JP2022508521A - 医療機器 - Google Patents

Abstract

管腔に埋め込まれるように構成された、外表面にポリマー（一つ又は複数）が結合している拡張可能な管状体を含む医療機器が説明される。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年１０月１日に出願した米国仮特許出願番号第６２／７３９，６３３号に基づく優先権を主張し、該仮出願に記載されたすべて内容は、参照によって本明細書に援用される。

（技術分野）
本明細書は、医療機器を説明し、該医療機器は、血栓形成を低減可能なポリマーコーティングが共有結合された、ステント及び分流器を含む。該医療機器の製造方法及び使用方法についても説明する。

医療機器のコーティングを本明細書で説明する。機器のコーティングは、組織及び／又は血液と接触しうる任意の医療機器に使用できる。いくつかの実施形態において、本コーティングは、コーティングされていない機器に比べ、機器周辺の血栓形成を防止又は低減できる。

ステント及び分流器を含む拡張可能な管状体は、医療分野において、狭窄症、及び動脈壁の膨張又は脆弱化（すなわち動脈瘤）を含む血管の様々な病状の治療に広く使用されている。狭窄症の治療において、ステントは、血管内の狭窄部に挿入され、展開される。ステントは、血管管腔から狭窄部を押し広げ、血管内の血流を回復させる。頭蓋内動脈瘤の治療において、ステントは動脈瘤頸部にまたがるよう配置され、その後の動脈瘤コイル塞栓術を補助する。又は、分流器を動脈瘤頸部にまたがって配置し、動脈瘤壁の血流への曝露を低減又は排除する。

ステント及び分流器は様々な血管症状への治療にうまく使用されている一方で、制約がないわけではない。一つの制約の例として、ステントの血栓形成を防ぐために抗血小板療法が必要となることがあげられる。現在、抗血小板薬２剤併用療法が標準治療である。低用量のアスピリンの無期限の服用が推奨される。術後１２ヶ月までのＰ２Ｙ１２阻害剤（クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロール、及びカングレロール）の服用も推奨される。抗血小板薬２剤併用療法はステントした血管管腔の維持に効果的だが、出血（胃腸部又は頭蓋内）及び他の合併症（ステント原因の血栓症）が生じうる。頻繁ではないにしろ、このような合併症は、罹患率と死亡率に関連がある。結果として、抗血小板薬２剤併用療法の減少又は排除する取り組みが行われている。

ステントによる血栓形成を低減させるためのコーティングの一つとして、ホスホリルコリンがある。かかる実施形態において、コバルト－クロム編組分流器には、血栓形成を低減させる取り組みにおいて、ホスホリルコリンが共有結合されている。トロンボグラム試験において、コーティングされていない分流器と比べ、コーティングした分流器において血栓形成の低下が確認されている。

ステントによる血栓形成を低減しうる他のコーティングとして、ヘパリンがある。かかる実施形態において、ヘパリンコーティングは、血栓形成を低減させる取り組みにおいて、ステント上にディップコーティング又はスプレーコーティングされる。しかしながら、ヘパリンコーティングの血栓形成における低減効果は確認されていない。

抗血栓コーティングは、管状の拡張可能な機器や、チューブ、カテーテル、心肺バイパス、及び血液酸素発生器を含むさまざまな血液接触医療機器上に施すことができる。例えば、ポリ（メトキシエチルアクリレート）を含むポリマーコーティングは、血液ガス酸素供給器のコーティングのために開発されてきた。このポリマーは、血栓形成を低減するために、灌流回路のすべての表面にコーティングされている。ただし、このポリマーは表面に簡易に吸着しており、短期間使用する機器にのみ適している。

他の多くの分子について、ステント、分流器、及び他の血液と接触する医療機器のコーティングとして評価されてきた。しかしながら、十分な耐久性のあるコーティングは見つかっていない。

本明細書では、管状の拡張可能な機器について説明する。これらの機器は、血管系又は他の体管腔内に埋め込まれるように構成されることができる。医療機器表面には、管状の拡張可能な機器による血栓形成を低減することができる活性化コポリマーが結合されている。いくつかの実施形態において、結合は、共有結合による。

一つの実施形態において、管状の拡張可能な機器は、血管に埋め込まれる構成に織り込まれた複数の編組フィラメントを含む。編組フィラメントは、金属製とすることができる。金属組成は、金、銀、銅、鋼、アルミニウム、チタン、コバルト、クロム、白金、ニッケル、それらの組み合わせ、以下に限るものではないが、ニチノール（ニッケル－チタン）、コバルト－ニッケル、コバルト－クロム、白金－タングステン等の合金、及びそれらの組み合わせを含むことができる。編組フィラメントは、ポリマー化することができる。ポリマー編組フィラメントは、例えば、フィラメントの表面上にヒドロキシル基を含むことができる。

他の実施形態において、管状の拡張可能な機器は、血管に埋め込まれる構成にレーザー切断されたポリマーチューブを含むことができる。ポリマーチューブは、例えば、ポリマーチューブの表面上にヒドロキシル基を含むことができる。

他の実施形態において、管状の拡張可能な機器は、血管に埋め込まれる構成にレーザー切断された金属チューブを含むことができる。金属チューブは、金、銀、銅、鋼、アルミニウム、チタン、コバルト、クロム、白金、ニッケル、それらの組み合わせ、以下に限るものではないが、ニチノール（ニッケル－チタン）、コバルト－ニッケル、コバルト－クロム、白金－タングステン等の合金、及びそれらの組み合わせを含むことができる。

