환은 임의선택적으로 활성화 화합물 예컨대 N,N’-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N’-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 히드록시벤조트리아졸(HOBt), 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)에 의해 촉진될 수 있다. 물론, 링커 화합물과 같이, 친핵성 기를 포함하는 활성제 역시 에스테르교환 또는 아미드교환에 의해 트리히드록시페닐기의 반응기에 결합될 수 있다.
링커 화합물은 제1 말단기 및 제2 말단기를 가지고 링커를 트리히드록시페닐기의 반응기 및/또는 미치환 탄소 및 중합성 잔기에 결합시켜 중합성 단량체를 형성하거나, 또는 트리히드록시페닐기의 반응기 및/또는 미치환 탄소 및 활성제에 결합시켜 트리히드록시페닐-링커-활성제 접합체를 형성하는 임의의 적합한 화합물일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜, 디아민, 디올, 및 디티올은 모두 유용한 대표적인 링커 화합물이다. 하나의 양태에서, 적합한 링커 화합물은, 제한되지는 않지만, 식 (I)의 화합물을 포함한다:
식 중 n은 적어도 1인 정수이고, R은 임의의 친핵성 기, 예컨대 제한되지는 않지만 히드록실, 알콕시드, 아민, 아질산염, 티올, 티올레이트, 이미다졸, 및 아미노 옥시이며, R´´은 R 또는 반응기 예컨대, 제한되지는 않지만, 카르복실, 카르복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데히드 및 에스테르이고, 각각의 R´은 동일하거나 또는 상이하고 H 및 치환 또는 미치환 저급 알킬, 예를 들면 C1 내지 약 C5 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 수용액이 사용될 때, n은 전형적으로 약 1 내지 5이고 (선택된 수성 시스템에서 용해도가 달성된다면); 유기 용매가 사용될 때, n은 약 1 내지 10이다. 예를 들면, 적합한 링커 화합물은, 제한되지는 않지만, 제1 및 제2 아민 말단기들 포함하는 선형 비스-아민 예컨대, 예컨대 1,3-디아미노프로판, 1,4-디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄, 및/또는 1,6-디아미노헥산을 포함할 수 있다.
적합한 링커 화합물은 트리히드록시페닐기의 반응기 및/또는 미치환 탄소, 중합성 잔기, 및/또는 활성제에 결합할 수 있는 2 이상의 말단 관능기들을 가지는 임의의 화합물을 더욱 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “말단”이란 임의의 탄소 사슬 또는 분지의 마지막 관능기를 언급하고, 선형 화합물의 말단기뿐 아니라 분지 화합물의 임의의 분지 말단을 포함한다. 전형적으로, 관능기들은 친핵기일 것이다. 친핵성 기는 본 분야에서 잘 알려져 있고, 제한되지는 않지만, 히드록실, 알콕시드, 아민, 아질산염, 티올, 티올레이트, 이미다졸, 아미노옥시, 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들면, 적합한 링커 화합물은, 제한되지는 않지만 분지 폴리에틸렌 글리콜 분자들을 포함할 수 있고 여기서 각각의 분지는 마지막이 친핵성 기 (제한되지는 않지만, 8-Arm PEG-아미노옥시, 8-Arm PEG-티올, 8-Arm PEG-아민, 8-Arm PEG-히드록실, 4-Arm PEG-아미노옥시, 4-Arm PEG-티올, 4-Arm PEG-아민, 4-Arm PEG-히드록실, 및 기타 등 포함), 디티올, 비스아민, 및 기타 폴리 친핵기이다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 링커 화합물을 용액 상태로 접촉시키면, 트리히드록시페닐기의 임의의 반응기(들) 및/또는 미치환 탄소는 링커 화합물에 결합되어 트리히드록시페닐-링커 접합체를 형성할 수 있는 것으로 보인다. 링커 화합물은 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 트리히드록시페닐기에 흡착/ 부착/ 결합/ 연합된다. 전형적으로, 링커 화합물은 트리히드록시페닐기와 하나 이상의 공유결합을 형성함으로써 트리히드록시페닐기에 결합된다. 포괄적 트리히드록시페닐-링커 접합체는 식 (IIa), (IIb), 및 (IIc)로 표기된다:
식 중 X는 할로겐, 아민, 티올, 알데히드, 카르복실산, 카르복실레이트, 아실 할라이드, 에스테르, 아크릴레이트, 비닐, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아민, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 티올, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 알데히드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카르복실산, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아실 할라이드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 에스테르, 또는 C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아크릴레이트일 수 있고 R은 링커 화합물이다. 열거된 치환체의 탄소 사슬 길이에 있어서, 사슬 길이는 수용액이 사용될 때 (선택 수성 시스템에서 용해도가 달성된다면) 전형적으로 C1 내지 C5; 유기 용매가 사용될 때, 사슬 길이는 C1 내지 C10이다. 화합물 (IIa), (IIb), 및 (IIc)에 의하면 3개의 히드록실기들은 C2, C3, C4, C5, 및C6 중 임의의 3개에 제공된다. 예를 들면, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 카르복실산 예컨대 갈산 (및 따라서 X는 카르복실)일 때, 트리히드록시페닐-링커 접합체는 식 (IIa) 또는 식 (IIb)일 수 있고:
식 중, 상기와 같이, R은 링커 화합물이다. 또한, (IIa) 및 (IIb)에 따른 트리히드록시페닐-링커 접합체가 갈산-링커 접합체일 때, 3개의 히드록실기들은 C3, C4, 및 C5에 제공되고, 링커, R은, 카르복실기 (IIa) 또는 C2 또는 C6 중 하나 (IIb)에 제공된다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 피로갈롤일 때, 피로갈롤-링커 접합체는 식 (IIc)이고:
식 중 R은 링커 화합물이고 3개의 히드록실기들은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 중 임의의 연속되는 3개에 제공된다.
프라이밍된 기재를 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 접촉시키기 전에 링커 화합물은 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 결합될 수 있다. 대안으로, 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 링커 화합물 용액과 접촉시켜, 링커 화합물을 트리히드록시페닐기에 결합시킬 수 있다. 링커 화합물은 또한 예를 들면, 올리고당의 환원성 말단과의 결합을 통해 (트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 이미 결합된) 프라이머 화합물과 결합된다. 트리히드록시페닐기에서 원위 링커 말단기는 활성제에 결합되어, 트리히드록시페닐-링커-활성제 접합체를 형성하거나, 또는 중합성 잔기에 결합되어, 중합성 단량체를 형성할 수 있다.
측위 트리히드록시페닐기들을 가지는 중합성 단량체/고분자
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 고분자인 실시태양들에서, 고분자는 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체를 포함할 수 있다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물에서 제조되고 중합성 잔기를 포함하는 링커 화합물을 포함하도록 개질되는 중합성 단량체로부터 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 고분자가 중합될 수 있다.
중합성 잔기를 트리히드록시페닐-링커 접합체에 결합함으로써 중합성 단량체를 형성할 수 있다. 트리히드록시페닐-링커 접합체는 트리히드록시페닐기로부터 원위에 링커 말단기를 포함한다. 링커의 원위 말단기는 중합성 잔기와 공유결합을 형성할 수 있다.
일반적으로, 중합성 잔기는 중합성 α,β 불포화 말단기를 포함하는 임의의 관능기일 수 있다. 적합한 중합성 잔기는, 제한되지는 않지만, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐 아세테이트, 및 상기의 에스테르를 포함한다. 링커 화합물 및 중합성 잔기 간의 공유결합은 에스테르교환 또는 아미드교환으로 형성될 수 있고 활성화 화합물 예컨대 N,N’-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N’-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 히드록시벤조트리아졸(HOBt), 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)에 의해 촉진될 수 있다.
일부 실시태양들에서, 트리히드록시페닐기를 포함하는 중합성 단량체는 또한 트리히드록시페닐기 페닐 고리의 반응기 및/또는 미치환 탄소를 제1 말단기 및 제2 말단기를 가지는 링커 화합물과 결합함으로써 형성될 수 있고, 여기서 상기 제1 말단기는 친핵성 기이고 제2 말단기는 중합성 α,β 불포화 말단기이다. 본 실시태양의 적합한 링커 화합물은, 제한되지는 않지만, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 4-히드록시부틸 아크릴레이트, 4-히드록시부틸 메타크릴레이트, 6-히드록시헥실 아크릴레이트, 6-히드록시헥실 메타크릴레이트, N-(3-히드록시-프로필)메타크릴아미드, N-(4-히드록시부틸)아크릴아미드, N-(4-히드록시부틸)메타크릴아미드, N-(6-히드록시헥실)-아크릴아미드, N-(6-히드록시헥실)메타크릴아미드, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)메타크릴아미드, N-메틸-N-(3-히드록시프로필)아크릴아미드, N-메틸-N-(3-히드록시프로필)메타크릴아미드, N-메틸-N-(4-히드록시부틸)아크릴아미드, N-메틸-N-(4-히드록시부틸)메타크릴아미드, N-메틸-N-(6-히드록시헥실)아크릴아미드, N-메틸-N-(6-히드록시헥실)메타크릴아미드, 및 4-아미노부틸아크릴아미드를 포함한다. 일반적으로, 본 실시태양의 적합한 링커 화합물은, 제한되지는 않지만, 식 (III)의 화합물을 포함할 수 있다:
식 중 n은 0 또는 적어도 1인 정수이고, R은 임의의 친핵성 기, 예컨대 제한되지는 않지만 히드록실, 알콕시드, 아민, 아질산염, 티올, 및 티올레이트이고, R’은 산소, NR´´, 및 CR2´´로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 각각의 R´´은 동일하거나 상이할 수 있고 H, 및 치환 또는 미치환 저급 알킬, 예를 들면 C1 내지 약 C5 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 포괄적인 중합성 단량체는 식 (IVa), (IVb), 및 (VIc)으로 나타낸다:
X는 할로겐, 아민, 티올, 알데히드, 카르복실산, 카르복실레이트, 아실 할라이드, 에스테르, 아크릴레이트, 비닐, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아민, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 티올, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 알데히드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카르복실산, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아실 할라이드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 에스테르, 또는 C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아크릴레이트일 수 있고, Y는 중합성 잔기 예컨대 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐 아세테이트, 및 상기의 에스테르일 수 있으며, R은 링커 화합물이다. 나열 치환체의 탄소 사슬 길이에 있어서, 수용액이 사용될 때 (선택 수성 시스템에서 용해도가 달성된다면)사슬 길이는 전형적으로 C1 내지 C5이고; 유기 용매가 사용될 때, 사슬 길이는 C1 내지 C10이다. 화합물 (IVa), (IVb), 및 (IVc)에서 3개의 히드록실기들은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 중 임의의 3개에 제공된다. 예를 들면, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 카르복실산 예컨대 갈산이면 (및 따라서 X는 카르복실), 트리히드록시페닐기를 포함하는 중합성 단량체는 식 (IIa) 또는 식 (IIb)일 수 있다:
식 중R은 링커 화합물이고, Y는 중합성 잔기이다. 더욱이, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 갈산일 때, (IVa) 및 (IVb)의 중합성 단량체는 C3, C4, 및 C5에서3개의 히드록실기들을 포함하고, 링커, R은, 카르복실기 (IVa) 또는 C2 또는 C6 중 하나(IVb)에서 제공된다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 피로갈롤일 때, 중합성 단량체는 식 (IVc)일 수 있다:
식 중 R은 링커 화합물, Y는 중합성 잔기이고, 3개의 히드록실기들은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 중 임의의 연속되는 3개에 제공될 수 있다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 중합성 단량체는 중합되어 동종고분자를 형성하거나 또는 (중합성 기들을 포함하는) 하나 이상의 2차 중합성 단량체와 공중합되어 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체를 함유하는 고분자를 형성한다. 측위 트리히드록시페닐기들 및 하나 이상의 2차 중합성 단량체를 함유하는 공중합체는 중합되어 본 분야에서 알려진 바와 같이 랜덤 공중합체 및/또는 블록 공중합체를 형성할 수 있다. 적합한 2차 중합성 단량체는 중합성 잔기를 포함하는 임의의 단량체를 포함할 수 있다. 2차 중합성 단량체는 대안으로 제한되지는 않지만 N-히드록시숙신이미드, 숙신이미드, 및 기타 등을 포함하는 측위 반응기 (즉, 중합 후 단량체에서 매달리는 반응기)를 가지고, 2차 단량체가 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체 함유 고분자에 통합되면 측위 반응기는 활성제에 결합되어, 활성제-트리히드록시페닐 접합체를 형성하거나, 또는 측위 반응기는 기재에 결합도어, 트리히드록시페닐-처리된 기재를 형성한다.
