JPWO2018062451A1 - 分離膜モジュール - Google Patents

Abstract

本発明は、血液等生体成分と接触しても性能の劣化が起こらず、長時間使用可能であり、水分等の除去性能に優れ、溶出物量も少ない分離膜モジュールを提供することを目的とする。本発明は、疎水性高分子と、親水性高分子と、高分子Ａとからなる分離膜を備え、上記高分子Ａは、親水性ユニットと疎水性ユニットからなり、上記疎水性ユニットの側鎖末端に炭素数２〜２０のアルキル基を有する共重合体であり、ヘパリンを５０Ｕ／ｍｌ含み、ヘマトクリット値が３０体積％、総タンパク濃度が６〜７ｇ／ｄｌである２Ｌの牛血液を、３７℃、１００ｍｌ／分の流速で、１０ｍｌ／（分・ｍ^２）の濾過流量となるように循環したとき、循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率が８６％以上である分離膜モジュールを提供する。

Description

本発明は、分離膜モジュールに関する。

体液や血液と接触する医療用の分離膜は、血小板やタンパク質が付着することによる分離膜の性能が低下し、また、生体反応を引き起こす原因となるため、深刻な問題となる。特に、急性腎不全の治療に用いられる持続緩徐式血液浄化器では、１日ないし数日間もの連続使用が必要とされるため、血小板やタンパク質の付着を抑制し、長時間の使用に耐えうる仕様にすることが重要である。また、浄水器用膜、上水浄化膜、下水浄化膜、逆浸透膜等の水処理膜や生体成分分離用膜においても、１日ないし数日間もの連続使用が必要とされるが、タンパク質や有機物の付着により分離膜の性能低下を引き起こすことが知られている。かかる問題に対して、これまで、医療材料の表面を親水化することによる解決が試みられており、様々な検討がなされている。

特許文献１には、親水性高分子であるポリビニルピロリドンを、製膜原液の段階で混合させて成形することで、膜に親水性を与え、汚れを抑制したポリスルホン系高分子が開示されている。

特許文献２には、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子溶液と接触させた後、放射線架橋により不溶化した被膜層を形成させたポリスルホン系高分子の分離膜が開示されている。

特許文献３及び４には、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体を表面に固定したポリスルホン系高分子の分離膜が開示されている。

特許文献５には、ある範囲のケン化度のポリビニルアルコール水溶液をポリスルホン系分離膜と接触させて、ポリスルホンと酢酸ビニルの疎水性相互作用により、効率的に膜表面の被膜層を形成させる方法が開示されている。

特公平２−１８６９５号公報 特開平６−２３８１３９号公報 特開２０１０−１０４９８４号公報 特開２０１１−１７３１１５号公報 特開２００６−１９８６１１号公報

しかしながら、特許文献１及び２に記載の方法では、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子と、疎水性高分子であるポリスルホン系高分子の相互作用が弱いために、被膜層を形成させることが困難であった。そのため、この方法で表面に親水性を付与するためには、製膜原液中の親水性高分子を多く用いる必要があることや、基材となる高分子と相溶性のある親水性高分子に限定する必要がある。

一方、特許文献３及び４に記載の方法では、酢酸ビニルユニットが疎水性の基材と相互作用することで、共重合体の導入効率が高まり、効率的に親水化することができる。

しかしながら、特許文献３及び４に記載の方法では、市販高分子であるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体を使用しており、血小板やタンパク質の付着を抑制するのに適した構造設計がまったく検討されていない。実際、本発明者が特許文献３及び４に記載の方法に基づいて医療材料を作製したところ、当該医療材料は、血液等生体成分と長時間接触すると、血小板やタンパク質が付着し、性能が低下することが明らかとなった。さらに、血小板やタンパク質の付着を抑制させるために、共重合体の導入量を増加させると、除水性能の低下や溶出物量の増加が起こることがわかった。

特許文献５に記載の方法について、本発明者らが検討した結果、ポリビニルアルコールを分離膜に被覆すると、分離膜の性能低下が著しいことがわかった。さらにポリビニルアルコール等の水酸基は、血液と接触した際に、補体を活性化しやすいことも知られている。

そこで本発明は、長時間、血液等生体成分と接触しても経時的な性能の劣化が少なく、水分等の除去性能に優れ、溶出物量が少ない分離膜モジュールを提供することを目的としている。

血液等生体成分に含まれるタンパク質は疎水性表面に付着しやすいため、医療材料の接触表面全体が親水性を有していることが重要とされている。これは、材料表面にタンパク質が接近することにより、タンパク質の高次構造が変化して、タンパク質内部にある疎水性部位が露出し、かかる疎水性部位が材料表面と疎水性相互作用することが原因と考えられる。

一方で、ポリエチレングリコールやポリビニルアルコールのような親水性高分子で医療材料の接触表面を被覆した場合、タンパク質等の付着は抑制できないことが分かっている。これは、医療材料の接触表面の親水性が強すぎると、タンパク質の構造が不安定化するために、タンパク質の付着を充分に抑制することができないためと考えられる。

