JP6336563B2 - 基板への活性作用剤の固定 - Google Patents
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Description
特許を請求する本発明は、Baxter Healthcare Corporationとノースウェスタン大学の間で結ばれた共同研究契約の範囲内で行われた活動の成果としてできた。
しかしながら、どちらのアプローチも、DOPAが重合体から浸出することが、毒性に関する重大な懸念である。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
基板表面に活性作用剤を固定する方法であって、以下の工程:
基板にプライマー化合物を沈着させて、それによりプライマー被覆基板を形成する工程;該プライマー被覆基板をトリヒドロキシフェニル基含有化合物の溶液と接触させ、それによりトリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板を形成する工程;および
該トリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板を活性作用剤の溶液と接触させ、それにより表面に活性作用剤が固定された基板を形成する工程
を含む、方法。
(項目2)
基板表面に活性作用剤を固定する方法であって、以下の工程:
該基板にプライマー化合物を沈着させて、それによりプライマー被覆基板を形成する工程;
トリヒドロキシフェニル基含有化合物と活性作用剤を溶液でひとまとめにして、それにより活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体の溶液を形成する工程;および
該プライマー被覆基板を該活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体の該溶液と接触させ、それにより該活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体の該トリヒドロキシフェニル基と該プライマー被覆基板をカップリングさせて、表面に活性作用剤が固定された基板を形成する工程
を含む、方法。
(項目3)
前記トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、トリヒドロキシフェニル基を有する小分子およびトリヒドロキシフェニル基を有する重合体からなる群より選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記トリヒドロキシフェニル基を有する重合体は、前記トリヒドロキシフェニル基が重合体鎖中にある重合体およびペンダント型トリヒドロキシフェニル基を有する重合体からなる群より選択される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、没食子酸、フロログルシノール、カルボン酸、ガルアミド、5−メチル−ベンゼン−1,2,3−トリオール、3,4,5−トリヒドロキシベンズアルデヒド、2,3,4−トリヒドロキシベンズアルデヒド、ガルアセトフェノン、3,4,5−トリヒドロキシベンズアミド、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、5−ヒドロキシドーパミン塩酸塩、没食子酸メチル、それらの誘導体、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1から4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
さらに、前記プライマー被覆基板を水で洗浄し、それにより、洗浄したプライマー被覆基板を形成する工程、および、該洗浄したプライマー被覆基板と前記トリヒドロキシフェニル基含有化合物の前記溶液を接触させる前に、窒素を該洗浄したプライマー被覆基板に流す工程を含む、項目1から5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
さらに、前記トリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板を水で洗浄し、それにより洗浄したトリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板を形成する工程、および、該トリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板と前記活性作用剤溶液を接触させる前に、窒素を該洗浄したトリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板に流す工程を含む、項目1から6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
さらに、前記トリヒドロキシフェニル処理した基板と前記活性作用剤の溶液を接触させる前に、前記トリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板とリンカー化合物の溶
液を接触させ、それにより該リンカー化合物と前記トリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板の前記トリヒドロキシフェニル基および/または前記プライマー化合物をカップリングさせる工程を含む、項目1から7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記基板は、金属基板、無機酸化物基板、セラミック基板、重合体基板、半導体基板、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1から8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記基板は、金属基板である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記金属は、ステンレス鋼、コバルト、チタン、ニッケル、ジルコニウム、タンタル、クロム、タングステン、モリブデン、マンガン、鉄、バナジウム、ニオブ、ハフニウム、アルミニウム、スズ、パラジウム、ルテニウム、イリジウム、ロジウム、金、銀、白金、それらの酸化物、それらの合金、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記基板は、重合体基板である、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記重合体は、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ乳酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエーテル、ポリスルホン、シリコーン、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、ならびにそれらのブレンドおよび共重合体からなる群より選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
さらに、前記基板と前記プライマー化合物の溶液を接触させる前に、前記基板の前記表面を修飾する工程を含む、項目1から13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記基板の前記表面は、プラズマ処理、コロナ処理、および化学処理からなる群より選択される処理で前記基板の前記表面を処理することにより修飾される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記基板は、無機酸化物基板である項目9に記載の方法。
(項目17)