트리히드록시페닐기, 및 임의선택적으로 2차 단량체를 가지는 중합성 단량체 중합 개시용으로 적합한 라디칼 개시제는, 제한되지는 않지만, 아조 화합물, 유기 과산화물, 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 아조 화합물은, 제한되지는 않지만, 아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 및 1,1-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)(ABCN)을 포함한다. 적합한 유기 과산화물은, 제한되지는 않지만, 환형 과산화물, 디아실 과산화물, 디알킬 과산화물, 히드로과산화물, 과탄산염, 퍼옥시디카르보네이트, 퍼옥시에스테르, 및 퍼옥시케탈을 포함한다. 적합한 환형 과산화물은, 제한되지는 않지만, 3,6,9-트리에틸-3,6,9-트리메틸-1,4,7-트리페록소난을 포함한다. 적합한 디아실 과산화물은, 제한되지는 않지만, 디(3,5,5-트리메틸헥사노일) 과산화물을 포함한다. 적합한 디알킬 과산화물은, 제한되지는 않지만, 2,5-디메틸-2,5-디(tert-부틸페록시)헥산; 2,5-디메틸-2,5-디(tert-부틸페록시)헥신-3; 디-tert-아밀 과산화물; 디-tert-부틸 과산화물; 및 tert-부틸 쿠밀 과산화물을 포함한다. 적합한 히드로과산화물은, 제한되지는 않지만, tert-아밀 히드로과산화물; 및 1,1,3,3-테트라메틸부틸 히드로과산화물을 포함한다. 적합한 과탄산염은, 제한되지는 않지만, tert-부틸페록시 2-에틸헥실 카르보네이트; tert-아밀페록시 2-에틸헥실 카르보네이트; 및 tert-부틸페록시 이소프로필 카르보네이트를 포함한다. 적합한 퍼옥시디카르보네이트는, 제한되지는 않지만, 디(2-에틸헥실) 퍼옥시디카르보네이트; 및 디-sec-부틸 퍼옥시디카르보네이트를 포함한다. 적합한 퍼옥시에스테르는, 제한되지는 않지만, tert-아밀페록시-2-에틸헥사노에이트; tert-아밀페록시네오데카노에이트; tert-아밀페록시피발레이트; tert-아밀페록시벤조에이트; tert-아밀페록시아세테이트; 2,5-디메틸-2,5-디(2-에틸헥사노일퍼옥시)헥산; tert-부틸 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트; tert-부틸 퍼옥시네오데카노에이트; tert-부틸 퍼옥시네오헵타노에이트; tert-부틸 퍼옥시피발레이트 tert-부틸, 퍼옥시디에틸아세테이트; tert-부틸 퍼옥시이소부티레이트; 1,1,3,3-테트라메틸부틸 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트; 1,1,3,3-테트라메틸부틸 퍼옥시네오데카노에이트; 1,1,3,3-테트라메틸부틸 퍼옥시피발레이트; tert-부틸 퍼옥시-3,5,5-트리메틸헥사노에이트; 쿠밀 퍼옥시네오데카노에이트; tert-부틸 퍼옥시벤조에이트; 및 tert-부틸 퍼옥시아세테이트를 포함한다. 적합한 퍼옥시케탈은, 제한되지는 않지만, 1,1-디(tert-아밀페록시)시클로헥산; 1,1-디(tert-부틸페록시)시클로헥산; 1,1-디(tert-부틸페록시)-3,3,5-트리메틸시클로헥산; 및 2,2-디(tert-부틸페록시)부탄을 포함한다.
임의선택적 2차 단량체는 트리히드록시페닐기를 가지는 단량체와 공중합체에 약 95 mol%까지의 함량, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 95 mol%, 약 0.5 내지 약 90 mol%, 약 1 내지 약 90 mol%, 약 1 내지 약 85 mol%, 약 5 내지 약 85 mol%, 약 5 내지 약 80 mol%, 약 10 내지 약 80 mol%, 약 10 내지 약 75 mol%, 약 15 내지 약 75 mol%, 약 5 내지 약 70 mol%, 약 10 내지 약 70 mol%, 약 15 내지 약70 mol%, 약 15 내지 약 65 mol%, 약 20 내지 약 65 mol%, 약 20 내지 약 60 mol%, 약 25 내지 약 60 mol%, 약 25 내지 약 55 mol%, 약 30 내지 약 55 mol%, 약 30 내지 약 50 mol%, 약 35 내지 약 50 mol%, 약 35 내지 약 45 mol%, 및/또는 약 35 내지 약 40 mol% 함량으로 포함될 수 있다.
측위 트리히드록시페닐기 함유 고분자는, 반응기를 말단에 가질 수 있으며 이를 통해 활성제는 고분자에 결합될 수 있다. 반응기는 본원에 상기되는 임의의 반응기, 예컨대, 제한되지는 않지만, 카르복실, 카르복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데히드, 및 에스테르일 수 있다. 반응기는 중합 중 연쇄이동제로 작용하는 화합물에 포함될 수 있다. 반응기를 가지는 적합한 연쇄이동제는, 제한되지는 않지만 3-메르캅토프로피온산, 이소옥틸 3-메르캅토프로피오네이트, 및 상기의 조합을 포함한다. 대안으로, 활성제는 고분자에 측위 트리히드록시페닐기의 미치환 탄소를 통해 결합될 것이고, 따라서, 고분자의 사슬 말단이 활성제에 결합할 필요는 없다.
상기된 바와 같이, 측위 트리히드록시페닐기를 가지는 적어도 하나의 단량체 함유 고분자인 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 링커 화합물에 더욱 결합될 수 있고, 이에 따라, 트리히드록시페닐-링커 접합체를 형성하고 이는 활성제에 결합될 수 있다. 링커 화합물은 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 트리히드록시페닐기에 흡착/ 부착/ 결합/ 연합된다. 전형적으로, 링커 화합물은 트리히드록시페닐기의 미치환 탄소와 하나 이상의 공유결합을 형성함으로써 트리히드록시페닐기에 결합된다.
골격에 트리히드록시페닐기들을 가지는 고분자
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 고분자인 대안적 실시태양들에서, 트리히드록시페닐기는 고분자 골격에 있을 수 있다. 골격에 트리히드록시페닐기를 가지는 고분자는 적어도 두 개의 반응성 자리를 가지는 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물로부터 중합될 수 있다. 임의의 특정 이론에 구속될 의도는 아니지만, 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물은 하기와 같이 2 이상의 인접 트리히드록시페닐기들의 페닐 고리들의 미치환 탄소 원자들 사이 공유결합을 형성함으로써 퀴논-유사 종들로부터 자기 중합될 수 있는 것으로 보인다.
본 발명의 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 트리히드록시페닐기는 용액 중 일반적으로 퀴논-유사 종과 pH 의존성 평형 상태에 있다고 간주된다. 예를 들면, 갈산(화합물 A) 및 퀴논-유사 종(화합물 B) 간의 평형이 아래에 보여진다. 더욱 산성 pH에서 트리히드록실화 종, 화합물 A로 평행이 유리한 것으로 보인다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 프라이머 층과 접촉된 후, 트리히드록시페닐기는 프라이머 화합물 층에 의해/에/내부에 제시되는 반응성 잔기와 트리히드록시페닐기 페닐 고리의 미치환 탄소를 통해 공유 결합되어, 트리히드록시페닐-처리된 기재를 형성한다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물은 또한 그 자리에서 자기 중합되어 고분자 골격에서 트리히드록시페닐기의 반복 단위들을 함유하는 고분자를 형성할 수 있다. 임의의 특정 이론에 구속될 의도는 아니지만, 트리히드록시페닐기는 2 이상의 인접 트리히드록시페닐기들의 페닐 고리들에 있는 미치환 탄소 원자들 사이 공유결합을 형성함으로써 퀴논-유사 종으로부터 작기 중합될 수 있는 것으로 판단된다. 따라서, 하나의 실시태양에서, 활성제가 결합되는 페닐 고리의 미치환 탄소는 기재 표면에 결합되는 고분자 사슬의 말단 트리히드록시페닐기일 수 있다.
더욱이, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 측위 트리히드록시페닐기를 포함하는 고분자일 때, 측위 트리히드록시페닐기 페닐 고리의 미치환 탄소는 고분자 사슬에서 다른 측위 트리히드록시페닐기들과 근접하면 내부 가교하거나 또는 다중 고분자 사슬들을 가교할 수 있는 것으로 보인다.
또한, 트리히드록시페닐 처리된 프라이밍된 기재가 활성제 용액에 노출되면, 트리히드록시페닐기, 또는 이의 링커 화합물에 있는 임의의 개방 결합 자리들은, 활성제에 결합되어, 활성제를 기재 표면에 고정화시킬 수 있는 것으로 보인다. 활성제는 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 트리히드록시페닐기에 흡착/ 부착/ 결합/ 연합된다. 전형적으로, 활성제는 트리히드록시페닐기와 하나 이상의 공유결합을 형성함으로써 (프라이머 화합물 층에 이미 결합된) 트리히드록시페닐기에 결합된다. 트리히드록시페닐기는 트리히드록시페닐기 페닐 고리의 미치환 탄소 원자를 통해 활성제의 반응기와 공유 결합할 수 있다고 판단된다. 또한, 활성제의 반응기가 친핵기인 경우, 트리히드록시페닐기 페닐 고리의 미치환 탄소 및 활성제의 반응기 사이 공유결합은 마이클 첨가(Michael addition) 반응으로 형성된다고 보인다. 하기 헤파린으로 예시되는 바와 같이, 활성제는 트리히드록시페닐기 페놀 고리의 미치환 탄소와 공유 결합하는 활성제의 친핵기를 통해 트리히드록시페닐기에 결합된다. 다른 활성제들은 필연적으로 하기되는 바와 같이 유사 친핵성 기를 포함하고 따라서 헤파린과 유사 방식으로 트리히드록시페닐기에 결합된다.