本発明者らは上記課題を解決すべく、鋭意検討を進めた結果、血小板やタンパク質の付着が大きく抑制され、長時間血液等生体成分と接触しても性能が低下しない、以下の分離膜モジュールを見出した。
（１）疎水性高分子と、親水性高分子と、高分子Ａとからなる分離膜を備え、上記高分子Ａは、親水性ユニットと疎水性ユニットからなり、上記疎水性ユニットの側鎖末端に炭素数２〜２０のアルキル基を有する共重合体であり、ヘパリンを５０Ｕ／ｍｌ含み、ヘマトクリット値が３０体積％、総タンパク濃度が６〜７ｇ／ｄｌである２Ｌの牛血液を、３７℃、１００ｍｌ／分の流速で、１０ｍｌ／（分・ｍ^２）の濾過流量となるように循環したとき、循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率が８６％以上である、分離膜モジュール。
（２）上記分離膜の内表面に９〜５０ｎｍの厚みの膨潤層を備え、上記分離膜の内表面のヒト血小板の付着数が１０個／４．３×１０^３μｍ^２以下である、（１）記載の分離膜モジュール。
（３）上記分離膜は、内径が１００〜４００μｍ、膜厚が１０〜６０μｍの中空糸膜である、（１）又は（２）記載の分離膜モジュール。
（４）上記中空糸膜の内表面の面積の合計値は、０．３〜３．０ｍ^２である、（３）記載の分離膜モジュール。
（５）上記疎水性ユニットは、カルボン酸エステルユニット、アクリル酸エステルユニット又はメタクリル酸エステルユニットである、（１）〜（４）のいずれか一項記載の分離膜モジュール。
（６）上記親水性ユニットは、ビニルピロリドンユニット、Ｎ−ビニルアセトアミド誘導体ユニット、アクリルアミド誘導体ユニット又はメタクリルアミド誘導体ユニットである、（１）〜（５）のいずれか一項記載の分離膜モジュール。
（７）上記疎水性高分子は、ポリスルホン系高分子であり、上記親水性高分子は、ポリビニルピロリドンである、（１）〜（６）のいずれか一項記載の分離膜モジュール。
（８）血液浄化用である、（１）〜（７）のいずれか一項記載の分離膜モジュール。

本発明の分離膜モジュールは、血小板やタンパク質の付着が抑制され、長時間使用しても性能の低下が少なく、血液浄化用の分離膜モジュールとして利用することができる。

分離膜モジュールの形態の１つである中空糸膜モジュールの、長手方向に対して水平な断面を示す概略図である。 アルブミン篩係数の維持率測定における装置及び回路の概略図である。 原子間力顕微鏡のフォースカーブ曲線の概略図である。 中空糸膜の短手方向に対して水平な断面を示す概略図である。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明の分離膜モジュールは、疎水性高分子と、親水性高分子と、高分子Ａとからなる分離膜を備え、上記高分子Ａは、親水性ユニットと疎水性ユニットからなり、上記疎水性ユニットの側鎖末端に炭素数２〜２０のアルキル基を有する共重合体であり、ヘパリンを５０Ｕ／ｍｌ含み、ヘマトクリット値が３０体積％、総タンパク濃度が６〜７ｇ／ｄｌである２Ｌの牛血液を、３７℃、１００ｍｌ／分の流速で、１０ｍｌ／（分・ｍ^２）の濾過流量となるように循環したとき、循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率が８６％以上であることを特徴としている。

「分離膜」とは、血液や水溶液等の処理する液体に含まれる特定の物質を、吸着又は物質の大きさ等により、選択的に除去する膜のことである。

「分離膜モジュール」とは、上記分離膜が内蔵されたデバイスのことである。

上記分離膜は、疎水性高分子、親水性高分子及び高分子Ａを含有する。当該疎水性高分子は、血液等の生体成分が長時間接触しても分離膜の形状を保持できるように強度を付与する役割を持つ。当該親水性高分子は、分離膜内部に親水性を付与するとともに、水分や老廃物等の除去対象物質が通過するための細孔をつくる役割を持つ。当該高分子Ａは、血小板やタンパク質の付着を抑制する役割を持ち、分離膜全体に付与されていてもよいが、コストの観点から少なくとも分離膜の血液と接触する表面に付与されることが好ましい。

「疎水性高分子」とは、当該高分子の数平均分子量を１,０００以上５０,０００以下とした際に、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下となる高分子のことをいい、上記疎水性高分子としては、上記溶解度は、０．１ｇ以下であることが好ましく、０．０１ｇ以下であることがより好ましい。

上記疎水性高分子としては、特に制限はないが、例えば、ポリスルホン系高分子、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエステル等の疎水性高分子が挙げられる。なかでも、ポリスルホン系高分子やポリメチルメタクリレートは、分離膜を形成させやすいため好適に用いられる。上記疎水性高分子は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。

「親水性高分子」とは、当該高分子の数平均分子量を１,０００以上５０,０００以下とした際に、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以上の高分子となることをいい、上記親水性高分子としては、上記溶解度が１０ｇ以上であることが好ましい。

