ES2712424T3 - Sustrato modificado y procedimiento de producción del mismo - Google Patents
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Abstract
Un material de base modificado después de la esterilización por radiación, caracterizado porque el número de plaquetas humanas adheridas no es más de 20 plaquetas/(4,3 x 103 μm2) después de que dicho material modificado se irradie con rayos γ a una dosis de 25 kGy a 35 kGy en una condición tal que el material de base se sumerja en agua y/o la relación de adsorción relativa de fibrinógeno no es más del 90 %; dicha base modificada comprende un polímero que contiene grupo(s) éster que tiene(n) grupo(s) hidrófobo(s) que está(n) unidos al polímero que contiene grupo(s) éster; y que el porcentaje de grupo(s) hidrófobo(s) con respecto al(a los) grupo(s) éster no es mayor de un 80 % en moles, además caracterizado porque dicho grupo hidrófobo es un grupo alcano y en el que el material de base modificado no contiene sustancialmente un polímero hidrosoluble, en el que el contenido del polímero hidrosoluble no es más del 1 % en peso.
Description
DESCRIPCION
Sustrato modificado y procedimiento de produccion del mismo
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un material de base modificado cuyo deterioro es pequeno incluso cuando se almacena durante largo tiempo. El material de base modificado puede aplicarse de forma apropiada a instrumentos medicos, membranas de separacion para tratamiento de aguas, instrumentos para experimentos biologicos, bioreactores, motores moleculares, microplacas para protemas, microplacas para ADN y biosensores, o como partes de analizadores, peffculas anti-obstruccion, resinas anti-obstruccion. Entre estos usos, preferiblemente se aplica a instrumentos medicos para los cuales se requiere compatibilidad durante un largo tiempo tras la esterilizacion por radiacion. Esto es, preferiblemente, se puede aplicar a modulos para purificacion de sangre, tales como rinones artificiales.
Tecnica anterior
Se demanda elevada compatibilidad sangumea para los instrumentos medicos que estan directamente en contacto con el fluido corporal, tales como vasos sangumeos artificiales, cateteres, bolsas de sangre, lentes de contacto, lentes intraoculares y rinones artificiales. Ademas, tambien es importante que la compatibilidad de los instrumentos medicos con la sangre no se deteriore o desnaturalice antes de que los instrumentos se usen.
Se requiere esterilizacion para la mayoffa de los instrumentos medicos. Debido a la baja toxicidad y simplicidad, se usa ampliamente la esterilizacion por radiacion. Por una parte, dado que la esterilizacion por radiacion es un tratamiento de alta energfa, existe el problema de que provoca deterioro o desnaturalizacion de los materiales que constituyen los instrumentos medicos.
Por ejemplo, se sabe que el efecto de polivinilpirrolidona que se pliega para proporcionar buena compatibilidad son la sangre para membranas de separacion se reduce por la reticulacion excesiva o desnaturalizacion provocada por la radiacion (Bibliograffa 1 que no es patente).
Para reducir la desnaturalizacion en el momento de la esterilizacion por radiacion, se ha divulgado un procedimiento, en el que se impregna un material con una solucion de un antioxidante tal como pirosulfito de sodio (Bibliograffa de patente 2). Tambien se ha divulgado un procedimiento en el que se esteriliza un material con rayos-Y en presencia de glicerina (Bibliograffa de patente 3) y un procedimiento en el que se esteriliza un material con rayos-Y en presencia de alcohol dihffdrico tal como polipropilen glicol (Bibliograffa de patente 4). Ademas, se ha divulgado un procedimiento, en el que se somete un material que tiene bajo caracter anti-trombogenico a esterilizacion por radiacion en presencia de un poffmero hidrofilo y un antioxidante, injertando de este modo el poffmero hidrofilo en el material al tiempo que se inhibe la desnaturalizacion en exceso del poffmero hidrofilo (Bibliograffa de patente 5). Estos aditivos pretenden inhibir la desnaturalizacion en el momento de la radiacion, y las referencias no comentan nada sobre la estabilizacion con el tiempo tras la esterilizacion. Dado que una pequena cantidad de radicales permanece tras la esterilizacion por radiacion, existe preocupacion sobre el hecho de que los materiales que constituyente los instrumentos medicos se desnaturalicen durante el almacenamiento durante largo tiempo, de forma que su compatibilidad con la sangre se vea disminuida. Es decir, incluso aunque el deterioro o la desnaturalizacion de los instrumentos medicos en el momento de la esterilizacion por radiacion se puedan inhibir, la compatibilidad con la sangre puede haberse deteriorado cuando se usan realmente el instrumento medico.
Por otra parte, se ha divulgado un procedimiento para la estabilidad de los instrumentos medicos tras la esterilizacion por radiacion, en el que hace que la cantidad de radicales presentes en una membrana este dentro de un nivel prescrito o sea menor en los purificadores de sangre (Bibliograffa de patente 6). En el presente procedimiento, se retiran los poffmeros hidrofilos en exceso que pueden servir como fuentes de radicales. No obstante, incluso se retiran los poffmeros hidrofilos en exceso, dado que quedan determinadas cantidades de poffmeros hidrofilos, no se puede evitar la influencia de los radicales residuales.
Tambien se ha divulgado un procedimiento, en el que se anade un agente quelante a una solucion que gira con el fin de evitar que una pequena cantidad de metales pesados provoque la generacion de radicales, de forma que los metales pesados provocan contaminacion en el interior de los productos durante la etapa de formacion de membrana en la produccion de membranas de purificacion de sangre (Bibliograffa de patente 7 y 8). No obstante, la generacion de radicales libres por medio de alta energfa de la radiacion no se puede evitar, generandose los mismos de manera directa en las membranas o generandose por medio de radicales hidroxilo formados a partir de las moleculas de agua ambiental. Adicionalmente, se desvela (Bibliograffa de patente 9) que las membranas de dialisis comprenden al menos un poffmero tales como esteres de celulosa o poffmeros de metacrilato en presencia de un alcohol alifatico dihffdrico, por lo que los grupos injertados contienen inevitablemente grupos hidroxilo. Ya que los grupos hidroxilo estan adyacentes entre sf, la formacion de enlaces insaturados es muy probable durante la irradiacion. Dichos enlaces insaturados, cuando se injertan al poffmero, dan como resultado baja compatibilidad con la sangre.
De este modo, todos estos procedimientos son para inhibir la generacion de radicales por medio de irradiacion con radiacion, y el material no un material resistente a radicales, de forma que no proporcionan una solucion fundamental. De este modo, se demanda el desarrollo de un material compatible con la sangre que tenga elevada resistencia frente a radicales, con el cual no tenga lugar el deterioro anteriormente mencionado de la compatibilidad con la sangre, y que exhibe buena compatibilidad con la sangre incluso cuando el material se irradia con una dosis que es varias veces la dosis necesaria para la esterilizacion.
Bibliograffa de patente 1: Documento JP-A-H9-323031
Bibliograffa de patente 2: Documento JP-B-2754203
Bibliograffa de patente 3: Documento JP-B-2672051
Bibliograffa de patente 4: Documento JP-B-3107983
Bibliograffa de patente 5: Publicacion Internacional Republicada Japonesa N°. WO04-018085
Bibliograffa de patente 6: Documento JP-A-2000-296318
Bibliograffa de patente 7: Documento JP-A-2005-334319
Bibliograffa de patente 8: Documento JP-A-2005-342411
Bibliograffa de patente 9: Documento EP 0672424 A
Problemas que la invencion pretende solucionar
La presente invencion es para mejorar estos inconvenientes de la tecnica anterior y para proporcionar un material cuya compatibilidad con la sangre no se vea deteriorada incluso si se almacena durante un largo penodo de tiempo, y para proporcionar uno de sus procedimientos de produccion.
Medios para solucionar los problemas
Los presentes inventores han estudiado profundamente la consecucion del objetivo anteriormente mencionado, para completar la presente invencion. Es decir, la presente divulgacion se logra por medio de las siguientes constituciones (1 )-(16):
(1) un procedimiento para producir un material de base modificado, caracterizado por irradiar un material de base con una radiacion durante el contacto del material de base con una solucion acuosa de un alcohol o alcoholes monotffdricos o una solucion acuosa de un alcohol o alcoholes que no tienen mas de 2 grupos hidroxilo y que tienen un peso molecular de menos de 2000, teniendo el alcohol no menos de 2 grupos hidroxilo siendo un monomero o un poffmero y siendo uno que tiene uno o mas atomos de carbono entre los atomos de carbono a los que el grupo hidroxilo esta unido en el monomero o en cada monomero que constituye el poffmero.
(2) El procedimiento para producir un material de base modificado, de acuerdo con (1), caracterizado porque el alcohol no tiene mas de 3 grupos hidroxilo.
(3) El procedimiento para producir un material de base modificado, de acuerdo con (1) o (2), caracterizado porque el material de base comprende un poffmero que contiene un grupo ester.
(4) El procedimiento para producir un material de base modificado, de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), caracterizado porque la solucion acuosa de alcohol o alcoholes tiene una concentracion del 0,0001 % en peso al 40 % en peso.
