CN112618791A - 聚醚醚酮三维多孔化并修饰聚多巴胺/庆大霉素用于植入物抗菌、抗炎及促进骨整合 - Google Patents

聚醚醚酮三维多孔化并修饰聚多巴胺/庆大霉素用于植入物抗菌、抗炎及促进骨整合 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚醚醚酮简单的多孔化和一步沉积法，用聚多巴胺和庆大霉素涂层修饰三维多孔聚醚醚酮表面，实现抗菌、调节巨噬细胞极化和炎症反应，从而防止细菌定植并促进骨整合。该发明体外研究结果表明，聚多巴胺/庆大霉素修饰的多孔聚醚醚酮更易诱导巨噬细胞向M2型分化，并且对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有较强的连续杀灭作用，具有较好的抗菌和抗炎能力，可作为临床骨科新型植入材料。体内实验结果表明三维多孔聚醚醚酮表面修饰聚多巴胺/庆大霉素能够较好地控制细菌感染促进骨整合。本发明表明，聚醚醚酮多孔化可以实现同时固定聚多巴胺和庆大霉素，使得表面活性化的聚醚醚酮具有抗菌、抗炎和骨整合能力，在再生医学中具有较大的应用潜力。

Description

聚醚醚酮三维多孔化并修饰聚多巴胺/庆大霉素用于植入物 抗菌、抗炎及促进骨整合
技术领域
本发明涉及骨科种植材料表面改性的应用领域，具体地，涉及对三维多孔化材料。
背景技术
（1）聚醚醚酮（PEEK）及其各种共聚物不仅具有优异的机械性能和良好的耐化学性使其被认为是有希望能够替代金属和陶瓷骨科植入物，而且PEEK具有接近天然骨的硬度。这有助于防止通常在由金属组成的较硬植入物周围观察到的应力屏蔽。此外，PEEK由于具有良好的延展性和耐化学性，比陶瓷材料容易加工。这种弹性有助于提高牙冠的性能，能够防止在咀嚼咬合的过程中发生断裂并且在它们受到生物腐蚀时不会像金属植入物那样释放有毒的副产物。尽管PEEK和含碳纤维的PEEK复合材料在骨科植入物中应用广泛，但是其表面的生物惰性大大的限制了它们的临床应用。
（2）多巴胺（DA）作为典型的儿茶酚类衍生物，在研究中一般被用作底物，在碱性环境中，多巴胺可以发生自氧化聚合形成聚多巴胺。
（3）庆大霉素（GS）庆大霉素是一种氨基糖苷类药。其作用机制是作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞膜的完整性。庆大霉素对铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌（不包括耐甲氧西西林菌株）有较强的抗菌活性。
发明内容
（1）本发明的目的是利用简单磺化，在PEEK表面形成三维多孔化结构，诱导巨噬细胞向M2型转化；并通过多巴胺在碱性条件下自聚合形成聚多巴胺同时负载庆大霉素，使改性的聚醚醚酮具有抗菌、抗炎和骨整合的能力。该方法操作简单，作为临床骨科植入材料具有很大的潜力。
（2）为了实现上述目的，一种聚醚醚酮三维多孔化并修饰聚多巴胺/庆大霉素用于植入物抗菌、抗炎及促进骨整合的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在室温下将医用级别的聚醚醚酮放入浓硫酸中并搅拌一定的时间，结束后洗净样品；将此样品浸没于配制好的多巴胺和庆大霉素的混合溶液中，即得到具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力的样品。
所选取的聚醚醚酮为医用级别，浓硫酸属于分析纯级别的。
本发明为了优化磺化时间，还设定了4个系列浓硫酸磺化时间，即SPEEK0.5时间为0.5分钟、SPEEK3时间为3分钟、SPEEK5时间为5分钟和SPEEK10时间为10分钟，以未处理的聚醚醚酮为对照；将所有磺化时间不同的SPEEK样品用丙酮、无水乙醇、去离子水各超声洗涤3次，每次洗涤15min，然后将洗净的样品在120℃条件下水热处理4小时；尽量去除样品残留的硫元素。
所述的多巴胺和庆大霉素的混合溶液的pH=8.5；在反应体系中，多巴胺的浓度为2mg/ml,庆大霉素的浓度为3mg/ml。
在上述反应体系中，浓硫酸磺化样品需要放置在混合溶液中12h, 室温下进行。