上記親水性高分子としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボシキメチルセルロース、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つの親水性高分子である。中でも、疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を使用する場合には、相溶性や安全性の観点からポリビニルピロリドンが好適に用いられる。上記親水性高分子は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。上記疎水性高分子と上記親水性高分子の組合せとしては、例えば、上記疎水性高分子は、ポリスルホン系高分子であり、上記親水性高分子は、ポリビニルピロリドンが挙げられる。

上記高分子Ａは、親水性ユニットと疎水性ユニットからなり、上記疎水性ユニットの側鎖末端に炭素数が２〜２０のアルキル基を有する共重合体であり、公知の方法又はそれに準じた方法で製造できる。

上記共重合体におけるユニットの配列としては、例えば、ブロック共重合体、交互共重合体又はランダム共重合体等が挙げられる。これらのうち、共重合体全体で親疎水性や運動性のむらが小さいという点から、交互共重合体又はランダム共重合体が好ましい。なかでも、合成が煩雑でないという点から、ランダム共重合体がより好ましい。なお、少なくともモノマー配列の一部が秩序無く並んだ共重合体はランダム共重合体とする。

「ユニット」とは、モノマーを重合して得られる単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位を指す。例えば、疎水性ユニットとは、疎水性モノマーを重合して得られる単独重合体の中の繰り返し単位又は疎水性モノマーを共重合して得られる共重合体の中の疎水性モノマー由来の繰り返し単位を指す。

「疎水性ユニット」とは、それ単独の重合体（数平均分子量が１,０００以上５０,０００以下）では水に難溶または不溶である繰り返し単位と定義する。ここで、水に難溶または不溶とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下のことをいう。

また、「親水性ユニット」とは、それ単独の重合体（数平均分子量が１,０００以上５０,０００以下）で水に易溶である繰り返し単位と定義する。ここで、水に易溶とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇを超えることをいう。上記親水性ユニットとしては、上記溶解度が１０ｇ以上であることが好ましい。

側鎖末端に炭素数２〜２０のアルキル基を有する疎水性ユニットとしては、例えば、プロパン酸ビニルユニット、酪酸ビニルユニット、ピバル酸ビニルユニット、ペンタン酸ビニルユニット、オクタン酸ビニルユニット、２−エチルヘキサン酸ビニルユニット、ステアリン酸ビニルユニット、アクリル酸エチルユニット、アクリル酸プロピルユニット、アクリル酸ブチルユニット、アクリル酸イソブチルユニット、アクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチルユニット、アクリル酸オクチルユニット、アクリル酸ヘキサデシルユニット、メタクリル酸エチルユニット、メタクリル酸プロピルユニット、メタクリル酸ブチルユニット、メタクリル酸イソブチルユニット又はメタクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチルユニット、メタクリル酸トリデシルユニット、１−ブテンユニット又は１−ノネンユニット等が挙げられる。

上記疎水性ユニットは、疎水性が高すぎないことからエステル基を有することが好ましく、カルボン酸エステルユニット、アクリル酸エステルユニット又はメタクリル酸エステルユニットがより好ましい。このうち、血球等生体成分への刺激、活性化作用が少ないことから、カルボン酸エステルユニットが好ましい。カルボン酸エステルユニットにおいては、上記側鎖末端のアルキル基の炭素数が２〜４に相当する、プロパン酸ビニルユニット、酪酸ビニルユニット、ピバル酸ビニルユニット又はペンタン酸ビニルユニットが特に好ましい。アクリル酸エステルユニットにおいては、上記側鎖末端のアルキル基の炭素数が２〜４に相当する、アクリル酸エチルユニット、アクリル酸プロピルユニット、アクリル酸ブチルユニット、アクリル酸イソブチルユニット又はアクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチルユニットが特に好ましい。メタクリル酸エステルユニットにおいては、上記側鎖末端のアルキル基の炭素数が２〜４に相当する、メタクリル酸エチルユニット、メタクリル酸プロピルユニット、メタクリル酸ブチルユニット、メタクリル酸イソブチルユニット又はメタクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチルユニットが好ましい。

上記親水性ユニットとしては、特に限定しないが、メタクリル酸ユニット、アクリル酸ユニット、アクリルアミド誘導体ユニット、メタクリルアミド誘導体ユニット、２−ヒドロキシエチルメタクリレートユニット、２−ヒドロキシエチルアクリレートユニット、Ｎ−ビニルアセトアミド誘導体ユニット、ビニルピロリドンユニット、ビニルカプロラクタムユニット、ビニルアルコールユニット、エチレングリコールユニット等が挙げられる。これらのうち、親水性が強すぎないことから、アミド基を有するユニットが好ましい。当該アミド基を有するユニットは、Ｎ−ビニルアセトアミド誘導体ユニット、アクリルアミド誘導体ユニット、メタクリルアミド誘導体ユニット等、非環式アミド基を有するユニットであっても、ビニルピロリドンユニット、ビニルカプロラクタムユニット等、環式アミド基を有するユニットであってもよいが、ビニルピロリドンユニット、Ｎ−ビニルアセトアミド誘導体ユニット、アクリルアミド誘導体ユニット又はメタクリルアミド誘導体ユニットがより好ましい。

Ｎ−ビニルアセトアミド誘導体ユニットとは、ビニルアセトアミド構造（ＣＨ_２＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−）を有するユニットのことであり、Ｎ−ビニルアセトアミド誘導体ユニットとしては、例えば、Ｎ−ビニルアセトアミドユニット、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニルアセトアミドユニットが挙げられる。

