CN115282335A - 骨修复支架的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种骨修复支架的制备方法，所述骨修复支架的制备方法包括如下步骤：S10：将聚醚醚酮片体放入浓硫酸溶液中制备出磺化聚醚醚酮，所述磺化聚醚醚酮与多巴胺溶液反应；S20：混合预设比例的聚乙烯醇、阿司匹林、明胶以及纳米羟基磷灰石制备出水凝胶溶液；S30：将所述S10步骤中反应后的所述聚醚醚酮片体放入模具，并将所述S20步骤中所述水凝胶溶液浇筑至模具内；S40：将所述模具循环冻融多次后浸泡于无水氯化钙溶液，干燥后形成聚醚醚酮‑载药水凝胶双层骨修复支架。本发明骨修复支架的制备方法将磺化聚醚醚酮屏障层与载药水凝胶层紧密连接，经过物理、化学双重处理形成仿生性优异的双层骨修复支架，诱导骨组织再生。

Description

骨修复支架的制备方法
技术领域
本发明属于生物技术技术领域，具体涉及一种骨修复支架的制备方法。
背景技术
临床修复骨缺损的技术方案包括自体骨移植、异体骨移植、异种骨移植、引导骨再生技术和生物支架植入。其中引导骨再生技术常用人工骨粉填充骨缺损，覆以屏障膜隔绝上皮细胞及结缔组织，为骨组织再生提供相对封闭的环境，但是人工骨粉存在售价高昂、且在实际使用过程中无法与组织密合的问题。且人工骨粉自身仅具有部分骨支持作用，不能与周围自体骨建立连接。屏障膜又存在空间维持性和可控性不足，容易力后移位并出现塌陷形成漏斗状新生骨，吸收速度快致使骨再生缓慢等问题。骨组织工程支架类可模拟自然组织环境，但机械性能与骨组织适配性差以及屏障性不足限制了其在骨缺损修复中的进一步应用。
发明内容
本发明实施例提供一种骨修复支架的制备方法，旨在能够提高骨修复支架的生物力学支撑性能，诱导骨组织再生。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：提供一种骨修复支架的制备方法，包括如下步骤：
S10：将聚醚醚酮片体放入浓硫酸溶液中制备出磺化聚醚醚酮，所述磺化聚醚醚酮与多巴胺溶液反应；
S20：混合预设比例的聚乙烯醇、阿司匹林、海藻酸钠、明胶以及纳米羟基磷灰石制备出水凝胶溶液；
S30：将所述S10步骤中反应后的所述磺化聚醚醚酮放入模具，并将所述S20步骤中所述水凝胶溶液浇筑至模具内；
S40：将所述模具循环冻融多次后浸泡于无水氯化钙溶液，冷冻干燥后形成聚醚醚酮-载药水凝胶双层骨修复支架。
在一种可能的实现方式中，所述S10步骤包括：
S11：将所述聚醚醚酮片体打磨、超纯水洗涤；
S12：将所述聚醚醚酮片体置入浓度为95％的浓硫酸溶液中反应；
S13：洗涤所述聚醚醚酮片体去除残留硫酸，干燥得到所述磺化聚醚醚酮；
S14：所述磺化聚醚醚酮与所述多巴胺溶液避光反应。
一些实施例中，所述聚醚醚酮片体与所述浓硫酸溶液反应时间为4～8分钟；
所述聚醚醚酮片体超声洗涤15～20分钟后，并在120℃水热处理4小时以去除残留硫酸。
一些实施例中，所述多巴胺溶液的多巴胺含量为2g/L，PH值为8.5。
一些实施例中，所述磺化聚醚醚酮与所述多巴胺溶液避光反应24小时。
在一种可能的实现方式中，所述S20步骤包括：
S21：取定量聚乙烯醇粉末倒入加热至95℃的超纯水中搅拌至聚乙烯醇粉末溶解得到聚乙烯醇溶液，并冷却至37℃；
S22：取定量海藻酸钠粉末，加入所述聚乙烯醇溶液中，搅拌至均匀；
S23：取定量阿司匹林以及明胶放入定量超纯水中，保持37℃搅拌至均匀；
S24：取定量纳米羟基磷灰石加入超纯水中，搅拌至均匀；
S25：将所述S22步骤、所述S23步骤以及所述S24步骤制备的溶液混合在一起，形成所述水凝胶溶液。