前記基板は、医療用デバイスまたは医療用デバイス構成要素の表面を含む、項目1から16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記医療用デバイスは、体外血液循環路または体外血液循環路の構成要素を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記基板は、管類、流体バッグ、隔壁、二方コック、クランプ、フィルター、カテーテル、針、およびカニューレからなる群より選択される医療用デバイスまたは医療用デバイス構成要素の表面を構成する、項目1から18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記基板は、前記プライマー化合物溶液と、約10秒〜約24時間の間の期間で接触させられる、項目1から19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記プライマー化合物は、オリゴ糖類、ポリアミン類、アミノ基導入シラン類、メルカプトシラン類、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1から20のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
前記活性作用剤は、抗微生物剤、防汚剤、抗炎症剤、抗血栓形成剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1から21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記活性作用剤は、抗微生物剤を含み、かつ該抗微生物剤は、抗菌剤である、項目1から22のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
前記活性作用剤は、抗血栓形成剤を含み、かつ該抗血栓形成剤は、抗凝固剤である、項目1から23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記活性作用剤は、抗炎症剤であり、かつ該抗炎症剤は、補体阻害剤である、項目1から24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記活性作用剤は、キトサン、直鎖ポリエチレングリコール、ループ状ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、分画ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリン誘導体、第四級アンモニウム重合体、アルブミン、ポリエチレンイミン、4−ヒドロキシクマリン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1から25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記活性作用剤は、ヘパリンである、項目1から26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記プライマー化合物の前記溶液は、pHが、約7.5〜約9.5、または約8〜約9、または約8.5の範囲にある、項目2から27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記トリヒドロキシフェニル基含有化合物の前記溶液は、pHが、約7.5〜約9.5、または約8〜約9、または約8.5の範囲にある、項目1から28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
活性作用剤の前記溶液は、pHが、約3〜約9.5、または約4〜約9、または約4.5、または約5.2の範囲にある、項目1から29のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記トリヒドロキシフェニル基は、前記トリヒドロキシフェニル基含有化合物と前記プライマー化合物の間で1つまたは複数の共有結合を形成し、それにより前記トリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板を形成する、項目1から30のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記活性作用剤は、前記トリヒドロキシフェニル基含有化合物と1つまたは複数の共有結合を形成し、それにより前記表面に活性作用剤が固定された前記基板を形成する、項目1から31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
表面に活性作用剤が固定された基板であって、該基板は該基板表面にプライマー化合物の層を含み、該プライマー化合物の該層は、該プライマー化合物とカップリングしたトリヒドロキシフェニル基を含み、かつ該トリヒドロキシフェニル基を有する化合物は、該化合物とカップリングした活性作用剤を含み、それにより該表面に活性作用剤が固定された基板を形成している、基板。
(項目34)
前記基板は、金属、無機酸化物、セラミック、半導体、または重合体製である、項目33に記載の基板。
(項目35)
前記トリヒドロキシフェニル基は、トリヒドロキシフェニル基を有する小分子およびトリヒドロキシフェニル基を有する重合体からなる群より選択される、項目33に記載の基板。
(項目36)
前記トリヒドロキシフェニル基を有する重合体は、前記トリヒドロキシフェニル基が重合体鎖中にある重合体およびペンダント型トリヒドロキシフェニル基を有する重合体からなる群より選択される、項目35に記載の基板。
(項目37)
さらに、前記トリヒドロキシフェニル基および/または前記プライマー化合物とカップリングしたリンカー化合物を含み、該リンカー化合物は、該リンカー化合物とカップリングした活性作用剤を含み、それにより前記表面に活性作用剤が固定された基板を形成する、項目33から36のいずれか1項に記載の基板。
(項目38)
前記物品上の前記プライマー層は、厚さが、約0.1nm〜約100μmの範囲である、項目33から37のいずれか1項に記載の基板。
(項目39)
前記プライマーは、オリゴ糖類、ポリアミン類、アミノ基導入シラン類、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目33から38のいずれか1項に記載の基板。
(項目40)
前記活性作用剤は、抗微生物剤、防汚剤、抗凝固剤、抗炎症剤、抗血栓形成剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目33から39のいずれか1項に記載の基板。
(項目41)
前記活性作用剤は、抗微生物剤を含み、かつ該抗微生物剤は、抗菌剤である、項目33から39のいずれか1項に記載の基板。
(項目42)
前記活性作用剤は、抗血栓形成剤を含み、かつ該抗血栓形成剤は、抗凝固剤である、項目33から39のいずれか1項に記載の基板。
(項目43)
前記活性作用剤は、抗炎症剤を含み、かつ該抗炎症剤は、補体阻害剤である、項目33から39のいずれか1項に記載の基板。
(項目44)
前記活性作用剤は、キトサン、直鎖ポリエチレングリコール、ループ状ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、分画ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリン誘導体、第四級アンモニウム重合体、アルブミン、ポリエチレンイミン、4−ヒドロキシクマリン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目33から39のいずれか1項に記載の基板。
(項目45)
前記プライマー化合物は、前記トリヒドロキシフェニル基と共有結合している、項目30から44のいずれか1項に記載の基板。
(項目46)
前記トリヒドロキシフェニル基は、前記活性作用剤と共有結合している、項目30から45のいずれか1項に記載の基板。
(項目47)
項目30から46のいずれか1項に記載の基板を含む、医療用デバイス。
(項目48)