アクリルアミド誘導体ユニットとは、アクリルアミド構造（ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−）を有するユニットのことであり、アクリルアミド誘導体ユニットとしては、例えば、アクリルアミドユニット、Ｎ−メチルアクリルアミドユニット、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドユニット、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドユニット、Ｎ−フェニルアクリルアミドユニットが挙げられる。

メタクリルアミド誘導体ユニットとは、メタクリルアミド構造（ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）−ＣＯ−ＮＨ−）を有するユニットのことであり、メタクリルアミド誘導体ユニットとしては、例えば、メタクリルアミドユニット、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミドユニット、Ｎ−フェニルメタクリルアミドユニットが挙げられる。

上記の疎水性ユニットと上記親水性ユニットの組み合わせに特に制限はないが、特に、疎水性ユニットが、上記カルボン酸エステルユニットの場合、共重合しやすいことから、親水性ユニットは、ビニルピロリドンユニット又はＮ−ビニルアセトアミド誘導体ユニットが好ましい。一方、疎水性ユニットが、上記アクリル酸エステルユニット又は上記メタクリル酸エステルユニットの場合、共重合しやすいことから、親水性ユニットは、アクリルアミド誘導体ユニット（例えば、Ｎ−メチルアクリルアミドユニット、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドユニット）が好ましく、生体成分の変性、活性化作用が少ないことから、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドユニットがより好ましい。

上記共重合体において、上記共重合体全体に対する親水性ユニットのモル分率は、３０〜９０％であることが好ましく、４０〜８０％であることがより好ましく、５０〜７０％であることがさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。上記親水性ユニットのモル分率が、小さすぎると共重合体全体の疎水性が強くなり、また、大きすぎると共重合体全体の親水性が強くなり、タンパク質や血小板の構造が不安定化するためである。なお、上記モル分率の算出方法は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行い、ピーク面積から算出する。ピーク同士が重なる等の理由でＮＭＲ測定による上記モル分率の算出ができない場合は、元素分析により上記モル分率を算出してもよい。

「側鎖」とは、該当する高分子のユニットの主鎖から分岐している分子鎖を意味する。例えば、酪酸ビニルユニットであれば、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ−を指し、アクリル酸エチルユニットであれば、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＯ−を指し、メタクリル酸メチルユニットであれば、ＣＨ_３−及びＣＨ_３ＯＣＯ−を指す。

「側鎖末端のアルキル基」とは、主鎖から分岐している分子鎖の末端に存在するアルキル基のみからなる官能基のことを指す。また、直鎖状アルキル基のみならず、分岐状アルキル基、環状アルキル基であってもよいが、入手性の観点から、直鎖状アルキル基が好ましい。

「炭素数」とは、該当する官能基、ここでは側鎖末端のアルキル基を構成する炭素原子の数を指す。例えば、酢酸ビニルエステルユニットでは炭素数１のアルキル基、酪酸ビニルエステルユニットでは炭素数３のアルキル基、アクリル酸メチルユニットでは炭素数１のアルキル基、アクリル酸ヘキシルユニットでは炭素数６のアルキル基、１−ペンテンユニットでは炭素数３のアルキル基をそれぞれ有することになる。ただし、２−ヒドロキシエチルアクリレートユニットでは側鎖にエチレン基が存在するが末端には存在していないので、側鎖末端のアルキル基を有さないことになる。

なお、１つのユニット内に複数の側鎖アルキル基が存在する場合は、各々のアルキル基の炭素数を指し、複数の側鎖末端のアルキル基がある場合は、少なくとも１つの側鎖末端のアルキル基の炭素数が、２〜２０であれば、該当するものとみなす。例えば、メタクリル酸エチルユニットでは炭素数１と２であるので、側鎖末端に炭素数が２〜２０のアルキル基を有することになるが、酢酸イソプロペニルユニットでは炭素数１と１であるので、側鎖末端に炭素数が２〜２０のアルキル基を有さないことになる。

側鎖末端に炭素数が２〜２０のアルキル基を有する高分子は、血小板やタンパク質の付着が抑制される。正確な理由は不明であるが、運動性の高いアルキル基が、血小板やタンパク質を跳ね返すことが考えられる。

上記アルキル基の炭素数は、２〜２０であり、好ましくは２〜９であり、より好ましくは２〜４である。つまり、高分子Ａは、好ましくは親水性ユニットと疎水性ユニットからなり、上記疎水性ユニットの側鎖末端に炭素数２〜９のアルキル基を有する共重合体であり、より好ましくは親水性ユニットと疎水性ユニットからなり、上記疎水性ユニットの側鎖末端に炭素数２〜４のアルキル基を有する共重合体である。上記アルキル基の炭素数が少ないと高分子の運動性が低く、一方で、アルキル基の炭素数が多いと疎水性が高くなり、血小板やタンパク質の付着を惹起するため、上記アルキル基の炭素数は、２〜２０である必要がある。