一些实施例中，所述聚乙烯醇、所述海藻酸钠、所述阿司匹林、所述明胶以及所述纳米羟基磷灰石的比例为1:1:0.0001:2:5。
一些实施例中，所述S24步骤和S25步骤之间还包括：
超声震荡除泡并将纳米羟基磷灰石震碎。
在一种可能的实现方式中，所述模具包括多个呈阵列分布的成型孔槽，所述成型孔槽的直径大于所述聚醚醚酮片体的最大宽度。
在一种可能的实现方式中，所述S40步骤包括如下步骤：
S41：将所述模具在-20℃放置18小时，常温下放置4小时，完成一次冻融过程；
S42：循环冻融3次后浸泡于2％无水氯化钙溶液中24小时；
S43：冷冻干燥修整后灭菌，得到所述骨修复支架。
本申请实施例中，与现有技术相比，本发明骨修复支架的制备方法具有以下优点：
(1)利用多巴胺的湿粘接特性将磺化聚醚醚酮屏障层与载药水凝胶层紧密连接，经过物理、化学双重处理形成仿生性优异的双层骨修复支架；
(2)复合改性聚醚醚酮屏障层具备与人体骨相近的弹性模量和生物性能，在弥补载药水凝胶层生物力学强度不足的同时，作为屏障支架也为骨再生环境提供相对封闭的环境，隔绝外界刺激，减少应力遮蔽。
(3)载药水凝胶层具有三维互通多孔结构为细胞黏附和新生血管长入提供附着位点，优异的亲水性和溶胀性可紧密贴合骨缺损区域，还具有与骨组织再生速度相匹配的讲解速率等优异的仿生特点，为骨缺损修复区的营养物质输送、细胞代谢提供良好的传输通道；
(4)载药水凝胶可长期释放具有调控免疫和成骨效能的阿司匹林，纳米羟基磷灰石具有优异的骨传导、骨诱导特性并缓释钙离子促进骨细胞的增殖与分化，随着载药水凝胶降解，二者协同诱导骨组织再生；
(5)载药水凝胶具备人体松质骨相近的弹性模量和机械强度。
(6)在使用过程中，载药水凝胶贴合骨缺损区域进行安装，可根据骨缺损区域形状和大小进行定制，实现与骨缺损区域的完全契合，解决以往因涂层薄药物载量不足造成骨作用时间较短等问题。
附图说明
图1为本发明实施例采用的聚醚醚酮-载药水凝胶双层骨修复支架的立体结构示意图；
图2为本发明实施例采用的模具的使用状态示意图。
附图标记说明：
10-聚醚醚酮屏障层；
20-载药水凝胶层；
30-模具；31-成型孔槽。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
请一并参阅图1及图2，现对本发明提供的骨修复支架的制备方法进行说明。骨修复支架的制备方法，包括如下步骤：
S10：将聚醚醚酮片体放入浓硫酸溶液中制备出磺化聚醚醚酮，磺化聚醚醚酮与多巴胺溶液反应；
S20：混合预设比例聚乙烯醇、阿司匹林、海藻酸钠、明胶以及纳米羟基磷灰石制备出水凝胶溶液；
S30：将S10步骤中反应后的磺化聚醚醚酮放入模具30，并将S20步骤中水凝胶溶液浇筑至模具30内；
S40：将模具30循环冻融多次后浸泡于无水氯化钙溶液，冷冻干燥后形成聚醚醚酮-载药水凝胶双层骨修复支架。
本实施例提供的骨修复支架的制备方法，在制备过程中，先将聚醚醚酮片体放入浓硫酸中，利用了浓硫酸的腐蚀特性，使得聚醚醚酮呈现多孔性，进而得到磺化聚醚醚酮；然后将磺化聚醚醚酮置入多巴胺溶液中，实现在磺化聚醚醚酮表面引入氨基、羧基等活性基团，进一步提高聚醚醚酮的生物活性；制备水凝胶溶液用到了聚乙烯醇、海藻酸钠、阿司匹林、明胶以及纳米羟基磷灰石，形成载药性的水凝胶溶液，具有适宜的降解速率，并且可以在使用过程中长期释放阿司匹林调控骨缺损区的免疫和炎症微环境，纳米羟基磷灰石则缓释钙离子促进骨细胞的增殖与分化；将水凝胶溶液浇筑在磺化聚醚醚酮上，磺化聚醚醚酮可以与水凝胶溶液发生迈克尔加成反应，使二者紧密粘接，形成聚醚醚酮-载药水凝胶双层骨修复支架。