上述反应后的具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力的样品去离子水洗净并室温干燥。
本发明将制备好的具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力的样品针对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌进行体外抗菌实验；并通过RAW264.7与样品进行共培养，取细胞上清液用ELISA试剂检测盒能分别用于检测M1型巨噬细胞分泌的细胞因子TNF-α及IL-6和M2型巨噬细胞分泌的细胞因子IL-4及IL-10。
本发明建立骨缺损伴骨感染的动物模型并将具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力的样品植入骨缺损伴感染部位，体内验证其具有抗细菌感染、抗炎及促进骨整合能力。
本发明上述的方法制得的具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力三维多孔聚醚醚酮。
（3）具体地说，本发明提供了在不同时间条件下，对聚醚醚酮进行三维多孔化，其特征在于，包括如下步骤：在相同浓度的硫酸溶液下对聚醚醚酮进行不同时间的磺化，并检测聚醚醚酮的三维多孔化程度。（4）其中，试剂容易获得，反应条件易操纵。
（5）将制备好的样品放入去离子水中进行搅拌1h，然后放入装有去离子水的高压反应釜中120℃，4h，尽可能的去除样品上残留的硫元素。
（6）为获得磺化样品一定的生物活性，通过多巴胺的自聚合作用负载庆大霉素，使磺化样品具有能够促进具有增强抗菌、抗炎和骨整合能力。
（7）针对上述现有技术，本发明的目的在于克服聚醚醚酮的生物惰性的问题，提供一种操作简便，能有效改善聚醚醚酮生物惰性的方法。
（8）为了实现上述目的，本发明还建立了骨缺损伴骨感染的动物模型，其特征在于，骨缺损伴骨感染的动物模型中改性与未改性样品抗菌、抗炎和骨整合能力的检测。
（9）本发明的有益效果是，本发明利用受贻贝启发，多巴胺在碱性溶液中产生的聚合作用，借由多孔化的聚醚醚酮表面，同时固定聚多巴胺和庆大霉素，使表面活性化的聚醚醚酮具有抗菌、抗炎和骨整合能力；本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是不同磺化程度样品的SEM图。
图2是不同磺化程度样品的水接触角测量。
图3是磺化样品负载庆大霉素后的SEM图。
图4是磺化样品负载庆大霉素后的XRD图。
图5 是药物在样品表面的释放曲线图。
图6是在不同样品与RAW264.7体外共培养后，促炎因子与抗炎因子分泌的结果图。
图7是不同样品的体外抗菌结果图。
图8是骨感染伴骨缺损动物模型的X线图；大体标本；白细胞结果图；Micro-CT图；HE和甲苯胺蓝图。
具体实施方式
（1）下面结合具体实施方式和附图对本发明进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
（2）实施例（具有抗菌、抗炎和骨整合能力的三维多孔改性聚醚醚酮的制备）
本实施例的三维多孔化聚醚醚酮（SPEEK）样品通过以下步骤制得：
取25ml浓度为98wt%浓硫酸置于50 mL烧杯中，然后放入聚醚醚酮，为了优化磺化时间，设定了4个系列磺化时间，0.5分钟(SPEEK0.5)、3分钟(SPEEK3)、5分钟(SPEEK5)和10分钟(SPEEK10)，以未处理的聚醚醚酮为对照。磺化结束后将样品取出放入去离子水中，然后用丙酮、乙醇、去离子水在超声下清洗样各3次，每次清洗15分钟。然后将洗净的样品在120℃条件下水热处理4小时。尽量去除样品残留的硫元素。精确称取多巴胺2mg/ml，庆大霉素3mg/ml溶于Tris-HCl溶液（pH=8.5）中，将磺化样品放于配制好的溶液中，避光条件下反应12小时。即得到具有抗菌、抗炎和骨整合能力三维多孔改性聚醚醚酮（SPEEK-pDA-GS）样品。
（3）对本实施例中制得的具有抗菌、抗炎和骨整合能力三维多孔化聚醚醚酮样品，得到的测试分析结果如下：