前記医療用デバイスは、体外血液循環路を含む、項目47に記載の医療用デバイス。
(項目49)
前記医療用デバイスは、管類、流体バッグ、隔壁、二方コック、クランプ、フィルター、カテーテル、針、およびカニューレからなる群より選択される、項目47に記載の医療用デバイス。
(項目50)
前記医療用デバイスは、管類を含み、前記基板はポリスルホンを含み、前記プライマー化合物はオリゴ糖を含み、かつ前記活性作用剤はヘパリンを含む、項目47に記載の医療用デバイス。
(項目51)
プライマー化合物を基板に沈着する前記工程は、基板とプライマー化合物の溶液を接触させ、それによりプライマー被覆基板を形成することを含む、項目1から32のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
前記無機酸化物は、シリカを含む、項目16に記載の方法。
(項目53)
前記トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、没食子酸を含む、項目1から32のいずれか1項に記載の方法。
(a)基板とプライマー化合物を接触させ、それによりプライマー被覆基板を形成する工程;
(b)プライマー被覆基板とトリヒドロキシフェニル基含有化合物を接触させ、それによりトリヒドロキシフェニル基とプライマー被覆基板をカップリングさせて、トリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板とする工程;および
(c)トリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板と活性作用剤を接触させて、活性作用剤とトリヒドロキシフェニル基をカップリングさせ、それにより基板に活性作用剤を固定する工程。
(a)基板とプライマー化合物を接触させ、それによりプライマー被覆基板を形成する工程;
(b)プライマー被覆基板と没食子酸を接触させて没食子酸のトリヒドロキシフェニル基とプライマー被覆基板をカップリングさせ、それにより没食子酸処理したプライマー被覆基板を形成する工程;および
(c)没食子酸処理した基板と活性作用剤を接触させて活性作用剤とトリヒドロキシフェニル基をカップリングさせ、それにより基板に活性作用剤を固定する工程。
(a)基板にプライマー化合物を沈着させ、それによりプライマー被覆基板を形成する工程;
(b)トリヒドロキシフェニル基含有化合物および活性作用剤を溶液でひとまとめにして、トリヒドロキシフェニル基と活性作用剤をカップリングさせ、それにより活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体の溶液を形成する工程;および
(c)プライマー被覆基板と活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体の溶液を接触させ、それにより、活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体のトリヒドロキシフェニル基とプライマー被覆基板をカップリングさせて、活性作用剤を基板に固定する工程。
一般に、活性作用剤を固定する(または固定しようとする)基板は、任意の基板が可能である。基板の表面は、元々疎水性でも親水性でも可能である。適切な基板として、無機酸化物基板(例えば、シリカ、ガラスとして従来既知の材料)、セラミック基板、金属酸化物を含む金属基板、半導体基板、および/または重合体基板を挙げることができるが、これらに限定されない。金属基板として、ステンレス鋼、コバルト、チタン、ニッケル、ジルコニウム、タンタル、クロム、タングステン、モリブデン、マンガン、鉄、バナジウム、ニオブ、ハフニウム、アルミニウム、スズ、パラジウム、ルテニウム、イリジウム、ロジウム、金、銀、白金、それらの酸化物、それらの合金、およびそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。適切な重合体基板として、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ乳酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエーテル、ポリスルホン、シリコーン、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリイソプレン、ならびにそれらのブレンドおよび共重合体を挙げることができるが、これらに限定されない。1つの態様において、基板は、最初から適切な反応性部分を含む表面を有する。本発明の基板は、均一なプライマー層の形成を促進する目的で活性化(または修飾)されている表面を有するものも含む。反応性部分は、プライマー化合物と基板表面を共有結合させるのに使用できるという点で有用である。しかしながら、基板表面に反応性部分が存在しなくてもプライマー化合物が基板に吸着/と接着/とカップリング/と会合するならば、そのような反応性部分は、必ずしも存在する必要はない。
一般に、プライマー化合物は、基板に沈着させたときに基板表面に層を形成し、トリヒドロキシフェニル基がプライマーと結合することを可能にする、任意の化合物が可能である。本明細書中使用される場合、「プライマー化合物」という用語は、小分子および重合体の両方を含む。トリヒドロキシフェニル基は、共有結合形成、水素結合形成、イオン結合形成、ファン・デル・ワールス相互作用、またはこれらの組み合わせを通じて、プライマー化合物に吸着/と接着/とカップリング/と会合する。典型的には、トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、プライマーと1つまたは複数の共有結合を形成することにより、プライマーとカップリングする。一般に、プライマー化合物は、トリヒドロキシフェニル基含有化合物とともに「ネットワーク」を形成すると思われる。本明細書中使用される場合、「ネットワーク」という用語は、トリヒドロキシフェニル基のフェニル環の無置換炭素と、プライマー化合物、トリヒドロキシフェニル基含有化合物の第二のトリヒドロキシフェニル基(これは、トリヒドロキシフェニル基を有する小分子および/またはトリヒドロキシフェニル基を有する重合体のトリヒドロキシフェニル基であってもよい)、および/またはこれらの組み合わせから選択される任意の2つ以上の化合物の間に形成される共有結合を示す。比較的高密度でプライマー化合物および/またはトリヒドロキシフェニル基含有化合物が共有結合している実施形態では、架橋したネットワークが形成され得る。比較的低密度でプライマー化合物および/またはトリヒドロキシフェニル基含有化合物が共有結合で結合している実施形態では、生じるネットワークは架橋していないかもしれない。
トリヒドロキシフェニル基とプライマー被覆基板をカップリングさせる目的で、プライマー被覆基板をトリヒドロキシフェニル基含有化合物と接触させる。既に記載したとおり、トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、共有結合形成、水素結合形成、イオン結合形成、ファン・デル・ワールス相互作用、またはそれらの組み合わせを通じて、プライマー化合物と接着/とカップリング/と会合する。典型的には、トリヒドロキシフェニル基は、プライマーと1つまたは複数の共有結合を形成することにより、プライマーとカップリングする。上記のとおり、トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、小分子化合物、トリヒドロキシフェニル基を有する重合体、およびトリヒドロキシフェニル・リンカー複合体を包含する。トリヒドロキシフェニル基を有する重合体として、トリヒドロキシフェニル基が重合体鎖中にある重合体、ならびにペンダント型トリヒドロキシフェニル基を有する重合体が挙げられる。トリヒドロキシフェニル・リンカー複合体として、リンカー化合物とカップリングした、トリヒドロキシフェニル基を有する、小分子または重合体化合物が挙げられる。
トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、リンカー化合物とカップリングすることができ、それによりトリヒドロキシフェニル・リンカー複合体を形成することができる。トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、共有結合形成、水素結合形成、イオン結合形成、ファン・デル・ワールス相互作用、またはそれらの組み合わせを通じて、リンカー化合物に吸着/と接着/とカップリング/と会合する。典型的には、トリヒドロキシフェニル基は、トリヒドロキシフェニル基の無置換炭素を通じて、またはトリヒドロキシフェニル基の反応性基を通じて、リンカー化合物と共有結合を形成することにより、リンカー化合物とカップリングする。トリヒドロキシフェニル基の反応性基は、リンカー化合物の求核試薬と反応することができる任意の反応性基が可能である。トリヒドロキシフェニル基の適切な反応性基として、カルボキシル、カルボキシラート、アミド、アシルハライド、アルデヒド、およびエステルが挙げられるが、これらに限定されない。トリヒドロキシフェニル基の反応性基は、例えば、エステル転移反応またはアミド転移反応により、リンカー化合物とカップリングすることができる。エステル転移反応またはアミド転移反応は、任意選択で、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、または1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)などの活性化剤化合物により促進することができる。もちろん、リンカー化合物と同様に、求核基を有する活性作用剤も、エステル転移反応またはアミド転移反応により、トリヒドロキシフェニル基の反応性基とカップリングすることができる。
トリヒドロキシフェニル基含有化合物が重合体である実施形態において、重合体は、ペンダント型トリヒドロキシフェニル基を有する単量体を少なくとも1つ含むことができる。ペンダント型トリヒドロキシフェニル基を有する重合体は、重合性部分を有するリンカー化合物を含むように修飾されているトリヒドロキシフェニル基含有小分子化合物から調製された重合性単量体が重合したものが可能である。
トリヒドロキシフェニル基含有化合物が重合体である代替実施形態において、トリヒドロキシフェニル基は、重合体鎖中にあることが可能である。鎖中にトリヒドロキシフェニル基を有する重合体は、少なくとも2つの反応性の部位を有するトリヒドロキシフェニル基含有小分子化合物が重合したものが可能である。特に具体的な理論に縛られることを意図するつもりはないが、トリヒドロキシフェニル基含有小分子化合物は、以下に示すキノン様種から、2つ以上の隣接するトリヒドロキシフェニル基のフェニル環の無置換炭素原子間に共有結合を形成することにより、自己重合することが可能であると思われる。
本発明の1つの実施形態において、トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、プライマー被覆基板表面とトリヒドロキシフェニル基含有化合物の溶液を接触させることにより、プライマー被覆基板表面とカップリングする。プライマー被覆基板は、例えば、浸漬塗装により、トリヒドロキシフェニル基含有化合物の溶液に完全に浸漬することができる。あるいは、例えば、スピン塗装または溶液(エーロゾル化溶液など)の噴霧により、トリヒドロキシフェニル基含有化合物の溶液をプライマー被覆基板に噴霧またはその溶液で塗装することができる。内腔を有する基板(管類など)については、溶液を内腔に流し込んでその内部を被覆することができる。溶媒は、トリヒドロキシフェニル基含有化合物の担体として機能することができる任意の溶媒が可能である。例えば、水を溶媒として用いることが最も多いが、有機溶媒を用いることも可能であり、そのような有機溶媒として、アルコール類、ジオール類、エーテル類(ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなど)、ハロカーボン類(クロロホルムおよびジクロロメタンなど)、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中開示される方法の実施形態において、トリヒドロキシフェニル基含有化合物を含む溶液は、pHが約7.5〜約9.5、約8〜約9、および/または約8.5の範囲にあって、平衡が、上記のとおり、どちらか一方に偏らないようになっている。トリヒドロキシフェニル基含有化合物の溶液は、pHを上記範囲内に維持する目的で緩衝剤をさらに含むことができ、そのような緩衝剤として、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)グリシン(ビシン)、3−{[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ}プロパンスルホン酸(TAPS)、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トリス)、N−トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン(トリシン)、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。もちろん、1つまたは複数の、クエン酸系、炭酸系、乳酸系、リン酸系、および他の既知の緩衝剤系も用いることができる。もちろん、pH値を比較的高く維持するための1つまたは複数の、炭酸系、リン酸系、および他の既知の緩衝剤系も用いることができる。
活性作用剤として、抗微生物剤(抗菌剤など)、防汚剤、抗炎症剤(補体阻害剤など、補体阻害剤として、C1阻害剤、例えば、エクリズマブ、およびC5阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない)、抗血栓形成剤(抗凝固剤など)、およびそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、活性作用剤として、キトサン、デキストラン、直鎖ポリエチレングリコール(PEG)、ループ状ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレングリコール誘導体(チオール末端PEG、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)末端PEG、およびアミン末端PEGなどが挙げられるが、これらに限定されない)、ポリ(N−ビニルピロリドン)(PVP)およびPVP誘導体(チオール末端PVP、アミン末端PVP、およびカルボキシル末端PVPが挙げられるが、これらに限定されない)、ヘパリン、分画ヘパリン、および未分画ヘパリン、ならびにヘパリン誘導体(ヘパリン誘導体として、エノキサパリン、ダルテパリン、およびチンザパリンが挙げられるが、これらに限定されない)、第四級アンモニウム重合体、アルブミン、ポリエチレンイミン、4−ヒドロキシクマリン誘導体(ワルファリン、クマテトラリル、フェンプロクモン、アセノクマロール、ジクマロール、チオクロマロール、およびブロディファコウムなど)、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコール、キトサン、またはヘパリンを含む実施形態において、分子量は、約500Da〜約1,000,000Da、または約1000Da〜約500,000Da、約2000Da〜約500,000Da、約2000Da〜約250,000Da、および/または約2000Da〜約100,000Daの範囲が可能である。一般に、活性作用剤は官能基を有する。適切な官能基として、求核基が挙げられるが、これらに限定されない。求核基は、当該分野で既知であり、そのような基として、ヒドロキシル、アルコキシド、アミン、ナイトライト、チオール、チオラート、イミダゾール、およびそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。キトサンの求核基として、アミン基およびヒドロキシル基が挙げられる;PEGおよび/またはPEG誘導体の求核基として、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基が挙げられる;PVP誘導体の反応性基として、カルボキシル基、チオール基、アミン基が挙げられる;ヘパリンおよびヘパリン誘導体の求核基として、ヒドロキシル、カルボキシラート、スルファートが挙げられる。チオール、アミン、およびカルボキシル末端PVP誘導体は、PVP重合を、適切な鎖転移剤(例えば、メルカプト酢酸またはメルカプトエチルアミンなど)により終了させることにより、またはカルボキシル末端PVPをさらに誘導することにより、例えば、カルボキシル末端PVPをシステアミンと反応させ、続いてトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)またはジチオトレイトール(DTT)などの還元剤と反応させることにより、調製することができる。