与现有技术相比，本发明骨修复支架的制备方法具有以下优点：
(1)利用多巴胺的湿粘接特性将磺化聚醚醚酮屏障层10与载药水凝胶层20紧密连接，经过物理、化学双重处理形成仿生性优异的双层骨修复支架；
(2)复合改性聚醚醚酮屏障层10具备与人体骨相近的弹性模量和生物性能，在弥补载药水凝胶层20生物力学强度不足的同时，作为屏障支架也为骨再生环境提供相对封闭的环境，隔绝外界刺激，减少应力遮蔽。
(3)载药水凝胶层20具有三维互通多孔结构为细胞黏附和新生血管长入提供附着位点，优异的亲水性和溶胀性可紧密贴合骨缺损区域，还具有与骨组织再生速度相匹配的讲解速率等优异的仿生特点，为骨缺损修复区的营养物质输送、细胞代谢提供良好的传输通道；
(4)载药水凝胶层20可长期释放具有调控免疫和成骨效能的阿司匹林，纳米羟基磷灰石具有优异的骨传导、骨诱导特性并缓释钙离子促进骨细胞的增殖与分化，随着载药水凝胶降解，二者协同诱导骨组织再生；
(5)载药水凝胶具备人体松质骨相近的弹性模量和机械强度。
(6)在使用过程中，载药水凝胶贴合骨缺损区域进行安装，可根据骨缺损区域形状和大小进行定制，实现与骨缺损区域的完全契合，解决以往因涂层薄药物载量不足造成骨作用时间较短等问题。
在一些实施例中，上述S10步骤包括：
S11：将聚醚醚酮片体打磨、超纯水洗涤；
S12：将聚醚醚酮片体置入浓度为95％的浓硫酸溶液中反应；
S13：洗涤聚醚醚酮片体去除残留硫酸，干燥得到磺化聚醚醚酮；
S14：磺化聚醚醚酮与多巴胺溶液避光反应。
通过对聚醚醚酮片体的表面打磨，可促进聚醚醚酮片体与浓硫酸之间的反应，有利于实现聚醚醚酮被腐蚀后的多孔特性，然后通过与多巴胺溶液在避光环境下反应，在磺化聚醚醚酮表面引入氨基、羧基，增强生物活性和湿粘接特性。
需要说明的是，因为在实际使用过程中，聚醚醚酮作为屏障支架设置在载药水凝胶层20的外侧，因此可仅对聚醚醚酮片体朝向载药水凝胶层20的一侧进行打磨，然后在放入模具30的时候，使得打磨的一侧朝上，浇筑水凝胶溶液后即可实现磺化聚醚醚酮与载药水凝胶的结合。
在一些实施例中，聚醚醚酮片体与浓硫酸溶液反应时间为4～8分钟；聚醚醚酮片体超声洗涤15～20分钟后，并在120℃水热处理4小时以去除残留硫酸。
聚醚醚酮片体与浓硫酸溶液的反应时长范围的限制，保证聚醚醚酮片体上的多孔密度适宜，并且通过超声洗涤和水热处理去除硫酸，防止下一步与多巴胺反应时影响生物活性。
在一些实施例中，上述多巴胺溶液的多巴胺含量为2g/L，PH值为8.5。通过调整多巴胺的浓度和PH值，提高生物活性适宜。
在一些实施例中，上述磺化聚醚醚酮与所述多巴胺溶液避光反应24小时。避光反应时长的限制，使得多巴胺与磺化聚醚醚酮充分反应，提高磺化聚醚醚酮表面的氨基、羧基等活性基团，有利于下一步与载药水凝胶的连接。
在一些实施例中，上述S20步骤包括：
S21：取定量聚乙烯醇粉末倒入加热至95℃的超纯水中搅拌至聚乙烯醇粉末溶解得到聚乙烯醇溶液，并冷却至37℃；
S22：取定量海藻酸钠粉末，加入聚乙烯醇溶液中，搅拌至均匀；
S23：取定量阿司匹林以及明胶放入定量超纯水中，保持37℃搅拌至均匀；
S24：取定量纳米羟基磷灰石加入超纯水中，搅拌至均匀；
S25：将S22步骤、S23步骤以及S24步骤制备的溶液混合在一起，形成水凝胶溶液。
步骤S21和步骤S22制备出第一种溶液，步骤S23制备出第二种溶液，步骤S24制备出第三种溶液，通过将多种物质制成多种溶液，然后再将制备出的三种溶液混合均匀得到水凝胶溶液，可以保证水凝胶溶液的均匀性，且保证各物质在水凝胶溶液内分布的均匀性，有利于药物均匀分布。
