TWI749071B - 分離膜模組 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供一種即使與血液等生物體成分接觸也不會發生性能的劣化，可長時間使用，水分等的去除性能優良，且溶出物量亦較少的分離膜模組為目的。本發明係提供一種分離膜模組，其係具備含有疏水性高分子、親水性高分子、與高分子A的分離膜，上述高分子A為包含親水性單元與疏水性單元，且於上述疏水性單元的側鏈末端具有碳數2~20之烷基的共聚物；將含有50U/ml的肝素、血容比為30體積%、總蛋白質濃度為6~7g/dl的2L之牛血液，以37℃、100ml/分的流速且達10ml/(分‧m2)的過濾流量的方式循環時，開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(albumin sieving coefficient)相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為86%以上。

Description

分離膜模組
本發明係有關於分離膜模組。
與體液或血液接觸的醫療用之分離膜，常會因血小板或蛋白質附著而導致分離膜性能降低，而且為引起生物體反應的原因，而成為嚴重的問題。尤其是，用於急性腎衰竭的治療的持續徐緩式血液淨化器，常需連續使用長達1日至數日，因此，重要的是作成可抑制血小板或蛋白質的附著，且可耐受長時間使用的規格。再者，就淨水器用膜、自來水淨化膜、汙水淨化膜、逆滲透膜等的水處理膜或生物體成分分離用膜，亦需連續使用長達1日至數日，已知蛋白質或有機物的附著會引起分離膜性能降低。針對所述問題，迄此已有人嘗試透過使醫療材料的表面成親水性來加以解決，而進行各種的研究。
專利文獻1中揭示一種聚碸系高分子，其係藉由使屬親水性高分子的聚乙烯吡咯啶酮在製膜原液的階段混合並成形，來對膜賦予親水性，而抑制汙垢。
專利文獻2中揭示一種聚碸系高分子之分離 膜，其係使其與聚乙烯吡咯啶酮等的親水性高分子溶液接觸後，藉由放射線交聯而形成不溶性被膜層。
專利文獻3及4中揭示將乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物固定於表面的聚碸系高分子之分離膜。
專利文獻5中揭示一種方法，其係使皂化度為一定範圍的聚乙烯醇水溶液與聚碸系分離膜接觸，藉由聚碸與乙酸乙烯酯的疏水性相互作用，而有效地形成膜表面之被膜層。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特公平2-18695號公報
[專利文獻2]日本特開平6-238139號公報
[專利文獻3]日本特開2010-104984號公報
[專利文獻4]日本特開2011-173115號公報
[專利文獻5]日本特開2006-198611號公報
然而，就專利文獻1及2所記載之方法，由於聚乙烯吡咯啶酮等的親水性高分子、與屬疏水性高分子的聚碸系高分子的相互作用較弱，而不易形成被膜層。因此，在此方法中為了對表面賦予親水性，而需大量使用製膜原液中的親水性高分子、或需限定於與作為基材之高分子具有相溶性的親水性高分子。
另一方面，就專利文獻3及4所記載之方法， 藉由使乙酸乙烯酯單元與疏水性之基材相互作用，可提高共聚物的導入效率，而能夠有效地親水化。
然而，就專利文獻3及4所記載之方法，係使用市售高分子之乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物，而完全未探討適於抑制血小板或蛋白質的附著之構造設計。實際上，本案發明人基於專利文獻3及4所記載之方法製作醫療材料的結果得知，該醫療材料若與血液等生物體成分長時間接觸，則血小板或蛋白質會附著，而導致性能降低。再者，為了抑制血小板或蛋白質的附著，而增加共聚物的導入量，則會發生除水性能的降低或溶出物量的增加。
本案發明人等針對專利文獻5所記載之方法進行研究的結果得知，若將聚乙烯醇被覆於分離膜，則分離膜的性能會顯著降低。再者，亦得知聚乙烯醇等的羥基，與血液接觸時，容易將補體活化。
因此，本發明係以提供一種即使長時間與血液等生物體成分接觸，隨時間經過的性能劣化亦較少，水分等的去除性能優良，且溶出物量亦較少的分離膜模組為目的。
由於血液等生物體成分所含之蛋白質容易附著於疏水性表面，因此，重要的是使醫療材料的接觸表面全體具有親水性。茲認為這是因為，隨著蛋白質接近材料表面，蛋白質的高階結構發生變化，而使位於蛋白質內部的疏水性部位露出，所述疏水性部位與材料表面 發生疏水性相互作用之故。
另一方面，已知以如聚乙二醇或聚乙烯醇之親水性高分子被覆於醫療材料的接觸表面時，無法抑制蛋白質等的附著。茲認為這是因為，醫療材料的接觸表面的親水性過強的話，會使蛋白質的結構呈不穩定，而無法充分抑制蛋白質的附著之故。
本案發明人等為解決上述課題，而致力進行研究的結果發現一種可大幅抑制血小板或蛋白質的附著，即使長時間與血液等生物體成分接觸性能也不會降低的以下之分離膜模組：
(1)一種分離膜模組，其係具備含有疏水性高分子、親水性高分子、與高分子A的分離膜，上述高分子A為包含親水性單元與疏水性單元，且於上述疏水性單元的側鏈末端具有碳數2~20之烷基的共聚物；將含有50U/ml的肝素、血容比為30體積%、總蛋白質濃度為6~7g/dl的2L之牛血液，以37℃、100ml/分的流速且達10ml/(分‧m2)的過濾流量的方式循環時，開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為86%以上。
(2)如(1)之分離膜模組，其中在上述分離膜的內表面具備厚度9~50nm的膨潤層，上述分離膜的內表面之人類血小板的附著數為10個/4.3×103μm2以下。
(3)如(1)或(2)之分離膜模組，其中上述分離膜係內徑為100~400μm、膜厚為10~60μm的中空絲膜。
(4)如(3)之分離膜模組，其中上述中空絲膜的內表面 的面積之合計值為0.3~3.0m2。
(5)如(1)至(4)中任一項之分離膜模組，其中上述疏水性單元為羧酸酯單元、丙烯酸酯單元或甲基丙烯酸酯單元。
(6)如(1)至(5)中任一項之分離膜模組，其中上述親水性單元為乙烯吡咯啶酮單元、N-乙烯基乙醯胺衍生物單元、丙烯醯胺衍生物單元或甲基丙烯醯胺衍生物單元。
(7)如(1)至(6)中任一項之分離膜模組，其中上述疏水性高分子為聚碸系高分子，上述親水性高分子為聚乙烯吡咯啶酮。
(8)如(1)至(7)中任一項之分離膜模組，其為血液淨化用。
本發明之分離膜模組可抑制血小板或蛋白質的附著，即使長時間使用，性能的降低亦較少，可作為血液淨化用之分離膜模組而利用。
11‧‧‧筒狀殼體
12‧‧‧中空絲膜
13A‧‧‧頭蓋
13B‧‧‧頭蓋
14A‧‧‧中空絲膜血液側入口
14B‧‧‧中空絲膜血液側出口
15A‧‧‧中空絲膜透析液側入口
15B‧‧‧中空絲膜透析液側出口
16‧‧‧灌封劑
17‧‧‧中空絲膜模組
21‧‧‧中空絲膜模組
22‧‧‧Bi泵
23‧‧‧F泵
24‧‧‧循環用燒杯
25‧‧‧Bi迴路
26‧‧‧Bo迴路
27‧‧‧F迴路
28‧‧‧加熱器
29‧‧‧溫水槽
31‧‧‧懸臂接觸表面前的直線區域
32‧‧‧懸臂接觸表面後所出現之力曲線呈彎曲的非線性區域
33‧‧‧懸臂接觸表面後所出現之力曲線為線性直線相關性的區域
34‧‧‧膨潤層厚度
41‧‧‧膜厚
42‧‧‧內徑
43‧‧‧外徑
圖1為表示與屬分離膜模組的形態之一的中空絲膜模組之長邊方向呈水平之剖面的示意圖。
圖2為白蛋白篩分係數的維持率測定之裝置及迴路的示意圖。
圖3為原子力顯微鏡之力曲線的示意圖。
圖4為與中空絲膜之短邊方向呈水平之剖面的示意圖。
[實施發明之形態]
以下，就本發明詳細加以說明。
本發明之分離膜模組係特徵在於：具備含有疏水性高分子、親水性高分子、與高分子A的分離膜，上述高分子A為包含親水性單元與疏水性單元，且於上述疏水性單元的側鏈末端具有碳數2~20之烷基的共聚物；將含有50U/ml的肝素、血容比為30體積%、總蛋白質濃度為6~7g/dl的2L之牛血液，以37℃、100ml/分的流速且達10ml/(分‧m2)的過濾流量的方式循環時，開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為86%以上。
「分離膜」係指將血液或水溶液等的待處理之液體所含的特定物質，根據吸附或物質的大小等而選擇性地去除的膜。
「分離膜模組」係指內建有上述分離膜的裝置。
上述分離膜係含有疏水性高分子、親水性高分子及高分子A。該疏水性高分子係具有以下作用：經賦予強度，使其即使長時間接觸血液等的生物體成分也能保持分離膜的形狀。該親水性高分子係具有以下作用：對分離膜內部賦予親水性，同時形成可供水分或新陳代謝廢物等的待去除物質通過的細孔。該高分子A則具有抑制血小板或蛋白質的附著之作用，可對分離膜全體賦予，而基於成本觀點則較佳為至少對分離膜之與血液接觸 的表面賦予。
「疏水性高分子」係指使該高分子的數量平均分子量為1,000以上50,000以下時，對20℃的純水100g的溶解度為1g以下的高分子；就上述疏水性高分子而言，上述溶解度較佳為0.1g以下，更佳為0.01g以下。
作為上述疏水性高分子，不特別限制，可舉出例如聚碸系高分子、聚苯乙烯、聚胺基甲酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚酯等的疏水性高分子。其中，聚碸系高分子或聚甲基丙烯酸甲酯，由於容易形成分離膜而適合使用。上述疏水性高分子可自市面購得或能以周知之方法或者依據其之方法來製造。
「親水性高分子」係指使該高分子的數量平均分子量為1,000以上50,000以下時，對20℃的純水100g的溶解度為1g以上的高分子；就上述親水性高分子而言，上述溶解度較佳為10g以上。