一つの実施形態において、活性化コポリマーは、第１モノマー（例えば、アルコキシアルキルアクリレート又はその誘導体）と、第２モノマー（例えば、シラン含有モノマー）とを共重合させることによって調製することができる。

一つの実施形態において、第１モノマーは、式（Ｉ）

のモノマーであって、
式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルキレンであり、
Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキルであるか、又は、
第１モノマーは、式（ＩＩ）

のモノマーである。

いくつかの実施形態において、第１モノマーは、式（Ｉ）である。いくつかの実施形態において、第１モノマーは、式（ＩＩ）である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨ又はメチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はメチレン又はエチレンである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチルであり、かつ、Ｒ^３は、メチルである。

一つの実施形態において、第１モノマーは、メトキシエチルアクリレート（例えば、２－メトキシエチルアクリレート）、又はメトキシエチルメタクリレート（例えば、２－メトキシエチルメタクリレート）である。

一つの実施形態において、第２モノマーは、１）アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、又はそれらの組み合わせなどの重合部位と、２）モノアルコキシシラン、ジアルコキシシラン、トリアルコキシシラン、又はそれらの組み合わせなどのシランを含む。

一つの実施形態において、第２モノマーは、式（ＩＩＩ）

のモノマーであり、
式中、
Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^５は、Ｃ_１－４アルキレンであり、
Ｒ^６は、－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－４アルキル又は－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル）であり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－４アルキル又は－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル）である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ又は-ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、-ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、-ＣＨ_３であり、かつ、Ｒ^６は、-ＯＣＨ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレンである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、又は－Ｏ－ブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、又は－Ｏ－ブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^８は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、又は－Ｏ－ブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、又は－Ｏ－ブチルであり、Ｒ^７は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり、かつ、Ｒ^８は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、又は－Ｏ－ブチルであり、Ｒ^７は、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、又は－Ｏ－ブチルであり、かつ、Ｒ^８は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、又は－Ｏ－ブチルであり、Ｒ^７は、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、又は－Ｏ－ブチルであり、かつ、Ｒ^８は、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、又は－Ｏ－ブチルである。

一つの実施形態において、第２モノマーは、３－アクリルオキシプロピル）ジメチルメトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）メチルジエトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）メチルジメトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）トリメトキシシラン、（３－メタクリルアミドプロピル）トリメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）ジメチルエトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジエトキシシラン、３－アクリルアミドプロピルトリメトキシシラン、アクリルオキシメチルトリメトキシシラン、メタクリルオキシメチルトリエトキシシラン、メタクリルオキシメチルトリメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルジメチルエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルジメチルメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルメチルジエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルメチルジメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルトリエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、又はそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態において、活性化コポリマーは、本明細書記載の１つ又は複数の第１モノマーと、本明細書記載の１つ又は複数の第２モノマーとを共重合させることによって調製することができる。

一つの実施形態において、第１モノマーは式（Ｉ）でのモノマーあり、第２モノマーは式（ＩＩＩ）のモノマーである。一つの実施形態において、第１モノマーは式（ＩＩ）のモノマーであり、第２モノマーは式（ＩＩＩ）のモノマーである。

一つの実施形態において、第１モノマーは、メトキシエチルアクリレート（例えば、２－メトキシエチルアクリレート）又はメトキシエチルメタクリレート（例えば、２－メトキシエチルメタクリレート）、又はそれらの組み合わせであり、第２モノマーは、３－アクリルオキシプロピル）ジメチルメトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）メチルジエトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）メチルジメトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）トリメトキシシラン、（３－メタクリルアミドプロピル）トリメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）ジメチルエトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジエトキシシラン、３－アクリルアミドプロピルトリメトキシシラン、アクリルオキシメチルトリメトキシシラン、メタクリルオキシメチルトリエトキシシラン、メタクリルオキシメチルトリメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルジメチルエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルジメチルメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルメチルジエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルメチルジメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルトリエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、又はそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態において、第１モノマー対第２モノマーの比率は、約５０：５０から約９９：１である。いくつかの実施形態において、第２モノマー対第１モノマーの比率は、約５０：５０から約９９：１である。

埋め込み可能医療機器をコーティングする方法についても説明する。本方法は、ヒドロキシル化により埋め込み可能医療機器の表面を活性化すること、及び、第１モノマー、例えば、アルコキシアルキルアクリレート又はその誘導体と、第２モノマー、例えば、シラン含有モノマーから形成される活性化コポリマーを、活性化表面に結合させることを含むことができる。

いくつかの実施形態において、本方法は、活性化表面を生成するため、酸素プラズマ、水プラズマ、又は過酸化水素による表面のヒドロキシル化を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、活性化表面を生成するため、酸素プラズマによる表面のヒドロキシル化を含む。

いくつかの実施形態において、本方法には、ヒドロキシル化に続いてアルゴンプラズマ処理を更に含む。

本明細書記載の医療機器は、人工心肺、人工血管、心肺バイパス装置、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、分流器、静脈フィルター、末梢保護装置、チューブ、ステントグラフトなどを含む、血流に接触する任意の材料又は機器である。いくつかの実施形態では、医療機器は、ステント又は分流器である。他の実施形態では、医療機器は、編組ステント又は編組分流器である。