활성제는 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 트리히드록시페닐기에 결합되는 링커에 흡착 / 부착 / 결합 / 연합된다. 전형적으로, 활성제는 링커에 결합되고, 이는 반응성 말단기와 하나 이상의 공유결합을 형성함으로써 (프라이머 화합물 층에 이미 결합된) 트리히드록시페닐기에 결합된다. 활성제에 결합되는 링커 화합물의 반응기가, 제한되지는 않지만, 카르복실, 카르복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데히드 및 에스테르를 포함하는 반응기일 때, 링커의 반응기 및 활성제의 친핵성 기를 통해 링커는 활성제에 결합될 것으로 보인다. 또한 활성제에 결합되는 링커의 반응기가 친핵기인 경우, 링커는 링커 화합물의 잔류 반응기를 통해 활성제, 예컨대 제한되지는 않지만 헤파린, 키토산, 4급 키토산, 기타 등의 환원성 말단에 결합될 것으로 판단된다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및 프라이밍된 기재의 결합.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 프라이밍된 기재 표면을 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액과 접촉시켜 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 프라이밍된 기재 표면에 결합된다. 프라이밍된 기재는 예를 들면, 팁 코팅에 의해 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액에 완전히 침지될 수 있다. 대안으로, 예를 들면, 스핀 캐스팅 또는 용액 예컨대 연무 용액을 분무하여 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액은 프라이밍된 기재에 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내강을 가지는 기재 예컨대 튜브에 대하여는, 용액은 내강 내부로 흘러 내부를 도포할 수 있다. 용매는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 캐리어로 기능할 수 있는 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물은 용매로 사용되지만, 다른 용매 예컨대 제한되지는 않지만, 알코올, 디올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 상기의 조합이 사용될 수 있다. 본원에 개시되는 방법의 실시태양들에서, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액의 pH는 약 7.5 내지 약 9.5, 약 8 내지 약 9, 및/또는 약 8.5이고 상기된 바와 같이 어느 쪽으로도 평형이 치우치지 않는다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액은 상기 범위의 pH를 유지하기 위한 버퍼, 예컨대, 제한되지는 않지만, N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노}프로판술폰산(TAPS), 트리스(히드록시메틸)메틸아민(트리스), N-트리스(히드록시메틸)메틸글리신(트리신), 및 이들의 조합을 더욱 포함할 수 있다. 물론, 하나 이상의 시트레이트, 카르보네이트, 락테이트, 인산염 및 다른 공지 버퍼 시스템 역시 사용될 수 있다. 물론, 상대적으로 높은 pH 값들을 유지하기 위한 하나 이상의 카르보네이트, 인산염 및 다른 공지 버퍼 시스템 역시 사용될 수 있다.
용액 중 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 농도는 일반적으로 임의의 농도일 수 있다. 농도는 전형적으로 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 선택 용매에서 완전히 용해되고 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 포화 용액을 형성하지 않도록 선택된다. 또한, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 그 자리에서 자기 중합될 수 있으므로, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 농도는 전형적으로 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 바람직하게는 과도한 자기-중합 또는 가교, 및, 따라서, 용액 겔화 없이 프라이밍된 기재에 허용 가능한 속도로 결합되도록 선택된다. 용액 상태의 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 예시적 농도 범위는 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 및/또는 약 5 mg/ml일 수 있다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물을 프라이밍된 기재에 결합하기에 적합한 임의의 시간 동안 프라이밍된 기재를 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액 중에 접촉 및/또는 침지할 수 있다. 본 발명의 실시태양들에서 시간 주기는 프라이머 화합물 및 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 망 형성에 적합한 임의의 시간일 수 있다. 프라이밍된 기재에 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 침착 속도는, 부분적으로, 용액 중 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 농도, 용액 부피에 대한 기재 표면의 비율, 용액의 이온 세기, 용액 pH, 및 온도에 따라 달라질 수 있다. 프라이밍된 기재와 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액의 접촉 시간은 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물을 프라이밍된 기재에 결합하기에 적합한 임의의 시간 동안, 예를 들면, 팁 코팅을 적용할 때, 약 10 초 내지 약 24 시간 사이에서 변경될 수 있다. 프라이밍된 기재와 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액과의 접촉 시간이 24 시간 이상으로 길어지면(및 상기 예시적 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 농도 중 하나가 사용되면), 프라이머 화합물과 반응하는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 양은 거의 차이가 없을 것이라 예측된다 (24 시간 노출과 비교할 때). 이론에 구속되지 않고, 24-시간 후에도 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 프라이밍된 기재와 계속 결합하지만, 24 시간 후에 제공되는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용량은 궁극적으로 기재 표면에 고정되는 활성제 함량에 거의 영향을 주지 않을 것으로 보이고, 및 또한, 용액 중 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 자기 중합 가능성은, 낮은 농도에서도, 시간에 따라 증가할 것으로 보인다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 트리히드록시페닐-링커 접합체를 포함하는 본 발명의 실시태양들에서, 트리히드록시페닐-링커 접합체는 초기에 트리히드록시페닐기를 포함하는 소분자 또는 고분자 화합물의 트리히드록시페닐기와 링커 화합물 친핵기를 트리히드록시페닐기 페닐 고리의 미치환 탄소 또는 반응기를 통해 결합하여 형성되고, 이어 전형적으로 기재를 트리히드록시페닐-링커 접합체 용액과 접촉시킬 수 있다. 트리히드록시페닐-링커 접합체는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 링커 화합물을 용액 상태로 조합하여 형성될 수 있다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및/또는 링커 화합물 용액은 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및/또는 링커 화합물에 대하여 캐리어로 작용할 수 있는 임의의 용매에서 제조될 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물이 사용되지만, 다른 용매 예컨대 제한되지는 않지만, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 술포란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 알칸, 방향족, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 상기의 조합 역시 사용될 수 있다.
상세한 상기 실시태양에서, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및 링커 화합물의 용액 pH 범위는 약 7.5 내지 약 9.5, 또는 약 8 내지 약 9, 또는 약 8.5이다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액 및/또는 링커 화합물 용액은 상기 범위의 pH를 유지하기 위하여 버퍼, 예컨대, 제한되지는 않지만, N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신 (바이신), 3-{[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노}프로판술폰산(TAPS), 트리스(히드록시메틸)메틸아민(트리스), 및 N-트리스(히드록시메틸)메틸글리신(트리신)을 더욱 포함할 수 있다. 물론, 하나 이상의 탄산염, 인산염 및 다른 공지 버퍼 시스템 또한 적용될 수 있다.
용액 상태의 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및 링커 화합물의 농도는 임의의 농도일 수 있다. 농도는 전형적으로 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및/또는 링커 화합물이 선택 용매에서 완전히 용해되고, 포화 용액을 형성하지 않도록 선택된다. 예시적 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및/또는 링커 화합물 농도 범위는 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 및/또는 약 3 mg/ml일 수 있다. 링커 화합물에 대한 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 비율은 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 및/또는 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들면 약 1:1일 수 있다.
프라이밍된 기재를 트리히드록시페닐-링커 접합체 용액과 접촉시킴으로써 트리히드록시페닐-링커 접합체는 프라이밍된 기재에 결합될 수 있다. 프라이밍된 기재는 예를 들면, 팁 코팅에 의해 트리히드록시페닐-링커 접합체 용액 중에 완전히 침지될 수 있다. 대안으로, 예를 들면, 스핀 캐스팅 또는 용액 예컨대 연무 용액을 분무하여 트리히드록시페닐-링커 접합체 용액은 프라이밍된 기재에 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내강을 가지는 기재 예컨대 튜브에 대하여는, 용액은 내강 내부로 흘러 내부를 도포할 수 있다.
트리히드록시페닐-링커 접합체 용액 중 트리히드록시페닐-링커 접합체 농도는 임의의 농도일 수 있다. 트리히드록시페닐-링커 접합체 농도는 전형적으로 트리히드록시페닐-링커 접합체가 선택 용매에서 완전히 용해되고, 포화 용액을 형성하지 않도록 선택된다. 예시적 트리히드록시페닐-링커 접합체 농도 범위는 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 또는 약 3 mg/ml일 수 있다.
트리히드록시페닐-링커 접합체를 프라이밍된 기재에 결합하기에 적합한 임의의 시간 동안 프라이밍된 기재는 트리히드록시페닐-링커 접합체 용액 중에 접촉 및/또는 침지될 수 있다. 트리히드록시페닐-링커 접합체는 트리히드록시페닐기 원위의 링커 화합물 말단기 및 트리히드록시페닐기의 임의의 잔류 반응기 중 하나 또는 양자를 통해 프라이밍된 기재에 결합될 수 있는 것으로 보인다. 본 발명의 실시태양들에서 접촉 시간은 하나 이상의 링커 또는 트리히드록시페닐기 및 프라이밍된 기재 표면의 반응성 잔기(존재하는 경우) 간 공유결합 형성에 적합한 임의의 시간일 수 있다. 트리히드록시페닐-링커 접합체 및 프라이밍된 기재 간의 결합 속도는, 부분적으로, 트리히드록시페닐-링커 접합체 용액 농도, 용액 부피에 대한 기재 표면의 비율, 용액의 이온 세기, 용액의 pH, 및 온도에 따라 달라질 수 있다. 프라이밍된 기재와 트리히드록시페닐-링커 접합체 용액의 접촉 시간은 트리히드록시페닐-링커 접합체가 프라이밍된 기재에 결합되기에 적합한 임의의 시간, 예를 들면, 팁 코팅이 적용될 때, 약 10 초 내지 약 24 시간 사이에 변경될 수 있다. 프라이밍된 기재와 트리히드록시페닐-링커 접합체 용액의 접촉 시간이 24 시간 이상으로 길어지면(및 상기 예시적 트리히드록시페닐-링커 접합체 농도 중 하나가 사용되면), 프라이밍된 기재 표면에 결합되는 트리히드록시페닐-링커 접합체 양에서 차이는 거의 없다고 예측된다(24 시간 노출과 비교). 이론에 구속되지 않고, 트리히드록시페닐-링커 접합체는 프라이밍된 기재에 계속하여 결합될 수 있는 것으로 보이지만, 24 시간 후에 제공되는 트리히드록시페닐-링커 접합체 양은 궁극적으로 기재 표면에 고정되는 활성제 양에 거의 영향을 미치지 않는다 것으로 예측되고, 또한, 트리히드록시페닐기 자기-중합 또는 가교, 및 따라서 용액 겔화 가능성은, 낮은 농도라도, 시간에 따라 증가되는 것으로 보인다.
활성제
활성제는, 제한되지는 않지만 항균제, 예컨대 항세균제, 방오제, 항염증제, 예컨대 보체억제제, 에컨대 제한되지는 않지만 C1 억제제, 예를 들면, 에쿨리주맙, 및 C5 억제제, 항혈전제, 예컨대 항응고제, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 활성제는, 제한되지는 않지만, 키토산, 덱스트란, 선형 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 루프형 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 글리콜 유도체 예컨대, 제한되지는 않지만 티올-말단 PEG, N-히드록시숙신이미드(NHS)-말단 PEG 및 아민-말단 PEG, 폴리(N-비닐피롤리돈)(PVP) 및 PVP 유도체 예컨대, 제한되지는 않지만, 티올-말단 PVP, 아민-말단 PVP, 및 카르복실-말단 PVP, 헤파린, 분획 헤파린, 및 미분획 헤파린, 및 헤파린 유도체, 상기 헤파린 유도체 예컨대 제한되지는 않지만, 에녹사파린, 달테파린, 및 틴자파린, 4급 암모늄 고분자, 알부민, 폴리에틸렌이민, 4-히드록시쿠마린 유도체 예컨대 와파린, 쿠마테트라릴, 펜프로쿠몬, 아세노쿠마롤, 디쿠마롤, 티오클로마롤, 및 브로디파쿰, 및 상기의 조합을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 또는 헤파린을 포함하는 실시태양들에서, 분자량 범위는 약 500 Da 내지 약 1,000,000 Da, 또는 약 1000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 2000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 2000 Da 내지 약 250,000 Da, 및/또는 약 2000 Da 내지 약 100,000 Da일 수 있다. 일반적으로, 활성제는 관능기를 포함한다. 적합한 관능기들은, 제한되지는 않지만, 친핵성 기들을 포함한다. 친핵성 기들은 본 분야에서 잘 알려져 있고, 제한되지는 않지만, 히드록실, 알콕시드, 아민, 아질산염, 티올, 티올레이트, 이미다졸, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 키토산의 친핵성 기는 아민 및 히드록실기를 포함하고; PEG 및/또는 PEG 유도체의 친핵성 기는 히드록실기, 티올기, 아민기를 포함하고; PVP 유도체의 반응기는 카르복실기, 티올기, 아민기를 포함하고; 헤파린 및 헤파린 유도체의 친핵성 기는 히드록실, 카르복실레이트, 및 설페이트를 포함한다. 티올, 아민, 및 카르복실-말단 PVP 유도체는 PVP 중합을 적합한 연쇄이동제 예컨대, 예를 들면, 메르캅토아세트산 또는 메르캅토에틸아민으로 종료하거나, 또는 카르복실-말단 PVP를 더욱 유도화 예컨대, 카르복실-말단 PVP를 시스테아민과 반응하고 이어 환원제 예컨대 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP) 또는 디티오트레이톨(DTT)로 반응하여 제조된다.