作為上述親水性高分子，可舉出例如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素、聚丙二醇等。較佳為選自包含聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及聚乙烯醇之群組的至少一種親水性高分子。其中，使用聚碸系高分子作為疏水性高分子時，基於相溶性或安全性觀點，較佳使用聚乙烯吡咯啶酮。上述親水性高分子可自市面購得或能以周知之方法或依據其之方法來製造。作為上述疏水性高分子與上述親水性高分子之組合，可舉出例如上述疏水性高分子為聚碸系高分子，上述親 水性高分子為聚乙烯吡咯啶酮。
上述高分子A為包含親水性單元與疏水性單元，且於上述疏水性單元的側鏈末端具有碳數2~20之烷基的共聚物，能以周知之方法或依據其之方法來製造。
就上述共聚物中的單元之排列，可舉出例如嵌段共聚物、交替共聚物或隨機共聚物等。此等當中，由共聚物全體親疏水性或運動性的不均性較小而言，較佳為交替共聚物或隨機共聚物。其中，由合成非繁複而言，更佳為隨機共聚物。此外，至少一部分的單體排序為無序地排列的共聚物係當作隨機共聚物。
「單元」係指將單體聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元。例如，疏水性單元係指將疏水性單體聚合而得之均聚合物中的重複單元或將疏水性單體共聚合而得之共聚物中源自疏水性單體的重複單元。
所稱「疏水性單元」，係定義為其均聚物(數量平均分子量為1,000以上50,000以下)中難溶或不溶於水的重複單元。此處所稱難溶或不溶於水，係指對20℃的純水100g的溶解度為1g以下。
又，所稱「親水性單元」，係定義為其均聚物(數量平均分子量為1,000以上50,000以下)中易溶於水的重複單元。此處所稱易溶於水，係指對20℃的純水100g的溶解度超過1g。就上述親水性單元而言，上述溶解度較佳為10g以上。
作為於側鏈末端具有碳數2~20之烷基的疏水性單元，可舉出例如丙酸乙烯酯單元、丁酸乙烯酯單 元、三甲基乙酸乙烯酯單元、戊酸乙烯酯單元、辛酸乙烯酯單元、2-乙基己酸乙烯酯單元、硬脂酸乙烯酯單元、丙烯酸乙酯單元、丙烯酸丙酯單元、丙烯酸丁酯單元、丙烯酸異丁酯單元、丙烯酸三級丁酯單元、丙烯酸辛酯單元、丙烯酸十六酯單元、甲基丙烯酸乙酯單元、甲基丙烯酸丙酯單元、甲基丙烯酸丁酯單元、甲基丙烯酸異丁酯單元或甲基丙烯酸三級丁酯單元、甲基丙烯酸十三酯單元、1-丁烯單元或1-壬烯單元等。
上述疏水性單元，由疏水性不會過高而言較佳為具有酯基，更佳為羧酸酯單元、丙烯酸酯單元或甲基丙烯酸酯單元。其中，由對血球等生物體成分的刺激、活化作用較少而言，較佳為羧酸酯單元。羧酸酯單元中，特佳為上述側鏈末端之烷基的碳數相當於2~4的丙酸乙烯酯單元、丁酸乙烯酯單元、三甲基乙酸乙烯酯單元或戊酸乙烯酯單元。丙烯酸酯單元中，特佳為上述側鏈末端之烷基的碳數相當於2~4的丙烯酸乙酯單元、丙烯酸丙酯單元、丙烯酸丁酯單元、丙烯酸異丁酯單元或丙烯酸三級丁酯單元。甲基丙烯酸酯單元中，較佳為上述側鏈末端之烷基的碳數相當於2~4的甲基丙烯酸乙酯單元、甲基丙烯酸丙酯單元、甲基丙烯酸丁酯單元、甲基丙烯酸異丁酯單元或甲基丙烯酸三級丁酯單元。
作為上述親水性單元，不特別限定，可舉出甲基丙烯酸單元、丙烯酸單元、丙烯醯胺衍生物單元、甲基丙烯醯胺衍生物單元、甲基丙烯酸2-羥基乙酯單元、丙烯酸2-羥基乙酯單元、N-乙烯基乙醯胺衍生物單元 、乙烯吡咯啶酮單元、乙烯基己內醯胺單元、乙烯醇單元、乙二醇單元等。此等當中，由親水性不會過強而言，較佳為具有醯胺基的單元。該具有醯胺基的單元可為具有N-乙烯基乙醯胺衍生物單元、丙烯醯胺衍生物單元、甲基丙烯醯胺衍生物單元等非環式醯胺基的單元，亦可為具有乙烯吡咯啶酮單元、乙烯基己內醯胺單元等環式醯胺基的單元，但更佳為乙烯吡咯啶酮單元、N-乙烯基乙醯胺衍生物單元、丙烯醯胺衍生物單元或甲基丙烯醯胺衍生物單元。
N-乙烯基乙醯胺衍生物單元係指具有乙烯基乙醯胺結構(CH2=CH-NH-CO-)的單元；作為N-乙烯基乙醯胺衍生物單元，可舉出例如N-乙烯基乙醯胺單元、N-甲基-N-乙烯基乙醯胺單元。
丙烯醯胺衍生物單元係指具有丙烯醯胺結構(CH2=CH-CO-NH-)的單元；作為丙烯醯胺衍生物單元，可舉出例如丙烯醯胺單元、N-甲基丙烯醯胺單元、N-異丙基丙烯醯胺單元、N-三級丁基丙烯醯胺單元、N-苯基丙烯醯胺單元。
甲基丙烯醯胺衍生物單元係指具有甲基丙烯醯胺結構(CH2=C(CH3)-CO-NH-)的單元；作為甲基丙烯醯胺衍生物單元，可舉出例如甲基丙烯醯胺單元、N-異丙基甲基丙烯醯胺單元、N-苯基甲基丙烯醯胺單元。
上述疏水性單元與上述親水性單元之組合不特別限制，尤其是疏水性單元為上述羧酸酯單元時，由容易進行共聚合而言，親水性單元較佳為乙烯吡咯啶酮 單元或N-乙烯基乙醯胺衍生物單元。另一方面，當疏水性單元為上述丙烯酸酯單元或上述甲基丙烯酸酯單元時，由容易進行共聚合而言，親水性單元較佳為丙烯醯胺衍生物單元(例如N-甲基丙烯醯胺單元、N-異丙基丙烯醯胺單元)；由生物體成分的改質、活化作用較少而言，更佳為N-異丙基丙烯醯胺單元。
上述共聚物中，親水性單元相對於上述共聚物全體的莫耳分率較佳為30~90%，更佳為40~80%，再更佳為50~70%。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。這是因為，上述親水性單元的莫耳分率過小的話，共聚物全體的疏水性會增強；而過大的話則共聚物全體的親水性會增強，使得蛋白質或血小板的結構呈不穩定之故。此外，上述莫耳分率的算出方法係例如進行核磁共振(NMR)測定，由峰面積來算出。若因峰彼此重疊等的理由而無法藉由NMR測定來算出上述莫耳分率時，亦可藉由元素分析來算出上述莫耳分率。
「側鏈」係指由該高分子的單元之主鏈分歧出去的分子鏈。例如，若為丁酸乙烯酯單元，係指CH3CH2CH2COO-；若為丙烯酸乙酯單元，係指CH3CH2OCO-；若為甲基丙烯酸甲酯單元，則指CH3-及CH3OCO-。
「側鏈末端之烷基」係指僅包含存在於由主鏈分歧出去的分子鏈之末端的烷基之官能基。又，非僅為直鏈狀烷基，亦可為分支狀烷基、環狀烷基，但基於取得性觀點，較佳為直鏈狀烷基。
「碳數」係指構成該官能基，此處為側鏈末端之烷基的碳原子數。例如，若為乙酸乙烯酯單元，係具有碳數1之烷基；若為丁酸乙烯酯單元，係具有碳數3之烷基；若為丙烯酸甲酯單元，係具有碳數1之烷基；若為丙烯酸己酯單元，係具有碳數6之烷基；若為1-戊烯單元，則具有碳數3之烷基。惟，若為丙烯酸2-羥基乙酯單元時，於側鏈雖存在乙烯基但末端不存在乙烯基，因而不具有側鏈末端之烷基。
此外，在1個單元內存在多個側鏈烷基時，係指各個烷基的碳數；若有多個側鏈末端之烷基時，至少1個側鏈末端之烷基的碳數若為2~20，則視為屬於其者。例如，若為甲基丙烯酸乙酯單元時，由於為碳數1與2，而於側鏈末端具有碳數為2~20之烷基；但若為乙酸異丙烯酯單元時，由於為碳數1與1，而於側鏈末端不具有碳數為2~20之烷基。
於側鏈末端具有碳數為2~20之烷基的高分子可抑制血小板或蛋白質的附著。其確實的理由仍不明，茲認為係因運動性較高的烷基反彈血小板或蛋白質。
上述烷基的碳數為2~20，較佳為2~9，更佳為2~4。亦即，高分子A較佳為包含親水性單元與疏水性單元，且於上述疏水性單元的側鏈末端具有碳數2~9之烷基的共聚物，更佳為包含親水性單元與疏水性單元，且於上述疏水性單元的側鏈末端具有碳數2~4之烷基的共聚物。上述烷基的碳數愈少則高分子的運動性愈低；另一方面，烷基的碳數愈多則疏水性愈高，而引起血小 板或蛋白質的附著，因此上述烷基的碳數需為2~20。
上述共聚物的數量平均分子量過小的話，則無法充分發揮血小板或蛋白質的附著抑制效果，因此較佳為1,000以上，更佳為5,000以上。另一方面，就共聚物的數量平均分子量的上限雖不特別限制，而數量平均分子量過大的話，則溶解性會降低，因此較佳為1,000,000以下，更佳為500,000以下，再更佳為100,000以下。此外，共聚物的數量平均分子量可如後述，藉由凝膠滲透層析法(GPC)來測定。
於分離膜中，由於蛋白質或血小板附著，不僅使區分性能或透水性能降低，且因血液凝固而使血液無法在分離膜中流通，而無法持續進行體外循環。此血小板或蛋白質的附著，特別是在接觸血液後60分鐘以內會顯著地發生，因此，於本發明中，係分別測定血液開始循環後10分鐘之時間點與血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數，算出其維持率。
當分離膜為中空絲膜時，白蛋白篩分係數的維持率係如下測定：首先，如圖2所示連接中空絲膜模組(21)與血液迴路。為使抽取自牛的原血液呈穩定，而對其添加檸檬酸(ACD-A液，TERUMO股份有限公司製)達15體積%。以肝素為50U/ml、血容比為30體積%、總蛋白質濃度為6~7g/dl的方式調製牛血液，裝入循環用燒杯(24)中。將裝有牛血液的循環用燒杯(24)，在具備加熱器(28)的溫水槽(29)中保持於37℃。此牛血液的調製條件係以日本工業規格JIS T 3250：2013為參考。
將Bi迴路(25)的入口部、Bo迴路(26)的出口部及F迴路(27)的出口部浸入裝有上述所調製之牛血液2L的循環用燒杯(24)中，以循環流量100ml/分啟動Bi泵(22)。此循環流量係取在使用持續徐緩式血液過濾器的治療中一般所採用的條件。
於此，Bi迴路(25)係表示從循環用燒杯(24)經由Bi泵(22)流入中空絲膜模組(21)之血液側入口的血液之流路。又，Bo迴路(26)係表示從中空絲膜模組(21)之血液側出口流出且流入循環用燒杯(24)的血液之流路。F迴路(27)則表示從中空絲膜模組(21)之透析液側出口流出，經由F泵(23)流入循環用燒杯(24)的血液之流路。Bi泵(22)係表示為了使血液流經Bi迴路(25)而使用的泵。