本発明の実施形態においては、活性作用剤の求核試薬とトリヒドロキシフェニル基の反応性基をカップリングさせることにより、またはトリヒドロキシフェニル基の求核試薬と活性作用剤の反応性基をカップリングさせることにより、活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体を最初に形成させ、続いて、プライマー被覆基板と活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体の溶液を接触させる。活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体は、トリヒドロキシフェニル基含有化合物および活性作用剤を溶液でひとまとめにすることにより、形成することができる。既に記載したとおり、トリヒドロキシフェニル基含有化合物として、トリヒドロキシフェニル・リンカー複合体が挙げられる。したがって、活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体は、トリヒドロキシフェニル基とさらにカップリングしているリンカー化合物とカップリングしている活性作用剤を包含する。リンカー化合物とカップリングした活性作用剤は、活性作用剤・リンカー複合体について上記で記載したとおりに形成することができ、リンカー化合物とカップリングしたトリヒドロキシフェニル基含有化合物は、トリヒドロキシフェニル・リンカー複合体について上記で記載したとおりに形成することができる。次いで、それらをさらに、それぞれ、トリヒドロキシフェニル基含有化合物または活性作用剤と反応させて、活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体を形成する。一般的な活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体は、式(Va−c)および式(VIa−c)で表すことができる:
式中、Xは、ハロゲン、アミン、チオール、アルデヒド、カルボン酸、カルボキシラート、アシルハライド、エステル、アクリラート、ビニル、分岐鎖または直鎖のC1−C10アルキルアミン、分岐鎖または直鎖のC1−C10アルキルチオール、分岐鎖または直鎖のC1−C10アルキルアルデヒド、分岐鎖または直鎖のC1−C10アルキルカルボン酸、分岐鎖または直鎖のC1−C10アルキルカルボキシラート、分岐鎖または直鎖のC1−C10アルキルアシルハライド、分岐鎖または直鎖のC1−C10アルキルエステル、または分岐鎖または直鎖のC1−C10アルキルアクリラートが可能であり、Rはリンカー化合物である。列挙される置換基の炭素鎖の長さに関して、鎖長は、水溶液が用いられる場合、典型的には、C1−C5であり(選択した水系で溶解性が得られる限りにおいて);有機溶媒が用いられる場合、鎖長は、C1−C10が可能である。化合物(Va−c)および(VIa−c)によれば、3つのヒドロキシル基は、C2、C3、C4、C5、およびC6のうち任意の3カ所に配置することが可能である。例えば、トリヒドロキシフェニル基含有化合物がカルボン酸、例えば没食子酸(つまり、Xはカルボキシルである)である場合、活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体は、式(Va)、(Vb)、(VIa)、または(VIb)のものが可能である:
式中、Rはリンカー化合物であり、活性作用剤は、活性作用剤を示す。さらに、トリヒドロキシフェニル基含有化合物が没食子酸である場合、(Va)、(Vb)、(VIa)、および(VIb)に従う活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体と一致して、3つのヒドロキシル基は、C3、C4、およびC5に配置され、リンカーは、カルボキシル基(IVa)またはC2もしくはC6のうち1つ(IVb)に配置される。トリヒドロキシフェニル基含有化合物がピロガロールである場合、活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体は、式(Vc)または(VIc)のものであることが可能である:
式中、Rはリンカー化合物であり、3つのヒドロキシル基は、C2、C3、C4、C5、およびC6の任意の連続する3カ所に配置することが可能である。
ヘパリンをポリスルホン基板に固定する際のヘパリン濃度の影響
抗血栓形成剤であるヘパリンを、ポリスルホン基板に固定した。ヘパリンをポリスルホン基板に固定する際のヘパリン濃度の影響を、ヘパリン溶液中のヘパリン濃度を変えることにより、分析した。ヘパリン溶液中のヘパリン濃度は、0.1mg/mL、1.0mg/mL、または5.0mg/mLいずれかであった。基板は、以下のとおり調製した。
ポリスルホン基板へのヘパリンの固定
抗血栓形成剤であるヘパリンを、ポリスルホン基板に固定した。ポリスルホン基板を、キトオリゴ糖プライマー化合物(1mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.4)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にポリスルホン基板を浸漬した状態で、溶液を室温で90分間穏やかに撹拌した。基板を溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(1.5mg/mL)を100mMのビシン緩衝液(pH7.6)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、没食子酸溶液を室温で90分間穏やかに撹拌した。基板を没食子酸溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られる没食子酸処理したプライマー被覆基板を、ヘパリン(1mg/mL)を0.3Mの酢酸ナトリウムおよび0.6Mの塩化ナトリウムの溶液に溶解した溶液に浸漬した。溶液に没食子酸処理したプライマー被覆基板を浸漬した状態で、ヘパリン溶液を約12時間穏やかに撹拌した。基板をヘパリン溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいで、表面にヘパリンが固定されたポリスルホン基板を得た。ヘパリンの固定は、実施例10に記載のとおり、基板に固定されたアニオン性ヘパリンのアルシアンブルー染色を用いて確認した。
ヘパリンが固定されたポリスルホン基板の抗血栓活性