트리히드록시페닐-처리된 기재를 활성제에 노출시키면, 트리히드록시페닐기(즉, 페닐 고리의 반응기 및/또는 미치환 탄소), 또는 링커 화합물의 가용성 임의의 반응 자리는, 활성제에 결합되어, 활성제를 기재 표면에 고정화시킬 수 있는 것으로 보인다. 활성제는 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 트리히드록시페닐기에 흡착 / 부착 / 결합 / 연합된다. 전형적으로, 활성제는 트리히드록시페닐기의 미치환 탄소와 하나 이상의 공유결합을 형성하거나 또는 트리히드록시페닐기의 반응기를 통해 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 결합된다. 트리히드록시페닐기의 반응기는 활성제의 친핵기와 반응할 수 있는 임의의 반응기일 수 있다. 트리히드록시페닐기의 적합한 반응기는, 제한되지는 않지만, 카르복실, 카르복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데히드, 및 에스테르를 포함한다. 트리히드록시페닐기의 반응기는 예를 들면, 에스테르교환 또는 아미드교환에 의해 링커 화합물에 결합될 수 있다. 에스테르교환 또는 아미드교환은 임의선택적으로 활성화 화합물 예컨대 N,N’-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N’-디이소프로필카르보디이미드(DIC)에 의해 촉진될 수 있다, 히드록시벤조트리아졸(HOBt), 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt). 활성제 및 트리히드록시페닐기 페닐 고리의 미치환 탄소 사이 공유결합이 형성되는 실시태양들에서, 공유결합은 마이클 첨가 반응으로 형성될 수 있는 것으로 보인다. 예를 들면, 활성제 키토산은 트리히드록시페닐기 페놀 고리의 미치환 탄소와 공유 결합하는 활성제의 히드록실 또는 아민기를 통해 트리히드록시페닐기에 결합된다. 다른 적합한 활성제들은 반드시 유사 친핵성 기를 포함하고 따라서 키토산과 유사 방식으로 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 결합될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재 표면을 활성제과 접촉시켜 활성제가 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재 표면에 결합된다. 활성제는 용액 상태로 제공될 수 있거나 또는, 활성제가 액체인 경우, 활성제는 순수하게 제공될 수 있다. 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재는 예를 들면, 팁 코팅에 의해 활성제 용액 중에 완전히 침지될 수 있다. 대안으로, 프라이머 화합물 용액은 예를 들면, 용액 예컨대 연무 용액을 스핀 캐스팅 또는 분무하여 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재에 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내강을 가지는 기재 예컨대 튜브에 대하여는, 용액은 내강 내부로 흘러 내부를 도포할 수 있다.
활성제 용액 용매는 활성제에 대하여 캐리어로 기능할 수 있는 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물이 사용되지만, 다른 용매 예컨대 제한되지는 않지만, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 술포란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 상기의 조합 역시 사용된다. 본원에 개시되는 방법의 하나의 실시태양에서, 활성제가 트리히드록시페닐기 또는 링커 화합물에 결합될 때 활성제 용액의 pH 범위는 약 5.5 내지 약 8.5, 또는 약 6 내지 약 8, 또는 약 7.5이다. 활성제 용액은 본 분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이 pH를 상기 범위로 유지하기 위하여 버퍼를 더욱 포함한다. 이러한 pH 유지에 적합한 버퍼는 제한되지는 않지만, N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노}프로판술폰산(TAPS), 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트리스), 4-2-히드록시에틸-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES), 및 N-트리스(히드록시메틸)메틸글리신(트리신)을 포함할 수 있다. 물론, 상대적으로 더욱 높은 pH 값들을 유지하기 위한 하나 이상의 카르보네이트, 인산염 및 다른 공지 버퍼 시스템 역시 사용될 수 있다.
대안적 실시태양들에서, 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재는 더욱 낮은 pH를 가지는 활성제 용액과 접촉될 수 있다. 예를 들면, 활성제가 트리히드록시페닐기 또는 링커 화합물에 결합될 때 활성제 용액의 pH 범위는 약 4 내지 약 5.5, 예를 들면 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 및/또는 약 5.5일 수 있다. 더욱 낮은 pH에서 결합에 적합한 활성제는, 제한되지는 않지만, 헤파린 및 키토산을 포함한다. 본 분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이 활성제 용액은 pH를 상기 범위로 유지하기 위하여 버퍼를 더욱 포함할 수 있다. 이러한 pH 유지에 적합한 버퍼는 하나 이상의 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 인산염을 포함하고 다른 공지 버퍼 시스템이 또한 사용될 수 있다.
활성제 용액에서 활성제 농도는 일반적으로 임의의 농도일 수 있다. 활성제 농도는 전형적으로 활성제가 용매에서 완전히 용해되고, 활성제 포화 용액을 형성하지 않도록 선택된다. 활성제를 트리히드록시페닐기에 결합시키는 시간을 단축하기 위하여 일반적으로 더욱 높은 농도가 바람직하다. 예시적 활성제 농도 범위는 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 및/또는 약 3 mg/ml일 수 있다.
트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재는 활성제 또는 활성제 용액에서 활성제 및 트리히드록시페닐-처리된 기재의 트리히드록시페닐기를 결합하기에 적합한 임의의 시간 동안 접촉 및/또는 침지될 수 있다. 활성제를 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재에 결합시키는 속도는, 부분적으로, 활성제 용액에서 활성제 농도, 용액 부피에 대한 기재 표면의 비율, 용액의 이온 세기, 및 온도에 따라 달라질 수 있다. 트리히드록시페닐-처리된 기재의 활성제 또는 활성제 용액과의 접촉 시간은 기재에 층을 제공하기에 임의의 적합한 시간 동안, 예를 들면 팁 코팅을 적용할 때, 약 10 초 내지 약 24 시간 사이에서 변할 수 있다. 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재가 활성제 용액과 접촉하는 시간이 24 시간 이상으로 길어지면(및 상기 예시적 활성제 농도 중 하나가 적용되면), 기재 표면에 고정되는 활성제 양에는 거의 차이가 없는 것으로 예측된다(24 시간 노출과 비교). 이론에 구속되지 않고, 활성제는 계속하여 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재에 고정되지만, 24 시간 후에 고정되는 활성제 양은 활성제가 고정되어 형성되는 기재의 활성(항균성, 항균, 기타 등)에 거의 영향을 주지 않을 것으로 예상된다.
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 트리히드록시페닐-링커 접합체를 포함하는 본 발명의 실시태양들에서, 활성제는 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 트리히드록시페닐기에 결합되는 링커에 흡착 / 부착 / 결합 / 연합될 수 있다. 전형적으로, 활성제는 트리히드록시페닐기 원위의 링커 화합물 말단기와 하나 이상의 공유결합을 형성함으로써 트리히드록시페닐기에 결합되는 링커에 결합된다. 활성제에 결합되는 링커 화합물의 기가 반응기 예컨대, 제한되지는 않지만, 카르복실, 카르복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데히드, 및 에스테르일 때, 링커는 링커 반응기 및 활성제 친핵성 기를 통해 활성제에 결합되는 것으로 보인다. 또한 활성제에 결합되는 링커 말단기가 친핵기 예컨대 히드록실, 알콕시드, 아민, 아질산염, 티올, 및 티올레이트일 때, 링커는 활성제, 예컨대 제한되지는 않지만 헤파린, 키토산, 4급 키토산 등에 결합할 수 있는 것으로 보인다
상기된 바와 같이, “활성제”는 활성제-링커 접합체를 포괄한다. 활성제가 활성제-링커 접합체를 포함하는 본 발명의 실시태양들에서, 활성제-링커 접합체는 초기에 링커 화합물 친핵기와 활성제 반응기의 결합 또는 활성제 친핵기와 링커 화합물 반응기의 결합으로 형성되고, 트리히드록시페닐-처리된 기재는 활성제 -링커 접합체 용액과 접촉된다. 활성제는 공유결합 형성, 수소결합 형성, 이온결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 상기의 조합을 통해 링커 화합물과 흡착 / 부착/ 결합/ 연합된다. 링커 화합물은 본원에 상기되는 임의의 링커 화합물일 수 있다. 전형적으로, 활성제는 링커 화합물 말단기와 하나 이상의 공유결합을 형성함으로써 링커 화합물에 결합된다. 링커가 반응기 예컨대, 제한되지는 않지만, 카르복실, 카르복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데히드, 및 에스테르를 통해 활성제에 결합될 때, 링커는 링커 반응기 및 활성제 친핵성 기를 통해 활성제에 결합되는 것으로 보인다. 또한 링커 반응기가 친핵기 예컨대 히드록실, 알콕시드, 아민, 아질산염, 티올, 및 티올레이트일 때, 링커는 활성제, 예컨대 제한되지는 않지만 헤파린, 키토산, 4급 키토산 등의 반응기에 링커 화합물 친핵성 기를 통해 결합되는 것으로 보인다.
활성제-링커 접합체는 링커 화합물과 활성제를 용액 상태로 조합하여 형성될 수 있다. 활성제 및/또는 링커 화합물 용액은 활성제 및/또는 링커 화합물에 대한 캐리어로서 작용할 수 있는 임의의 용매에서 제조될 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물이 사용되지만, 다른 용매 예컨대 제한되지는 않지만, 알코올, 디올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 상기의 조합 역시 사용될 수 있다.
상세한 상기 실시태양에서, 활성제 및/또는 링커 화합물 용액의 pH 범위는 약 5.5 내지 약 9.5, 또는 약 8 내지 약 9, 또는 약 8.5 또는 약 6 내지 약 8, 또는 약 7.5이다. 활성제 용액 및/또는 링커 화합물 용액은 pH를 상기 범위로 유지하기 위한 버퍼, 예컨대, 제한되지는 않지만, N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노}프로판술폰산(TAPS), 트리스(히드록시메틸)메틸아민(트리스), 및 N-트리스(히드록시메틸)메틸글리신(트리신)을 더욱 포함할 수 있다. 물론, 하나 이상의 시트레이트, 카르보네이트, 락테이트, 인산염 및 다른 공지 버퍼 시스템 역시 사용될 수 있다.
대안적 실시태양들에서, 활성제 및/또는 링커 화합물 용액은 더욱 낮은 pH에서 유지될 수 있다. 예를 들면, 활성제가 링커 화합물에 결합되어 활성제-링커 접합체를 형성할 때, pH 범위가 약 4 내지 약 5.5, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 및/또는 약 5.5인 아세테이트 완충 용액이 사용될 수 있다. 더욱 낮은 pH 에서 링커 화합물에 결합되기에 적합한 활성제는, 제한되지는 않지만, 헤파린 및 키토산을 포함한다. 활성제 및/또는 링커 화합물 용액은 본 분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이 pH를 상기 범위로 유지하기 위하여 버퍼를 더욱 포함할 수 있다. 이러한 pH 유지에 적합한 버퍼는 하나 이상의 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 인산염을 포함하고 다른 공지 버퍼 시스템 역시 사용 가능하다.