接著以過濾流量10ml/(分‧m2)啟動F泵(23)，隨時間經過分別由Bi迴路(25)的入口部與Bo迴路(26)的出口部及F迴路(27)的出口部進行採樣。此外，F泵(23)係表示為了使血液流經F迴路(27)而使用的泵。Bi迴路(25)的入口部與Bo迴路(26)的出口部所採樣之血液，以3000rpm進行10分鐘離心分離後，取出上澄液之血漿，供予白蛋白濃度測定。此外，過濾流量10ml/(分‧m2)係指按每單位分離膜1.0m2，以10ml/分進行過濾之意；若為膜面積為1.3m2的分離膜模組，則以13ml/分進行過濾。於此，膜面積係指分離膜與血液接觸的面積。
測定自F泵(23)啟動起每隔一段時間的白蛋白濃度，依下述式算出每隔一段時間的白蛋白篩分係數(ScAlb)： ScAlb(%)=2×CF/(CBi+CBo)×100
上述式中，CF表示F迴路(27)的出口部的白蛋白濃度(g/ml)，CBo表示Bo迴路(26)的出口部的白蛋白濃度(g/ml)，CBi表示Bi迴路(25)的入口部的白蛋白濃度(g/ml)。
於本發明中，開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(以下有時稱為ScAlb60)相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(以下有時稱為ScAlb10)的維持率係依下述式算出：維持率(%)=ScAlb60/ScAlb10×100
此外，當分離膜為中空絲膜以外者時，則測定流入模組之血液中的白蛋白濃度CBi、從模組流出之血液中的白蛋白濃度CBo、過濾液中的白蛋白濃度CF，並與中空絲膜之情況同樣地算出白蛋白篩分係數。
重要的是，上述開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為86%以上。這是因為，由於血小板或蛋白質的附著，特別是在接觸血液後60分鐘以內會顯著地發生，因此，開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率若為86%以上，則其後之血小板或蛋白質的附著亦較少，可穩定地連續使用1440分鐘。這是因為，若無法連續使用1440分鐘，亦即連續使用1天時，則需於深夜更換分離膜，而造成從事醫療工作者的負擔。上述開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分 係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率較佳為90%以上，更佳為95%以上。最佳為97%以上。
另一方面，就使用起24小時(1440分鐘)後之性能，係在上述之白蛋白篩分係數的維持率測定中，使牛血漿循環1440分鐘，算出開始循環後1440分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(ScAlb1440’)相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(ScAlb10’)的維持率。惟，使用牛血液時，偶有牛血液在燒杯的壁面等凝固、或發生溶血之情形，因此，係使用將牛血液進行離心分離所得之總蛋白質濃度為6~7g/dl的牛血漿來進行測定。此外，對該牛血漿添加肝素達50U/ml。
於本發明中，開始循環後1440分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(以下有時稱為ScAlb1440’)相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(以下有時稱為ScAlb10’)的維持率係依下述式算出：維持率(%)=ScAlb1440’/ScAlb10’×100
為了能夠穩定地連續使用1440分鐘，上述開始循環後1440分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率較佳為70%以上，更佳為80%以上，再更佳為90%以上，最佳為95%以上。
就分離膜之較佳一形態，為了抑制血液成分的附著，較佳為對包含疏水性高分子與親水性高分子之分離膜的表面(尤為較常與血液接觸的內表面)導入上述 高分子A的分離膜。而且，較佳為將該分離膜內建於殼體而成的分離膜模組。就分離膜之形態，較佳為中空絲膜；就分離膜模組，較佳為中空絲膜模組。
作為高分子A導入至分離膜的表面之方法，例如較佳係採用形成分離膜後塗覆高分子A的方法，可採用將高分子A調成溶液(較佳為水溶液)使其接觸分離膜的表面的方法。更具體而言，可舉出以既定流量灌注高分子溶液的方法、使分離膜浸漬於上述溶液的方法。此外，亦可舉出在對供形成分離膜的原液添加高分子A並進行紡絲之方法中，設定條件而刻意使高分子聚集於分離膜的表面的方法。
使溶有上述高分子A的水溶液在模組內的中空絲膜中流通而導入至分離膜的表面時，水溶液中之高分子的濃度過小的話則無法將足量的高分子導入於表面。從而，上述水溶液中之高分子的濃度較佳為10ppm以上，更佳為100ppm以上，再更佳為300ppm以上。惟，水溶液之高分子的濃度過大的話，則有從模組中流出之溶出物增加之虞，因此，上述水溶液中的高分子濃度較佳為100,000ppm以下，更佳為10,000ppm以下。
此外，當上述高分子A無法溶解於水成既定的濃度時，亦可使其溶解於有機溶媒與水的混合溶媒，該有機溶媒可與不溶解分離膜的有機溶媒或水相溶，且不溶解分離膜。作為上述有機溶媒或上述混合溶媒所使用的有機溶媒，可舉出例如甲醇、乙醇或丙醇等的醇系溶媒，但不限定於此等。
又，上述混合溶媒中之有機溶媒的比例愈多，則分離膜全體愈容易發生膨潤‧變形，而使強度下降。因此，上述混合溶媒中之有機溶媒的重量分率較佳為60%以下，更佳為10%以下，再更佳為1%以下。
上述高分子A，為防止使用時溶出，較佳為對包含疏水性高分子與親水性高分子的分離膜的表面導入上述高分子A後，將其固定於分離膜的表面。
於此，所稱「固定於分離膜的表面」，係指藉由化學反應或交聯反應使高分子化學或物理性地鍵結於分離膜的表面。
尤其是，將上述高分子A導入於包含疏水性高分子與親水性高分子的分離膜的表面後，進行放射線照射或熱處理使其成不溶性而予以固定，因簡便而較佳。
上述放射線照射可使用α射線、β射線、γ射線、X射線、紫外線或電子束等。於此，對於人工腎臟等的血液淨化器，規定必須在出貨前經過滅菌，而近年來由殘留毒性少且較簡便而言，此滅菌多採使用γ射線或電子束的放射線滅菌法。因此，在使溶有高分子的水溶液接觸分離膜的狀態下使用放射線滅菌法，可與滅菌同時達到該高分子的不溶化而較佳。
要同時進行上述分離膜的滅菌與固定時，放射線的照射線量較佳為15kGy以上，更佳為25kGy以上。這是因為，要將血液淨化用模組等以γ射線進行滅菌，有效的是15kGy以上。又，上述照射線量較佳為100kGy以下。這是因為，照射線量若超過100kGy，則高分子容易 發生三維交聯或分解等，以致血液適合性降低。
為抑制照射放射線時的交聯反應，亦可使用抗氧化劑。抗氧化劑係指具有容易對其他分子提供電子之性質的物質，可舉出例如維生素C等的水溶性維生素類、多酚類或甲醇、乙醇或者丙醇等的醇系溶媒，但不限定於此等。此等抗氧化劑可單獨使用，亦可混合2種以上使用。將抗氧化劑用於上述分離膜模組時，由於需考量到安全性，因此較佳使用乙醇或丙醇等低毒性的抗氧化劑。
再者，作為將上述高分子A固定於包含疏水性高分子與親水性高分子的分離膜的表面之方法，亦可利用化學反應所生成的鍵結。具體而言，可藉由使分離膜的表面之羥基或羧基、胺基、磺酸基、鹵化烷基等的反應性基、與導入於共聚物之主鏈的末端或側鏈的反應性基反應來達成。
作為對分離膜的表面導入反應性基之方法，可舉出例如將具有反應性基的單體聚合而得到表面具有反應性基的基材的方法、或在聚合後，藉由臭氧處理、電漿處理導入反應性基的方法等。
作為對上述高分子A之主鏈的末端導入反應性基之方法，可舉出使用具有如2,2’-偶氮雙[2-甲基-N-(2-羥乙基)丙醯胺]或4,4’-偶氮雙(4-氰基戊酸)之反應性基的起始劑的方法等。
作為對上述高分子A的側鏈導入反應性基的方法，可舉出以不會阻害共聚物的作用‧機能之程度， 將具有如甲基丙烯酸環氧丙酯或甲基丙烯酸N-羥基琥珀醯亞胺酯之反應性基的單體共聚合的方法等。
又，本發明之分離膜模組，較佳為在分離膜的內表面具備厚度9~50nm的膨潤層，且分離膜的內表面之人類血小板的附著數為10個/4.3×103μm2以下。
「膨潤層」係指在濕潤狀態下，存在於分離膜的內表面的上述親水性高分子及/或上述高分子A藉由水分膨潤而成的層。此處所稱濕潤狀態，係指分離膜的含水率為60%以上。含水率係指相對於經濕潤之分離膜全體的重量的水的重量分率。膨潤層的厚度過小，則血小板或蛋白質的附著之抑制效果會變小。另一方面，膨潤層的厚度過大，則會堵塞分離膜的細孔，導致除水性能降低。因此，膨潤層的厚度較佳為9~50nm，更佳為10~40nm，再更佳為10~30nm。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。
人類血小板的附著數為在使分離膜與取自健全人類的人類血液接觸1小時的情況下，將附著於分離膜的內表面的人類血小板數，以每單位分離膜之內表面的面積4.3×103μm2的數量表示而求得的值。人類血小板的附著數的測定方法如下：使分離膜的內表面露出，使其接觸添加肝素達50U/ml之取自健全人類的人類血液，於37℃使其振盪1小時。其後，將分離膜以生理食鹽水洗淨，以2.5%戊二醛生理食鹽水進行血液成分的固定，以蒸餾水洗淨，並以20℃、0.5Torr進行10小時減壓乾燥。使用場發射型掃描型電子顯微鏡，以倍率1500倍觀察此分 離膜的內表面，計數1視野(4.3×103μm2)之範圍內的附著血小板數。以分離膜在不同20視野之附著血小板數的平均值作為人類血小板的附著數(個/4.3×103μm2)。人類血小板的附著數若超過10個/4.3×103μm2，則血液適合性不充分，且抑制蛋白質等有機物或生物體成分的附著之效果亦不充分，因此，人類血小板的附著數更佳為5個/4.3×103μm2以下，再更佳為3個/4.3×103μm2以下，最佳為0個/4.3×103μm2。此外，上述膨潤層的厚度與人類血小板的附著數之較佳範圍可各自任意地組合。例如，較佳為在前述分離膜的表面具備厚度10~40nm的膨潤層，且人類血小板的附著數為5個/4.3×103μm2以下，更佳為在前述分離膜的表面具備厚度10~30nm的膨潤層，且人類血小板的附著數為3個/4.3×103μm2以下。