抗血栓形成剤であるヘパリンを、ポリスルホン基板に固定した。ポリスルホン基板を、キトオリゴ糖プライマー化合物(1.3mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.4)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にポリスルホン基板を浸漬した状態で、溶液を室温で15分間穏やかに撹拌した。基板を溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(3.5mg/mL)を100mMのビシン緩衝液(pH7.7)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、没食子酸溶液を室温で30分間穏やかに撹拌した。基板を没食子酸溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られる没食子酸処理したプライマー被覆基板を、ヘパリン(1.1mg/mL)を0.3Mの酢酸ナトリウムおよび0.6Mの塩化ナトリウムの溶液に溶解させた溶液に浸漬した。溶液に没食子酸処理したプライマー被覆基板を浸漬した状態で、ヘパリン溶液を30分間穏やかに撹拌した。基板をヘパリン溶液から取り出し、乾燥させて、表面にヘパリンが固定されたポリスルホン基板を得た。
ヘパリンが固定されたポリスルホン基板の抗血栓活性
抗血栓形成剤であるヘパリンを、ポリスルホン基板に固定した。ポリスルホン基板を、キトオリゴ糖プライマー化合物(0.1mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.4)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にポリスルホン基板を浸漬した状態で、溶液を室温で10分間穏やかに撹拌した。基板を溶液から取り出した。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(1mg/mL)を100mMのビシン緩衝液(pH7.7)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、没食子酸溶液を室温で30分間穏やかに撹拌した。基板を没食子酸溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られる没食子酸処理したプライマー被覆基板を、ヘパリン(5mg/mL)を0.3Mの酢酸ナトリウムおよび0.6Mの塩化ナトリウムの溶液に溶解させた溶液に浸漬した。溶液に没食子酸処理したプライマー被覆基板を浸漬した状態で、ヘパリン溶液を30分間穏やかに撹拌した。基板をヘパリン溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいで、表面にヘパリンが固定されたポリスルホン基板を得た。
ヘパリンが固定されたポリスルホン基板の抗血栓活性
抗血栓形成剤であるヘパリンを、ポリスルホン基板に固定した。ポリスルホン基板を、キトオリゴ糖プライマー化合物(5mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.4)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にポリスルホン基板を浸漬した状態で、溶液を室温で24時間穏やかに撹拌した。基板を溶液から取り出した。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(2.5mg/mL)を100mMのビシン緩衝液(pH7.7)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、没食子酸溶液を室温で20時間穏やかに撹拌した。基板を没食子酸溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られる没食子酸処理したプライマー被覆基板を、ヘパリン(1mg/mL)を0.3Mの酢酸ナトリウムおよび0.6Mの塩化ナトリウムの溶液(pH5.17)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液に没食子酸処理したプライマー被覆基板を浸漬した状態で、ヘパリン溶液を24時間穏やかに撹拌した。基板をヘパリン溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすぎ、層流フード中で乾燥させて、表面にヘパリンが固定されたポリスルホン基板を得た。
ポリスルホン/ポリイソプレン基板に固定されたヘパリンの、血液および洗浄に対する安定性
本発明に従ってヘパリンが固定された多成分ポリスルホンおよびポリイソプレンフローセルを、実施例5に記載のとおり調製したが、ただし、濃HCL:30%H2O2(1:1)の混合液を用いて基板を前処理して濡れ性を向上させた。フローセルをHCL:過酸化水素溶液で満たして、約5分間静置した。次いでフローセルを蒸留水で洗い流した。次いで、実施例5に記載のとおり、ヘパリンを基板に固定した。本発明に従って活性作用剤ヘパリンが固定されたポリスルホン/ポリイソプレン基板の抗血栓形成活性を、目視観察および顕微鏡観察により評価した。この実験は、血栓形成について、未修飾ポリスルホン/ポリイソプレンフローセルとヘパリンが固定されたポリスルホン/ポリイソプレンフローセルを比較するために設定された。2つの血液ループを、シリコーン管類、血液リザーバー、およびポリスルホン/ポリイソプレンフローセルとともに組み立て、一方のループは未修飾のフローセルと、他方のループはヘパリン修飾フローセルとつなげた。ローラーポンプを用いて、連続ループ内に50mL/分の流速をもたらした。ループを血液約175mLで満たして、2時間再循環させて予備刺激を与えた。ドナーによるばらつきを排除するため、どちらのループにも同一血液源を用いた。再循環完了後、ループを生理食塩水ですすぎ、次いで85℃に加熱した水を>400mL/分で60分間以上流して洗浄した。2つのフローセルを分析し、次いでこのプロセスを3サイクル繰り返した。最後のサイクルが完了した後、光学分析したところ、ヘパリン修飾したフローセルには視認できる血栓はなかった。対照的に、未修飾フローセルには裸眼で視認できる血栓が広い範囲で存在した。SEMを用いて分析したところ、未修飾フローセルに非常に高密度のフィブリン構造体が存在した。対照的に、ヘパリン修飾したフローセルは、少量のフィブリン構造体しか含有せず、この構造体はSEMで高倍率下でなければ視認できなかった。
プライマー化合物としてキトオリゴ糖を用いた、ポリカーボネート基板へのヘパリンの固定
抗血栓形成剤であるヘパリンを、ポリカーボネート基板に固定した。ポリカーボネート基板を、キトオリゴ糖プライマー化合物(1mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.0)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にポリカーボネート基板を浸漬した状態で、溶液を室温で24時間穏やかに撹拌した。基板を溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(2mg/mL)を100mMのビシン緩衝液(pH7.5)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、没食子酸溶液を室温で24時間穏やかに撹拌した。基板を没食子酸溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られる没食子酸処理したプライマー被覆基板を、ヘパリン(1mg/mL)を0.3Mの酢酸ナトリウムおよび0.6Mの塩化ナトリウムの溶液に溶解させた溶液に浸漬した。溶液に没食子酸処理したプライマー被覆基板を浸漬した状態で、ヘパリン溶液を24時間穏やかに撹拌した。基板をヘパリン溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいで、表面にヘパリンが固定されたポリカーボネート基板を得た。
プライマー化合物としてポリエチレンイミンを用いた、ポリカーボネート基板へのヘパリンの固定