(5) El procedimiento para producir un material de base modificado, de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (4), caracterizado porque la solucion acuosa de alcohol o alcoholes y/o el material de base no contienen sustancialmente un poffmero hidrosoluble.
(6) El procedimiento para producir un material de base modificado, de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5), caracterizado porque el poffmero que contiene un grupo ester es un poffmero metacrffico.
(7) El procedimiento para producir un material de base modificado, de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (6), caracterizado porque el poffmero metacrffico es poli(metacrilato de metilo) o un derivado del mismo.
(8) Un material de base modificado despues de esterilizacion por radiacion, caracterizado porque el numero de plaquetas humanas adheridas no es mas de 20 plaquetas/(4,3 x 103 pm2) y/o la relacion de adsorcion relativa de fibrinogeno no es mas del 90 %, despues de que el material modificado se irradie con rayos y a una dosis de 25 kGy a 35 kGy en una condicion tal que el material de base se sumerja en agua.
(9) El material de base modificado de acuerdo con (8), caracterizado porque la base modificada comprende un grupo o grupos ester y un poffmero que tiene un grupo o grupos hidrofobos.
(10) El material de base modificado de acuerdo con (8) o (9), caracterizado porque el grupo hidrofobo es un grupo alcano.
(11) El material de base modificado de acuerdo con uno cualquiera de (8) a (10), caracterizado porque el poffmero es un derivado de poli(metacrilato de metilo).
(12) El material de base modificado de acuerdo con uno cualquiera de (8) a (11), caracterizado porque el material de base modificado es uno para su uso medico.
(13) El material de base modificado de acuerdo con uno cualquiera de (8) a (12), caracterizado porque el material de base modificado es una parte o partes que constituyen un modulo para la purificacion de sangre.
(14) El material de base modificado de acuerdo con uno cualquiera de (8) a (13), caracterizado porque el material de base modificado es una membrana de fibra hueca.
(15) El material de base modificado de acuerdo con uno cualquiera de (8) a (13), caracterizado porque el material de base modificado es una membrana de separacion.
(16) El material de base modificado de acuerdo con uno cualquiera de (13) a (15), caracterizado porque el modulo para la purificacion de sangre es un rinon artificial.
Efecto de la invencion
Por medio de la presente invencion, se puede proporcionar un material cuya compatibilidad con la sangre no se vea deteriorada incluso si se almacena durante un largo tiempo.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra una realizacion de un rinon artificial usado en la presente invencion.
La Figura 2 muestra un espectro de RMN 13C.
Descripcion de los simbolos
1. colector en el lado de la arteria
2. colector en el lado de la vena
3. entrada de sangre
4. salida de sangre
5. membranas de fibra huecas
6. sangre
7. carcasa del modulo
8. entrada de dializado
9. salida de dializado
10. parte encapsulada
11. circuito de sangre
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
La presente invencion se caracteriza por irradiar un material de base usado para instrumentos medicos, especialmente un material de base que comprende un polfmero que contiene un grupo ester, con una radiacion durante el tiempo que el material de base esta en contacto con una solucion acuosa de un alcohol espedfico. Como radiacion, se puede emplear rayos-a, rayos-p, rayos-Y, rayos-X, luz ultravioleta, haz de electrones. Es necesario esterilizar los instrumentos medicos tales como rinones artificiales. En los ultimos anos, la esterilizacion por radiacion se usa ampliamente debido a la baja toxicidad residual y simplicidad y, de manera apropiada, se usan rayos-Y y haz de electrones. De este modo, dado que la esterilizacion se lleva a cabo de forma simultanea aplicando el procedimiento de la presente invencion, es preferible aplicar la presente invencion a los materiales de base para los instrumentos medicos.
Como dosis empleada para la esterilizacion de instrumentos medicos, se dice que una dosis de 15 kGy a 35 kGy es apropiada. Dado que el material de base modificado de acuerdo con la presente invencion es excelente en cuanto a resistencia a radicales, incluso si el material de base modificado tras la esterilizacion por radiacion se sumerge en agua y se irradia de nuevo con rayos-Y a una dosis de 25 kGy a 35 kGy, el material de base modificado mantiene buena compatibilidad con la sangre. La expresion “buena compatibilidad con la sangre” significa en la presente memoria que el material de base modificado tiene un numero de plaquetas humanas adheridas de no mas de 20 plaquetas/(4,3 x 103Mm2), preferiblemente no mas de 15 plaquetas/(4,3 x 103Mm2), aun mas preferiblemente no mas de 10 plaquetas/(4,3 x 103Mm2) y/o una relacion relativa de adsorcion de fibrinogeno no mayor de un 90%, preferiblemente no mayor de un 70 %, aun mas preferiblemente no mayor de un 50 %.
El numero de plaquetas humanas adheridas en la presente memoria significa el valor medidos por medio del procedimiento siguiente:
Se une una muestra a medir al interior de un tubo cilmdrico cuya parte inferior tiene un diametro de aproximadamente 18 mm. Se anade heparina de sodio al tubo cilmdrico a una concentracion de 50 U/ml, y despues se anade 1 ml de sangre venosa de un individuo normal, seguido de agitacion de la mezcla resultante a 37 °C durante 1 hora (esta operacion se comienza preferiblemente dentro de 10 minutos a partir de la recogida de la sangre). Despues se fijan los componentes de la sangre con solucion salina fisiologica que contiene glutaraldehudo, y se seca despues la mezcla resultante a presion reducida durante 10 horas tras lavar la muestra con agua destilada. Se forma una pelmula fina de platino-paladio en las membranas de fibra huecas por medio de bombardeo para obtener una muestra, y se observan las superficies internas de las membranas con un microscopio electronico
de barrido de emision de campo (el aumento es preferiblemente de 1500), seguido de cuenta del numero de plaquetas adheridas en un campo visual (4,3 x 103Mm2). La media de los numeros de las plaquetas adheridas contadas en diferentes campos visuales 10 se define como el numero de plaquetas adheridas (4,3 x 103Mm2)); La relacion relativa de adsorcion de fibrinogeno se mide por medio del siguiente procedimiento:
Tras poner en contacto la muestra con una solucion de fibrinogeno en PBS, se marca el fibrinogeno adsorbido con un anticuerpo de fibrinogeno anti-humano marcado con HRP, y se colorea el resultante con una solucion de TMB. Dado que la reaccion de coloreado transcurre con el tiempo, la reaccion se detiene con acido clorhudrico 1 N al tiempo que se observa el coloreado. Despues se mide la absorbancia a 450 nm.
A 97 partes en peso de cloroformo, se anaden 1 parte en peso de iso-poli(metacrilato de metilo) y 2 partes en peso de syn-poli(metacrilato de metilo) y se disuelve a temperatura ambiente para obtener una solucion para formacion de una pelfcula. Sobre una placa de Petri de vidrio (diametro: 90 mm), se vierte la solucion obtenida para la formacion de una pelfcula. Se deja la solucion en reposo durante la noche a temperatura ambiente, evaporandose de este modo el cloroformo, para formar una pelfcula. Posteriormente, se despega la pelfcula de la placa de Petri para obtener una pelfcula de poli(metacrilato de metilo). La relacion relativa de adsorcion se define como la relacion relativa (%) de la absorbancia de la muestra que se toma como un 100 de la absorbancia de la pelfcula obtenida sumergiendo la pelfcula de poli(metacrilato de metilo) obtenida de este modo en agua desaireada e irradiando la pelfcula con rayos-Y a una dosis de 25 kGy.
Los detalles de los procedimientos de medicion del numero de plaquetas humanas adheridas y la relacion relativa de adsorcion de fibrinogeno se describen a continuacion en los Ejemplos.
El motivo por el cual el procedimiento de evaluacion de la resistencia frente a radicales, en el que se irradia el material de base modificado con rayos-Y al tiempo que se sumerge el material de base modificado en agua, es excelente es que las condiciones son mas severas en los casos en los que se irradia el material de base en el aire. Es decir, esto es porque para la desnaturalizacion del material, el efecto indirecto a traves de los radicales de hidroxi generados a partir de las moleculas de agua ambiente es mayor que el efecto directo a traves de los radicales generados en el propio material por la elevada energfa de los rayos-Y.
La expresion “material de base modificado” tal y como se usa en la presente memoria significa un material polimerico moldeado sintetizado para lograr una excelente compatibilidad con la sangre o un material polimerico moldeado o similar cuya superficie se somete a una reaccion o cuya superficie tiene un revestimiento para lograr una buena compatibilidad con la sangre. Los ejemplos de su forma incluyen, pero no de forma limitante, fibras, pelfculas, resinas, membranas de separacion.