分離膜的內表面的膨潤層可使用原子力顯微鏡(AFM)進行觀察，由力曲線測定來算出其厚度。如圖3所示，力曲線係以縱軸為對懸臂施加的力時，橫軸為懸臂的位移量來表示。在懸臂的短針接觸分離膜的表面前，力曲線係沿X軸平行地推移。當懸臂接觸分離膜的表面後，若有膨潤層時，則會出現彎曲的非線性部分。過了該非線性部分後，懸臂的位移量與力之間可得線性的直線相關性。就膨潤層而言，係視為距離(34)，其為在從上述懸臂的短針接觸表面前沿X軸平行地推移的線(31)拉出的延長線上，該延長線、與在懸臂的短針接觸表面後所出現之上述彎曲之非線性部分(32)後成為上述線性的直線部分(33)之延長線的交點的距離。當分離膜為中 空絲膜時，測定係對任意選定的多根中空絲膜的內表面於任意選擇的5處進行測定，採用其平均值。當分離膜為中空絲膜以外者時，也是只要對分離膜的內表面於任意選擇的5處進行測定，並採用其平均值即可。平均值係採用將小數點第一位四捨五入者。
當分離膜為中空絲膜時，中空絲膜的膜厚愈薄，則愈可降低界膜質傳係數，而能夠提升分離膜的物質去除性能。另一方面，中空絲膜的膜厚過薄的話，則容易發生斷絲或乾燥所導致的絲線破損，而有可能在製造上造成問題。因此，中空絲膜的膜厚較佳為10~60μm，更佳為20~50μm，再更佳為30~45μm。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。
基於同樣的理由，中空絲膜的內徑較佳為100~400μm，更佳為150~300μm。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。此外，上述分離膜(尤為中空絲膜)的膜厚與內徑的較佳範圍可各自任意地組合。例如，較佳為內徑為100~400μm、膜厚為10~60μm的中空絲膜，更佳為內徑為150~300μm、膜厚為20~50μm的中空絲膜。
圖4示出與中空絲膜之短邊方向呈水平的剖面圖。中空絲膜的膜厚係指中空絲膜的厚度(41)；中空絲膜的內徑則指空絲膜所具有之腔體的直徑(42)。此外，中空絲膜的膜厚係透過以Micro Watcher的1000倍透鏡(VH-Z100；KEYENCE股份有限公司製)測定隨機選出的16根中空絲膜的厚度，算出平均值來求得。又，中空絲膜的內徑則是藉由算出以雷射位移計(例如LS5040T； KEYENCE股份有限公司製)測定隨機選出的16根中空絲膜之外徑(43)所求得的平均值，計算下式來求得。
中空絲膜的內徑(μm)=中空絲膜的外徑(μm)-2×中空絲膜的膜厚(μm)
中空絲膜的內表面的面積之合計值過小的話，則除水性能不足。除水性能係指由流經中空絲膜內側的液體，尤為血液中去除水的能力；中空絲膜的內表面的面積之合計值愈大，則與上述液體的接觸面積愈大，可提升除水性能。另一方面，過大的話則中空絲膜模組過為龐大，而使處理性變差。因此，中空絲膜的內表面的面積之合計值較佳為0.3~3.0m2，更佳為0.5~2.8m2，再更佳為0.8~2.6m2。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。
中空絲膜的內表面的面積之合計值係以下述式求得：中空絲膜的內表面的面積之合計值(m2)=π×中空絲膜內徑(m)×有效長(m)×中空絲根數(根)
於此，有效長(m)係指填充於中空絲膜模組的中空絲膜中未附著有灌封劑的部分之長度，π係指圓周率。
將上述之高分子A固定於分離膜的表面時，一般而言會堵塞細孔，而使分離膜模組的過濾性能，尤為水穿透性大幅降低。迄此，仍不易兼顧過濾性能與抑制蛋白質等的附著，但透過使用上述於側鏈末端具有碳數為2~20之烷基的高分子A，而成功兼顧此兩者。茲認為係減弱側鏈末端之烷基與水的相互作用，而提升過濾 性能。上述之分離膜模組特佳用於水處理或血液淨化，由要求較高的分離膜之過濾性能來說，就水穿透性而言，較佳為180ml/hr/mmHg/m2以上，更佳為250ml/hr/mmHg/m2以上，再更佳為300ml/hr/mmHg/m2以上。又，在血液淨化用途時，水穿透性過高的話則會出現血液殘留等現象，因此，較佳為2000ml/hr/mmHg/m2以下，更佳為1500ml/hr/mmHg/m2以下。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。此處所稱水穿透性，係指分離膜的內表面之每單位面積的除水性能。
於本發明中，水穿透性係如下求得：對分離膜模組以200ml/分灌注水(37℃)，調整血液側出口的流出量，測定朝透析液入口側流出之每1分鐘的過濾量V、及血液側入口‧出口的平均壓力P。由下述式算出超過濾速度UFR。改變從血液側出口的流出量而測定3點，以UFR的平均值作為分離膜模組的水穿透性。
UFR(ml/hr/mmHg/m2)=V×60/P/A
V：過濾量(ml/分)、P：壓力(mmHg)、A：膜面積(m2)
作為上述分離膜之形態，可舉出積層型或線圈型、中空絲型等，但基於分離性能的觀點，較佳為中空絲型。
一般而言，將用來抑制血小板或蛋白質的附著的高分子導入於膜表面時，由於來自中空絲膜模組的溶出物會增加，因此，由中空絲膜模組溶出之高分子的量若多，則使用於透析等的血液淨化用途時，溶出物有可能混入至血液中，而造成副作用或併發症。然而，導 入上述之包含親水性單元與疏水性單元，且於側鏈末端具有碳數為2~20之烷基的高分子A時，溶出物並未大幅增加。茲認為係因側鏈末端之烷基與中空絲膜之疏水性高分子的疏水性相互作用，而抑制溶出。溶出之高分子的量較佳為1.0mg/m2以下，更佳為0.8mg/m2以下，再更佳為0.7mg/m2以下。最佳為0.0mg/m2。
茲將在中空絲膜模組內部循環4小時的水中所含之溶出物的量視為中空絲膜模組的溶出物量。藉此測定，在中空絲膜模組的使用中，可清楚瞭解由中空絲膜溶出之高分子的量。於此，所稱循環4小時的水，係指對中空絲膜模組之中空絲膜內表面的流路以100ml/分灌注超純水5分鐘，接著同樣地由中空絲膜內表面向外表面以100ml/分灌水5分鐘後，使加熱至37℃的4L之超純水以200ml/分循環4小時並同時灌注於中空絲膜內表面側，而循環4小時後的水。能以將此循環4小時的水濃縮100倍後的液體作為測定試樣，並使用凝膠過濾層析法等，測定溶出於水中的溶出物。溶出物量(mg/m2)係依下述式算出。該溶出物量係採用將小數點第2位四捨五入的值。
溶出物量(mg/m2)=4L水中溶出之高分子量(mg)/中空絲膜的內表面的面積之合計值(m2)
上述分離膜的主原料較佳為聚碸系高分子。此處所稱「聚碸系高分子」，係指主鏈具有芳香環、磺醯基及醚基的高分子，可舉出例如聚碸、聚醚碸、聚芳基醚碸等。此處所稱「主原料」，係指相對於分離膜全體含有90重量%以上的原料。
作為上述分離膜的主原料，較佳使用例如下式(1)及/或(2)之化學式所示之聚碸系高分子，但不限定於此等。式中的n為1以上之整數，較佳為30~100，更佳為50~80。此外，當n具有分布時，係以其平均值作為n；
Figure 106133545-A0202-12-0026-1
Figure 106133545-A0202-12-0026-2
 [式中，n表示1以上之整數]。
可用於上述分離膜模組的聚碸系高分子較適宜為僅包含上述式(1)及/或(2)所示之重複單元的高分子，但在不妨害本發明之效果的範圍內亦可為與源自上述式(1)及/或(2)所示之重複單元之單體以外的其他單體共聚合而成的共聚物、或改質體。相對於聚碸系高分子全體，上述與其他單體共聚合而成的共聚物中之上述其他單體的共聚合比率較佳為10重量%以下。
作為可用於上述分離膜模組的聚碸系高分子，可舉出例如Udel Polysulfone P-1700、P-3500(SOLVAY公司製)、Ultrason(註冊商標)S3010或者S6010(BASF公司製)、VICTREX(住友化學公司製)、Radel(註冊商標)A(SOLVAY公司製)或Ultrason(註冊商標)E(BASF公司製)等的聚碸系高分子。
圖1示出表示上述之分離膜模組的形態之一 的中空絲膜模組(17)之與長邊方向呈水平的剖面的示意圖。中空絲膜模組係具有切成既定長度的多根中空絲膜(12)在筒狀殼體(11)內以紮束之狀態存在，且其兩端分別以灌封劑(16)固定的構造。中空絲膜(12)的兩端部呈開口狀。中空絲膜模組的兩端安裝有頭蓋(13A及13B)，頭蓋係具備中空絲膜血液側入口(14A)及中空絲膜血液側出口(14B)。又，筒狀殼體(11)係具備中空絲膜透析液側入口(15A)及中空絲膜透析液側出口(15B)。
作為製造上述分離膜模組之方法，根據其用途有各種方法，就其一形態，可分為分離膜之製造步驟、及將該分離膜裝入模組之步驟。在分離膜模組的製造中，採用放射線照射之處理可在將分離膜裝入模組之步驟前進行，亦可在將分離膜裝入模組之步驟後進行。尤其是當分離膜模組為醫療用時，以亦可同時進行滅菌而言，較佳為在裝入模組之步驟後，進行採用γ射線照射之處理作為採用放射線照射之處理。
茲示出關於中空絲膜模組之製造方法的一例。
作為中空絲膜之製造方法，例如有以下方法。亦即，將使聚碸與聚乙烯吡咯啶酮(重量比率較佳為20：1~1：5，更佳為5：1~1：1)溶解於聚碸之良溶媒(較佳為N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二
Figure 106133545-A0202-12-0027-11