上記共重合体の数平均分子量は、小さすぎると、血小板やタンパク質の付着抑制効果が十分発揮されない場合があることから、１，０００以上が好ましく、５，０００以上がより好ましい。一方、共重合体の数平均分子量の上限については特に制限はないが、数平均分子量が大きすぎると溶解性が低下する場合があることから、１,０００,０００以下が好ましく、５００,０００以下がより好ましく、１００,０００以下がさらに好ましい。なお、共重合体の数平均分子量は、後述のとおり、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により測定することができる。

分離膜では、タンパク質や血小板が付着することによって、分画性能や透水性能が低下するのみならず、血液凝固が原因で分離膜に血液が流通できなくなり、体外循環を続けられなくなることがある。この血小板やタンパク質の付着は、特に血液に接してから６０分以内に顕著に起こることから、本発明においては、血液の循環開始後１０分の時点と血液の循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数をそれぞれ測定し、その維持率を算出する。

分離膜が中空糸膜である場合、アルブミン篩係数の維持率は以下のように測定する。まず、中空糸膜モジュール（２１）と血液回路を図２のように接続する。牛から採血した原血液に、安定化のため、クエン酸（ＡＣＤ−Ａ液、テルモ株式会社製）を１５体積％となるように加える。ヘパリンが５０Ｕ／ｍｌ、ヘマトクリット値が３０体積％、総タンパク濃度が６〜７ｇ／ｄｌとなるように牛血液を調製し、循環用ビーカー（２４）に入れる。牛血液を入れた循環用ビーカー（２４）を、ヒーター（２８）を備えた温水槽（２９）中で３７℃に保つ。本牛血液の調製条件は、日本工業規格ＪＩＳ Ｔ ３２５０：２０１３を参考にしている。

Ｂｉ回路（２５）の入口部、Ｂｏ回路（２６）の出口部および、Ｆ回路（２７）の出口部を上記で調製した牛血液２Ｌの入った循環用ビーカー（２４）に入れ、Ｂｉポンプ（２２）を循環流量１００ｍｌ／分でスタートする。本循環流量は、持続緩徐式血液濾過器を用いた治療において、一般的に採用されている条件とした。

ここで、Ｂｉ回路（２５）とは、循環用ビーカー（２４）からＢｉポンプ（２２）を経て中空糸膜モジュール（２１）の血液側入口に入る血液の流路を表す。また、Ｂｏ回路（２６）とは、中空糸膜モジュール（２１）の血液側出口から出て循環用ビーカー（２４）に入る血液の流路を表す。Ｆ回路（２７）とは、中空糸膜モジュール（２１）の透析液側出口から出てＦポンプ（２３）を経て循環用ビーカー（２４）に入る血液の流路を表す。Ｂｉポンプ（２２）とは、Ｂｉ回路（２５）に血液を流すために用いられるポンプを表す。

続いてＦポンプ（２３）を濾過流量１０ｍｌ／（分・ｍ^２）としてスタートし、経時的にＢｉ回路（２５）の入口部とＢｏ回路（２６）の出口部およびＦ回路（２７）の出口部からそれぞれサンプリングを行う。なお、Ｆポンプ（２３）とは、Ｆ回路（２７）に血液を流すために用いられるポンプを表す。Ｂｉ回路（２５）の入口部とＢｏ回路（２６）の出口部のサンプリングした血液は、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後に、上澄みの血漿を取り出し、アルブミン濃度測定に供する。なお、濾過流量１０ｍｌ／（分・ｍ^２）とは、分離膜１．０ｍ^２あたり、１０ｍｌ／分で濾過することを意味しており、膜面積が１．３ｍ^２の分離膜モジュールであれば、１３ｍｌ／分で濾過する。ここで、膜面積とは、分離膜が血液と接触する面積を意味する。

Ｆポンプ（２３）スタートから経過時間ごとのアルブミン濃度を測定し、経過時間ごとのアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ）を下記式によって算出する。
ＳｃＡｌｂ（％）＝２×ＣＦ／（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）×１００

上記式において、ＣＦは、Ｆ回路（２７）の出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表し、ＣＢｏは、Ｂｏ回路（２６）の出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表し、ＣＢｉは、Ｂｉ回路（２５）の入口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表す。

本発明において、循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数（以下、ＳｃＡｌｂ１０ということがある）に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数（以下、ＳｃＡｌｂ６０ということがある）の維持率は、下記式により算出する。
維持率（％）＝ＳｃＡｌｂ６０／ＳｃＡｌｂ１０×１００

なお、分離膜が中空糸膜以外である場合は、モジュールに流入する血液中のアルブミン濃度ＣＢｉ、モジュールから流出する血液中のアルブミン濃度ＣＢｏ、濾過液中のアルブミン濃度ＣＦを測定し、中空糸膜の場合と同様に、アルブミン篩係数を算出する。

上記循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は、８６％以上であることが重要である。これは、血小板やタンパク質の付着は、特に血液に接してから６０分以内に顕著に起こることから、循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率が８６％以上であれば、その後の血小板やタンパク質の付着も少なく、１４４０分間安定して連続使用が可能となるためである。１４４０分間、すなわち、１日連続使用できない場合、深夜に分離膜を交換する必要があり、医療従事者の負担となるためである。上記循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は、好ましくは９０％以上であり、さらに、好ましくは９５％以上である。最も好ましくは９７％以上である。