El material de base modificado de acuerdo con la presente invencion tiene grupos ester en su cadena principal y/o cadena(s) lateral(es) y preferiblemente comprende un polfmero que tiene grupo(s) hidrofobo(s) como constituyente. Para favorecer la compatibilidad con la sangre del material de base modificado de acuerdo con la presente invencion, se prefiere la existencia de un polfmero que contenga grupo(s) ester. Es decir, el grupo ester es un grupo funcional hidrofilo y la capa de hidratacion se forma alrededor del mismo. Generalmente, se piensa que el motivo por el cual las plaquetas se adhieren fuertemente al material hidrofilo es que se forma una capa de hidratacion sobre la superficie del material. Se sabe que el agua que hidrata dicho material de base incluye dos tipos de agua, es decir, agua denominada agua no apta para congelacion que interacciona fuertemente con el material y que no experimenta congelacion incluso si se enfna hasta aproximadamente -80 °C, y agua ligada apta para congelacion cuya interaccion es relativamente debil y que se somete a reaccion de intercambio con el agua libre bruta. Se sabe que entre los materiales hidrofilos, la superficie de los materiales que tiene una gran cantidad de agua ligada apta para congelacion es una superficie dinamica sobre la cual tiene lugar, de forma continua, la reaccion de intercambio entre el agua ligada y el agua libre bruta, de manera que las plaquetas se adhieren fuertemente a la misma. Se dice que la interaccion entre el grupo ester y las moleculas de agua es mas debil que la interaccion entre el grupo amida o el grupo hidroxilo y el agua. Es decir, se piensa que la superficie del material puede estar cubierta por agua ligada apta para congelacion debido a los grupos ester.
Aunque el motivo detallado por el cual el material de base modificado de acuerdo con la presente invencion tiene elevada resistencia frente a radicales no esta claro, se piensa que la existencia de grupos hidrofobos es importante. Es decir, incluso si el polfmero se somete a desnaturalizacion tal como descomposicion por medio de irradiacion con rayos-Y, el estado en el que los grupos ester estan expuestos al agua en la superficie se puede conservar por medio de la interaccion entre los grupos hidrofobos.
Tambien se conoce un procedimiento, en el que se forma una capa difusa de polfmero soluble en agua sobre la superficie del material, exhibiendo de este modo buena compatibilidad con la sangre. En este caso, tambien, se dice que las plaquetas o similares se adhieren fuertemente debido a que la superficie es una superficie dinamica, debido a los movimientos moleculares del polfmero soluble en agua en la superficie del material.
No obstante, en la presente invencion, en los casos en los que la cantidad de dicho polfmero soluble en agua se mezcle en la pelfcula de base modificada, no se obtiene resistencia frente a radicales. Se piensa que su motivo es el
siguiente: en los casos en los que el poKmero soluble en agua se reticula por medio de radiacion, los movimientos moleculares disminuyen, lo cual conduce al deterioro de la compatibilidad con la sangre. Ademas, si se degrada el poKmero soluble en agua por medio de la radiacion, se forman defectos en la capa de difusion, lo cual conduce al deterioro de la compatibilidad con la sangre. Ademas, debido a que la molecula es grande, incluso si tiene lugar una reaccion tal como una reticulacion unicamente en punto cualquiera, su influencia concreta global es grande. Es decir, se puede decir que la fase difusa de polfmero soluble en agua es sensible a la radiacion. De este modo, no se puede obtener resistencia frente a radicales en aquellos casos en los que se mezcla una gran cantidad de polfmero soluble en agua en el material modificado, presumiblemente porque el polfmero soluble en agua cubre los grupos ester.
De este modo, en la presente invencion, es preferible que el polfmero soluble en agua no este presente, sustancialmente, en el material de base modificado. El termino “sustancialmente” significa en la presente memoria que el polfmero soluble en agua no afecte a la resistencia frente a radicales, y se permite la presencia de una pequena cantidad de polfmero soluble en agua. Aunque el contenido de polfmero soluble en agua en el material de base vana dependiendo del tipo de polfmero soluble en agua y polfmero que contiene el(los) grupo(s) ester, de manera que el contenido no se puede generalizar, dicho contenido no es mayor de un 5 % en peso, preferiblemente no mayor de un 1 % en peso, todavfa mas preferiblemente no mayor de un 0,1 % en peso.
La expresion “polfmero soluble en agua” significa en la presente memoria tener una solubilidad en agua a 25 °C preferiblemente no menor de un 0,01 % en peso, mas preferiblemente no menor de un 0,1 % en peso, de forma que la sustancia tenga un peso molecular no menor de 2000. Los ejemplos de polfmeros solubles en agua incluyen polivinilpirrolidona, polietilen glicoles, poli(alcohol vimlico).
En el material de base modificado de acuerdo con la invencion, como ejemplos de polfmeros que contiene grupos ester, los ejemplos de polfmeros que contienen grupos ester en su cadena principal incluyen poliesteres; polfmeros basados en acido tereftalico tales como poli(tereftalato de etileno, polimetiltereftalato y poli(tereftalato de butileno); poli(acido lactico); poli(succinato de butileno); poli caprolactona. Los ejemplos de polfmeros que tienen grupos ester en sus cadenas laterales incluyen polfmeros de origen natural tales como poliamino acidos, diacetato de celulosa y triacetato de celulosa; polfmeros vimlicos tales como poli(acetato de vinilo) y poli(metacrilato de metilo); polfmeros metacnlicos y acnlicos tales como poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de propilo), metacrilato de 2-hidroxietilo y acrilato de 2-etilhexilo. El polfmero que contiene grupo ester puede ser un derivado tal como un copolfmero o injerto con otro monomero, con tal de que contenga las unidades tales como las mencionadas con anterioridad. El material de base que comprende dicho polfmero que contiene un grupo ester puede comprender el polfmero mencionado anteriormente de forma individual o puede comprender una mezcla de polfmeros.
El material de base modificado de la presente invencion se caracteriza por que comprende un polfmero al cual (a) se une(n) un(unos) grupo(s) hidrofobo(s), ademas de al polfmero que contiene grupo ester. Como grupo hidrofobo, se prefieren grupos (alcano) de hidrocarburo saturado, y se prefieren especialmente grupos que de hidrocarburo saturado que tienen no menos de dos atomos carbono. Por una parte, dado que el resto hidrofobo queda expuesto a la superficie si el numero de carbonos es elevado, el numero de carbonos no es mayor de 12, preferiblemente no mayor de 18, todavfa mas preferiblemente no mayor de 4. El grupo de hidrocarburo puede ser lineal o ramificado. No obstante, los grupos de hidrocarburo que tienen enlace(s) insaturado(s) puede activar la sangre. Ademas, dado que el enlace puede generar radicales, y la resistencia frente a los radicales no es elevada, no se prefieren los grupos de hidrocarburo tienen un enlace(s) insaturado(s).
Un ejemplo del procedimiento para introducir el(los) grupo(s) hidrofobo(s) es el procedimiento en el que el(los) monomero(s) hidrofobo(s) y el(los) monomero(s) que contienen grupo ester se copolimerizan. Por ejemplo, por medio de polimerizacion de metacrilato de metilo y etileno, se puede obtener un copolfmero de poli(metacrilato de metilo) y polietileno. Aunque la relacion de composicion del copolfmero no se puede generalizar, ya que vana dependiendo de los tipos de monomeros, el porcentaje de grupo(s) hidrofobo(s) con respecto a grupo(s) ester no es mayor de un 50 % en moles, preferiblemente no es mayor de un 10 % en moles, todavfa mas preferiblemente no es mayor de un 1 % en moles. Por ejemplo, en el caso de un copolfmero entre metacrilato de metilo y etileno, el porcentaje de etileno con respecto a metacrilato de metilo no es preferiblemente mayor de un 20 % en moles.
Otro ejemplo del procedimiento para introducir el(los) grupo(s) hidrofobo(s) es el procedimiento en el que se introduce(n) un grupo(s) hidrofobo(s) en el polfmero que contiene grupo ester. En este caso, los sitios en los cuales se une(n) el(los) grupo(s) hidrofobo(s) no estan restringidos, y se puede(n) unir a la cadena principal de polfmero o se pueden unir a la(s) cadena(s) lateral(es). Ademas, puede existir un resto de engarce tal como un grupo eter entre el grupo hidrofobo y el polfmero. Por ejemplo, se pueden introducir grupos etoxi en el poli(acrilato de metilo) por medio de mezcla de poli(acrilato de metilo) y peroxido de dietilo, y permitiendo la reaccion de los mismos a temperatura elevada y bajo presion elevada. En general, se emplea mas preferiblemente la polimerizacion de injerto que la copolimerizacion, debido a que es probable que las propiedades fisicoqmmicas de la cadena principal permanezcan. Aunque el(los) grupo(s) hidrofobo(s) en el polfmero aumenta(n) la resistencia frente a radicales, si su porcentaje es demasiado grande, la naturaleza hidrofila de la superficie disminuye, y la compatibilidad con la sangre tambien disminuye de forma consiguiente. Por tanto, aunque el porcentaje del(de los) grupo(s) hidrofobo(s) no se puede generalizar ya que vana dependiendo de los tipos de cadena principal polimerica y el(los) grupo(s) hidrofobo(s), en los casos en los que el polfmero contenga grupo(s) ester, el porcentaje de grupo(s) hidrofobo(s) con
respecto a grupo(s) ester no es mayor de un 80 % en moles, preferiblemente no es mayor de un 20 % en moles, aun mas preferiblemente no es mayor de un 5 % en moles.