烷等)及不良溶媒(較佳為水、乙醇、甲醇或甘油等)的混合溶液而成的原液(濃度較佳為10~30重量%，更佳為15~25重量%)由雙重環狀金屬口排出時向內側灌注注入液，使乾式部行進後導向凝 固浴。此時，由於乾式部的濕度會造成影響，因此，在乾式部行進中藉由從膜外表面補給水分，可加速在外表面附近的相分離行為，使孔徑擴大，結果亦可減少透析時的穿透‧擴散阻力。惟，相對濕度過高的話則在外表面的原液凝固成為主要因素，反而使孔徑縮小，結果有透析時的穿透‧擴散阻力增大的傾向。因此，就相對濕度而言，較佳為60~90%。又，就注入液組成，由製程適性而言較佳使用包含以用於原液之溶媒為基本的組成者。就注入液濃度，例如使用N,N-二甲基乙醯胺時，較佳採用45~80重量%，更佳採用60~75重量%的水溶液。
上述良溶媒係指在製膜原液中可溶解聚碸系高分子之溶媒，較佳為可溶解10重量%以上的溶媒。雖不特別限定，但由溶解性而言，較佳使用N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮。另一方面，不良溶媒係指在製膜原液中不溶解聚碸系高分子之溶媒，較佳為不溶解0.1重量%以上的溶媒。雖不特別限定，較佳使用水。
作為將中空絲膜內建於模組之方法，不特別限定，例如有以下方法。首先，將中空絲膜切成所需長度，取所需根數紮束後，裝入筒狀殼體內。其後，對兩端覆蓋暫用端蓋，並對中空絲膜兩端部注入灌封劑。此時，一面以離心機使模組旋轉一面注入灌封劑的方法，由於可均勻地填充灌封劑而較佳。灌封劑固化後，切除兩端部使中空絲膜的兩端開口，而得到中空絲膜模組。
當上述高分子A具有酯基時，在1711~1751cm-1的範圍會顯現酯基C=O所衍生的紅外吸收峰。又 ，當上述疏水性高分子如聚碸系高分子等具有芳香族基時，在1549~1620cm-1的範圍會顯現芳香族基C=C所衍生的紅外吸收峰。
以ATR-IR定量高分子A對分離膜表面的表面固定量時，係在同一醫療材料之機能層的表面的任意3處測定1711~1751cm-1之酯基C=O所衍生的紅外吸收峰面積(AC=O)相對於1549~1620cm-1之芳香族基C=C所衍生的紅外吸收峰面積(AC=C)的比率(AC=O)/(AC=C)，以其平均值作為高分子A的表面固定量。
為抑制分離膜隨時間經過的劣化，高分子A的表面固定量，亦即(AC=O)/(AC=C)的平均值較佳為0.01以上，更佳為0.02以上，再更佳為0.03以上。就高分子A的表面固定量的上限，無特別限制，但高分子A的表面固定量過多的話，則溶出物有時會變多，因此，高分子A的表面固定量較佳為1.0以下，更佳為0.9以下，再更佳為0.8以下。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。
又，本發明係以提供一種血液淨化用之分離膜模組為特徵。
「血液淨化用」係指以去除血液中的新陳代謝廢物或有害物質為目的而使用之意。
「血液淨化用之分離膜模組」係指以使血液向體外循環，而去除血液中的新陳代謝廢物或有害物質為目的之分離膜模組。可舉出例如人工腎臟模組、人工肝臟模組、人工肺模組、血漿分離膜模組等。尤其是，本發明之分離膜模組其去除血液中的水分及尿素或肌酸 酐等的新陳代謝廢物之效果優良，而可望使用於人工腎臟模組或血漿分離膜模組。
血液淨化用之分離膜模組，若為用於慢性腎衰竭之治療的人工腎臟模組係以約4小時，若為用於急性腎衰竭之治療的持續徐緩式血液過濾器則以1日至數日之長時間接觸血液的狀態使用。因此，會因血小板或蛋白質的附著，而發生區分性能或透水性能的降低。再者，人工腎臟模組或持續徐緩式血液過濾器，以去除血液中的新陳代謝廢物或有害物質為目的，而會從中空絲膜的內側向外側實施過濾，因此特別容易引起血小板或蛋白質的附著。
本發明之分離膜模組，即使與血液等生物體成分接觸，性能劣化亦少，因此適用於長時間使用的持續徐緩式血液過濾器。
[實施例]
以下舉出實施例來說明本發明，惟本發明不受此等實例所限定。
<評定方法>
(1)NMR測定
將高分子2mg溶解於氯仿-D、99.7%(和光純藥工業公司製，含0.05V/V%TMS)2ml，裝入NMR試樣管，進行NMR測定(JEOL公司製，超導FTNMR EX-270)。溫度係採室溫，累計次數設為32次。
(2)數量平均分子量
調製水/甲醇=50/50(體積比)的0.1N LiNO3溶液，作 為GPC展開溶液。使高分子2mg溶解於此溶液2ml。將此溶液100μL注入島津製作所公司製Prominence GPC系統，進行測定。裝置構成如下：泵：LC-20AD
自動取樣器：SIL-20AHT
管柱烘箱：CTO-20A
管柱：TOSOH公司製GMPWXL(內徑7.8mm×30cm、粒徑13μm)。
設流速0.5ml/分，測定時間設為30分鐘、管柱溫度設為40℃。檢測係藉由差示折射率檢測器RID-10A(島津製作所公司製)來進行，由在溶出時間15分附近出現之來自高分子的峰，算出數量平均分子量。數量平均分子量係將百位四捨五入來算出。檢量線作成係使用Agilent公司製聚環氧乙烷標準試樣(0.1kD~1258kD)。
(3)開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率
開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率係如下測定。首先，如圖2所示連接中空絲膜模組(21)與血液迴路。牛血液係藉由從食用牛(日本產，出生後約30個月)抽取原血液，並添加檸檬酸(ACD-A液，TERUMO股份有限公司製)達15體積%來準備。將添加肝素達50U/ml的牛血液調製成血容比30體積%、總蛋白質濃度6 ~7g/dl，裝入循環用燒杯(24)中。將裝有牛血液的循環用燒杯(24)，在具備加熱器(28)的溫水槽(29)中保持於37℃。
將Bi迴路(25)的入口部、Bo迴路(26)的出口部及F迴路(27)的出口部浸入裝有上述所調製之牛血液2L的循環用燒杯(24)中，以循環流量100ml/分啟動Bi泵(22)。
接著以過濾流量10ml/(分‧m2)啟動F泵(23)，隨時間經過分別由Bi迴路(25)的入口部與Bo迴路(26)的出口部及F迴路(27)的出口部進行採樣。Bi迴路(25)的入口部與Bo迴路(26)的出口部所採樣之血液，以3000rpm進行10分鐘離心分離後，取出上澄液之血漿，測定白蛋白濃度。此外，過濾流量10ml/(分‧m2)係指按每單位分離膜1.0m2，以10ml/分進行過濾之意；若為膜面積為1.3m2的分離膜模組，則以13ml/分進行過濾。
測定自F泵(23)啟動起每隔一段時間的白蛋白濃度，依下述式算出每隔一段時間的白蛋白篩分係數(ScAlb)：ScAlb(%)=2×CF/(CBi+CBo)×100
上式中，CF表示F迴路(27)的出口部的白蛋白濃度(g/ml)，CBo表示Bo迴路(26)的出口部的白蛋白濃度(g/ml)，CBi表示Bi迴路(25)的入口部的白蛋白濃度(g/ml)。此外，白蛋白濃度係使用A/G B-Test Wako(和光純藥工業公司製)的白蛋白發色試液，藉由BCG法來測定。檢量線係將隨附之標準血清以蒸餾水稀釋而使用。
開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係 數(ScAlb60)相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(ScAlb10)的維持率係依下述式算出。上述維持率係將小數第1位四捨五入來算出。
維持率(%)=ScAlb60/ScAlb10×100
(4)開始循環後1440分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率
除在開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率的測定中，使用蛋白質濃度調製成6~7g/dl，並添加肝素達50U/ml的牛血漿來替代牛血液以外，係根據同樣的手段進行測定。開始循環後1440分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(ScAlb1440’)相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數(ScAlb10’)的維持率係依下述式算出。上述維持率係將小數第1位四捨五入來算出。
維持率(%)=ScAlb1440’/ScAlb10’×100
(5)血小板附著試驗方法
對18mm
Figure 106133545-A0202-12-0033-12
的聚苯乙烯製圓形板黏貼雙面膠帶，對其固定中空絲膜。將黏貼之中空絲膜以單邊刀刃削切成半圓筒狀，使中空絲膜的內表面露出。中空絲膜內表面若有汙垢、刮傷或折痕等時，則血小板會附著於該部分而無法正確地評定，故使用無汙垢、刮傷、折痕的中空絲膜。將該圓形板，以黏貼有中空絲膜的面朝向圓筒內部的方式安裝於切成筒狀的Falcon(註冊商標)管(18mm
Figure 106133545-A0202-12-0033-13
、No.2051)，用Parafilm填補間隙。將此圓筒管內以生理食 鹽水洗淨後，裝滿生理食鹽水。抽取健全人體的靜脈血後，隨即添加肝素達50U/ml。捨棄上述圓筒管內的生理食鹽水後，將上述血液，在抽血後10分鐘以內以1.0ml裝入圓筒管內，於37℃使其振盪1小時。其後，將中空絲膜以10ml的生理食鹽水洗淨，以2.5%戊二醛生理食鹽水進行血液成分的固定，並以20ml的蒸餾水加以洗淨。將洗淨之中空絲膜以20℃、0.5Torr進行10小時減壓乾燥。將此中空絲膜以雙面膠帶黏貼於掃描型電子顯微鏡的試料台上。其後，藉由濺鍍，使Pt-Pd的薄膜形成於中空絲膜表面，作成試料。對此中空絲膜的內表面使用場發射型掃描型電子顯微鏡(日立製作所公司製，S800)，以倍率1500倍觀察試料的內表面，計數1視野(4.3×103μm2)之範圍內的附著血小板數。附著有50個以上時，係視為無血小板附著抑制效果，而將附著數定為50個。於中空絲膜長邊方向的中央附近，以在不同20視野之附著血小板數的平均值作為人類血小板的附著數(個/4.3×103μm2)。此外，使用視野面積不同的電子顯微鏡時，只要適當經面積換算成血小板附著數(個/4.3×103μm2)即可。又，若為中空絲膜以外者時，亦只要適宜使分離膜的內表面露出，使其接觸上述血液，並計數血小板附著數即可。