一方で、使用から２４時間（１４４０分）後の性能については、上記のアルブミン篩係数の維持率測定において、牛血漿を１４４０分循環し、循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ１０’）に対する循環開始後１４４０分の時点のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ１４４０’）の維持率を算出する。ただし、牛血液を用いた場合、牛血液がビーカーの壁面等で凝固したり、溶血したりすることがあるので、牛血液を遠心分離して得られる総タンパク濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血漿を用いて測定する。なお、当該牛血漿には、ヘパリンを５０Ｕ／ｍｌとなるように添加する。

本発明において、循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数（以下、ＳｃＡｌｂ１０’ということがある）に対する循環開始後１４４０分の時点のアルブミン篩係数（以下、ＳｃＡｌｂ１４４０’ということがある）の維持率は、下記式により算出した。
維持率（％）＝ＳｃＡｌｂ１４４０’／ＳｃＡｌｂ１０’×１００

上記循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後１４４０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は、１４４０分間安定して連続使用が可能であるためには、７０％以上が好ましく、８０％以上がより好ましく、９０％以上がさらに好ましく、９５％以上が最も好ましい。

分離膜の好適な一態様では、血液成分の付着を抑制するために、疎水性高分子と親水性高分子とからなる分離膜の表面（特に、血液と接触させることが多い内表面）に上記高分子Ａを導入した分離膜が好ましい。そして、当該分離膜をケーシングに内蔵してなる分離膜モジュールが好ましい。分離膜の形態としては中空糸膜が好ましく、分離膜モジュールとしては、中空糸膜モジュールが好ましい。

高分子Ａの分離膜の表面への導入方法としては、例えば、分離膜を形成した後に高分子Ａをコーティングする方法が好ましく用いられ、高分子Ａを溶液（好ましくは水溶液）として分離膜の表面に接触させる方法が用いられる。より具体的には、高分子の溶液を所定流量で流す方法、上記溶液に分離膜を浸漬させる方法が挙げられる。その他、分離膜を形成する原液に高分子Ａを添加して、紡糸する方法において、意図的に高分子が分離膜の表面に集まるように条件設定する方法も挙げられる。

上記高分子Ａを溶解した水溶液をモジュール内の中空糸膜に通液させ、分離膜の表面へ導入する場合、水溶液中の高分子の濃度が小さすぎると十分な量の高分子が表面に導入されない。よって、上記水溶液中の高分子の濃度は１０ｐｐｍ以上が好ましく、１００ｐｐｍ以上がより好ましく、３００ｐｐｍ以上がさらに好ましい。ただし、水溶液の高分子の濃度が大きすぎると、モジュールからの溶出物の増加が懸念されるため、上記水溶液中の高分子濃度は１００，０００ｐｐｍ以下が好ましく、１０，０００ｐｐｍ以下がより好ましい。

なお、上記高分子Ａが水に所定の濃度溶解しない場合は、分離膜を溶解しない有機溶媒又は水と相溶し、かつ分離膜を溶解しない有機溶媒と水との混合溶媒に溶解させてもよい。上記有機溶媒又は上記混合溶媒に用いる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

また、上記混合溶媒中の有機溶媒の割合が多くなると、分離膜全体が膨潤・変形し、強度が低下する場合がある。したがって、上記混合溶媒中の有機溶媒の重量分率は、６０％以下が好ましく、１０％以下がより好ましく、１％以下がさらに好ましい。

上記高分子Ａは、使用時に溶出するのを防ぐため、疎水性高分子と親水性高分子とからなる分離膜の表面に上記高分子Ａを導入後、分離膜の表面に固定することが好ましい。

ここで、「分離膜の表面に固定する」とは、化学反応や架橋反応により高分子を分離膜の表面に化学的又は物理的に結合させることをいう。

特に、上記高分子Ａを疎水性高分子と親水性高分子とからなる分離膜の表面に導入後、放射線照射や熱処理を行い不溶化し、固定することが簡便であることから好ましい。

上記放射線照射にはα線、β線、γ線、Ｘ線、紫外線又は電子線等を用いることができる。ここで、人工腎臓等の血液浄化器では出荷前に滅菌することが義務づけられており、その滅菌には近年、残留毒性の少なさや簡便さの点から、γ線や電子線を用いた放射線滅菌法が多用されている。したがって、分離膜に高分子を溶解した水溶液を接触させた状態で放射線滅菌法を用いることは、滅菌と同時に該高分子の不溶化も達成できるため好ましい。

上記分離膜の滅菌と固定を同時に行う場合、放射線の照射線量は１５ｋＧｙ以上が好ましく、２５ｋＧｙ以上がより好ましい。血液浄化用モジュール等をγ線で滅菌するには１５ｋＧｙ以上が効果的なためである。また、上記照射線量は１００ｋＧｙ以下が好ましい。照射線量が１００ｋＧｙを超えると、高分子が３次元架橋や分解等を起こしやすくなり、血液適合性が低下する場合があるためである。