Otro procedimiento para introducir el(los) grupo(s) hidrofobo(s) en el polfmero es un procedimiento que usa polimerizacion de injerto por radiacion. Por ejemplo, preferiblemente se emplea(n) un alcohol(es) como compuesto(s) que proporciona(n) el(los) grupo(s) de hidrocarburo saturado, y el(los) alcohol(es) puede estar injertado en el polfmero sumergiendo el material de base que contiene el grupo ester en una solucion acuosa del(de los) alcohol(es) e irradiando el material de base con una radiacion. Esto procedimiento es especialmente preferido debido a que es simple. De este modo, por medio de la modificacion del material de base con radiacion, se puede obtener un material de base modificado que tiene elevada resistencia frente a radicales, generandose los radicales por medio de rayos-Y.
Entre los alcoholes que tienen no menos de dos grupos hidroxilo, tales como etilen glicol y glicerina, en cuyos atomos de carbono a los cuales se unen los grupos hidroxilo, respectivamente, son adyacentes unos a otros, es probable que se genere(n) un enlace(s) por medio de la radiacion. Esto es presumiblemente porque es probable que se generen los radicales sobre el atomo de carbono en el que se une el grupo hidroxilo, y es probable que se genere un enlace insaturado si los atomos de carbono a los cuales se unen los grupos hidroxilo, respectivamente, se encuentran en posicion adyacente.
Cuando el(los) grupo(s) de hidrocarburo que tiene(n) enlace(s) insaturado(s) se injerta(n) en el polfmero, no solo se deteriora la compatibilidad con la sangre, sino tambien la resistencia a radicales es pobre, ya que es probable que se generen radicales debido a la escision del(de los) enlace(s) insaturado(s), como se ha descrito con anterioridad. Por tanto, como alcohol, preferentemente se emplean alcoholes monohudricos y alcoholes que tienen no menos de 2 grupos hidroxilo y que tienen uno o mas atomos de carbono entre los atomos de carbono a cada uno de los cuales se encuentra unido el grupo hidroxilo, y se prefieren los alcoholes monohudricos. Ademas, si el alcohol tiene no menos de 4 grupos hidroxilo, debido a que aumenta el numero de sitios en los cuales se generan los radicales, se piensa que la probabilidad de formacion de enlaces insaturados aumenta. Por tanto, preferentemente se emplean los alcoholes que tienen no mas de 3 grupos hidroxilo.
Los ejemplos espedficos de alcoholes monohudricos incluyen alcoholes primarios tales como metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol; y alcoholes dihudricos y trihudricos tales como isopropanol y t-butanol. Los ejemplos de alcoholes que tienen no menos de 2 grupos hidroxilo incluyen 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol, pentaeritritol. La clase de alcohol (ya sea alcohol primario, secundario o terciario) no esta limitada.
Si la concentracion de alcohol de la solucion acuosa de alcohol es demasiado baja, puede suceder que la reaccion de injertado no tenga lugar de forma sencilla. Por otra parte, si la concentracion de alcohol es demasiado elevada, la reaccion entre las moleculas de alcohol tienen lugar de manera que puede suceder que la reaccion de injertado en el polfmero no tenga lugar de forma sencilla. Por tanto, la concentracion de solucion acuosa de alcohol es preferentemente no menor de un 0,0001 % en peso, mas preferentemente no menor de un 0,001 % en peso. Por otra parte, la concentracion preferentemente no es mayor de un 40 % en peso, mas preferentemente no es mayor de un 10 % en peso, todavfa mas preferentemente no es mayor de un 0,1 % en peso.
Como peso molecular del alcohol, si el peso molecular es grande, el alcohol injertado puede cubrir los grupos ester en la superficie del material. Por tanto, no se prefiere el uso de un alcohol de peso molecular elevado tal como poli(alcohol vimlico), poli(alcohol alflico). De este modo, el peso molecular del alcohol es preferentemente menor de 2000, mas preferentemente no mayor de 200. En casos en los que el peso molecular del alcohol tiene una distribucion, el peso molecular significa el peso molecular medio expresado en peso. El peso molecular se puede determinar por medio del uso de un espectrometro de masas o cromatograffa de permeabilidad de gel.
En los casos en los que el polfmero soluble en agua anteriormente descrito esta presente en la solucion acuosa de alcohol, el polfmero soluble en agua puede injertarse en la superficie del material para cubrir los grupos ester. Por tanto, si el polfmero soluble en agua esta presente en la solucion acuosa de alcohol, no se puede obtener el efecto para modificar el material de base en la presente invencion. No obstante, el polfmero soluble en agua puede estar presente en una cantidad que no afecte negativamente al efecto de la presente invencion. Aunque la concentracion del polfmero soluble en agua difiera dependiendo del tipo de polfmero soluble en agua y el polfmero que contiene el grupo ester, y por tanto no se pueda generalizar, no es mas de 100 ppm en peso, preferentemente no mas de 100 ppm en peso, aun mas preferentemente no mas de 1 ppm en peso.
Como radiacion usada para la reaccion de injertado, se emplea rayos-a, rayos-p, rayos-Y, rayos-X, luz ultravioleta, haz de electrones o similares, como se ha mencionado anteriormente. Como dosis para la radiacion, se requiere una energfa para iniciar la reaccion de injertado. La dosis de radiacion con la cual tiene lugar la reaccion de injertado difiere dependiendo del alcohol y la estructura del polfmero a injertar. De este modo, aunque no se puede generalizar la dosis necesaria, en la mayona de los casos, se prefiere una dosis no menor de 5 kGy, mas preferentemente no menor de 15 kGy. Por otra parte, si la dosis de radiacion es demasiado elevada, pueden tener lugar reacciones secundarias diferentes de la reaccion de injertado. Por tanto, la dosis de radiacion es preferentemente no mayor de 50 kGy, mas preferentemente no mayor de 35 kGy.
El poUmero que contiene el grupo ester al cual se puede aplicar el procedimiento de injertado del(de los) alcohol(es) por medio de radiacion no esta restringido, y el procedimiento se puede aplicar a poliesteres; poUmeros basados en acido tereftalico tales como poli(tereftalato de etileno), poli(tereftalato de trimetilo) y poli(tereftalato de butileno); poli(acido lactico); poli(succinato de butileno); poli caprolactona; polfmeros vimlicos tales como poli(acetato de vinilo) y poli(acrilato de metilo); macromoleculas de origen natural tales como poli amino acidos, diacetato de celulosa y triacetato de celulosa; y polfmeros metacnlicos y acnlicos tales como poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de propilo), metacrilato de 2-hidroxietilo y acrilato de 2-etilhexilo. Entre estos, los polfmeros que se degradan por medio de radiacion se emplean de forma especialmente preferida debido a que la eficacia de injertado del(de los) alcohol(es) es elevada. Los ejemplos de dichos polfmeros incluyen poli(acido lactico), poli(succinato de butileno), policaprolactona, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo) y poli(metacrilato de propilo). A la vista de la disponibilidad y, se emplea de forma especialmente preferida poli(metacrilato de metilo).
Dada la posibilidad de que la compatibilidad con la sangre del material de base modificado de la presente invencion se vea deteriorada es baja si se almacena durante largo tiempo, puede usarse de manera apropiada en instrumentos medicos. Debido a que la adsorcion de las sustancias organicas y al material que tiene un elevada compatibilidad con la sangre es pequena, el material de base modificado se puede tambien usar de forma apropiada en membranas de separacion para el tratamiento de agua, instrumentos para experimentos biologicos, birreactores, motores moleculares, DDSs (sistemas de administracion de farmacos), microplacas para protemas, microplacas de ADN y biosensores, o partes de analizadores, pelfculas anti-obstruccion, resinas anti-obstruccion y. Debido a que la tecnologfas de la presente invencion se puede aplicar a los polfmeros metacnlicos, puede aplicarse de manera apropiada a pelfculas anti-obstruccion y resinas anti-obstruccion que requieren transparencia y propiedad antiobstruccion.
Entre los instrumentos medicos, aquellos en los que el material de base modificado puede usarse de forma apropiada incluyen membranas de separacion para uso medico, vasos sangumeos artificiales, cateteres, bolsas de sangre, lentes de contacto, lentes intraoculares, utensilios de uso quirurgico, modulos para la purificacion de sangre y.
Los modulos para la purificacion de sangre son modulos que tiene una funcion para retirar residuos y sustancias toxicas en la sangre por medio de adsorcion, filtracion y/o difusion cuando se hace circular la sangre ex vivo, y sus ejemplos incluyen rinones artificiales y columnas de adsorcion de exotoxinas.
La forma de la membrana de separacion presente en los modulos para purificacion de sangre no esta restringida, y puede estar en forma de membrana lisa, membrana de fibras huecas o. A la vista de la eficacia de tratamiento, es decir, para obtener una gran area superficial que esta en contacto con la sangre, la membrana esta preferentemente en forma de membrana de fibras huecas. Esto es, el material de base modificado de la presente invencion se puede usar de forma apropiada como material de base para uso medico. El material de base para uso medico es uno que esta en contacto con los componentes originales del cuerpo vivo, tal como sangre o fluido corporal, y preferentemente tiene una elevada compatibilidad con la sangre y seguridad. La expresion “material de base para uso medico” en la presente memoria significa un miembro que constituye un instrumento medico.