此外，在血小板附著試驗中，為確認試驗是否適切地進行，而按每一實驗依水準加入正控制組與負控制組。正控制組係指已知血小板附著數較多的已知試樣。又，負控制組則指已知血小板附著數較少的已知試樣。作為正控制組係採「Filtryzer」BG(TORAY公司製) 之中空絲膜，作為負控制組則採「Toraylight」CX(TORAY公司製)之中空絲膜。在上述之實驗條件下，血小板的附著數，以正控制組而言為40(個/4.3×103μm2)以上，且以負控制組而言為20(個/4.3×103μm2)以下時，係採用測定值。當控制組的血小板附著數偏離上述範圍時，茲認為會欠缺血液的鮮度、或發生血液的過活化等，因而重新進行試驗。
(6)膨潤層的厚度測定
將中空絲膜以單邊刀刃削切成半圓筒狀，測定中空絲膜的內表面。將中空絲膜黏貼於試料台後，將膜表面以水濡濕。在此狀態下，以AFM的接觸模式進行力曲線測定(圖3)。將懸臂接近試料之際若在表面有膨潤層時，則在懸臂接觸表面前的直線區域(31)與接觸後的直線區域(33)間可看出彎曲部(32)。以2條直線之延長線的交點、與開始彎曲的點的距離作為膨潤層厚度(34)。測定係針對任意選定的多根中空絲膜於任意選擇的5處進行測定，採用其平均值。當分離膜為中空絲膜以外者時，只要對分離膜的內表面於任意選擇的5處進行測定，並採用其平均值即可。此外，平均值係採用將小數點第一位四捨五入者。測定裝置及測定條件如下：掃描型探針顯微鏡SPM 9500-J3(SHIMADZU,Kyoto,Japan)
觀察模式：接觸模式
探針：NP-S(120mm,wide)(Nihon VEECO KK,Tokyo,Japan)
掃描範圍：5μm×5μm、掃描速度：1Hz
(7)水穿透性測定
當分離膜模組為中空絲膜模組時，對中空絲膜模組將迴路連接於血液側入口‧出口，以200ml/分進行水洗達5分鐘以上。接著，以200ml/分灌注水(37℃)，調整血液側出口的流出量，測定朝透析液入口側流出之每1分鐘的過濾量V、及血液側入口‧出口的平均壓力P。由下述式算出超過濾速度UFR。改變從血液側出口的流出量而測定3點，以UFR的平均值作為分離膜模組的水穿透性。 此外，當分離膜模組為中空絲膜模組以外者時，只要以與上述相同條件進行分離膜模組的水洗、灌水，算出UFR，以改變從血液側出口的流出量之3點的UFR的平均值作為分離膜模組的水穿透性即可。
UFR(ml/hr/mmHg/m2)=V×60/P/A
V：過濾量(ml/分)、P：壓力(mmHg)、A：膜面積(m2)
(8)溶出物試驗
當分離膜模組為中空絲膜模組時，對中空絲膜內表面側的流路以100ml/分灌注超純水5分鐘，接著同樣地由中空絲膜內表面向外表面側以100ml/分灌水5分鐘，來實施洗淨。其後，使加熱至37℃的4L之超純水以200ml/分循環4小時，同時將其灌注於中空絲膜內表面側。採取循環4小時後的水，獲得試樣溶液。由於所得試樣溶液較為稀薄，因此進行冷凍乾燥而濃縮100倍後，供予凝膠過濾層析法測定。凝膠過濾層析法係以下述條件實施測定。首先，以將聚乙烯吡咯啶酮(ISP公司製K90)的濃度變更 為10~1000ppm而溶解的數種水溶液作為標準試料，採用凝膠過濾層析法進行測定。作成標準試料之聚乙烯吡咯啶酮的峰面積與調製之濃度的關係的檢量線。其次，由對上述試樣溶液進行測定所得之來自溶出物的峰面積與上述檢量線，算出試樣溶液中之溶出物的濃度。此外，當分離膜模組為中空絲膜模組以外時，只要以與上述相同的條件將分離膜之內表面側的流路洗淨、進行灌水，算出試樣溶液中之溶出物的濃度即可。
接著，以下述式算出循環4小時後之4L超純水中所含有的溶出之高分子量。計算值係採用將小數第2位四捨五入所得的值。
4L水中溶出之高分子量(mg)=測定試樣中的高分子濃度(ppm)×4(kg)/100
溶出物量(mg/m2)=4L水中溶出之高分子量(mg)/中空絲膜的內表面的面積之合計值(m2)
管柱：TSKgel GMPWXL(TOSOH公司製，內徑7.8mm×30cm、粒徑7μm)
溶媒：0.1mol/L硝酸鋰、水/甲醇：50vol/50vol
流速：0.5ml/分
管柱溫度：40℃
檢測器：差示折射計RI-8010(TOSOH公司製)
(9)ATR-IR測定
當分離膜為中空絲膜時，將中空絲膜以單邊刀刃削切成半圓筒狀，以超純水沖洗後，以室溫、0.5Torr加以乾燥10小時，而作成表面測定用之試料。對此乾燥中空 絲膜的內表面，使用JASCO公司製IRT-3000藉由顯微ATR法進行測定。測定係將視野(光圈)設為100μm×100μm，測定範圍係於3μm×3μm設累計次數為30次來測定。於所得光譜的波長1549~1620cm-1處拉出基準線，以由此基準線與光譜之正向部分所包圍的部分作為來自聚碸之芳香族基C=C所衍生的峰面積(AC=C)。同樣地於1711~1751cm-1處拉出基準線，以由此基準線與光譜之正向部分所包圍的部分作為來自酯基的峰面積(AC=O)。惟，根據羧酸乙烯酯單元的種類或聚碸系高分子的種類，峰有可能位移±10cm-1左右，因此，此時係適當地重新拉出基準線。就上述操作，在同一中空絲膜的不同3處進行測定，算出(AC=O)/(AC=C)的平均值，採用將小數第3位四捨五入所得的值。此外，當分離膜為中空絲膜以外者時，只要對分離膜的內表面於任意選擇的3處進行測定，採用(AC=O)/(AC=C)的平均值即可。
<中空絲膜模組之製造方法>
將18重量份的聚碸(Teijin Amoco公司製，Udel P-3500)、9重量份的聚乙烯吡咯啶酮(BASF公司製，K30)添加於72重量份的N,N-二甲基乙醯胺、1重量份的水，於90℃進行加熱溶解14小時。將此製膜原液由外徑0.3mm、內徑0.2mm的孔口型雙重圓筒型金屬口排出，使包含57.5重量份的N,N-二甲基乙醯胺、42.5重量份的水的溶液排出作為注入液，通過乾式長度350mm後，導向水100%的凝固浴而得到中空絲膜。所得中空絲膜的內徑為200μm、膜厚為40μm。將該中空絲膜以使其內表面的面積之合計值為1.0m2、中空絲根數約為8200根、有效長度為195mm的方式填充於殼體(殼體主體部的內徑36mm)內並實施灌封，使端部兩面開口，而作成中空絲膜模組。
(實施例1)
依以下方法製作乙烯吡咯啶酮/戊酸乙烯酯隨機共聚物。將乙烯吡咯啶酮單體(和光純藥工業公司製)14.5g、戊酸乙烯酯單體(SIGMA-ALDRICH公司製)22.5g、作為聚合溶媒之異丙醇(和光純藥工業公司製)56g、作為聚合起始劑之偶氮雙二甲基丁腈0.31g混合，在氮氣環境下，於70℃攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫並濃縮後，將濃縮殘渣投入己烷中。回收析出之白色沉澱物，於60℃進行12小時減壓乾燥，而得到乙烯吡咯啶酮/戊酸乙烯酯隨機共聚物。由1H-NMR的測定結果，乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率為60%。由GPC的測定結果，共聚物的數量平均分子量為3,900。
依以下方法製作將製成之乙烯吡咯啶酮/戊酸乙烯酯隨機共聚物導入於聚碸中空絲表面的中空絲膜模組。從根據上述中空絲膜模組之製造方法所製作之中空絲膜模組(圖1)的血液側入口(14A)向透析液側入口(15A)灌注溶有上述共聚物300ppm的1.0重量%乙醇水溶液。進而，從上述中空絲膜模組的血液側入口(14A)向透析液側入口(15A)及從血液側入口(14A)向血液側出口(14B)灌注0.1重量%乙醇水溶液後，照射25kGy的γ射線而製成中空絲膜模組。
由製成之中空絲膜模組之中空絲膜內表面的ATR-IR的測定結果，可知在1711~1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。由ATR-IR的測定結果，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.07。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為16nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為90%。又，人類血小板附著數為1個/4.3×103μm2、水穿透性為330ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.5mg/m2。
(實施例2)
依以下方法製作乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物。將乙烯吡咯啶酮單體19.5g、丙酸乙烯酯單體17.5g、作為聚合溶媒之三級戊醇56g、作為聚合起始劑之2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)0.175g混合，在氮氣環境下，於70℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫而停止反應，並濃縮後，投入己烷中。回收析出之白色沉澱物，進行減壓乾燥，而得到乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物。