图1是不同磺化程度样品的SEM图，如图1所示样品在磺化的过程中，样品表面会出现大小均匀的孔隙，并且随着磺化时间的延长，样品表面的孔隙面积逐渐增大。
图2是不同磺化程度样品的水接触角结果图，如图2所示样品在磺化过程中水接触角逐渐增大，但是随着时间的延长，水接触角反而会减小。
图3是磺化样品负载庆大霉素后的SEM图，如图3所示在样品负载的过程中，样品表面元素的种类和含量会发生一定的变化。
图4是磺化样品负载庆大霉素后的XRD图。
图5是药物在样品表面的释放曲线图，如图5所示，通过药物溶出实验，测得不同时间段药物释放的含量。在最初的1小时，药物释放的含量最高；随着时间的延长，药物释放量逐渐降低，24小时后药物基本已从样品表面释放完全。并且可以从药物释放曲线图计算样品所负载的药物总量。
图6是不同样品与RAW264.7体外共培养后，促炎因子（TNF-Α和IL-6）与抗炎因子（IL-4和IL-6）分泌的结果图。如图6所示，样品的表面结构的变化，会对巨噬细胞的分化产生影响，所以多孔化的聚醚醚酮表面，同时固定聚多巴胺和庆大霉素，使表面活性化的聚醚醚酮（SPEEK-pDA-GS），能够诱导巨噬细胞朝着有利于促进组织修复、抗炎的方向分化。
图7是不同样品的体外抗菌结果图，如图7所示单纯的SPEEK样品在体外不具备抗菌效果，而SPEEK-pDA-GS样品可以起到持续三天较好的抗菌效果，样品上负载的庆大霉素含量足够起到抗菌的效果。
图8是骨感染伴骨缺损动物模型的X线图；大体标本；白细胞结果图；Micro-CT图；HE和甲苯胺蓝图。图8中A所示，单纯PEEK组植入区域周围可见低密度阴影，提示植入物周围发生局部骨破坏，SPEEK（-）组与周围骨界限清楚未见到明显的骨破坏，SPEEK（+）组植入物周围广泛的增生、硬化，骨膜新生骨显著，甚至形成骨包壳，大片骨坏死，说明感染没有得到控制，急性感染性骨髓炎转变成了慢性感染性骨髓炎。SPEEK-pDA-GS（+）植入区域周围未见到明显的感染灶，与周围骨界限清楚；如图8中B所示单纯磺化组植入区域感染扩散到股骨远端，这与骨髓炎的影像学改变一致；如图8中C所示，术后检测白细胞数，评估炎症恢复情况。注入细菌后单纯磺化组的白细胞数明显高于其他组，提示局部骨感染可能扩散并引起全身感染。而其他组的白细胞数量在正常范围内；如图8中D中的A) 从植入物的垂直轴观察植入物和周围骨组织之间的关系，这直观地反映了植入物和周围骨组织的情况。在PEEK和SPEEK(+)种植体周围形成不连续的新骨，并伴有一些缺损。与天然聚醚醚酮组相比，SPEEK(-)组和SPEEK-pDA-GS(+)组的植入物被完整的新骨(灰色箭头)包围，这也在植入物和周围骨之间形成了一个“桥”，称为小梁骨(白色箭头)。小梁骨的存在表明植入物可以与周围的骨组织结合；B）显示植入体的局部股骨，使用μ-CT进行三维重建。白色箭头表示植入物上新骨的形成。在SPEEK（+）只有极少量的新骨形成，表明无效控制的局部感染。在SPEEK-pDA-GS(+)组可以看到大量的新骨形成，表明局部感染能够被很好的控制；C)所示从种植体的纵轴上可以观察到种植体与周围骨组织的关系，直观地反应了种植体与周围骨组织的情况。在裸聚醚醚酮和单纯磺化种植体周围形成不连续的新骨并伴有一些缺损；D) 与PEEK植入物相比，SPEEK(-)组的BV/TV显著较高，但是SPEEK-pDA-GS(+)组的BV/TV最高，而SPEEK（+）组的BV/TV最低，具有统计学意义。SPEEK上pDA和GS涂层的增加导致了BV/TV的改善。此外，Tb.N的定量分析证实SPEEK-pDA-GS(+)植入区有明显的新骨和小梁骨形成。而且显著高于其他组，并且具有统计学意义；图8中E是骨感染伴骨缺损动物模型的标本HE和甲苯胺蓝图；通过骨组织病理切片HE染色观察局部炎症、感染控制及新骨形成情况。在单纯PEEK组周围可见许多散在的中性粒细胞（黑色箭头），表明植入物周围的无菌性炎症没有得到有效控制；在SPEEK（-）组周围可见少量散在的中性粒细胞（黑色箭头），表明植入物周围的无菌性炎症能够得到有效控制。SPEEK（+）组周围可见许多散在的中性粒细胞（黑色箭头），表明植入物周围的感染没有得到有效控制；在SPEEK-pDA-GS（+）组，植入物周围仅发现少量局部中性粒细胞，表明感染趋于局限性，局部骨感染得到控制。