Existen diversos procedimientos para producir modulos para la purificacion de sangre de acuerdo con la presente invencion dependiendo de su uso, y el procedimiento se puede agrupar en una etapa de produccion de una membrana de separacion para purificacion de sangre, y una etapa para la incorporacion de la membrana de separacion en un modulo. En los casos en los que el material de base de acuerdo con la presente invencion es una membrana de separacion, tras sintetizar un polfmero que tiene un(unos) grupo(s) ester en su cadena principal y/o en su(s) cadena(s) lateral(es) y que tiene un(unos) grupo(s) hidrofobo(s), el polfmero se puede moldear en una membrana de separacion. Alternativamente, tras el modelo de una membrana de separacion, los grupos hidrofobos se pueden injertar en la membrana de separacion utilizando la reaccion de injertado por medio de irradiacion de la membrana con una radiacion. Es preferible el uso de la reaccion de injertado ya que se puede llevar a cabo la esterilizacion simultaneamente con la reaccion de injertado. Es decir, en los casos en los que se usa un alcohol como compuesto que proporciona grupos hidrofobos, el modulo se puede llenar con el alcohol tras la incorporacion de la membrana de separacion en el modulo, y la membrana se puede irradiar con una radiacion. Se prefiere llevar a cabo la irradiacion con radiacion tras la modularizacion porque la esterilizacion se puede llevar a cabo de forma simultanea. No obstante, si la concentracion de alcohol es elevada, puede quedar alcohol que no ha reaccionado en el producto final. Por tanto, la concentracion de alcohol es no mayor de un 1 % en peso, preferentemente no mayor de un 0,5 % en peso, todavfa mas preferentemente no mayor de un 0,1 % en peso. Por otra parte, la concentracion de alcohol es preferentemente no menor de un 0,0001 % en peso, preferentemente no menor de un 0,001 % en peso como se ha descrito anteriormente (el lfmite superior es diferente del descrito anteriormente porque los casos en los que la esterilizacion de instrumentos medicos se lleva a cabo de forma simultanea se describen en la presente memoria).
Un ejemplo de procedimiento para producir el modulo de membrana de fibras huecas usado para rinones artificiales se describe a continuacion. Los procedimientos para producir membranas de fibras huecas presentes en los rinones artificiales incluyen los siguientes procedimientos: es decir, se anaden 5 partes en peso de iso-poli(metacrilato de metilo) y 20 partes en peso de syn-poli(metacrilato de metilo) a 75 partes en peso de dimetilsulfoxido, y se disuelven en ello con calor para obtener un lfquido formador de membrana. El lfquido formador de membrana obtenido de este
modo se somete a extrusion a partir de una boquilla con filtro cilmdrica coaxial de tipo orificio, y se introduce el material sometido a extrusion en un bano de coagulacion que contiene un 100 % de agua tras hacer pasar 300 mm en el aire, pudiendose obtener de este modo una membrana de fibras huecas. En este caso, como gas introducido en el interior de las fibras, se usa nitrogeno seco.
El procedimiento para la incorporacion de la membrana de fibras huecas en el modulo no esta restringido, y uno de sus ejemplos es el siguiente: en primer lugar, la membrana de fibras huecas se corta en piezas que tienen una longitud deseada, y se forman manojos de un numero deseado de fibras obtenidas, seguido de colocacion del manojo resultante en una carcasa cilmdrica. A continuacion, se tapan ambos extremos de la carcasa con tapas temporales, y se introduce el material de encapsulado en ambas partes terminales de las membranas de fibras huecas. En este caso, un procedimiento en el que el material de encapsulado se introduce al tiempo que se hace rotar el modulo con una centnfuga es un procedimiento preferido debido a que el material de encapsulado se envasa de manera uniforme. Una vez que el material de encapsulado ha solidificado, se cortan ambas partes terminales de forma que ambos extremos de las respectivas fibras huecas queden abiertos, obteniendose de este modo un modulo de membrana de fibras huecas.
Como radiacion, se emplea rayos-a, rayos-p, rayos-Y, rayos-X, luz ultravioleta, haz de electrones o similares. Es preciso esterilizar los instrumentos tales como rinones artificiales. En los ultimos anos, la esterilizacion por radiacion se usa ampliamente debido a la baja toxicidad y simplicidad, y de manera apropiada se emplean rayos-Y y haz de electrones. De este modo, debido a que la esterilizacion se lleva a cabo de forma simultanea aplicando el procedimiento de la presente invencion, es preferible aplicar la presente invencion a materiales de base usados en los instrumentos medicos. Por ejemplo, para esterilizar un modulo para purificacion de sangre con rayos-Y, se prefiere una dosis de radiacion no inferior a 15 kGy. Debena apreciarse, no obstante, en los casos en los que se usa el material de forma que no se requiere esterilizacion, la dosis no se encuentra restringida a este valor.
Una realizacion de la estructura basica de un rinon artificial que usa el modulo de membrana de fibras huecas obtenida de este modo se muestra en la Figura 1. En una carcasa 7 de modulo cilmdrico, se inserta un haz de membranas 5 de fibras huecas, y se sellan ambas partes terminales de las fibras huecas con las partes encapsuladas 10. La carcasa 7 esta provista de una entrada 8 y una salida de dializado 9, y el dializado, la solucion salina fisiologica, el agua filtrada o se hacen pasar a traves de la parte exterior de las membranas 5 de fibras huecas. Los extremos de la carcasa 7 estan provistos de un cabezal 1 en el lado de la arteria y un cabezal 2 en el lado de la vena, respectivamente. Se introduce la sangre 6 a traves de una entrada de sangre 3 formada en el cabezal 1 en el lado de la arteria y se gma al interior de las membranas 5 de fibras huecas por medio del cabezal 1 en el lado de la arteria que tiene una forma de embudo. La sangre 6 tras haber sido filtrada a traves de las membranas 5 de fibras huecas se reune por medio del cabezal 2 en el lado de la vena, y se descarga a traves de la salida de sangre 4. Se conecta un circuito de sangre 11 hasta la entrada de sangre 3 y la salida de sangre 4.
Ejemplos
A continuacion se describe la presente invencion con mas detalle por medio de los ejemplos. No obstante, la presente invencion no esta restringida a los ejemplos.
1. Preparación del Material de Base
(1) Modulo de Membranas de Fibras Huecas
Se anadieron cinco partes en peso de iso-poli(metacrilato de metilo) y 20 partes en peso de syn-poli(metacrilato de metilo) a 75 partes en peso de dimetilsulfoxido, y se disolvieron en ello con calor para obtener un lfquido formador de membrana. El lfquido formador de membrana obtenido de este modo se sometio a extrusion a traves un boquilla con filtro cilmdrica coaxial de tipo orificio, y se introdujo el material sometido a extrusion en una bano de coagulacion que contema un 100 % de agua tras hacer pasar 300 mm en el aire que tiene una atmosfera de zona seca, para obtener una membrana de fibras huecas. En este caso, como gas introducido en el interior de la fibra, se uso nitrogeno seco. El diametro interno de la membrana de fibras huecas obtenida fue de 0,2 mm, y su espesor fue de 0,03 mm.
Se insertaron las 12.000 fibras huecas obtenidas en una carcasa de plastico cilmdrica que tema entrada de dializado y salida de dializado como se muestra en la Figura 1, y se sellaron ambos extremos con resina de uretano, para preparar un modulo de membrana de fibras huecas para rinones artificiales, que tuvo un area de membrana de 1,6 m2. El area de membrana es el valor calculado por medio de multiplicacion del area superficial interna de la fibra hueca calculada a partir de su diametro interno por el numero de fibras y por la longitud de la cara terminal.
(2) Pelmulas
Se prepararon pelmulas a partir de poli(metacrilato de metilo) y poli(acido lactico), respectivamente, por medio de procedimientos descritos a continuacion. Debena apreciarse que las pelmulas formadas a partir de un polfmero diferente de estos polfmeros se pueden preparar por medio de seleccion apropiada de un disolvente para la solucion del polfmero, y se puede llevar a cabo reduccion de presion o calentamiento de forma que se evapore el disolvente.
(a) PeKcula de poli(metacrilato de metilo)
A 97 partes en peso de cloroformo, se anadieron 1 parte en peso de iso-poli(metacrilato de metilo) y 2 partes en peso de syn-poli(metacrilato de metilo) y se disolvieron en cloroformo a temperatura ambiente para obtener una solucion formadora de pelfcula. A una placa de Petri de vidrio (diametro de 90 mm), se vertieron 10 g de esta solucion formador de pekcula. Se dejo en reposo la solucion durante la noche a temperatura ambiente para evaporar el cloroformo, formandose de este modo una pelfcula. La pelfcula a continuacion se despego de la placa de Petri para obtener una pelfcula de poli(metacrilato de metilo) para el ensayo de adhesion a plaqueta.