放射線を照射する際の架橋反応を抑制するため、抗酸化剤を用いてもよい。抗酸化剤とは、他の分子に電子を与えやすい性質を持つ物質のことを意味し、例えば、ビタミンＣ等の水溶性ビタミン類、ポリフェノール類又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの抗酸化剤は単独で用いてもよいし、２種類以上混合して用いてもよい。抗酸化剤を上記分離膜モジュールに用いる場合、安全性を考慮する必要があるため、エタノールやプロパノール等、毒性の低い抗酸化剤が好適に用いられる。

さらに、上記高分子Ａを疎水性高分子と親水性高分子とからなる分離膜の表面に固定する方法として、化学反応による結合を利用してもよい。具体的には、分離膜の表面のヒドロキシ基やカルボキシ基、アミノ基、スルホン酸基、ハロゲン化アルキル基等の反応性基と、共重合体の主鎖の末端や側鎖に導入された反応性基とを反応させることによって達成される。

分離膜の表面に反応性基を導入する方法としては、例えば、反応性基を有するモノマーを重合して表面に反応性基を有する基材を得る方法や、重合後、オゾン処理、プラズマ処理によって反応性基を導入する方法等が挙げられる。

上記高分子Ａの主鎖の末端に反応性基を導入する方法としては、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］や４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）のような反応性基を有する開始剤を使用する方法等が挙げられる。

上記高分子Ａの側鎖に反応性基を導入する方法としては、共重合体の作用・機能を阻害しない程度において、メタクリル酸グリシジルやメタクリル酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような反応性基を有するモノマーを共重合する方法等が挙げられる。

また、本発明の分離膜モジュールは、分離膜の内表面に９〜５０ｎｍの厚みの膨潤層を備え、分離膜の内表面のヒト血小板の付着数が１０個／４．３×１０^３μｍ^２以下であることが好ましい。

「膨潤層」とは、湿潤状態で、分離膜の内表面に存在する上記親水性高分子及び/又は上記高分子Ａが水分によって膨潤してなる層を意味する。ここで湿潤状態とは、分離膜の含水率が６０％以上であることを指す。含水率とは、湿潤化した分離膜全体の重量に対する水の重量分率を意味する。膨潤層の厚みが小さすぎると、血小板やタンパク質の付着の抑制効果が小さくなる。一方で、膨潤層の厚みが大きすぎると、分離膜の細孔を閉塞し、除水性能が低下することがある。そのため、膨潤層の厚みは、９〜５０ｎｍが好ましく、１０〜４０ｎｍがより好ましく、１０〜３０ｎｍがさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。

ヒト血小板の付着数は、分離膜と健常なヒト由来のヒト血液を１時間接触させた場合に、分離膜の内表面に付着したヒト血小板の数を、分離膜の内表面の面積４．３×１０^３μｍ^２あたりの数として求めた値である。ヒト血小板の付着数の測定方法は、以下の通りである。分離膜の内表面を露出し、ヘパリンを５０Ｕ／ｍｌになるように添加した、健常なヒト由来のヒト血液に接触させ、３７℃にて、１時間震盪させる。その後、分離膜を生理食塩水で洗浄し、２．５％グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、蒸留水にて洗浄し、２０℃、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間減圧乾燥する。この分離膜の内表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡にて、倍率１５００倍で観察し、１視野（４．３×１０³μｍ²）の範囲内に付着している血小板数を数える。分離膜の異なる２０視野での付着している血小板数の平均値をヒト血小板の付着数（個／４．３×１０³μｍ²）とする。ヒト血小板の付着数が１０個／４．３×１０^３μｍ^２を越えると、血液適合性が不十分になるとともに、タンパク質等の有機物や生体成分の付着を抑制する効果も不十分になるため、ヒト血小板の付着数は、５個／４．３×１０^３μｍ^２以下がより好ましく、３個／４．３×１０^３μｍ^２以下がさらに好ましく、０個／４．３×１０^３μｍ^２が最も好ましい。なお、上記膨潤層の厚みとヒト血小板の付着数の好ましい範囲は、それぞれ任意に組み合わせることができる。例えば、前記分離膜の表面に１０〜４０ｎｍの厚みの膨潤層を備え、ヒト血小板の付着数が５個／４．３×１０^３μｍ^２以下であることが好ましく、前記分離膜の表面に１０〜３０ｎｍの厚みの膨潤層を備え、ヒト血小板の付着数が３個／４．３×１０^３μｍ^２以下であることがより好ましい。

分離膜の内表面の膨潤層は、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を用いて観察を行い、フォースカーブ測定からその厚みを算出することができる。図３に示すとおり、フォースカーブは、縦軸をカンチレバーにかかる力としたときの横軸におけるカンチレバーの変位量で表される。カンチレバーの短針が分離膜の表面に接触するまでは、フォースカーブはＸ軸に平行に推移する。カンチレバーが分離膜の表面に接触した後、膨潤層がある場合には、湾曲した非線形の部分が現れる。当該非線形部分を過ぎた後、カンチレバーの変位量と力の間には、線形的な直線の相関が得られる。膨潤層は、上記、カンチレバーの短針の表面接触する前にＸ軸に平行に推移した線（３１）について引いた延長線において、当該延長線と、カンチレバーの短針が表面に接触して現れた上記湾曲した非線形の部分（３２）の後に上記線形的な直線となった部分（３３）についての延長線との交点までの距離（３４）とする。分離膜が中空糸膜の場合、測定は任意に選定した複数本の中空糸膜の内表面について任意に選んだ５カ所で測定を行い、その平均値を採用する。分離膜が中空糸膜以外の場合も、分離膜の内表面について任意に選んだ５カ所で測定を行い、その平均値を採用すればよい。平均値は小数点第一位を四捨五入したものを採用する。