용액 중 활성제 및 링커 화합물 농도는 임의의 농도일 수 있다. 일부 실시태양들에서, 활성제는 활성제 용액을 우선 형성하지 않고 링커 화합물 용액에 직접 첨가될 수 있다. 대안적 실시태양들에서, 활성제는 활성제 용액으로 링커 화합물 용액에 제공될 수 있다. 농도는 전형적으로 활성제 및/또는 링커 화합물이 선택 용매에서 완전히 용해되고, 포화 용액을 형성하지 않도록 선택된다. 예시적 활성제 및/또는 링커 화합물 농도 범위는 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 및/또는 약 3 mg/ml일 수 있다. 활성제 대 링커 화합물 비율은 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 및/또는 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들면 약 1:1일 수 있다.
트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재와 활성제 용액-링커 접합체를 접촉시켜 활성제-링커 접합체는 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재에 결합될 수 있다. 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재는 활성제-링커 접합체 용액 중에, 예를 들면, 팁 코팅으로 완전히 침지될 수 있다. 대안으로, 예를 들면, 용액 예컨대 연무 용액을 스핀 캐스팅 또는 분무하여 활성제-링커 접합체 용액은 프라이밍된 기재에, 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내강을 가지는 기재 예컨대 튜브에 대하여는, 용액은 내강 내부로 흘러 내부를 도포할 수 있다.
활성제-링커 접합체 용액 중 활성제-링커 접합체 농도는 임의의 농도일 수 있다. 활성제-링커 접합체 농도는 전형적으로 활성제-링커 접합체가 선택 용매에서 완전히 용해되고, 포화 용액을 형성하지 않도록 선택된다. 예시적 활성제-링커 접합체 농도 범위는 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 및/또는 약 3 mg/ml일 수 있다.
트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재는 활성제-링커 접합체 용액 중에 활성제-링커 접합체를 트리히드록시페닐 처리된 프라이밍된 기재에 결합하기 적합한 임의의 시간 동안 접촉 및/또는 침지될 수 있다. 활성제-링커 접합체는 활성제 원위의 링커 화합물 말단기 및 활성제의 잔류 친핵성 기 중 하나 또는 양자를 통해 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재에 결합될 수 있는 것으로 보인다. 또한 활성제-트리히드록시페닐 접합체는 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재의 트리히드록시페닐기 및 프라이머 화합물 중 하나 또는 양자에 결합될 수 있는 것으로 보인다. 본 발명의 실시태양들에서 접촉 시간은 하나 이상의 링커 또는 활성제와 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재의 하나 이상의 프라이머 화합물 및/또는 트리히드록시페닐기 사이 공유결합 형성에 적합한 임의의 시간일 수 있다. 활성제-링커 접합체가 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재에 결합하는 속도(rate)는, 부분적으로, 활성제-링커 접합체 용액 농도, 용액 부피에 대한 기재 표면의 비율, 용액의 이온 세기, 용액의 pH, 및 온도에 따라 다를 수 있다. 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재와 활성제 용액-링커 접합체의 접촉 시간은 활성제-링커 접합체가 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재에 결합되기에 적합한 임의의 시간 동안, 예를 들면, 팁 코팅일 때, 약 10 초 내지 약 24 시간 사이에서 변할 수 있다. 기재와 활성제 용액-링커 접합체의 접촉 시간이 24 시간 이상으로 길어지면(및 상기 예시적 활성제-링커 접합체 농도 중 하나가 적용되면), 기재 표면에 고정된 활성제 양의 차이는 거의 없는 것으로 예측된다(24 시간 노출 대비). 이론에 구속되지 않고, 활성제-링커 접합체는 계속하여 기재에 고정되지만, 24 시간 후에 고정된 활성제의 양은 활성제가 고정되어 형성되는 기재의 활성(항균성, 항균, 기타 등)에 거의 영향을 주지 않을 것으로 예상된다.
임의선택적 링커를 가지는 활성제- 트리히드록시페닐 접합체
본 발명의 실시태양들에서, 활성제-트리히드록시페닐 접합체는 초기에 활성제의 친핵기와 트리히드록시페닐기의 반응기의 결합 또는 트리히드록시페닐기의 친핵기와 활성제의 반응기의 결합으로 형성되고, 이어 프라이밍된 기재를 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액과 접촉시킨다. 활성제-트리히드록시페닐 접합체는 용액 상태의 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 및 활성제의 조합으로 형성될 수 있다. 앞서 기술된 바와 같이, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리히드록시페닐-링커 접합체를 포함한다. 따라서, 활성제-트리히드록시페닐 접합체는 링커 화합물에 결합되는 활성제 및 더욱 결합되는 트리히드록시페닐기를 포괄한다. 링커 화합물에 결합되는 활성제는 활성제-링커 접합체 및 화합물에 대하여 상기된 바와 같이 형성되고 링커 화합물에 결합되는 트리히드록시페닐기는 트리히드록시페닐-링커 접합체에 대하여 상기된 바와 같이 형성될 수 있다. 이들은 각각 화합물 예컨대 트리히드록시페닐기 또는 활성제와 더욱 반응하여, 활성제-트리히드록시페닐 접합체를 형성할 수 있다. 포괄적 활성제 -트리히드록시페닐 접합체는 식 (Va-c) 및 (VIa-c)로 나타낼 수 있다:
식 중 X는 할로겐, 아민, 티올, 알데히드, 카르복실산, 카르복실레이트, 아실 할라이드, 에스테르, 아크릴레이트, 비닐, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아민, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 티올, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 알데히드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카르복실산, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아실 할라이드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 에스테르, 또는 C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아크릴레이트일 수 있고, R은 링커 화합물이다. 나열된 치환체의 탄소 사슬 길이에 있어서, 수용액이 사용될 때(선택된 수성 시스템에서 용해도가 달성된다면) 사슬 길이는 전형적으로 C1 내지 C5이고; 유기 용매가 사용되면, 사슬 길이는 C1 내지 C10일 수 있다. 화합물 (Va-c) 및 (VIa-c)에 있어서, 3개의 히드록실기는 C2, C3, C4, C5, 및 C6 중 임의의 3개에 제공된다. 예를 들면, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 카르복실산 예컨대 갈산 (및 따라서 X는 카르복실)인 경우, 활성제-트리히드록시페닐 접합체는 식 (Va), (Vb), (VIa), 또는 (VIb)일 수 있다:
식 중 R은 링커 화합물이고 활성제는 활성제를 나타낸다. 또한, 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 갈산이고, 활성제-트리히드록시페닐 접합체가 (Va), (Vb), (VIa), 및 (VIb)일 때, 3개의 히드록실기는 C3, C4, 및 C5에 제공되고, 링커는 카르복실기 (IVa) 또는 C2 또는 C6 중 하나 (IVb)에 제공된다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 피로갈롤일 때, 활성제-트리히드록시페닐 접합체는 식 (Vc) 또는 (VIc)일 수 있다:
식 중 R은 링커 화합물이고 3개의 히드록실기는 C2, C3, C4, C5, 및 C6 중 임의의 연속되는 3개에 제공될 수 있다.
활성제가 순수 액체로 제공되는 본 발명의 실시태양들에서, 활성제는 활성제-트리히드록시페닐 접합체가 형성되는 용매일 수 있다. 활성제 용액이 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액과 조합되는 본 발명의 실시태양들에서, 활성제 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액은 활성제 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 대하여 캐리어로 작용할 수 있는 임의의 용매에서 제조될 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게는 물이 사용되지만, 유기 용매 예컨대 제한되지는 않지만, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 술포란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 알칸, 방향족 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 상기의 조합 또한 사용될 수 있다.
상세한 상기 실시태양에서, 활성제 용액 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액의 pH 범위는 약 7.5 내지 약 9.5, 또는 약 8 내지 약 9, 또는 약 8.5이다. 활성제 용액 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액은 pH를 상기 범위로 유지하기 위한 버퍼, 예컨대, 제한되지는 않지만, N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노}프로판술폰산(TAPS), 트리스(히드록시메틸)메틸아민(트리스), 및 N-트리스(히드록시메틸)메틸글리신(트리신)을 더욱 포함할 수 있다. 물론, 하나 이상의 시트레이트, 카르보네이트, 락테이트, 인산염 및 다른 공지 버퍼 시스템 또한 사용 가능하다. 대안적 실시태양들에서, 활성제 용액 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액은 더욱 낮은 pH를 가질 수 있다. 예를 들면, pH 범위가 약 4 내지 약 5.5, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 및/또는 약 5.5에서 활성제 침착을 위하여 아세테이트 완충 용액이 사용될 수 있다. 더욱 낮은 pH 용액에서 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 결합하기에 적합한 활성제는, 제한되지는 않지만, 헤파린을 포함한다.
용액 상태의 활성제 및 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 농도는 일반적으로 임의의 농도일 수 있다. 일부 실시태양들에서, 활성제는 먼저 활성제 용액을 형성하지 않고 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액에 직접 첨가될 수 있다. 대안적 실시태양들에서, 활성제는 활성제 용액으로 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액에 제공된다. 농도들은 전형적으로 활성제 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 선택 용매에서 완전히 용해되고, 포화 용액을 형성하지 않도록 선택된다. 예시적 활성제 및/또는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의농도 범위는 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 및/또는 약 3 mg/ml일 수 있다. 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 대한 활성제의 비율은 활성제가 소분자 또는 고분자인지, 및 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 소분자 또는 고분자인지에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 활성제가 고분자이고 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물인 소분자일 때, 하나의 활성제는 수 천 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물들과 결합할 것이다. 대안으로, 활성제가 소분자이고 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물이 고분자일 때, 하나의 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 수 천 활성제들과 결합할 것이다. 활성제 대 화합물 예컨대 트리히드록시페닐의 적합한 비율 범위는, 따라서, 약 1:5,000 내지 약 5,000:1, 예컨대 모든 중간 범위들, 예컨대 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 및/또는 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들면 약 1:1일 수 있다.
활성제-트리히드록시페닐 접합체는 프라이밍된 기재와 활성제 용액-트리히드록시페닐 접합체를 접촉시켜 프라이밍된 기재에 결합될 수 있다. 프라이밍된 기재는 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액에, 예를 들면, 팁 코팅으로 완전히 침지될 수 있다. 대안으로, 예를 들면, 용액 예컨대 연무 용액을 스핀 캐스팅 또는 분무하여 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액은 프라이밍된 기재에 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내강을 가지는 기재 예컨대 튜브에 대하여는, 용액은 내강 내부로 흘러 내부를 도포할 수 있다.
활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액 중 활성제-트리히드록시페닐 접합체 농도는 임의의 농도일 수 있다. 활성제-트리히드록시페닐 접합체 농도는 전형적으로 활성제-트리히드록시페닐 접합체가 선택 용매에서 완전히 용해되고, 포화 용액을 형성하지 않도록 선택된다. 예시적 활성제-트리히드록시페닐 접합체 농도 범위는 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 및/또는 약 3 mg/ml일 수 있다.