(b) Pelfcula de poli(acido lactico)
A 97 partes en peso de cloroformo, se anadieron 1,5 partes en peso de poli(acido D-lactico) (producido por Cargill Dow, peso molecular medio expresado en peso de 150.000) y 1,5 partes en peso de poli(acido L-lactico) (producido por Funakoshi, peso molecular medio expresado en peso: 100.000) y se disolvieron en cloroformo a temperatura ambiente para obtener una solucion formadora de pelfcula. Posteriormente, se repitieron las mismas operaciones que en (a) descrito anteriormente para obtener una pelfcula de poli(acido lactico) para el ensayo de adhesion a plaqueta.
2. Procedimiento de Preparación de Material de Base Modificado
(1) Procedimiento para Producir Fibras Huecas Modificadas
Se disolvieron el alcohol o el polfmero usados para la modificacion en agua pura desaireada para obtener una solucion acuosa. La expresion “agua desaireada” de la presente memoria significa el agua sometida a agitacion durante 30 minutos a 1 hora a presion reducida en un valor de 500 a 760 mm de Hg a temperatura ambiente. El oxfgeno disuelto en agua sirve como iniciador de radicales cuando se produce la irradiacion con rayos-Y. Por tanto, el uso de agua que no se ha sometido a desaireacion es una de las causas de fluctuacion de los resultados de los experimentos posteriores, de forma que se debe prestar atencion a ello.
Se introdujo la solucion acuosa obtenida de este modo en un modulo de membranas de fibras huecas preparado en 1.(1) a traves de la entrada de sangre 3, posteriormente se guio hasta la salida de dializado 9 a traves de la salida de sangre 4, y se descargo desde la entrada de dializado 8, llenando de este modo el modulo de membranas de fibras huecas con la solucion acuosa. El caudal de la solucion acuosa es este momento fue de 450 ml/minuto, y el tiempo para hacer fluir la solucion fue de 1 minuto. El modulo de membranas de fibras huecas resultante se irradio con rayos-Y a una dosis de 25 kGy para llevar a cabo de forma simultanea la modificacion de la membrana de fibras huecas y la esterilizacion del modulo de membranas de fibras huecas.
Se lleno el modulo de membranas de fibras huecas con una solucion acuosa de un 0,1 % en peso de CH3-13CH2-OH marcado con 13C por medio del procedimiento descrito anteriormente, y se irradio el modulo resultante con rayos-Y a una dosis de 25 kGy. Se cortaron las membranas de fibras huecas y se pesaron sus alfcuotas de 2,0 g tras secado en un secador de vacfo (producido por Tokyo Rikakikai). Las membranas de fibras huecas obtenidas de este modo se sumergieron en 50 ml de disolvente mixto de metanol:cloroformo = 4:1 (en volumen), y se agito la mezcla resultante durante 15 minutos. El residuo que no se disolvio se retiro, y se evaporo el disolvente para obtener un producto seco. El producto seco se disolvio en cloroformo deuterado (que contema un 1 % de tetrametilsilano, producido por Sigma Aldrich Japan) y se llevo a cabo el analisis de RMN 13C. Como se muestra en la Figura 2, se observaron picos de grupos alcano dentro del intervalo de 30 a 40 ppm, de forma que se confirmo que se logro la modificacion. Por otra parte, se repitieron las mismas operaciones que se han descrito anteriormente sobre las membranas de fibras huecas obtenidas a partir del modulo de membranas de fibras huecas relleno con agua pura e irradiado con rayos-Y a una dosis de 25 kGy. Como resultado de ello, como se muestra en la Figura 2, no se observaron picos dentro del intervalo de 30 a 40 ppm.
(2) Procedimiento de Preparación de Pelfculas Modificadas
Se disolvio el alcohol a usar para la modificacion en agua pura desaireada para preparar la solucion acuosa. Se sumergieron las pelfculas preparadas en 1.(2) en la solucion acuosa de alcohol y se irradiaron con rayos-Y a una dosis de 25 kGy. Las pelfculas y el tubo de ensayo se lavaron con agua pura, y se secaron al aire.
3. Procedimientos de Medicion y Procedimientos de Ensayo
Se proporcionaron dos muestras del material de base modificado para cada nivel. Una de las muestras no se irradio con rayos-Y en agua, y la otra muestra se irradio con rayos-Y en agua. Sometiendo ambas pelfculas al ensayo de adhesion en plaqueta y ensayo de adhesion de fibrinogeno, se evaluaron la compatibilidad con la sangre y la resistencia a radicales del material de base modificado.
(1) Irradiacion de rayos-Y en Agua
Tras lavar bien el material de base modificado tras la esterilizacion por radiacion con agua, se sumerge el material de base modificado en agua desaireada.
En los casos en los que el material de base modificado fue las membranas de fibras huecas del modulo, se introdujo agua en el modulo procedente de la entrada de sangre 3, despues se guio hasta la salida de dializado 9 a traves de la salida de sangre 4, y se descargo a partir de la entrada de dializado 8, lavando de este modo las membranas de fibras huecas. El caudal fue de 450 ml/min, y el tiempo de lavado fue de 10 minutos. Posteriormente, se hizo fluir agua desaireada pura de la misma forma, rellenando de este modo el modulo de membranas de fibras huecas con agua pura desaireada. El caudal fue de 450 ml/min y el tiempo de flujo fue de 5 minutos.
En los casos en los que el material de base fue una pelfcula, se lavo la pelfcula 3 veces o mas con agua en una cantidad de aproximadamente 100 veces el peso de la pelfcula por cada lavado. Posteriormente, se sumergio la pelfcula en agua pura desaireada.
El material de base modificado sumergido en agua como se ha descrito anteriormente se irradio con rayos-Y a una dosis de 25 kGy a 35 kGy.
En los casos en los que el material de base modificado tras la esterilizacion por radiacion se somete a irradiacion con rayos-Y en agua, es preferible llevar a cabo la irradiacion con un ano a partir de la esterilizacion. Ademas, la muestra que se somete al ensayo de adhesion de plaqueta o ensayo de adhesion de fibrinogeno es preferentemente uno que se somete a esterilizacion en un ano a partir del ensayo.
(2) Procedimiento de Ensayo de Adhesion de Plaquetas
Se adhirio una cinta adhesiva de doble cara a un disco de poliestireno (en forma de pelfcula) que tema un diametro de 18 mm, y se adhirieron tambien las membranas de fibras huecas. Se cortaron las membranas de fibras huecas con forma semicilmdrica con una cuchilla de borde individual para exponer las superficies internas de las membranas de fibras huecas. En los casos en los que la muestra fue una pelfcula, se corto esta en un cuadrado con un tamano de 3 a 5 mm, y se adhirio la pelfcula cortada al disco (si hubo alguna mancha, raya, pliegue o sobre la superficie de las membranas de fibras huecas o la pelfcula, las plaquetas se adhirieron a las misma, de manera que no fue posible obtener una evaluacion correcta. De este modo, se debe prestar atencion a ello).
Se union el disco resultante a un tubo Falcon (marca registrada) cortado con forma cilmdrica (diametro de 18 mm, N°. 2051), de manera que la superficie sobre la cual se adhirieron las membranas de fibras huecas estuvo ubicada en el interior del cilindro, y el hueco en la parte en la cual se union el disco se cerro con pelfcula de parafina. Tras el lavado del interior del cilindro con solucion salina fisiologica, se lleno el interior del cilindro con solucion salina fisiologica. Se recogio sangre venosa a partir de un individuo normal, y se anadio a la misma una inyeccion de heparina de sodio (producida por Ajinomoto) de forma inmediata hasta una concentracion de 50 U/ml. Tras descartar la solucion salina fisiologica en el cilindro, se coloco 1,0 ml de sangre en el cilindro en 10 minutos desde la recogida de sangre, y se agito la sangre a 37 °C durante 1 hora. Posteriormente, se lavaron las membranas de fibras huecas con 10 ml de solucion salina fisiologica, y se fijaron los componentes de sangre con solucion salina fisiologica que contema un 2,5% en volumen de glutaraldetudo (producido por Nacalai Tesque), seguido de lavado de las membranas con 20 ml de agua destilada. Se secaron las membranas de fibra huecas lavadas a presion reducida durante 10 horas a temperatura normal a una presion absoluta de 66 Pa. Se adhirio el disco obtenido de este modo a la etapa de un microscopio electronico de barrida con una cinta adhesiva de doble cara. Posteriormente, se formo una pelfcula fina de platino-paladio sobre las superficies de las membranas de fibras huecas o de la pelfcula por medio de metalizado por bombardeo para obtener una muestra. Se observaron las superficies internas de las membranas de las fibras huecas o la superficie de la pelfcula con un microscopio electronico de barrido de emision de campo (S800 producido por Hitachi) con un aumento de 1500, y se conto el numero de plaquetas adheridas en un campo visual (4,3 x 103Mm2). Se conto el numero de plaquetas adheridas en 10 campos visuales en la parte central de la direccion longitudinal de las fibras huecas o en la parte central de la pelfcula, y se definio su media como el numero de plaquetas adheridas (plaquetas (4,3 x 103 pm2)). Se observo la parte central debido a que es probable que se forme una agrupacion sangumea en las partes terminales de la direccion longitudinal de las fibras huecas y en las partes perifericas de la pelfcula.