甲苯胺蓝染色（TB染色）观察新骨形成情况。在单纯PEEK组中，可以发现存在不完全、疏松的新骨形成（红色箭头），即骨质疏松特征。更重要的是单纯PEEK组中植入物和新骨之间出现明显的间隙，导致在切片过程中样品的掉落（红色箭头）。与单纯PEEK组相比，SPEEK（-）组的间隙相对较小。在SPEEK（-）植入物周围，新形成的骨能够覆盖住植入物，形成稳定的连接。但在SPEEK（+）组甲苯胺蓝染色中未看到明显的新骨形成，植入物周围骨破坏严重。而在SPEEK-pDA-GS（+）组，新形成的骨能够覆盖住植入物，形成稳定的连接，说明植入物周围感染能够得到很好的控制，骨形成紧密的连接，具有较强的骨整合能力。
（4）以上实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种聚醚醚酮三维多孔化并修饰聚多巴胺/庆大霉素用于植入物抗菌、抗炎及促进骨整合的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在室温下将医用级别的聚醚醚酮放入浓硫酸中并搅拌一定的时间，结束后洗净样品；将此样品浸没于配制好的多巴胺和庆大霉素的混合溶液中，即得到具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力的样品。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所选取的聚醚醚酮为医用级别，浓硫酸属于分析纯级别的。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，为了优化磺化时间，设定了4个系列浓硫酸磺化时间，即SPEEK0.5时间为0.5分钟、SPEEK3时间为3分钟、SPEEK5时间为5分钟和SPEEK10时间为10分钟，以未处理的聚醚醚酮为对照；将所有磺化时间不同的SPEEK样品用丙酮、无水乙醇、去离子水各超声洗涤3次，每次洗涤15min，然后将洗净的样品在120℃条件下水热处理4小时；尽量去除样品残留的硫元素。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，多巴胺和庆大霉素的混合溶液的pH=8.5；在反应体系中，多巴胺的浓度为2mg/ml,庆大霉素的浓度为3mg/ml。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在反应体系中，浓硫酸磺化样品需要放置在混合溶液中12h, 室温下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应后的具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力的样品去离子水洗净并室温干燥。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将制备好的具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力的样品针对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌进行体外抗菌实验；并通过RAW264.7与样品进行共培养，取细胞上清液用ELISA试剂检测盒能分别用于检测M1型巨噬细胞分泌的细胞因子TNF-α及IL-6和M2型巨噬细胞分泌的细胞因子IL-4及IL-10。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，建立骨缺损伴骨感染的动物模型并将具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力的样品植入骨缺损伴感染部位，体内验证其具有抗细菌感染、抗炎及促进骨整合能力。
9.一种由权利要求1-8任一所述的方法制得的具有抗菌、抗炎及促进骨整合能力三维多孔聚醚醚酮。
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