프라이밍된 기재는 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액에서 활성제-트리히드록시페닐 접합체의 트리히드록시페닐기가 프라이밍된 기재에 결합되기 적합한 임의의 시간 동안 접촉 및/또는 침지될 수 있다. 본 발명의 실시태양들에서 시간은 프라이머 화합물 및 활성제-트리히드록시페닐 접합체의 트리히드록시페닐의 망을 형성하기에 적합한 임의의 시간일 수 있다. 활성제-트리히드록시페닐 접합체 및 프라이밍된 기재의 결합 속도는, 부분적으로, 활성제-트리히드록시페닐 접합체 용액 중 활성제-트리히드록시페닐 접합체 농도, 용액 부피에 대한 기재 표면의 비율, 용액의 이온 세기, 용액의 pH, 및 온도에 따라 달라질 수 있다. 프라이밍된 기재와 활성제 용액-트리히드록시페닐 접합체의 접촉 시간은 트리히드록시페닐기와 프라이밍된 기재의 결합에 적합한 임의의 시간 동안, 예를 들면, 팁 코팅의 경우, 약 10 초 내지 약 24 시간 사이에서 가변된다. 기재와 활성제 용액-트리히드록시페닐 접합체의 접촉 시간이 24 시간 이상으로 길어지면(및 상기 예시적 활성제-트리히드록시페닐 접합체 농도 중 하나가 사용되면), 기재 표면에 고정된 활성제 양에서의 차이는 기대되지 않는다 (24 시간 노출 시간과 비교). 이론에 구속되지 않고, 활성제-트리히드록시페닐 접합체는 계속하여 기재에 고정되지만, 24 시간 후에 고정된 활성제 함량은 활성제가 고정되어 형성되는 기재의 활성(항균성, 항균)에 거의 영향을 주지 않을 것으로 예측된다.
본 발명에 의한 방법, 기재, 및 의료 장치는 하기 실시예들에 비추어 더욱 이해될 것이고, 이들은 단지 방법, 기재, 및 의료 장치를 예시할 의도이고 어떠한 방식으로도 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예들
실시예 1
폴리술폰 기재 상에 헤파린 고정화에 대한 헤파린 농도 영향
항혈전제, 헤파린을 폴리술폰 기재에 고정화하였다. 헤파린 용액 중 헤파린 농도를 변경하면서 폴리술폰 기재 상에 헤파린 고정화에 대한 헤파린 농도 영향을 분석하였다. 헤파린 용액 중 헤파린 농도는 0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 또는 5.0 mg/mL이었다. 다음과 같이 기재를 제조하였다.
폴리술폰 기재를 10 mM 바이신(pH 8.5)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물(1 mg/mL, 10,000 Mw) 용액에 침지하였다. 폴리술폰 기재가 침지된 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성된 프라이밍된 기재를 10 mM 바이신(pH 8.5)에 용해된 갈산(1 mg/mL) 용액에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내 여과 증류수로 세척하였다. 형성된 갈산 처리 프라이밍된 기재를 600 mM NaCl이 보충되는 10 mM 내지 300 mM 아세테이트(pH 4.5)에 용해된 헤파린(0.1 mg/mL, 1.0 mg/mL, 또는 5.0 mg/mL 헤파린) 용액에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 헤파린 용액을 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 헤파린 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하여, 표면에 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재를 얻었다.
따라서, 실시예 1은 본 발명에 의한 폴리술폰 기재 상에 헤파린 고정화를 보인다. 헤파린 고정화는 XPS 및 기재 표면에 고정된 음이온성 헤파린의 알시안블루 염색을 통해 확인되었다.
도 1은 키토올리고당, 갈산 및 상이한 수준의 헤파린으로 개질되는 폴리술폰 표면의-선 광전자 분광학 조사 스펙트럼을 보인다. “PS”는 미처리된 폴리술폰 표면이고, “GA”는 실시예 1에 따라 제조된 키토올리고당 및 갈산을 가지는 폴리술폰 기재이다. “0.1”은 실시예 1에 따라 제조된, 키토올리고당, 갈산 및 0.1 mg/mL 헤파린 용액으로 개질된 폴리술폰 기재이다. “1.0”은 실시예 1에 따라 제조된, 키토올리고당, 갈산 및 1.0 mg/mL 헤파린 용액으로 개질된 폴리술폰 기재이다. “5.0”은 실시예 1에 따라 제조된, 키토올리고당, 갈산 및 5.0 mg/mL 헤파린 용액으로 개질된 폴리술폰 기재이다. O1s는 산소 신호를 나타내고, N1s는 질소 신호를 나타내고, C1s는 탄소 신호를 나타내고, S2s 및 S2p는 황 신호를 나타낸다. N1s 신호는 키토올리고당-갈산 층을 포함하는 모든 표면에서 관찰된다. S1s 및 S2p 피크들은 “GA” 기록에서 존재하지 않고, 이는 키토올리고당 및 갈산 층이 기재 표면에 침착된 것을 의미한다. “0.1”, “1.0”, 및 “5.0” 기록에서 존재하는 S1s 및 S2p 피크들은 헤파린이 기재에 고정되었다는 것을 확인해준다.
XPS 분석으로부터 원소 조성을 얻었고 조성 데이터를 다음 표에 제시한다.
원소 데이터는 헤파린 용액에 24 시간 동안 침지되어 기재에 고정된 헤파린 양은, 검출되는 황 비율로 결정되고, 시험 범위에서, 헤파린 용액 중 헤파린 농도에 크게 의존하지 않는다는 것을 보인다.
실시예 2
폴리술폰 기재 상에 헤파린 고정화
항혈전제, 헤파린을 폴리술폰 기재에 고정화하였다. 폴리술폰 기재를 10 mM 바이신 버퍼(pH 8.4)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물(1 mg/mL, 10,000 Mw) 용액에 침지하였다. 폴리술폰 기재가 침지된 용액을 실온에서 90분 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성된 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신(pH 7.6)에 용해된 갈산(1.5 mg/mL) 용액에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 90분 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내 여과 증류수로 세척하였다. 형성된 갈산 처리 프라이밍된 기재를 0.3 M 아세트산나트륨 및 0.6 M 수산화나트륨 용액에 용해된 헤파린(1 mg/mL) 용액에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 헤파린 용액을 12 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 헤파린 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하여 표면에 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재를 얻었다. 헤파린 고정화는 실시예 10에 기재된 바와 같이 기재 표면에 고정된 음이온성 헤파린의 알시안블루 염색을 통해 확인되었다.
따라서, 실시예 2는 본 발명에 의한 폴리술폰 기재 상에 헤파린 고정화를 보인다.
실시예 3
헤파린이 고정된 폴리술폰 기재의 항혈전 활성
항혈전제, 헤파린을 폴리술폰 기재에 고정시켰다. 폴리술폰 기재를 10 mM 바이신 버퍼(pH 8.4)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물 용액(1.3 mg/mL, 10,000 Mw)에 침지하였다. 폴리술폰 기재가 침지된 용액을 실온에서 15 분 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성된 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신 버퍼(pH 7.7)에 용해된 갈산(3.5 mg/mL) 용액에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 30 분 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 갈산 처리된 프라이밍된 기재를 0.3 M 아세트산나트륨 및 0.6 M 염화나트륨 용액 중 헤파린 용액(1.1 mg/mL)에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 헤파린 용액을 30 분 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 헤파린 용액에서 꺼내고 건조시켜, 표면에 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재를 얻었다.
헤파린이 고정된 폴리술폰 기재의 항혈전 활성을 혈액 샘플 중 프로트롬빈에서 트롬빈으로의 전환에 의해 평가하였다. 미코팅 폴리술폰 기재(PS로 표기), 갈산 처리된 프라이밍된 대조 기재(실시예 5에서 갈산 처리된 프라이밍된 기재 형성 방법에 따라 제조, COS/GA로 표기) 함유, 및 본 발명에 따라 활성제 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재(1 mg/mL 헤파린으로 표기) 함유 혈액 샘플 중 프로트롬빈에서 트롬빈 전환을 결정하고 대조 혈액 샘플(혈액으로 표기)에서의 트롬빈 전환과 비교하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 폴리술폰 기재를 혈액에서 배양할 때, 미코팅 폴리술폰 기재를 포함하는 혈액 샘플은 대조 혈액 샘플에 비하여 트롬빈 전환 감소를 보이지 않는다. 대조적으로, 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재(1 mg/mL 헤파린)를 포함하는 혈액 샘플은 미처리된 폴리술폰 기재 및 대조 혈액 샘플을 포함하는 샘플 모두에 비하여 개선된 항혈전 활성을 보인다.
Siemens Enzygnost ® F1+2 (단일클론) 분석 키트를 이용하여 F 1+2을 측정하였다. 응고 다단계 과정에서 프로트롬빈이 활성 트롬빈으로 전환되는 과정에서 F1+2 단편이 형성된다. F1+2 단편 측정으로 형성되는 트롬빈 정량화가 가능하다. F1+2 수준은 0.4U/mL 헤파린을 함유한 2 mL의 인간 혈액에서 폴리술폰 기재를 2 시간 동안 약하게 교반하면서 배양하여 결정하였다. 시간 경과에 따른 트롬빈 전환을 결정하기 위하여 2 시간에 걸쳐 혈액 샘플의 분취량들을 취하였다. 혈액 샘플들을 Siemens Enzygnost ® F1+2 (단일클론) 분석 키트 패키지 사용설명서에 따라 측정하여 F1+2을 결정하였다.
따라서, 실시예 3은 폴리술폰 기재 상에 헤파린 고정화 및 고정화 후 헤파린 활성 보유를 보인다. 헤파린이 없는 폴리술폰 기재, PS는, 트롬빈으로 오염되고 갈산 처리된 프라이밍된 대조 기재, COS/GA는 트롬빈으로 오염되지만, 헤파린 처리된 폴리술폰 기재, 1 mg/mL 헤파린은, 유리하게는 PS에 비하여 트롬빈 전환 감소를 보이고, 이에 따라 기재 표면 상에 헤파린, 항혈전제 고정화 및 상기 표면 상에 고정화 후 활성 유지를 보인다.
실시예 4
헤파린이 고정된 폴리술폰 기재의 항혈전 활성
항혈전제, 헤파린을 폴리술폰 기재에 고정시켰다. 폴리술폰 기재를 10 mM 바이신 버퍼(pH 8.4)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물 용액(0.1 mg/mL, 10,000 Mw)에 침지하였다. 폴리술폰 기재가 침지된 용액을 실온에서 10 분 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼냈다. 형성된 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신 버퍼(pH 7.7)에 용해된 갈산(1 mg/mL) 용액에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 30 분 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 갈산 처리된 프라이밍된 기재를 0.3 M 아세트산나트륨 및 0.6 M 염화나트륨 용액 중 헤파린 용액(5 mg/mL)에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 헤파린 용액을 30 분 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 헤파린 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하여, 표면에 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재를 얻었다.
헤파린이 고정된 폴리술폰 기재의 항혈전 활성을 혈액 샘플 중 프로트롬빈에서 트롬빈으로의 전환에 의해 평가하였다. 미코팅 폴리술폰 기재(PS로 표기), 갈산 처리된 프라이밍된 대조 기재(실시예 5에서 갈산 처리된 프라이밍된 기재 형성 방법에 따라 제조, COS/GA로 표기) 함유, 및 본 발명에 따라 활성제 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재(5 mg/mL 헤파린으로 표기) 함유 혈액 샘플 중 프로트롬빈에서 트롬빈 전환을 결정하고 대조 혈액 샘플(혈액으로 표기)에서의 트롬빈 전환과 비교하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 폴리술폰 기재를 혈액에서 배양할 때, 미코팅 폴리술폰 기재를 포함하는 혈액 샘플은 트롬빈 전환 감소를 보이지 않는다. 대조적으로, 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재를 포함하는 혈액 샘플은 미처리된 폴리술폰 기재 및 대조 혈액 샘플을 포함하는 샘플 모두에 비하여 개선된 항혈전 활성을 보인다.
실시예 3에 따라 Siemens Enzygnost ® F1+2 (단일클론) 분석 키트를 이용하여 F 1+2을 측정하였다.