En el ensayo de adhesion de plaquetas, se sometieron a ensayo un control positivo y un control negativo en cada experimento con el fin de comprobar si el ensayo se llevaba a cabo de forma apropiada o no. El control positivo es una muestra conocida como material al cual se adhiere un gran numero de plaquetas. El control negativo es una muestra conocida como un material al cual unicamente se adhiere un pequeno numero de plaquetas. Como control positivo, se emplean membranas de fibras huecas en “Filtryzer BG-1.6U”, un rinon artificial producido por TORAY. Como control negativo, se emplean membranas de fibras huecas en rinon artificial PS-1.6UW producido por Kawasumi Laboratories. En las condiciones experimentales anteriormente descritas, unicamente cuando el numero de plaquetas adheridas al control positivo no es menor de 40 (plaquetas/(4,3 x 103Mm2)), y el numero de plaquetas adheridas al control negativo no es mayor de 5 (plaquetas/(4,3 x 103Mm2)), se adopta el valor medido. Si el numero de plaquetas adheridas al control esta fuera del intervalo anteriormente descrito, el ensayo se lleva a cabo de nuevo porque se piensa que la sangre no fue fresca o tuvo lugar una activacion excesiva de la misma.
Si el numero de plaquetas adheridas no es mayor de 20 (plaquetas/(4,3 x 103Mm2)) en el presente experimento, se piensa que la compatibilidad con la sangre es buena.
(3) Procedimiento para Someter a Ensayo la Adsorcion de Fibrinogeno
(a) Preparación de Muestra
Debido a la absorcion de fibrinogeno al recipiente, los resultados experimentales fluctuan. Por tanto, tras disolver el material de base modificado objeto de ensayo, la solucion resultante se revistio directamente sobre la pared interna de un tubo Eiken (N.° 2, producido por Eiken Kizai).
Es decir, se disolvio el material de base modificado en un disolvente apropiado. Preferentemente, la concentracion es de aproximadamente un 3 % en peso. Se revistio una resina epoxi en el interior del tubo Eiken, y se calento en un horno a 80 °C durante 2 horas para curar-termicamente la resina, seguido de enfriamiento de la resina. La parte revestida con la resina epoxi se revistio de nuevo con la solucion del material de base modificado, y se calento el producto resultante en un horno a 50 °C durante 2 horas para solidificar la solucion, con el fin de obtener de este modo una muestra para el ensayo de adsorcion de fibrinogeno.
(b) Medicion de la Adsorcion Relativa de Fibrinogeno
Se preparo una solucion de fibrinogeno (fibrinogeno de procedencia humana, producido por Sigma Chemical) en PBS(-)(Dulbecco's PBS(-) polvo, producido por Nissui Pharmaceutical) que tema una concentracion de fibrinogeno de 1000 ng/ml. Se diluyo 10.000 veces un anticuerpo de fibrinogeno anti-humano marcado con HRP con una solucion acuosa de Tween en PBS(-) (una solucion preparada por medio de solucion de 50 pl de monolaurato de polioxietilen sorbitan (20) (producido por Wako Pure Chemicals, correspondiente a Tween 20, una marca comercial de ICI) en 1l de PBS(-)).
A cada tubo de ensayo seco revestido con el respectivo material de base modificado, se anadieron 100 pl de cada solucion de fibrinogeno en PBS(-), y se dejo reposar el producto resultante a temperatura ambiente durante 60 minutos. Cada tubo de ensayo se lavo despues 5 veces con PBS(-) Tween. Despues se anadieron 100 pl de cada uno de los anticuerpos anti-fibrinogeno marcados con HRP, y se dejo el producto resultante en reposo a temperatura ambiente durante otros 60 minutos. Cada tubo de ensayo se lavo de nuevo 5 veces con PBS(-) Tween, y se anadieron 100 pl de cada una de las soluciones de TMB (producido por Promega). Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se anadieron 100 pl de cada HCl-1 N (producido por Sigma Aldrich Japan) al tiempo que se observaba el grado de coloracion. Se transfirio la solucion de muestra a una placa ELISA de 96 pocillos, y se midio la absorbancia a 450 nm con un lector de placas (tipo MPR-A4ii, producido por Tosoh Corporation). Una absorbancia elevada indica una gran cantidad de fibrinogeno adsorbido. La relacion relativa de adsorcion de fibrinogeno significa el porcentaje relativo (%) de absorbancia dela muestra que toma la absorbancia de una pelfcula como 100, siendo la pelfcula una pelfcula de poli(metacrilato de metilo) sumergida en agua pura desaireada e irradiada con rayos-Y a una dosis de 25 kGy.
(Ejemplo 1)
De acuerdo con los procedimientos descritos en 2.(1), se llevaron a cabo de forma simultanea la modificacion y esterilizacion de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo) en un modulo, usando una solucion acuosa que contema un 0,1 % en peso de etanol (en lo sucesivo denominada como “solucion acuosa de etanol de 0,1 % en peso”). Posteriormente, se sustituyo la solucion de etanol por agua pura y se irradio de nuevo el modulo con rayos-Y como se describe en 3.(1). La dosis de los rayos-Y fue de 28 kGy. Se sometieron las muestras antes y despues de la sustitucion con agua pura e irradiacion con rayos-Y a ensayo de adhesion de plaquetas y a ensayo de adsorcion de fibrinogeno como se describe en 3.(1) y 3.(2), respectivamente.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base modificado tuvo una elevada compatibilidad con sangre y tuvo una excelente resistencia a radicales, conservando la elevada compatibilidad con sangre incluso tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo 2)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 1 excepto que se uso una solucion acuosa de etanol de un 0,01 % en peso para el modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo), y se sometieron las membranas a ensayo de adhesion de plaquetas humanas y a ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base modificado tuvo una elevada compatibilidad con sangre y tuvo excelente resistencia frente a radicales, conservando buena compatibilidad con la sangre incluso tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo 3)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 1 excepto que se uso una solucion acuosa de n-hexanol de un 0,1 % en peso para el modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo), y se sometieron las membranas a ensayo de adhesion de plaquetas humanas y a ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de
rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base modificado tuvo una elevada compatibilidad con la sangre y tuvo excelente resistencia frente a radicales, conservando buena compatibilidad con la sangre incluso tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo de Referencia 4)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 1 excepto que se uso una solucion acuosa de 1,3-propanodiol de un 0,1 % en peso para el modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo), y se sometieron las membranas a ensayo de adhesion de plaquetas humanas y a ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base modificado tuvo una elevada compatibilidad con la sangre y tuvo excelente resistencia frente a radicales, conservando buena compatibilidad con la sangre incluso tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo 5)
Se preparo una pelfcula modificada por medio del uso de una solucion acuosa de etanol de un 0,1 % en peso para una pelfcula de poli(metacrilato de metilo) de acuerdo con los procedimientos descritos en 2.(2). La sustitucion con agua pura y la segunda irradiacion con rayos-Y se llevaron a cabo como se ha descrito con anterioridad. Las muestras antes y despues de la sustitucion con agua pura y la irradiacion con rayos-Y se sometieron a ensayo de adhesion de plaquetas humanas y ensayo de adsorcion de fibrinogeno.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base modificado tuvo una elevada compatibilidad con la sangre y tuvo excelente resistencia frente a radicales, conservando buena compatibilidad con la sangre incluso tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo de Referencia 6)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 5 excepto que se uso una solucion acuosa de 1,3-propanodiol de un 0,1 % en peso para una pelfcula de poli(metacrilato de metilo), y la pelfcula se sometio a ensayo de adhesion de plaquetas humanas y a ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base modificado tuvo una elevada compatibilidad con la sangre y tuvo excelente resistencia frente a radicales, conservando buena compatibilidad con la sangre incluso tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo 7)
Se preparo una pelfcula modificada por medio del uso de una solucion acuosa de etanol de un 0,1 % en peso para una pelfcula de poli(acido lactico) de acuerdo con los procedimientos descritos en 2.(2). La sustitucion con agua pura y la segunda irradiacion con rayos-Y se llevaron a cabo como se ha descrito con anterioridad. Las muestras antes y despues de la sustitucion con agua pura y la irradiacion con rayos-Y se sometieron a ensayo de adhesion de plaquetas humanas y ensayo de adsorcion de fibrinogeno.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base modificado tuvo una elevada compatibilidad con la sangre y tuvo excelente resistencia frente a radicales, conservando buena compatibilidad con la sangre incluso tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo de Referencia 8)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 7 excepto que se uso una solucion acuosa de 1,3-propanodiol de un 0,1 % en peso para una pelfcula de poli(acido lactico), y la pelfcula se sometio a ensayo de adhesion de plaquetas humanas y a ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base modificado tuvo una elevada compatibilidad con la sangre y tuvo excelente resistencia frente a radicales, conservando buena compatibilidad con la sangre incluso tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo 9)
Se sometio un modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo) a ensayo de adhesion de plaquetas sin irradiacion de rayos-Y. El numero de plaquetas adheridas fue de 0,23 (plaquetas/4,3 x 103Mm2), de forma que la pelfcula exhibio buena compatibilidad con la sangre. Dicho modulo que contema membranas de fibras huecas se lleno con una solucion acuosa de etanol de un 0,046 % en peso (0,01 mol/l) (producida por Aldrich) por
medio de introduccion de la solucion de etanol desde la entrada de sangre 3, guiando la solucion hasta la salida de dializado 9 a traves de la salida de sangre 4, y haciendo fluir la solucion hasta la entrada de dializado 8. El modulo se irradio despues con rayos-Y a una dosis de 27 kGy. Las fibras huecas del modulo se cortaron y se sometieron a ensayo de adhesion de plaquetas. Usando como control positivo “Filtryzer” BG-1.6U (lote de producto: 91110412), un rinon artificial producido por TORAY, y usando como control negativo el rinon artificial PS-1..6UW (lote de producto: 1Y7335) producido por Kawasumi Laboratories, se confirmo la validez del ensayo de adhesion de plaquetas. En los Ejemplos y Ejemplos Comparativos siguientes, se usaron muestras similares y se confirmo la validez del ensayo de adhesion de plaquetas. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
(Ejemplo 10)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 9 excepto que se uso 2-propanol acuoso de un 0,060 % en peso (0,01 mol/l), y se sometio la pelfcula a ensayo de adhesion de plaquetas. La dosis de rayos-Y fue de 27 kGy. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
(Ejemplo Comparativo 1)
Se esterilizaron un modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo) de la misma forma que en 2.(1) descrito anteriormente, exceptuando que se uso agua pura en lugar de la solucion acuosa de alcohol o polfmero usada para la modificacion por medio del procedimiento descrito en 2.(1). Posteriormente, la sustitucion con agua pura se llevo a cabo por medio del procedimiento descrito anteriormente, y el modulo se irradio de nuevo con rayos-Y. Las muestras antes y despues del tratamiento con agua pura e irradiacion con rayos-Y se sometieron al ensayo de adhesion de plaquetas y ensayo de adsorcion de fibrinogeno.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base tuvo una pobre compatibilidad con la sangre.