少なくとも、医療機器表面の一部はコーティングされ得る。いくつかの実施形態において、医療機器の一部は、本明細書記載のコーティングによって、覆われている。いくつかの実施形態においては、医療機器表面の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９５％は、コーティングされている。

医療機器の表面は、血栓形成を低減するために処理／コーティングされる。医療機器は、血栓形成を低減するための表面処理、及び医療機器にコーティングを施すための方法を含むことができる。

コーティングのための基材は、金属、ガラス、ポリマー、セラミック、これらの組み合わせなどを含む任意の適切な材料とすることができる。いくつかの実施形態では、基材は金属である。任意の金属表面を使用することができるが、適切な金属には、金、銀、銅、鋼、アルミニウム、チタン、コバルト、クロム、白金、ニッケル、それらの合金、及びそれらの組み合わせを含むことができる。適切な合金には、ニチノール（ニッケル－チタン）、コバルト－ニッケル、コバルト－クロム、及び白金－タングステンが含むことができる。一つの実施形態では、基材は、ニチノールと白金－タングステンの組み合わせである。いくつかの実施形態では、基材はポリマーである。いくつかの実施形態において、適切な材料は、ヒドロキシル化によって活性化することができる。

血栓形成を低減するためにコーティングされるポリマーは、２つ以上のモノマー（例えば、本明細書記載の第１モノマー及び第２モノマー）の重合によって調製することができる。

一つの実施形態では、ポリマーを調製するために、２つ以上のモノマー及び開始剤が溶媒に溶解される。一般に、２つ以上のモノマー及び開始剤を溶解する任意の溶媒を使用することができる。適切な溶媒には、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、ジオキサン／水、テトラヒドロフラン／水、ジメチルホルムアミド／水、ジメチルスルホキシド及び／又は水、及びそれらの組み合わせを含むことができる。カルボン酸及びヒドロキシル含有モノマーを使用した場合、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドを含む、さまざまな溶媒を利用することができる。

重合開始剤は、溶液中のモノマーの重合を開始させるために使用することができる。重合は、酸化還元、放射線、熱、又は当技術分野で知られている他の任意の方法によって開始することができる。モノマー溶液の放射線架橋は、適切な開始剤を用いた紫外線又は可視光、又は開始剤を使用しない電離放射線（例えば、電子ビーム又はガンマ線）により達成することができる。重合は、加熱ウェルのような熱源を使用して溶液を従来通りに加熱すること、又はモノマー溶液に赤外光を当てることのいずれかにより、熱を加えることによって達成することができる。

いくつかの実施形態において、開始剤は使用しなくてもよい。

一つの実施形態において、重合開始剤は、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は水溶性ＡＩＢＮ誘導体（２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩）、又は４，４’－アゾビス（４－シアノペンタン酸）である。他の適切な開始剤には、アゾビスイソブチロニトリルを含む、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、及びそれらの組み合わせを含むことができる。重合開始剤濃度は、溶液中のモノマーの質量の約０．２５～約２％ｗ／ｗの範囲とすることができる。重合反応は、約６５～約８５℃の範囲などの高温で実施することができる。重合完了後、ポリマーは、非溶媒中での沈殿によって回収され、真空下で乾燥させることができる。

いくつかの実施形態において、本明細書記載のポリマーは、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ超、約１０，０００と約２００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約８，０００と約２００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約１００，０００と約２００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約５０，０００と約２００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約２５，０００と約２００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約８，０００と約１００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約１０，０００と約１００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約５０，０００と約１００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約７５，０００と約１００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約７５，０００と約２００，０００ｇ／ｍｏｌの間、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ、約５０，０００ｇ／ｍｏｌ、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、約１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、又は約２００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有することができる。

一つの実施形態において、ポリマーは、複数のステップで基材に適用され、各ステップは、任意であってもなくてもよい。いくつかの実施形態において、ポリマーは、３つのステップで基材に適用される。各ステップの必要性は、基材の選択によって決まる。

ステップ１は、洗浄工程を含む。基材を洗浄するため、超音波処理下で、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水、又はそれらの組み合わせでインキュベートすることができる。各洗浄工程の持続時間は、約１～約２０分の範囲である。超音波処理の温度は約１８～約５５℃の範囲とすることができる。ステップ１終了後、基材はステップ２へと移行する。いくつかの実施形態において、ステップ２はステップ１の直後に行われる。

いくつかの実施形態において、洗浄工程は、任意で石けん／洗剤及び水での洗浄を含むことができる。

ステップ２は、基材表面上のヒドロキシル基数を増加させる処理である、ヒドロキシル化を含む。処理される表面は、酸、塩基、過酸化物、プラズマ処理、及びそれらの組み合わせを含む、多くの異なる酸化剤を使用してヒドロキシル化してもよい。