따라서, 실시예 4는 폴리술폰 기재 상에 헤파린 고정화 및 고정화 후 헤파린 활성 보유를 보인다. 헤파린이 없는 폴리술폰 기재, PS는, 트롬빈으로 오염되고 갈산 처리된 프라이밍된 대조 기재, COS/GA는 트롬빈으로 오염되지만, 헤파린 처리된 폴리술폰 기재, 5 mg/mL 헤파린은, 유리하게는 PS에 비하여 트롬빈 전환 감소를 보이고, 이에 따라 기재 표면 상에 헤파린, 항혈전제 고정화 및 상기 표면 상에 고정화 후 활성 유지를 보인다.
실시예 5
헤파린이 고정된 폴리술폰 기재의 항혈전 활성
항혈전제, 헤파린을 폴리술폰 기재에 고정시켰다. 폴리술폰 기재를 10 mM 바이신(pH 8.4)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물 용액(5 mg/mL, 10,000 MW)에 침지하였다. 폴리술폰 기재가 침지된 용액을 실온에서 24시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼냈다. 형성된 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신(pH 7.7)에 용해된 갈산(2.5 mg/mL) 용액에 침지하였다. 프라이밍된 기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 20 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 갈산 처리된 프라이밍된 기재를 0.3 M 아세트산나트륨 및 0.6 M 염화나트륨 용액(pH 5.17) 중 헤파린 용액(1 mg/mL)에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 헤파린 용액을 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 헤파린 용액에서 꺼내고 여과 증류수에 세척하고 층류 후드에서 건조시켜, 표면에 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재를 얻었다.
본 발명에 따라 활성제 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재의 항혈전 활성을 혈액 샘플 중 프로트롬빈에서 트롬빈으로의 전환을 결정하여 평가하였다. 미코팅 폴리술폰 기재 (PS로 표기), 갈산 처리된 프라이밍된 대조 기재(COS/GA로 표기) 함유, 및 활성제 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재(24h 헤파린으로 표기) 함유 혈액 샘플의 프로트롬빈의 트롬빈 전환을 결정하였다. 각각의 상기 기재를 대조 혈액 샘플(혈액으로 표기)의 트롬빈 전환과 비교하였다. 기재들을 혈액에서 배양하고 트롬빈 전환을 결정하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 미처리된 폴리술폰 기재 및 갈산 처리된 프라이밍된 기재는 대조 혈액 샘플에 비하여 개선된 항혈전 활성(즉, 트롬빈 전환 감소)를 보이지 않았지만, 헤파린이 고정된 폴리술폰 기재(24h 헤파린)는 유리하게는 미처리된 폴리술폰 기재에 비하여 트롬빈 전환 감소를 보이고, 따라서 기재 표면 상에 헤파린, 항혈전제의 고정화가 확인된다. 또한, 도 2는 동일 농도의 헤파린을 이용하지만 더욱 짧은 딥 시간(1 mg/mL, 30 분, 실시예 3)에 고정된 헤파린의 기재는 헤파린이 24 시간의 딥 시간(24h 헤파린, 실시예 5)에 고정된 기재와 비교할 때 유사한 항혈전 활성을 가진다는 것을 보인다.
따라서, 실시예 5는 폴리술폰 기재 상에 헤파린 고정화 및 고정화 후헤파린 활성 보유를 보인다.
실시예 6
폴리술폰/폴리이소프렌 기재에 고정된 헤파린의 혈액 및 세정에 대한 안정성
본 발명에 의해 헤파린이 고정된 다중-요소 폴리술폰 및 폴리이소프렌 유동 셀(flow cell)을 실시예 5에 기재된 바에 따라 제조하되, 습윤성 향상 위해 기재를 예비 처리하기 위하여 진한 HCL: 30% H2O2.(1:1) 혼합물을 사용하였다. 셀에 HCL:과산화물 용액을 채우고 약 5 분 간 정치하였다. 셀을 증류수로 씻어냈다. 이어 실시예 5에 기재된 바와 같이 헤파린을 기재에 고정하였다. 본 발명에 의해 활성제 헤파린이 고정된 폴리술폰/폴리이소프렌 기재의 항혈전 활성을 육안 및 현미경으로 평가하였다. 미개질 폴리술폰/폴리이소프렌 유동셀 및 헤파린이 고정된 폴리술폰/폴리이소프렌 유동셀에 대한 혈전 형성을 비교하도록 실험이 설정되었다. 실리콘 튜브, 혈액 저장소 및 폴리술폰/폴리이소프렌 유동셀로 2개의 핼액 루프를 조립하고, 하나의 루프는 미개질 유동셀을 이용하고 다른 하나의 루프는 헤파린 개질 셀을 이용한다. 롤러 펌프를 이용하여 유속 50 mL/min으로 연속 루프에 제공하였다. 루프에는 처음 약 175 mL 혈액이 채워지고, 2 시간 동안 재순환되었다. 제공자 다양성 문제를 제거하도록 동일 혈액 소스를 이용하였다. 재순환 후 루프를 염수로 세척하고 85℃로 가열된 물을 > 400 mL/min로 60 분 이상 세정하였다. 두 개의 셀들을 분석하고 3회 반복하였다. 마지막 사이클이 종료된 후, 광학 분석 결과 헤파린 개질 유동셀에는 가시적 혈전이 형성되지 않았다. 대조적으로, 미개질 유동셀은 육안으로 거대 혈전이 확인되었다. SEM 분석에 의하면 미개질 유동셀에 매우 조밀한 피브린 구조를 보인다. 대조적으로, 헤파린 개질 유동셀에는 단지 소량의 피브린 구조를 가지며 이는 고배율 SEM에서만 보인다.
따라서, 실시예 6은 본 발명에 의해 고정된 활성제 헤파린을 가지는 기재는 바람직하게는 세정되고 재사용 가능하다는 것을 보인다.
실시예 7
프라이머 화합물로서 키토올리고당을 이용한 폴리카르보네이트 기재 상에 헤파린 고정화
항혈전제, 헤파린을 폴리카르보네이트 기재에 고정시켰다. 폴리카르보네이트 기재를 10 mM 바이신 버퍼(pH 8.0)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물 용액(1 mg/mL, 10,000 Mw)에 침지하였다. 폴리카르보네이트 기재가 침지된 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성된 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신 버퍼(pH 7.5) 중 갈산(2 mg/mL) 용액에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 갈산 처리된 프라이밍된 기재를 0.3 M 아세트산나트륨 및 0.6 M 염화나트륨 용액 중 헤파린 용액(1 mg/mL)에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 헤파린 용액을 약 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 헤파린 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하여 표면에 헤파린이 고정된 폴리카르보네이트 기재를 얻었다.
따라서, 실시예 7은 본 발명에 의한 폴리카르보네이트 기재 상에 헤파린 고정화를 보인다. 헤파린 고정화는 실시예 10에 기재된 바와 같이 기재에 고정된 음이온성 헤파린의 알시안블루 염색으로 확인되었다.
실시예 8
프라이머 화합물로서 폴리에틸렌을 이용한 폴리카르보네이트 기재 상에 헤파린 고정화
항혈전제, 헤파린을 폴리카르보네이트 기재에 고정시켰다. 폴리카르보네이트 기재를 10 mM 바이신 버퍼(pH 8.0)에 용해된 폴리에틸렌이민(PEI) 프라이머 화합물 용액 (1 mg/mL, 10,000 Mw)에 침지하였다. 폴리카르보네이트 기재가 침지된 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성된 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신 버퍼(pH 7.5) 중 갈산(2 mg/mL) 용액에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 갈산 처리된 프라이밍된 기재를 0.3 M 아세트산나트륨 및 0.6 M 염화나트륨 용액 중 헤파린 용액(1 mg/mL)에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 헤파린 용액을 약 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 헤파린 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하여 표면에 헤파린이 고정된 폴리카르보네이트 기재를 얻었다.
따라서, 실시예 8은 본 발명에 의한 폴리카르보네이트 기재 상에 헤파린 고정화를 보인다. 헤파린 고정화는 실시예 10에 기재된 바와 같이 기재에 고정된 음이온성 헤파린의 알시안블루 염색으로 확인되었다.
실시예 9
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 프라이머 화합물 결합 확인을 위한 질산은 테스트
다양한 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물(THP)을 프라이밍된 폴리술폰 기재에 결합시키고, 기재에 THP 고정화는 질산은 테스트로 확인하였다. 폴리술폰 기재를 10 mM 바이신 버퍼 (pH 8.0)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물 용액(1 mg/mL, 10,000 Mw)에 침지하였다. 폴리술폰 기재가 침지된 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성된 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신 버퍼(pH 7.5)에 용해된 갈산(2 mg/mL), 피로갈롤(2 mg/mL), 또는 2,4,6-트리히드록시벤즈알데히드(2 mg/mL)에서 선택되는 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물(THP) 중 하나의 용액에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 THP 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 THP 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 THP 처리된 프라이밍된 기재를 50 mM 질산은 용액에서 가볍게 교반하면서 약 16 시간 침지하였다. 기재를 질산은 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하였다. THP가 프라이밍된 기재에 결합된다면 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물에 있는 임의의 환원기는 질산은을 환원할 것으로 기대된다. THP는 은 이온을 은 입자들로 환원시켜 폴리술폰 기재를 갈색화하였다.
따라서, 실시예 9는 반응성을 유지하면서도 THP의 키토올리고당에 결합을 통하여, 본 발명에 따른 폴리술폰 기재 상에 여러 THP 기들의 고정화를 확인한 것이다.
실시예 10
기재 상에 헤파린 고정화 확인을 위한 알시안블루 테스트
항혈전제, 헤파린을 폴리카르보네이트 기재에 고정하였다. 폴리카르보네이트 기재를 10 mM 바이신 버퍼(pH 8.0)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물(1 mg/mL, 10,000 Mw) 용액에 침지하였다. 폴리카르보네이트 기재가 침지된 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성된 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신 버퍼(pH 7.5) 중 갈산(2 mg/mL) 용액에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 갈산 처리된 프라이밍된 기재를 0.3 M 아세트산나트륨 및 0.6 M 염화나트륨 용액 중 헤파린 용액(1 mg/mL)에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 헤파린 용액을 약 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 헤파린 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하였다. 표면에 헤파린이 고정된 형성된 폴리카르보네이트 기재를 가볍게 교반하면서 알시안블루 용액에서 약 3 시간 동안 침지하였다. 기재를 알시안블루 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 기재에 고정된 임의의 음이온성 활성제, 예컨대 헤파린은, 양이온성 알시안블루 염료와 착화될 것이라고 기대된다. 헤파린은 알시안블루와 착체를 형성하여, 폴리술폰 기재를 블루 염색하였다.
따라서, 실시예 10은 본 발명에 의한 폴리카르보네이트 기재 상에 헤파린 고정화 확인을 보이는 것이다.
실시예 11
폴리술폰 기재 상에 폴리에틸렌 글리콜 고정화
방오제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을, 폴리술폰 기재에 고정하였다. 폴리술폰 기재를 10 mM 바이신(pH 8.4)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물 용액(1 mg/mL, 10,000 Mw)에 침지하였다. 폴리술폰 기재가 침지되는 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신(pH 7.7)에 용해된 갈산 용액(2.5 mg/mL)에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 갈산 처리된 프라이밍된 기재를 0.3M 아세트산나트륨 및 0.6 M 염화나트륨 용액(pH 5.17) 중 NH2- 말단 PEG, SH-말단 PEG, 및/또는 NHS-말단 PEG 용액(1 mg/mL, 5,000 MW)에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 PEG 용액을 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 PEG 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하여, 표면에 PEG가 고정된 폴리술폰 기재를 얻었다.
따라서, 실시예 11은 본 발명에 의한 폴리술폰 기재에 폴리에틸렌 글리콜 고정화 달성 방법을 예시한 것이다.