(Ejemplo Comparativo 2)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo Comparativo 1 exceptuando que se uso una solucion acuosa de etilen glicol de un 0,1 % en peso para un modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo) y se sometieron las membranas al ensayo de adhesion de plaquetas humanas y al ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base tuvo una pobre compatibilidad con la sangre.
(Ejemplo Comparativo 3)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo Comparativo 1 exceptuando que se uso una solucion acuosa de propilen glicol de un 0,1 % en peso para un modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo) y se sometieron las membranas al ensayo de adhesion de plaquetas humanas y al ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, aunque el material de base tuvo una elevada compatibilidad con la sangre, el material modificado tuvo una pobre resistencia a radicales ya que no pudo conservar una buena compatibilidad con la sangre tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo Comparativo 4)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo Comparativo 1 exceptuando que se uso una solucion acuosa de glicerina de un 0,1 % en peso para un modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo) y se sometieron las membranas al ensayo de adhesion de plaquetas humanas y al ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, Es decir, el material de base tuvo una pobre compatibilidad con la sangre.
(Ejemplo Comparativo 5)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo Comparativo 1 exceptuando que se uso una solucion acuosa de poli(alcohol vimlico) de un 0,1 % en peso (producida por Aldrich, peso molecular medio expresado en peso: 10.000, unidades hidrofilas: un 80 %) para un modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo) y se sometieron las membranas al ensayo de adhesion de plaquetas humanas y al ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, aunque el material de base tuvo una elevada compatibilidad con
la sangre, el material modificado tuvo una pobre resistencia a radicales ya que no pudo conservar una buena compatibilidad con la sangre tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo Comparativo 6)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo Comparativo 1 exceptuando que se uso una solucion acuosa de polivinilpirrolidona de un 0,1 % en peso (producida por BASF, peso molecular medio expresado en peso: 10.000) para un modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo) y se sometieron las membranas al ensayo de adhesion de plaquetas humanas y al ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, aunque el material de base tuvo una elevada compatibilidad con la sangre, el material modificado tuvo una pobre resistencia a radicales ya que no pudo conservar una buena compatibilidad con la sangre tras la segunda irradiacion con rayos-Y.
(Ejemplo Comparativo 7)
Se esterilizo una pelfcula de poli(metacrilato de metilo) de la misma forma que en 2.(1) descrito con anterioridad exceptuando que se uso agua pura en lugar de la solucion acuosa de alcohol o polfmero usada para la modificacion por medio de los procedimientos descritos en 2.(1). Posteriormente, la sustitucion con agua pura se llevo a cabo por medio del procedimiento descrito anteriormente, y la pelfcula se irradio de nuevo con rayos-Y. Las muestras antes y despues de la sustitucion con agua pura y la irradiacion con rayos-Y se sometieron a ensayo de adhesion de plaquetas y a ensayo de adsorcion de fibrinogeno.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base tuvo una buena compatibilidad con la sangre.
(Ejemplo Comparativo 8)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo Comparativo 7 exceptuando que se uso una solucion acuosa de glicerina de un 0,1 % en peso para una pelfcula de poli(metacrilato de metilo) y se sometio la pelfcula al ensayo de adhesion de plaquetas humanas y al ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base tuvo una pobre compatibilidad con la sangre.
(Ejemplo Comparativo 9)
Se esterilizo una pelfcula de poli(acido lactico) de la misma forma que en 2.(1) descrito con anterioridad exceptuando que se uso agua pura en lugar de la solucion acuosa de alcohol o polfmero usada para la modificacion por medio de los procedimientos descritos en 2.(1). Posteriormente, la sustitucion con agua pura se llevo a cabo por medio del procedimiento descrito anteriormente, y la pelfcula se irradio de nuevo con rayos-Y. Las muestras antes y despues de la sustitucion con agua pura y la irradiacion con rayos-Y se sometieron a ensayo de adhesion de plaquetas y a ensayo de adsorcion de fibrinogeno.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base tuvo una pobre compatibilidad con la sangre.
(Ejemplo Comparativo 10)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo Comparativo 9 exceptuando que se uso una solucion acuosa de glicerina de un 0,1 % en peso para una pelfcula de poli(acido lactico) y se sometio la pelfcula al ensayo de adhesion de plaquetas humanas y al ensayo de adsorcion de fibrinogeno. La dosis de rayos-Y usada para irradiar las membranas de nuevo tras la sustitucion con agua fue de 28 kGy.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Es decir, el material de base tuvo una pobre compatibilidad con la sangre.
(Ejemplo Comparativo 11)
Se lleno un modulo de membranas de fibras huecas de poli(metacrilato de metilo) con agua pura haciendo fluir el agua pura desde la entrada de sangre 3 hasta la salida de sangre 4, y despues desde la salida de dializado 9 hasta la entrada de dializado 8. Posteriormente, el modulo se irradio con rayos-Y. La dosis de rayos-Y fue de 27 kGy. Las membranas de fibras huecas del modulo se cortaron y sometieron al ensayo de adhesion de plaquetas. Los resultados se muestran en la Tabla 1. El numero de plaquetas adheridas fue muy grande, de forma que se aprecio que la compatibilidad con la sangre se vio deteriorada por la modificacion por medio de rayos-Y.
(Ejemplo Comparativo 12)
Se repitieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 11 exceptuando que se uso pirosulfito de sodio acuoso de un 0,19 % en peso (0,01 mol/l) (producido por Aldrich), y se sometio la pelfcula al ensayo de adhesion de plaquetas. La dosis de rayos-Y fue de 27 kGy. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 1
(Tabla 2) Resultados del Ensayo de Adhesion de Plaquetas
Claims (7)
1. Un material de base modificado despues de la esterilizacion por radiacion, caracterizado porque el numero de plaquetas humanas adheridas no es mas de 20 plaquetas/(4,3 x 103 pm2) despues de que dicho material modificado se irradie con rayos y a una dosis de 25 kGy a 35 kGy en una condicion tal que el material de base se sumerja en agua y/o la relacion de adsorcion relativa de fibrinogeno no es mas del 90 %; dicha base modificada comprende un poUmero que contiene grupo(s) ester que tiene(n) grupo(s) hidrofobo(s) que esta(n) unidos al polfmero que contiene grupo(s) ester; y que el porcentaje de grupo(s) hidrofobo(s) con respecto al(a los) grupo(s) ester no es mayor de un 80 % en moles, ademas caracterizado porque dicho grupo hidrofobo es un grupo alcano y
en el que el material de base modificado no contiene sustancialmente un polfmero hidrosoluble, en el que el contenido del polfmero hidrosoluble no es mas del 1 % en peso.
2. El material de base modificado de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho material de base modificado comprende un derivado de poli(metacrilato de metilo).
3. El material de base modificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicho material de base modificado es uno para su uso medico.
4. El material de base modificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho material de base modificado es una parte(s) que constituye(n) un modulo para la purificacion de sangre.
5. El material de base modificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho material de base modificado es una membrana de fibra hueca.
6. El material de base modificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicho material de base modificado es una membrana de separacion.
7. El material de base modificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dicho modulo para la purificacion de sangre es un rinon artificial.
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