処理用の酸には、塩酸、硝酸、硫酸、フッ化水素酸、過塩素酸、及びそれらの組み合わせが含まれる。処理用の塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、及びそれらの組み合わせが含まれる。処理用の過酸化物には、過酸化水素、過酸化ｔ－ブチル、及びそれらの組み合わせが含まれる。一つの実施形態において、酸化剤は過酸化水素である。ヒドロキシル化に使用される酸化剤は、約１～約１００％の濃度であってもよい。ヒドロキシル化する継続期間は、約１８～約１００℃の範囲の温度で約０．２５～約４時間の範囲とすることができる。ヒドロキシル化後、超音波を用いて又は用いずに、基材をアセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水、又はそれらの組み合わせで洗浄してもよい。各洗浄時間は、約１～約１５分の範囲とすることができる。真空下での乾燥は、必要に応じて洗浄の後に行うことができる。一つの実施形態において、ヒドロキシル化は、約１０％過酸化水素を利用して１００℃で約４５分間行い、続いて水、エタノール、及びアセトンで約５分間連続して洗浄し、続いて真空下で乾燥する。

他の実施形態においては、処理のために酸素プラズマを使用する。基材は、プラズマ処理機中で、酸素プラズマにさらされる。プラズマ処理パラメータには、酸素流量、電力、圧力、及び時間を含むことができる。酸素流量は、約１～約５００ｓｃｃｍ、約１～約２５０ｓｃｃｍ、約１～約１２０ｓｃｃｍ、約１００～約５００ｓｃｃｍ、約１００～約２００ｓｃｃｍ、約１００～約１４０ｓｃｃｍ、少なくとも約１００ｓｃｃｍ、少なくとも約５０ｓｃｃｍ、又は約５００ｓｃｃｍ未満とすることができる。電力は、約１～約６００ワット、約１～約５００ワット、約１～約４００ワット、約１００～約６００ワット、約２００～約６００ワット、約４００～約６００ワット、少なくとも約４００ワット、少なくとも約５００ワット、又は約６００ワット未満とすることができる。圧力は、約１２０～約２０００ｍＴｏｒｒ、約２００～約２０００ｍＴｏｒｒ、約２００～約１０００ｍＴｏｒｒ、約３００～約５００ｍＴｏｒｒ、約３００～約２０００ｍＴｏｒｒ、少なくとも約２００ｍＴｏｒｒ、少なくとも約３００ｍＴｏｒｒ、又は２０００ｍＴｏｒｒ未満とすることができる。時間は、約１～約１５分、約５～約１５分、約５～約１０分、少なくとも約５分、少なくとも約４分、少なくとも約３分、少なくとも約２分、又は少なくとも約１分とすることができる。一つの実施形態において、酸素流量は約１２０ｓｃｃｍであり、電力は約５００ワットであり、圧力は約４００ｍＴｏｒｒであり、時間は約５分である。

ヒドロキシル化に続いて、基材表面を洗浄するために、基材を、任意でアルゴンプラズマでプラズマ処理してもよい。

プラズマ処理パラメータは、アルゴン流量、電力、圧力、及び時間を含むことができる。アルゴン流量は、約１～約５００ｓｃｃｍ、約１～約２５０ｓｃｃｍ、約１～約１２０ｓｃｃｍ、約１００～約５００ｓｃｃｍ、約１００～約２００ｓｃｃｍ、約１００～約１４０ｓｃｃｍ、少なくとも約１００ｓｃｃｍ、少なくとも約５０ｓｃｃｍ、又は約５００ｓｃｃｍ未満とすることができる。電力は、約１～約５００ワット、約１～約４００ワット、約１～約３００ワット、約１００～約５００ワット、約２００～約５００ワット、約２００～約４００ワット、少なくとも約１００ワット、少なくとも約２００ワット、又は約５００ワット未満とすることができる。圧力は、約１２０～約２０００ｍＴｏｒｒ、約２００～約２０００ｍＴｏｒｒ、約２００～約１０００ｍＴｏｒｒ、約３００～約５００ｍＴｏｒｒ、約３００～約２０００ｍＴｏｒｒ、少なくとも約２００ｍＴｏｒｒ、少なくとも約３００ｍＴｏｒｒ、又は約２０００ｍＴｏｒｒ未満とすることができる。時間は、約１～約１５分、約５～約１５分、約５～約１０分、少なくとも約５分、少なくとも約４分、少なくとも約３分、少なくとも約２分、又は少なくとも約１分とすることができる。一つの実施形態において、アルゴン流量は約３６５ｓｃｃｍであり、電力は約３００ワットであり、圧力は約５００ｍＴｏｒｒであり、時間は約１０分間である。

ステップ３は、活性化コポリマーを基材に共有結合させる処理である、活性化コポリマー結合処理を含む。プラズマ処理に続いて、基材は、活性化コポリマーを基材に結合させるために、活性化コポリマー（シランを含むコポリマー）：溶媒系に配置させることができる。このステップの間に、第２以上のモノマーからポリマーに付与された官能基を、ヒドロキシル化を介して基質に付与されたヒドロキシル基と反応させることができる。このステップでは、ポリマーを、水、緩衝液、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、又はそれらの組み合わせに溶解させることができる。このステップの溶媒は、５０％ｖ／ｖエタノール：５０％ｖ／ｖクエン酸緩衝液（水溶液、ｐＨ７）とすることができる。溶媒中のポリマーの濃度は、溶媒中の約０．５～約９５％の範囲とすることができる。一つの実施形態において、溶媒中のポリマーの濃度は約１％である。インキュベーションの時間は、約１８～約５５℃の温度範囲で約１～約４８時間（例えば、約６時間から約２４時間）の範囲で行う。結合は、任意で、約１００～約２５０ｒｐｍの速度で振とうしながら反応させてもよい。一つの実施形態において、結合反応条件は、約１５０ｒｐｍの速度での振とうしながら、室温、及び約１８時間のインキュベーションである。