실시예 12
폴리술폰 기재 상에 폴리비닐피롤리돈 고정화
방오제, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을, 폴리술폰 기재에 고정하였다. 폴리술폰 기재를 10 mM 바이신(pH 8.4)에 용해된 키토올리고당 프라이머 화합물 용액(1 mg/mL, 10,000 Mw)에 침지하였다. 폴리술폰 기재가 침지되는 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 프라이밍된 기재를 100 mM 바이신(pH 7.7)에 용해된 갈산 용액(2.5 mg/mL)에 침지하였다. 프라이밍된-기재가 침지된 갈산 용액을 실온에서 24 시간 동안 가볍게 교반하였다. 기재를 갈산 용액에서 꺼내어 여과 증류수로 세척하였다. 형성되는 갈산 처리된 프라이밍된 기재를 10 mM 바이신(pH 8.5) 중 NH2- 말단 PVP 용액(1 mg/mL, 5,000 MW)에 침지하였다. 갈산 처리된 프라이밍된 기재가 침지된 PVP 용액을 24 시간 동안 주변 온도에서 가볍게 교반하였다. 기재를 PVP 용액에서 꺼내고 여과 증류수로 세척하여, 표면에 PVP가 고정된 폴리술폰 기재를 얻었다.
따라서, 실시예 12는 본 발명에 의한 폴리술폰 기재에 폴리비닐피롤리돈 고정화 달성 방법을 예시한 것이다.
물론, 다른 활성제들, 링커 화합물들, 및 트리히드록시페닐기들을 포함하는 화합물들이 상기 방법에 적용될 수 있는 것이다.
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Claims (55)
- 기재 표면 상에 활성제를 고정화시키는 방법으로서,
친핵성 기를 포함하는 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시켜(depositing) 프라이밍된(primed) 기재를 형성하는 단계;
상기 프라이밍된 기재를 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시켜 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 형성하는 단계; 및
상기 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 친핵성 기를 포함하는 활성제의 용액과 접촉시켜, 활성제가 표면에 고정된 기재를 형성하는 단계를 포함하고, 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산, 플로로글루시놀 카르복실산, 갈아미드, 5-메틸-벤젠-1,2,3-트리올, 3,4,5-트리히드록시벤즈알데히드, 2,3,4-트리히드록시벤즈알데히드, 갈아세토페논, 3,4,5-트리히드록시벤즈아미드, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 5-히드록시도파민 염산염, 메틸 갈레이트, 피로갈롤, 이들의 염들, 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 기재 표면 상에 활성제를 고정화시키는 방법으로서,
친핵성 기를 포함하는 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시켜 프라이밍된 기재를 형성하는 단계;
트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 친핵성 기를 포함하는 활성제를 용액 상태로 조합하여, 활성제-트리히드록시페닐 접합체(conjugate)의 용액을 형성하는 단계; 및
상기 프라이밍된 기재를 상기 활성제-트리히드록시페닐 접합체의 용액과 접촉시켜, 상기 활성제-트리히드록시페닐 접합체의 트리히드록시페닐기를 상기 프라이밍된 기재에 결합시키고 표면에 활성제가 고정된 기재를 형성하는 단계를 포함하고, 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산, 플로로글루시놀 카르복실산, 갈아미드, 5-메틸-벤젠-1,2,3-트리올, 3,4,5-트리히드록시벤즈알데히드, 2,3,4-트리히드록시벤즈알데히드, 갈아세토페논, 3,4,5-트리히드록시벤즈아미드, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 5-히드록시도파민 염산염, 메틸 갈레이트, 피로갈롤, 이들의 염들, 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 프라이밍된 기재를 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시키기 전에 상기 프라이밍된 기재를 물로 세정하여 프라이밍된 세정 기재를 형성하고 상기 프라이밍된 세정 기재 상에 질소를 유동시키는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 상기 활성제의 용액과 접촉시키기 전에 상기 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 물로 세정하여 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 세정 기재를 형성하고 상기 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 세정 기재 상에 질소를 유동시키는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 트리히드록시페닐-처리된 기재를 상기 활성제 용액과 접촉시키기 전에 상기 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 링커 화합물의 용액과 접촉시켜 상기 링커 화합물을 상기 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재의 트리히드록시페닐기 및/또는 프라이머 화합물에 결합시키는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기재는 금속 기재, 무기산화물 기재, 세라믹 기재, 고분자 기재, 반도체 기재 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 기재는 금속 기재인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 금속은 스테인리스 강, 코발트, 티타늄, 니켈, 지르코늄, 탄탈, 크롬, 텅스텐, 몰리브덴, 망간, 철, 바나듐, 니오븀, 하프늄, 알루미늄, 주석, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 로듐, 금, 은, 백금, 상기의 산화물, 상기의 합금, 및 상기의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 기재는 고분자 기재인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 고분자는 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에테르이미드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리락트산, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에테르, 폴리술폰, 실리콘, 폴리디메틸실록산, 폴리테트라플루오로에틸렌, 및 이들의 블렌드 및 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기재를 상기 프라이머 화합물의 용액과 접촉시키기 전에 상기 기재의 표면을 개질하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 플라즈마 처리, 코로나 처리, 및 화학 처리로 이루어진 군에서 선택되는 처리로 상기 기재의 상기 표면을 처리함으로써 상기 기재의 상기 표면이 개질되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 기재는 무기산화물 기재인, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기재는 의료장치 또는 의료장치 부품의 표면을 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 의료장치는 체외 혈액 회로 또는 체외 혈액 회로의 부품들을 포함하는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기재는 튜브, 유체 백, 중격, 조리개, 클램프, 필터, 카테터, 정맥 카테터, 요로 카테터, 폴리 카테터, 요도내 카테터, 동맥내 카테터, 골내 카테터, 경막내 카테터, 폐내 카테터, 통증관리 카테터, 기관내 튜브, 비강영양 튜브, 투석 세트, 투석 커넥터, 스텐트, 복강 플러그, 영양관, 유치 장치, 수술도구, 바늘, 캐뉼라, 의료용 펌프, 펌프 하우징, 가스켓, 실리콘 O-링, 주사기, 봉합사, 여과 장치, 약제 재구성 장치, 삽입물, 금속성 나사, 및 금속성 판으로 이루어진 군에서 선택되는 의료장치 또는 의료장치 부품의 표면을 포함하는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기재는 상기 프라이머 화합물의 용액과 10 초 내지 24 시간 사이에서 접촉되는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 프라이머 화합물은 올리고당, 폴리아민, 아미노 관능화 실란, 메르캅토실란, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 항균제, 방오제, 항염증제, 항혈전제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 항균제를 포함하고, 상기 항균제는 항세균제인, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 항혈전제를 포함하고, 상기 항혈전제는 항응고제인, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 항염증제이고, 상기 항염증제는 보체 억제제인, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 키토산, 선형 폴리에틸렌 글리콜, 루프형 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 분획 헤파린, 미분획 헤파린, 헤파린 유도체, 4급 암모늄 고분자, 알부민, 폴리에틸렌이민, 4-히드록시쿠마린 유도체, 및 상기의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 헤파린인, 방법.
- 제2항 또는 제6항에 있어서, 상기 프라이머 화합물의 용액의 pH 범위는 7.5 내지 9.5, 또는 8 내지 9, 또는 8.5인, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액의 pH 범위는 7.5 내지 9.5, 또는 8 내지 9, 또는 8.5인, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제의 용액의 pH 범위는 3 내지 9.5, 또는 4 내지 9, 또는 4.5, 또는 5.2인, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 트리히드록시페닐기는 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 상기 프라이머 화합물 사이에 하나 이상의 공유결합을 형성하여, 상기 트리히드록시페닐-처리된 프라이밍된 기재를 형성하는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물과 하나 이상의 공유결합을 형성하여, 활성제가 표면에 고정된 기재를 형성하는, 방법.
- 활성제가 표면에 고정된 기재로서, 상기 기재는 기재 표면에 친핵성 기를 포함하는 프라이머 화합물 층을 포함하고, 상기 프라이머 화합물 층은 상기 프라이머 화합물에 결합된 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물을 포함하고, 트리히드록시페닐기를 포함하는 상기 화합물은 해당 화합물에 친핵성 기를 포함하는 활성제를 포함하여, 활성제가 표면에 고정된 기재가 형성되고, 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산, 갈아미드, 5-메틸-벤젠-1,2,3-트리올, 3,4,5-트리히드록시벤즈알데히드, 2,3,4-트리히드록시벤즈알데히드, 갈아세토페논, 3,4,5-트리히드록시벤즈아미드, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 5-히드록시도파민 염산염, 메틸 갈레이트, 피로갈롤, 이들의 염들, 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는, 기재.
- 제33항에 있어서, 상기 기재는 금속, 무기산화물, 세라믹, 반도체, 또는 고분자인, 기재.
- 삭제
- 삭제
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물의 트리히드록시페닐기 및/또는 상기 프라이머 화합물에 결합되는 링커 화합물을 더욱 포함하고, 상기 링커 화합물은 해당 링커 화합물에 결합된 활성제를 포함하여, 활성제가 표면에 고정된 기재가 형성되는, 기재.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 물품 상의 상기 프라이머 화합물 층의 두께 범위는 0.1 nm 내지 100 μm인, 기재.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 프라이머는 올리고당, 폴리아민, 아미노 관능화 실란, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 기재.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 활성제는 항균제, 방오제, 항응고제, 항염증제, 항혈전제, 및 상기의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 기재.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 활성제는 항균제를 포함하고, 상기 항균제는 항세균제인, 기재.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 활성제는 항혈전제를 포함하고 상기 항혈전제는 항응고제인, 기재.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 활성제는 항염증제를 포함하고 상기 항염증제는 보체 억제제인, 기재.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 활성제는 키토산, 덱스트란, 선형 폴리에틸렌 글리콜, 루프형 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 유도체, PEG, N-히드록시숙신이미드(NHS)-말단 PEG, 아민-말단 PEG, 폴리(N-비닐피롤리돈)(PVP), 티올-말단 PVP, 아민-말단 PVP, 카르복실-말단 PVP, 헤파린, 분획 헤파린, 미분획 헤파린, 헤파린 유도체, 에녹사파린, 달테파린, 틴자파린, 4급 암모늄 고분자, 알부민, 폴리에틸렌이민, 4-히드록시쿠마린 유도체, 와파린, 쿠마테트라릴, 펜프로쿠몬, 아세노쿠마롤, 디쿠마롤, 티오클로마롤, 브로디파쿰, 및 상기의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는, 기재.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 프라이머 화합물은 상기 트리히드록시페닐기에 공유 결합되는, 기재.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 트리히드록시페닐기는 상기 활성제에 공유 결합되는, 기재.
- 제33항 또는 제34항의 기재를 포함하는 의료장치.
- 제47항에 있어서, 상기 의료장치는 체외 혈액 회로를 포함하는, 의료장치.
- 제47항에 있어서, 상기 의료장치는 튜브, 유체 백, 중격, 조리개, 클램프, 필터, 카테터, 바늘, 및 캐뉼라로 이루어진 군에서 선택되는, 의료장치.
- 제47항에 있어서, 상기 의료장치는 튜브를 포함하고, 상기 기재는 폴리술폰을 포함하고, 상기 프라이머 화합물은 올리고당을 포함하고, 상기 활성제는 헤파린을 포함하는, 의료장치.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 프라이머 화합물을 기재 상에 침착시키는 단계는 기재를 프라이머 화합물 용액과 접촉시켜, 프라이밍된 기재를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 무기산화물은 실리카를 포함하는, 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산을 포함하는, 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산인, 의료장치.
- 제50항에 있어서, 상기 트리히드록시페닐기를 포함하는 화합물은 피로갈롤인, 의료장치.
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