抗血栓形成剤であるヘパリンを、ポリカーボネート基板に固定した。ポリカーボネート基板を、ポリエチレンイミン(PEI)プライマー化合物(1mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.0)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にポリカーボネート基板を浸漬した状態で、溶液を室温で24時間穏やかに撹拌した。基板を溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(2mg/mL)を100mMのビシン緩衝液(pH7.5)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、没食子酸溶液を室温で24時間穏やかに撹拌した。基板を没食子酸溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られる没食子酸処理したプライマー被覆基板を、ヘパリン(1mg/mL)を0.3Mの酢酸ナトリウムおよび0.6Mの塩化ナトリウムの溶液に溶解させた溶液に浸漬した。溶液に没食子酸処理したプライマー被覆基板を浸漬した状態で、ヘパリン溶液を24時間穏やかに撹拌した。基板をヘパリン溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいで、表面にヘパリンが固定されたポリカーボネート基板を得た。
トリヒドロキシフェニル基含有化合物とプライマー化合物のカップリングを確認するための硝酸銀試験
様々なトリヒドロキシフェニル基含有化合物(THP)をプライマー被覆ポリスルホン基板とカップリングさせ、THPの基板への固定を硝酸銀試験で確認した。ポリスルホン基板を、キトオリゴ糖プライマー化合物(1mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.0)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にポリスルホン基板を浸漬した状態で、溶液を室温で24時間穏やかに撹拌した。基板を溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(2mg/mL)、ピロガロール(2mg/mL)、または2,4,6−トリヒドロキシベンズアルデヒド(2mg/mL)から選択される1種類のトリヒドロキシフェニル基含有化合物(THP)を100mMのビシン緩衝液(pH7.5)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、THP溶液を室温で24時間穏やかに撹拌した。基板をTHP溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られるTHP処理したプライマー被覆基板を、硝酸銀の50mM溶液に約16時間浸漬し、その間穏やかに撹拌した。基板を硝酸銀溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。THPがプライマー被覆基板とカップリングしていれば、トリヒドロキシフェニル基含有化合物の還元基は、どんな還元基であっても、硝酸銀を還元することが予想される。THPは銀イオンを還元して銀微粒子にし、その結果ポリスルホン基板に褐色が生じることがわかった。
基板へのヘパリンの固定を確認するためのアルシアンブルー試験
抗血栓形成剤であるヘパリンを、ポリカーボネート基板に固定した。ポリカーボネート基板を、キトオリゴ糖プライマー化合物(1mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.0)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にポリカーボネート基板を浸漬した状態で、溶液を室温で24時間穏やかに撹拌した。基板を溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(2mg/mL)を100mMのビシン緩衝液(pH7.5)に溶解させた溶液に浸漬した。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、没食子酸溶液を室温で24時間穏やかに撹拌した。基板を没食子酸溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られる没食子酸処理したプライマー被覆基板を、ヘパリン(1mg/mL)を0.3Mの酢酸ナトリウムおよび0.6Mの塩化ナトリウムの溶液に溶解させた溶液に浸漬した。溶液に没食子酸処理したプライマー被覆基板を浸漬した状態で、ヘパリン溶液を24時間穏やかに撹拌した。基板をヘパリン溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。得られる表面にヘパリンが固定されたポリカーボネート基板を、アルシアンブルー溶液に約3時間浸漬し、その間穏やかに撹拌した。基板をアルシアンブルー溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいだ。基板に固定されたアニオン性活性作用剤(ヘパリンなど)は、それが何であっても、カチオン性アルシアンブルー染料と複合することが予想される。ヘパリンはアルシアンブルーと複合体を形成し、その結果、ポリスルホン基板が青く染色されることがわかった。
ポリエチレングリコールのポリスルホン基板への固定
防汚剤であるポリエチレングリコール(PEG)を、ポリスルホン基板に固定する。ポリスルホン基板を、キトオリゴ糖プライマー化合物(1mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.4)に溶解させた溶液に浸漬する。溶液にポリスルホン基板を浸漬した状態で、溶液を室温で24時間穏やかに撹拌する。基板を溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすぐ。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(2.5mg/mL)を100mMのビシン緩衝液(pH7.7)に溶解させた溶液に浸漬する。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、没食子酸溶液を室温で24時間穏やかに撹拌する。基板を没食子酸溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすぐ。得られる没食子酸処理したプライマー被覆基板を、NH2末端PEG、SH末端PEG、および/またはNHS末端PEG(1mg/mL、5,000MW)を0.3Mの酢酸ナトリウムおよび0.6Mの塩化ナトリウムの溶液(pH5.17)に溶解させた溶液に浸漬する。溶液に没食子酸処理したプライマー被覆基板を浸漬した状態で、PEG溶液を24時間穏やかに撹拌する。基板をPEG溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいで、表面にPEGが固定されたポリスルホン基板を得る。
ポリビニルピロリドンのポリスルホン基板への固定
防汚剤であるポリビニルピロリドン(PVP)を、ポリスルホン基板に固定する。ポリスルホン基板を、キトオリゴ糖プライマー化合物(1mg/mL、10,000Mw)を10mMのビシン緩衝液(pH8.4)に溶解させた溶液に浸漬する。溶液にポリスルホン基板を浸漬した状態で、溶液を室温で24時間穏やかに撹拌する。基板を溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすぐ。得られるプライマー被覆基板を、没食子酸(2.5mg/mL)を100mMのビシン緩衝液(pH7.7)に溶解させた溶液に浸漬する。溶液にプライマー被覆基板を浸漬した状態で、没食子酸溶液を室温で24時間穏やかに撹拌する。基板を没食子酸溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすぐ。得られる没食子酸処理したプライマー被覆基板を、NH2末端PVP(1mg/mL、5,000MW)を10mMのビシン(pH8.5)に溶解させた溶液に浸漬する。溶液に没食子酸処理したプライマー被覆基板を浸漬した状態で、PVP溶液を周辺温度で24時間穏やかに撹拌する。基板をPVP溶液から取り出し、濾過した蒸留水ですすいで、表面にPVPが固定されたポリスルホン基板を得る。