結合反応後、基材は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、トルエン、水、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、及びそれらの組み合わせですすいでもよい。一つの実施形態においては、すすぎはエタノールである。次に、コポリマー層は、約３０～約１５０℃の範囲の温度で、約５～約６０分の範囲の持続時間にわたって硬化させてもよい。硬化条件は、約１１０℃で約３０分間とすることができる。

ポリマー溶液は、ディップコート、スプレー、ブラッシング、又はそれらの組み合わせによって基材に適用することができる。一つの実施形態において、基材は、活性化されたコポリマー溶液に約１～４８時間浸漬してもよい。別の実施形態において、浸漬時間は約１８時間である。インキュベーション温度は、約１８～約１００℃の範囲の温度で実施してもよい。一つの実施形態において、インキュベーション温度は室温である。結合は、任意で、約１００～約２５０ｒｐｍの速度で振とうしながら反応させてもよい。一つの実施形態において、振とう条件は、約１５０ｒｐｍである。

インキュベーション後、基材は、任意で、エタノール、メタノール、イソプロパノール、トルエン、水、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、及びそれらの組み合わせですすいでもよい。一つの実施形態において、すすぎは、５０％ｖ／ｖエタノール：５０％ｖ／ｖ水の中で行う。すすいだ後、基材は、熱又は真空を使用して乾燥させてもよい。基材は、真空下で又は非真空下で、約４０～約１００℃の範囲の温度で加熱させてもよい。いくつかの実施形態において、乾燥条件は、真空下で４０℃である。乾燥後、基板を滅菌して包装することができる。

コーティングされた機器は、コーティングを実質的に劣化させることなく滅菌させることができる。滅菌後、コーティングの少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、又は約１００％がそのまま残っている。一つの実施形態において、滅菌方法は、オートクレーブ、ガンマ線照射、圧力滅菌、及び／又は蒸気滅菌とすることができる。

本明細書記載のコーティングは、トロンビンの成長を防ぐことができる。いくつかの実施形態において、コーティングは、約５０～約９０％、約７０～約９０％、約７０～約１００％、少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％まで、湿ったトロンビン形成量を、低減させることができる。いくつかの実施形態において、コーティングは、乾燥状態で測定した場合、約６０～約９５％、約７０～約９５％、約７０～約１００％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％、トロンビン形成量を、低減させることができる。

（実施例１）
（ヒドロキシル化のための編組医療機器の準備）
最初に、編組医療機器は、超音波処理しながら、アセトン、エタノール、及び水中でそれぞれ５分間の連続的なインキュベーションによって事前に洗浄される。洗浄された編組医療機器は、１０％過酸化水素水溶液中で１００℃で４５分間インキュベートされ、次に水で３回すすがれる。編組医療機器は、超音波処理により、水、エタノール、及びアセトン中でそれぞれ５分間の連続インキュベーションを使用して洗浄される。最後に、編組医療機器を真空下で１８時間乾燥させる。

（実施例２）
（酸素プラズマを介した編組医療機器のヒドロキシ化）
最初に、編組医療機器は、超音波処理により、アセトン、エタノール、及び水中でそれぞれ５分間の連続的なインキュベーションにより事前に洗浄される。次に、編組医療機器を真空オーブンに移し、減圧下、４０℃で３０分間乾燥させる。乾燥させた編組医療機器は、以下のパラメータで、ＩｏＮ４０プラズマ処理システム機器によって活性化される。

活性化された編組医療機器は、その後バイアルに保管される。

（実施例３）
（式（Ｉ）のモノマー及び式（ＩＩＩ）のモノマーのコポリマーの調製）
水４０ｍＬとメタノール４０ｍＬの混合物に、式（Ｉ）のモノマー４０ｇ、式（ＩＩＩ）のモノマー４ｇ、及びアゾビスイソブチロニトリル４４０ｍｇを溶解させる。重合は、６５℃で２０時間かけて反応させる。コポリマーは、イソプロパノール：ヘキサン（５００ｍＬ：５００ｍＬ）の混合物中で沈殿させ、回収する。コポリマーを、１００ｍＬのテトラヒドロフランに再溶解させ、イソプロパノール：ヘキサン（４００ｍＬ：６００ｍＬ）の混合物に再沈殿させる。コポリマーを１００ｍＬのテトラヒドロフランに再溶解させ、イソプロパノール：ヘキサン（３００ｍＬ：７００ｍＬ）の混合物に再沈殿させる。コポリマーを１００ｍＬのテトラヒドロフランに再溶解させ、イソプロパノール：ヘキサン（２００ｍＬ：８００ｍＬ）の混合物に再沈殿させる。最後に、コポリマーを１Ｌのヘキサン中で１時間撹拌し、真空下で乾燥させる。