由1H-NMR的測定結果，乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率為60%。又，由GPC的測定結果，共聚物的數量平均分子量為16,500。
使用所得共聚物，根據與實施例1同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR的測定結果，可知在1711~ 1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。由ATR-IR的測定結果，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.06。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為11nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為98%。又，人類血小板附著數為0個/4.3×103μm2、水穿透性為410ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.6mg/m2。再者，上述中空絲膜模組在牛血液開始循環後1440分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為97%。
(實施例3)
除中空絲膜製膜時的芯液濃度採用N,N-二甲基乙醯胺54重量份、水46重量份，並使用乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量7,600、乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率60%)來替代乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量16,500、乙烯吡咯啶酮單元60%)以外，係根據與實施例2同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR的測定結果，可知在1711~1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。由ATR-IR的測定結果，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍 的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.07。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為10nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為93%。又，人類血小板附著數為1個/4.3×103μm2、水穿透性為310ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.5mg/m2。再者，上述中空絲膜模組在牛血液開始循環後1440分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為89%。
(實施例4)
除使用乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量12,500、乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率50%)來替代乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量16,500、乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率60%)以外，係根據與實施例2同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR的測定結果，可知在1711~1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。由ATR-IR的測定結果，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.05。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為13nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間 點的白蛋白篩分係數的維持率為90%。又，人類血小板附著數為0個/4.3×103μm2、水穿透性為400ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.5mg/m2。
(實施例5)
除使用乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量12,600、乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率70%)來替代乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量16,500、乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率60%)以外，係根據與實施例2同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR的測定結果，可知在1711~1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。由ATR-IR的測定結果，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.04。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為15nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為93%。又，人類血小板附著數為1個/4.3×103μm2、水穿透性為370ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.7mg/m2。
(實施例6)
除使用N-乙烯基乙醯胺/三甲基乙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量7,600、N-乙烯基乙醯胺單元相對於共聚物全體的莫耳分率50%)來替代乙烯吡咯啶酮/丙 酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量16,500、乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率60%)以外，係根據與實施例2同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR的測定結果，可知在1711~1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。由ATR-IR的測定結果，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.06。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為15nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為96%。又，人類血小板附著數為0個/4.3×103μm2、水穿透性為420ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.3mg/m2。
(實施例7)
除使用N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸乙酯隨機共聚物(數量平均分子量3,000、N-異丙基丙烯醯胺單元相對於共聚物全體的莫耳分率50%)來替代乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量16,500、乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率60%)以外，係根據與實施例2同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR的測定結果，可知在1711~1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。由ATR-IR的測定結果，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的 峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.05。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為10nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為98%。又，人類血小板附著數為0個/4.3×103μm2、水穿透性為360ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.4mg/m2。
(實施例8)