Claims (15)
- 基板表面に活性作用剤を固定する方法であって、以下の工程:
基板に求核基含有プライマー化合物を沈着させ、それによりプライマー被覆基板を形成する工程;
該プライマー被覆基板をトリヒドロキシフェニル基含有化合物の溶液と接触させ、それによりトリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板を形成する工程;および
該トリヒドロキシフェニル処理したプライマー被覆基板を求核基含有活性作用剤の溶液と接触させ、それにより表面に活性作用剤が固定された基板を形成する工程であって、該トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、没食子酸、ガルアミド、5−メチル−ベンゼン−1,2,3−トリオール、3,4,5−トリヒドロキシベンズアルデヒド、2,3,4−トリヒドロキシベンズアルデヒド、ガルアセトフェノン、3,4,5−トリヒドロキシベンズアミド、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、5−ヒドロキシドーパミン塩酸塩、没食子酸メチル、ピロガロール、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、工程
を含む、方法。 - 基板表面に活性作用剤を固定する方法であって、以下の工程:
該基板に求核基含有プライマー化合物を沈着させ、それによりプライマー被覆基板を形成する工程;
トリヒドロキシフェニル基含有化合物と求核基含有活性作用剤を溶液でひとまとめにして、それにより活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体の溶液を形成する工程;および
該プライマー被覆基板を該活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体の該溶液と接触させ、それにより該活性作用剤・トリヒドロキシフェニル複合体の該トリヒドロキシフェニル基と該プライマー被覆基板をカップリングさせて、表面に活性作用剤が固定された基板を形成する工程であって、該トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、没食子酸、ガルアミド、5−メチル−ベンゼン−1,2,3−トリオール、3,4,5−トリヒドロキシベンズアルデヒド、2,3,4−トリヒドロキシベンズアルデヒド、ガルアセトフェノン、3,4,5−トリヒドロキシベンズアミド、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、5−ヒドロキシドーパミン塩酸塩、没食子酸メチル、ピロガロール、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、工程
を含む、方法。 - さらに、前記基板と前記プライマー化合物の溶液を接触させる前に、前記基板の前記表面を修飾する工程を含み、前記基板の前記表面は、プラズマ処理、コロナ処理、および化学処理からなる群より選択される処理で前記基板の前記表面を処理することにより修飾される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記基板は、医療用デバイスまたは医療用デバイス構成要素の表面を含み、そして前記医療用デバイスは、体外血液循環路または体外血液循環路の構成要素を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基板は、管類、流体バッグ、隔壁、二方コック、クランプ、フィルター、カテーテル、静脈カテーテル、尿路カテーテル、フォーリーカテーテル、尿道内カテーテル、動脈内カテーテル、骨内カテーテル、くも膜下腔内カテーテル、肺内カテーテル、疼痛管理カテーテル、気管チューブ、鼻腔チューブ、透析セット、透析コネクタ、ステント、腹部プラグ、栄養管、留置デバイス、手術道具、針、カニューレ、医療用ポンプ、ポンプ筐体、ガスケット、シリコーンOリング、シリンジ、縫合糸、濾過デバイス、薬再構築デバイス、移植片、金属ねじ、および金属板からなる群より選択される医療用デバイスまたは医療用デバイス構成要素の表面を含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基板は、金属基板、無機酸化物基板、セラミック基板、重合体基板、半導体基板、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プライマー化合物は、オリゴ糖類、ポリアミン類、アミノ基導入シラン類、メルカプトシラン類、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性作用剤は、抗微生物剤、防汚剤、抗炎症剤、抗血栓形成剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- (a)前記活性作用剤は、抗微生物剤を含み、かつ該抗微生物剤は、抗菌剤であるか、
(b)前記活性作用剤は、抗血栓形成剤を含み、かつ該抗血栓形成剤は、抗凝固剤であるか、または
(c)前記活性作用剤は、抗炎症剤であり、かつ該抗炎症剤は、補体阻害剤である、
請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。 - 前記活性作用剤は、キトサン、直鎖ポリエチレングリコール、ループ状ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、分画ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリン誘導体、第四級アンモニウム重合体、アルブミン、ポリエチレンイミン、4−ヒドロキシクマリン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性作用剤は、ヘパリンである、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、没食子酸を含む、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
- 表面に活性作用剤が固定された基板であって、該基板は該基板表面に求核基含有プライマー化合物の層を含み、該プライマー化合物の該層は、該プライマー化合物とカップリングしたトリヒドロキシフェニル基を有する化合物を含み、かつ該トリヒドロキシフェニル基を有する化合物は、該化合物とカップリングした求核基含有活性作用剤を含み、それにより該表面に活性作用剤が固定された基板を形成しており、かつ該トリヒドロキシフェニル基含有化合物は、没食子酸、ガルアミド、5−メチル−ベンゼン−1,2,3−トリオール、3,4,5−トリヒドロキシベンズアルデヒド、2,3,4−トリヒドロキシベンズアルデヒド、ガルアセトフェノン、3,4,5−トリヒドロキシベンズアミド、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、5−ヒドロキシドーパミン塩酸塩、没食子酸メチル、ピロガロール、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、基板。
- 請求項13に記載の基板を含む、医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスは、管類を含み、前記基板はポリスルホンを含み、前記プライマー化合物はオリゴ糖を含み、かつ前記活性作用剤はヘパリンを含む、請求項14に記載の医療用デバイス。
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