（実施例４）
（式（Ｉ）のモノマー及び式（ＩＩＩ）のモノマーのコポリマーを使用するコーティングされた編組医療機器の調製）
実施例３のコポリマーを、５０％／５０％のエタノール／ｐＨ７．０のクエン酸緩衝液（ｖ／ｖ）に最終濃度１０ｍｇ／ｍＬで溶解させる。実施例２の編組医療機器を、コポリマー溶液を含むバイアルに入れ、１５０ｒｐｍのオービタルシェーカー上で室温にて１８時間インキュベートする。インキュベーション後、編成医療機器を５０％／５０％エタノール／水ですすぎ、４０℃で３０分間、真空下で硬化させる。

（実施例５）
（チャンドラーループモデルを使用したコーティングされた編組医療機器の評価）
ＰＶＣチューブ（内径４ｍｍ、外径６ｍｍ、長さ５４．８６ｃｍ）を測定の上、チャンドラーループ装置（インダストリーデザイン、ノイフェン、ドイツ）のクレードルに収まるよう切断する。事前に計量された単一コーティングされた編組医療機器（４．５ｍｍ×２ｃｍ）をチューブ内に配置する。ウシの血液を、地元の食肉処理場から新鮮な状態で採取し、１Ｕ／ｍＬでヘパリン化させる。必要に応じて、活性化凝固時間（ＡＣＴ）は、プロタミンを使用して１５０～２５０秒になるように調整する。チューブは血液で満たされ、チューブはコネクタで密閉される。ループは、ポリカーボネート安定化ディスクに嵌められ、その後ディスクはチャンドラーループ装置に固定される。ループは、３７℃で３００ｓ^－１のせん断速度で２時間回転させる。

次に、アセンブリをチャンドラーループ器具から取り出し、血液をＰＴＦＥビーカーに排出させる。排出された血液のＡＣＴを決定する。チューブは、ＰＢＳで３回完全にすすがれ、残留血液をすべて除去する。チューブはかみそりの刃で縦方向に切断され、編組医療機器が回収され、写真を撮られる。ステントの重量を測定し（湿重量）、重量（乾燥重量）が一定になるまで３７℃で乾燥させる。

（実施例６）
（Ｘ線光電子分光法を用いたコーティングされた編組医療機器の評価）
編組医療機器の支柱を、Ｘ線光電子分光法を使用して分析し、元素組成が決定される。

（実施例７）
（トロンボグラムを使用したコーティングされた医療機器の評価）
トロンボグラムは、マニュアルに従い、トロンビノスコープ機器（トロンビノスコープＢ．Ｖ．、マーストリヒト、オランダ）で実施される。９６ウェルプレートに、陰性対照、試験品、及びトロンビンキャリブレーターが、グループごとに９回繰り返して配列される。血小板欠乏血漿（ＰＰＰ、２４０μＬ）をすべてのウェルに加え、ＰＰＰ試薬（６０μＬ）を陰性対照及び試験品に加える。ＦｌｕＣａ溶液を機器に加えた後、スタートボタンを押し、９６ウェルプレートを機器に挿入して、１０分間のインキュベーションを開始する。インキュベーション完了時、結果が処理され、報告される。

（実施例８）
（ブラッドループ（ＢｌｏｏｄＬｏｏｐ）を使用したコーティングされた編組医療機器の評価）
実施例７の編組医療機器は、デリバリーシステム内に包装され、電子ビームにより、滅菌される。Ｘコーティングで裏打ちされたＰＶＣチューブ（ＯＤ＝５／１６”、ＩＤ＝３／１６”、テルモ、日本）は、１４０ｃｍの長さにカットされる。チューブを生理食塩水で満たし、３つの同一機器がチューブに配置される。次に、生理食塩水がヒツジの血液（１Ｕ／ｍＬでヘパリン化されたもの）に置き換えられ、血液のＡＣＴは１５０～２５０秒の間とする。検査を開始するため、チューブをチューブコネクタで閉じてループにし、蠕動ポンプにロードする。加熱チャンバー内でループをインキュベートしている間、血液は２７３ｓ－１で２時間±３０分間ループ内を循環する。インキュベーションの最後に、各ループから血液が排出され、ＡＣＴが測定される。チューブの全長を、生理食塩水ですすぐ。ステントをチューブから切り取り、重量を測定し（湿重量）、重量（乾燥重量）が一定になるまで３７℃で乾燥させる。

特に明記しない限り、本明細書及び請求項で使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されると理解される。したがって、反対に示されない限り、本明細書及び添付の請求項に記載された数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。非常に少なくとも、均等論の適用を請求項の範囲に限定する意図ではなく、各数値パラメータは、報告された有効桁数に照らして、通常の概数の手法を適用することによって、少なくとも解釈される。本発明の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載の数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、数値は、本質的に、それぞれの試験測定で発見される標準偏差に必然的に起因する特定のエラーが含まれる。

本発明を説明する文脈で（特に以下の請求項で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び同様の指示対象は、本明細書に別段の記載がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈される。本明細書での数値範囲の列挙は、単に、範囲内にある個々の値を個別に参照する簡潔な方法として機能することを意図する。本明細書に別段の記載がない限り、個々の値は、本明細書に個別に参照されているかのように本明細書に取り込まれる。本明細書記載のすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例、又は例示的な記載（例えば、「など」、「のような」）の使用は、単に、本発明をよりよく説明することを意図しており、請求項記載の本発明の範囲を限定するものではない。本明細書のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠な、請求項に記載されていない要素を示すものとして解釈されない。