在一些实施例中，聚乙烯醇、海藻酸钠、阿司匹林、明胶以及纳米羟基磷灰石的比例为1:1:0.0001:2:5。
例如：将2g的聚乙烯醇放入50ml的超纯水中，搅拌均匀后再加入2g海藻酸钠；200μg的阿司匹林、4g明胶加入30ml超纯水中搅拌均匀；10g纳米羟基磷灰石加入20ml超纯水搅拌均匀。
通过按照一定的比例进行调配，根据骨缺损区域的大小按照该比例进行配置，保证对骨的促进修复效果。
在一些实施例中，S24步骤和S25步骤之间还包括：
超声震荡除泡并将纳米羟基磷灰石震碎。
超声震荡可以去除纳米羟基磷灰石与超纯水混合过程中的气泡，并且通过超声震荡将纳米羟基磷灰石震碎，有利于纳米羟基磷灰石与超纯水的充分混合，并有利于后序与其他溶液的混合。
在一些实施例中，上述模具30的一种具体实施方式可以采用如图2所示结构。参见图2，模具30包括多个呈阵列分布的成型孔槽31，成型孔槽31的直径大于聚醚醚酮片体的最大宽度。模具30即多孔板结构，多孔板上的孔位形成成型孔槽31，根据聚醚醚酮片体的大小，选取适当的多孔板；每个多孔板可同时制备多个骨修复支架，实现大批量生产，提高生产效率。
需要说明的是，聚醚醚酮片体为圆片时，成型孔槽31的直径大于圆片的直径；聚醚醚酮片体为矩形片体时，成型孔槽31的直径大于矩形片体的最大变长。
在一些实施例中，S40步骤包括如下步骤：
S41：将模具30在-20℃放置18小时，常温下放置4小时，完成一次冻融过程；
S42：循环冻融3次后浸泡于2％无水氯化钙溶液中24小时；
S43：冷冻干燥修整后灭菌，得到骨修复支架。
通过循环冻融和无水氯化钙的浸泡，有利于实现磺化聚醚醚酮和水凝胶溶液的紧密结合，也可以使水凝胶内部有机物和药物通过氢键和静电引力等物理方式，无水氯化钙与海藻酸钠经化学交联在水凝胶内形成蛋壳结构等紧密等使载药水凝胶与聚醚醚酮屏障层形成整体进而保证在后续使用过程中结构的稳定性，降低双层骨修复支架的分层概率。
本申请实施例的一种具体实施方式为：
(1)将聚醚醚酮圆片(1cm×1cm)用砂纸打磨、超纯水洗涤后，浸入浓度为95％的浓硫酸溶液中反应6min，超声洗涤15min后并在120℃水热处理4小时，去除残留硫酸。过夜干燥后得到磺化聚醚醚酮；
(2)配制PH值为8.5，多巴胺含量为2g/L的多巴胺溶液，将磺化聚醚醚酮浸入缓冲溶液，避光反应24h；
(3)制备载药水凝胶溶液：
①称取2.0g聚乙烯醇，倒入加热至95℃的50ml超纯水中并在磁力搅拌器下搅拌2h，直至聚乙烯醇完全溶解，静置，待溶液冷却至37℃，称取2g海藻酸钠，加入聚乙烯醇溶液中，磁力搅拌器下不断搅拌2h；
②称取200μg阿司匹林、4g明胶加入30ml超纯水中，37℃磁力搅拌器下不断搅拌2h；
③称取10g纳米羟基磷灰石加入20ml超纯水中室温下不断搅拌2h，超声2h除泡并将纳米羟基磷灰石充分震碎。
④分别将上述所得溶液混合在一起，制得载药水凝胶溶液；
(4)将聚多巴胺涂层的磺化聚醚醚酮放入大小适宜孔板中，将制备好的载药水凝胶溶液浇筑在其表面，通过表面改性聚醚醚酮的羧基、氨基等活性基团与复合水凝胶内羟基基团形成迈克尔加成反应后紧密连接，且磺化后聚醚醚酮所得表面形成三维互穿孔洞结构储存水凝胶的方法实现对复合水凝胶层的固定；
(5)孔板于-20℃中放置18h，常温下放置4h，循环冻融3次后浸泡于2％无水氯化钙溶液中24h，冷冻干燥修整形态后灭菌，即为聚醚醚酮-载药水凝胶双层骨修复支架。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种骨修复支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S10：将聚醚醚酮片体放入浓硫酸溶液中制备出磺化聚醚醚酮，所述磺化聚醚醚酮与多巴胺溶液反应；