除使用N-甲基丙烯醯胺/甲基丙烯酸丙酯隨機共聚物(數量平均分子量4,000、N-甲基丙烯醯胺單元相對於共聚物全體的莫耳分率70%)來替代乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量16,500、乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率60%)以外，係根據與實施例2同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR的測定結果，可知在1711~1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。由ATR-IR的測定結果，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.03。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為16nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為94%。又，人類血小板附著數為1個/4.3×103μm2、水穿透性為310ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.3mg/m2。
(實施例9)
除使用N-乙烯基乙醯胺/辛酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量3,000、N-乙烯基乙醯胺單元相對於共聚物全體的莫耳分率60%)來替代乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(數量平均分子量16,500、乙烯吡咯啶酮單元相對於共聚物全體的莫耳分率60%)以外，係根據與實施例2同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR的測定結果，可知在1711~1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。由ATR-IR的測定結果，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.09。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為12nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為91%。又，人類血小板附著數為2個/4.3×103μm2、水穿透性為320ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.2mg/m2。
(比較例1)
除使用聚乙烯吡咯啶酮(BASF公司製K90)來替代乙烯吡咯啶酮/戊酸乙烯酯隨機共聚物以外，係根據與實施例1同樣的手法製成中空絲膜模組。
就ATR-IR的測定，可知在1711~1751cm-1的範圍無峰存在。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為5nm。製成之中空絲膜模組在牛血 液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為40%。又，人類血小板附著數為20個/4.3×103μm2、水穿透性為600ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.9mg/m2。再者，上述中空絲膜模組在牛血液開始循環後1440分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為28%。
(比較例2)
除使用乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯隨機共聚物(BASF公司製，Kollidon(註冊商標)VA64)來替代乙烯吡咯啶酮/戊酸乙烯酯隨機共聚物，且共聚物的水溶液的濃度採用500ppm以外，係根據與實施例1同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR的測定結果，可知在1711~1751cm-1及1549~1620cm-1的範圍有峰存在。可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.11。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層厚度為17nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為80%。又，人類血小板附著數為2個/4.3×103μm2、水穿透性為300ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為2.2mg/m2。
(比較例3)
除將共聚物的水溶液濃度變更為20ppm以外，係根據與比較例2同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR測定，可知中空絲膜內表面的共聚物固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.01。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為7nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為70%。又，人類血小板附著數為6個/4.3×103μm2、水穿透性為540ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.5mg/m2。再者，上述中空絲膜模組在牛血液開始循環後1440分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為63%。
(比較例4)
除使用部分皂化聚乙烯醇(KURARAY公司製，PVA417)來替代乙烯吡咯啶酮/戊酸乙烯酯隨機共聚物以外，係根據與實施例1同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR測定，可知中空絲膜內表面的部分皂化聚乙烯醇固定量(1711~1751cm-1之範圍的峰面積AC=O、1549~1620cm-1之範圍的峰面積AC=C的比率AC=O/AC=C之平均值)為0.03。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為8nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係 數的維持率為77%。又，人類血小板附著數為10個/4.3×103μm2、水穿透性為150ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.5mg/m2。
(比較例5)
除使用聚乙烯基乙醯胺(昭和電工公司製，GE191-053)來替代乙烯吡咯啶酮/戊酸乙烯酯隨機共聚物以外，係根據與實施例1同樣的手法製成中空絲膜模組。
由ATR-IR測定，可知在1711~1751cm-1的範圍無峰存在。由AFM的力曲線測定，可知分離膜的表面之膨潤層的厚度為6nm。製成之中空絲膜模組在牛血液開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為45%。又，人類血小板附著數為40個/4.3×103μm2、水穿透性為580ml/hr/mmHg/m2、溶出物量為0.7mg/m2。
將各實施例及各比較例中所使用之高分子A的組成示於表1、各實施例及各比較例的結果示於表2。
此外，表1中，將親水性單元相對於共聚物全體的莫耳分率記載為「親水性單元的莫耳分率」，將疏水性單元的側鏈末端之烷基的碳數記載為「烷基碳數」。
此外，表2中，將開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率記載為「白蛋白篩分係數的維持率」，將中空絲膜內表面的共聚物固定量記載為「共聚物固定量」。
[產業上之可利用性]
本發明之分離膜模組，即使與血液等生物體成分接觸，隨時間經過的性能劣化亦較少，水分等的去除性能優良，而且溶出物量亦較少，故可利用於作為血液淨化用之分離膜模組。

Claims (8)

  1. 一種分離膜模組，其係具備含有疏水性高分子、親水性高分子、與高分子A的分離膜，該高分子A為包含親水性單元與疏水性單元，且於該疏水性單元的側鏈末端具有碳數2~20之烷基的共聚物；將含有50U/ml的肝素、血容比為30體積%、總蛋白質濃度為6~7g/dl的2L之牛血液，以37℃、100ml/分的流速且達10ml/(分‧m2)的過濾流量的方式循環時，開始循環後60分鐘之時間點的白蛋白篩分係數相對於開始循環後10分鐘之時間點的白蛋白篩分係數的維持率為86%以上。
  2. 如請求項1之分離膜模組，其中在該分離膜的內表面具備厚度9~50nm的膨潤層，該分離膜的內表面之人類血小板的附著數為10個/4.3×103μm2以下。
  3. 如請求項1或2之分離膜模組，其中該分離膜係內徑為100~400μm、膜厚為10~60μm的中空絲膜。
  4. 如請求項3之分離膜模組，其中該中空絲膜的內表面的面積之合計值為0.3~3.0m2。
  5. 如請求項1或2之分離膜模組，其中該疏水性單元為羧酸酯單元、丙烯酸酯單元或甲基丙烯酸酯單元。
  6. 如請求項1或2之分離膜模組，其中該親水性單元為乙烯吡咯啶酮單元、N-乙烯基乙醯胺衍生物單元、丙烯醯胺衍生物單元或甲基丙烯醯胺衍生物單元。
  7. 如請求項1或2之分離膜模組，其中該疏水性高分子為聚碸系高分子，該親水性高分子為聚乙烯吡咯啶酮。
  8. 如請求項1或2之分離膜模組，其為血液淨化用。
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