本明細書で使用される、「アルコキシ」という用語は、単独でも、又は他の用語と組み合わせて使用されている場合であっても、特に明記しない限り、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した、本明細書で定義される指定された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、単独でも、又は他の用語と組み合わせて使用されている場合であっても、特に明記しない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味し（例えば、Ｃ_１－４は、１から４個の炭素原子を意味する）、直鎖又は分岐鎖置換基を含む。

本明細書記載の本発明の代替要素又は実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、又は本明細書に記載のグループの他の構成要素又は他の要素との任意の組み合わせで、参照及び請求されてもよい。グループの１つ又は複数の構成要素が、利便性及び／又は特許性の理由から、グループに含まれる、又はグループから削除されることが予想される。任意のそのような包含又は削除が発生した場合、本明細書には修正されたグループが含まれると見なされ、添付の請求項で使用されるすべてのマーカッシュグループの記載要件を満たす。

本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されており、本明細書には、本発明を実施するために本発明者らが知っている最良の形態が含まれる。当然ながら、本明細書記載の実施形態の変形は、上記の説明を読むと、当業者には明確となるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適切に採用することを期待し、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用可能な法が許可する限り、本明細書に添付された請求項記載の主題のすべての変形及び同等物を含む。さらに、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。

さらに、本明細書全体を通して、特許及び印刷された出版物について多くの参照がなされてきた。上記の参照文献及び印刷された出版物のそれぞれは、その全体が、参照により、個別に本明細書に援用される。

最後に、本明細書記載の発明の実施形態は、本発明の原理の例示であることと理解されるべきである。採用されうる他の変形例は、本発明の範囲に含まれる。したがって、限定ではないが例として、本発明の代替構成を、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、正確に示され、及び、説明されたものに限定されない。

（付記）
（付記１）
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の第１モノマーと、式（ＩＩＩ）の第２モノマーとのフリーラジカル重合から調製されるポリマーと結合した外表面を含む製造物品であって、
式（Ｉ）は、構造

を有し、
式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルキレンであり、
Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキルであり、
式（ＩＩ）は、構造

を有し、
式（ＩＩＩ）は、構造

を有し、
式中、
Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^５は、Ｃ_１－４アルキレンであり、
Ｒ^６は、－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル）であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－４アルキル、又は、－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル）であり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－４アルキル、又は、－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル）である、
製造物品。

（付記２）
前記製造物品が医療機器である、ことを特徴とする付記１に記載の製造物品。

（付記３）
前記医療機器は、血管内に埋め込まれるように構成された拡張可能な管状体を含む、ことを特徴とする付記２に記載の製造物品。

（付記４）
前記拡張可能な管状体は、金属を含む、ことを特徴とする付記３に記載の製造物品。

（付記５）
前記金属は、金、銀、銅、鋼、アルミニウム、チタン、コバルト、クロム、白金、ニッケル、それらの組み合わせ、以下に限るものではないが、ニチノール（ニッケル－チタン）、コバルト－ニッケル、コバルト－クロム、白金－タングステン等のそれらの合金、又はそれらの組み合わせ、を含む、ことを特徴とする付記４に記載の製造物品。

（付記６）
前記金属は、ニチノールと、白金－タングステンとの組み合わせである、ことを特徴とする付記４に記載の製造物品。

（付記７）
前記ポリマーが、前記外表面に共有結合している、ことを特徴とする付記２に記載の製造物品。

（付記８）
血管に埋め込まれるように構成された拡張可能な管状体を備える医療機器であって、
前記拡張可能な管状体の外表面には、アルコキシアルキルアクリレート又はその誘導体とシラン含有モノマーとのフリーラジカル重合から調製されたポリマーが結合している、
ことを特徴とする医療機器。

（付記９）
前記拡張可能な管状体が金属を含む、ことを特徴とする付記８に記載の医療機器。

（付記１０）
前記金属が、ニチノール、ニッケル、チタン、白金、クロム、コバルト、それらの合金、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする付記９に記載の医療機器。

（付記１１）
前記ポリマーが、前記管状体に共有結合している、ことを特徴とする付記８に記載の医療機器。

（付記１２）
埋め込み可能医療機器の表面をヒドロキシル化によって活性化させることと、
第１アクリレートモノマーと、シランを含む第２モノマーとから形成されたポリマーを、活性化された前記表面に結合させることと、
を含む、
埋め込み可能医療機器をコーティングする方法。

（付記１３）
前記表面の前記ヒドロキシル化は、酸素プラズマを使用して行われる、ことを特徴とする付記１２に記載の方法。

（付記１４）
前記酸素プラズマは、約１２０ｓｃｃｍの酸素流量、約５００ワットの電力、約４００ｍＴｏｒｒの圧力、約５分の時間、又はそれらの組み合わせによって適用される、ことを特徴とする付記１３に記載の方法。

（付記１５）
ヒドロキシル化後に、アルゴンプラズマ処理を更に含む、ことを特徴とする付記１２に記載の方法。

（付記１６）
前記アルゴンプラズマは、約３６５ｓｃｃｍのアルゴン流量、約３００ワットの電力、約５００ｍＴｏｒｒの圧力、約１０分の時間、又はそれらの組み合わせによって適用される、ことを特徴とする付記１５に記載の方法。