S20：混合预设比例的聚乙烯醇、阿司匹林、海藻酸钠、明胶以及纳米羟基磷灰石制备出水凝胶溶液；
S30：将所述S10步骤中反应后的所述磺化聚醚醚酮放入模具，并将所述S20步骤中所述水凝胶溶液浇筑至模具内；
S40：将所述模具循环冻融多次后浸泡于无水氯化钙溶液，冷冻干燥后形成聚醚醚酮-载药水凝胶双层骨修复支架。
2.如权利要求1所述的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述S10步骤包括：
S11：将所述聚醚醚酮片体打磨、超纯水洗涤；
S12：将所述聚醚醚酮片体置入浓度为95％的浓硫酸溶液中反应；
S13：洗涤所述聚醚醚酮片体去除残留硫酸，干燥得到所述磺化聚醚醚酮；
S14：所述磺化聚醚醚酮与所述多巴胺溶液避光反应。
3.如权利要求2所述的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述聚醚醚酮片体与所述浓硫酸溶液反应时间为4～8分钟；
所述聚醚醚酮片体超声洗涤15～20分钟后，并在120℃水热处理4小时以去除残留硫酸。
4.如权利要求2所述的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述多巴胺溶液的多巴胺含量为2g/L，PH值为8.5。
5.如权利要求4所述的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述磺化聚醚醚酮与所述多巴胺溶液避光反应24小时。
6.如权利要求1所述的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述S20步骤包括：
S21：取定量聚乙烯醇粉末倒入加热至95℃的超纯水中搅拌至聚乙烯醇粉末溶解得到聚乙烯醇溶液，并冷却至37℃；
S22：取定量海藻酸钠粉末，加入所述聚乙烯醇溶液中，搅拌至均匀；
S23：取定量阿司匹林以及明胶放入定量超纯水中，保持37℃搅拌至均匀；
S24：取定量纳米羟基磷灰石加入超纯水中，搅拌至均匀；
S25：将所述S22步骤、所述S23步骤以及所述S24步骤制备的溶液混合在一起，形成所述水凝胶溶液。
7.如权利要求6所述的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇、所述海藻酸钠、所述阿司匹林、所述明胶以及所述纳米羟基磷灰石的比例为1:1:0.0001:2:5。
8.如权利要求6所述的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述S24步骤和S25步骤之间还包括：
超声震荡除泡并将纳米羟基磷灰石震碎。
9.如权利要求1所述的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述模具包括多个呈阵列分布的成型孔槽，所述成型孔槽的直径大于所述聚醚醚酮片体的最大宽度。
10.如权利要求1所述的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述S40步骤包括如下步骤：
S41：将所述模具在-20℃放置18小时，常温下放置4小时，完成一次冻融过程；
S42：循环冻融3次后浸泡于2％无水氯化钙溶液中24小时；
S43：冷冻干燥修整后灭菌，得到所述骨修复支架。
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