（付記１７）
前記結合が、ディップコーティング、スプレー、ブラッシング、又はそれらの組み合わせによる、ことを特徴とする付記１２に記載の方法。

（付記１８）
前記第１モノマーがアルコキシアルキル（メタ）アクリレート又は（テトラヒドロフラン－２－イル）メチルアクリレートである、ことを特徴とする付記１２に記載の方法。

（付記１９）
前記第２モノマーが、３－アクリルオキシプロピル）ジメチルメトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）メチルジエトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）メチルジメトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）トリメトキシシラン、（３－メタクリルアミドプロピル）トリメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）ジメチルエトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジエトキシシラン、３－アクリルアミドプロピルトリメトキシシラン、アクリルオキシメチルトリメトキシシラン、メタクリルオキシメチルトリエトキシシラン、メタクリルオキシメチルトリメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルジメチルエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルジメチルメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルメチルジエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルメチルジメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルトリエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする付記１２に記載の方法。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の第１モノマーと、式（ＩＩＩ）の第２モノマーとのフリーラジカル重合から調製されるポリマーと結合した外表面を含む製造物品であって、
   式（Ｉ）は、構造
   

   

   を有し、
   式中、
   Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－４アルキルであり、
   Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルキレンであり、
   Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキルであり、
   式（ＩＩ）は、構造
   

   

   を有し、
   式（ＩＩＩ）は、構造
   

   

   を有し、
   式中、
   Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１－４アルキルであり、
   Ｒ^５は、Ｃ_１－４アルキレンであり、
   Ｒ^６は、－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル）であり、
   Ｒ^７は、Ｃ_１－４アルキル、又は、－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル）であり、
   Ｒ^８は、Ｃ_１－４アルキル、又は、－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル）である、
   製造物品。
2. 前記製造物品が医療機器である、ことを特徴とする請求項１に記載の製造物品。
3. 前記医療機器は、血管内に埋め込まれるように構成された拡張可能な管状体を含む、ことを特徴とする請求項２に記載の製造物品。
4. 前記拡張可能な管状体は、金属を含む、ことを特徴とする請求項３に記載の製造物品。
5. 前記金属は、金、銀、銅、鋼、アルミニウム、チタン、コバルト、クロム、白金、ニッケル、それらの組み合わせ、以下に限るものではないが、ニチノール（ニッケル－チタン）、コバルト－ニッケル、コバルト－クロム、白金－タングステン等のそれらの合金、又はそれらの組み合わせ、を含む、ことを特徴とする請求項４に記載の製造物品。
6. 前記金属は、ニチノールと、白金－タングステンとの組み合わせである、ことを特徴とする請求項４に記載の製造物品。
7. 前記ポリマーが、前記外表面に共有結合している、ことを特徴とする請求項２に記載の製造物品。
8. 血管に埋め込まれるように構成された拡張可能な管状体を備える医療機器であって、
   前記拡張可能な管状体の外表面には、アルコキシアルキルアクリレート又はその誘導体とシラン含有モノマーとのフリーラジカル重合から調製されたポリマーが結合している、
   ことを特徴とする医療機器。
9. 前記拡張可能な管状体が金属を含む、ことを特徴とする請求項８に記載の医療機器。
10. 前記金属が、ニチノール、ニッケル、チタン、白金、クロム、コバルト、それらの合金、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項９に記載の医療機器。
11. 前記ポリマーが、前記管状体に共有結合している、ことを特徴とする請求項８に記載の医療機器。
12. 埋め込み可能医療機器の表面をヒドロキシル化によって活性化させることと、
    第１アクリレートモノマーと、シランを含む第２モノマーとから形成されたポリマーを、活性化された前記表面に結合させることと、
    を含む、
    埋め込み可能医療機器をコーティングする方法。
13. 前記表面の前記ヒドロキシル化は、酸素プラズマを使用して行われる、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. 前記酸素プラズマは、約１２０ｓｃｃｍの酸素流量、約５００ワットの電力、約４００ｍＴｏｒｒの圧力、約５分の時間、又はそれらの組み合わせによって適用される、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. ヒドロキシル化後に、アルゴンプラズマ処理を更に含む、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
16. 前記アルゴンプラズマは、約３６５ｓｃｃｍのアルゴン流量、約３００ワットの電力、約５００ｍＴｏｒｒの圧力、約１０分の時間、又はそれらの組み合わせによって適用される、ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. 前記結合が、ディップコーティング、スプレー、ブラッシング、又はそれらの組み合わせによる、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
18. 前記第１モノマーがアルコキシアルキル（メタ）アクリレート又は（テトラヒドロフラン－２－イル）メチルアクリレートである、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
19. 前記第２モノマーが、３－アクリルオキシプロピル）ジメチルメトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）メチルジエトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）メチルジメトキシシラン、（３－アクリルオキシプロピル）トリメトキシシラン、（３－メタクリルアミドプロピル）トリメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）ジメチルエトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジエトキシシラン、３－アクリルアミドプロピルトリメトキシシラン、アクリルオキシメチルトリメトキシシラン、メタクリルオキシメチルトリエトキシシラン、メタクリルオキシメチルトリメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルジメチルエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルジメチルメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルメチルジエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルメチルジメトキシシラン、メタクリルオキシプロピルトリエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。