分離膜が中空糸膜の場合、中空糸膜の膜厚は、薄くなるほど境膜物質移動係数を低減できるために分離膜の物質除去性能は向上する。一方で、中空糸膜の膜厚が薄すぎると糸切れや乾燥による糸つぶれが発生しやすく、製造上問題となる可能性がある。そのため、中空糸膜の膜厚は１０〜６０μｍが好ましく、２０〜５０μｍがより好ましく、３０〜４５μｍがさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。

同様の理由で、中空糸膜の内径は、１００〜４００μｍが好ましく、１５０〜３００μｍがより好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。なお、上記分離膜（特に中空糸膜）の膜厚と内径の好ましい範囲は、それぞれ任意に組み合わせることができる。例えば、内径が１００〜４００μｍ、膜厚が１０〜６０μｍの中空糸膜が好ましく、内径が１５０〜３００μｍ、膜厚が２０〜５０μｍの中空糸膜がより好ましい。

図４に中空糸膜の短手方向に対して水平な断面図を示す。中空糸膜の膜厚とは、中空糸膜の厚み（４１）を指し、中空糸膜の内径とは、中空糸膜が有する腔の直径（４２）を指す。なお、中空糸膜の膜厚は、ランダムに選別した１６本の中空糸膜の厚みをマイクロウォッチャーの１０００倍レンズ（ＶＨ−Ｚ１００；株式会社ＫＥＹＥＮＣＥ社製）で測定し、平均値を算出することにより求められる。また、中空糸膜の内径は、ランダムに選別した１６本の中空糸膜の外径（４３）をレーザー変位計（例えば、ＬＳ５０４０Ｔ；株式会社ＫＥＹＥＮＣＥ社製）で測定して求めた平均値を算出し、下式を計算することにより求められる。
中空糸膜の内径（μｍ）＝中空糸膜の外径（μｍ）−２×中空糸膜の膜厚（μｍ）

中空糸膜の内表面の面積の合計値は、小さすぎると除水性能が十分でないことがある。除水性能とは、中空糸膜の内側を流れる液体、特に血液から水を除去する能力を意味し、中空糸膜の内表面の面積の合計値が大きいほど、上記液体との接触面積が大きくなり、除水性能は向上する。一方、大きすぎると中空糸膜モジュールが巨大になり、取扱性が悪くなる。そのため、中空糸膜の内表面の面積の合計値は、０．３〜３．０ｍ^２が好ましく、０．５〜２．８ｍ^２がより好ましく、０．８〜２．６ｍ^２がさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。

中空糸膜の内表面の面積の合計値は下記式で求められる。
中空糸膜の内表面の面積の合計値（ｍ^２）＝π×中空糸膜内径（ｍ）×有効長（ｍ）×中空糸本数（本）

ここで、有効長（ｍ）とは、中空糸膜モジュールに充填された中空糸膜においてポッティング剤が付着していない部分の長さを意味し、πは円周率を意味する。

上記の高分子Ａを分離膜の表面に固定した場合、一般に細孔が閉塞するため、分離膜モジュールのろ過性能、特に水透水性が大きく低下してしまう。これまで、ろ過性能とタンパク質等の付着抑制を両立することは困難であったが、上述した側鎖末端に炭素数が２〜２０のアルキル基を有する高分子Ａを用いることにより、両立することに成功した。側鎖末端のアルキル基が水との相互作用を弱め、ろ過性能が向上したことが考えられる。上記の分離膜モジュールは、特に水処理や血液浄化に好ましく用いられ、分離膜のろ過性能が高いことが要求されることから、水透水性としては、１８０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上が好ましく、２５０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上がより好ましく、３００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上がさらに好ましい。また、血液浄化用途の場合、水透水性が高すぎると残血等の現象が見られることがあるので、２０００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以下が好ましく、１５００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以下がより好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。ここで水透水性とは、分離膜の内表面の面積あたりの除水性能を意味する。

本発明において、水透水性は、次のように求められる。分離膜モジュールに水（３７℃）を２００ｍｌ／分で流し、血液側出口の流出量を調整し、透析液入口側へ流出してくる１分間当たりのろ過量Ｖ、および血液側入口・出口の平均圧力Ｐを測定した。下記の式より限外ろ過速度ＵＦＲを算出した。血液側出口からの流出量を変え３点測定し、ＵＦＲの平均値を分離膜モジュールの水透水性とした。
ＵＦＲ（ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２）＝Ｖ×６０／Ｐ／Ａ
Ｖ：ろ過量（ｍｌ／分）、Ｐ：圧力（ｍｍＨｇ）、Ａ：膜面積（ｍ^２）

上記分離膜の形態としては、積層型やコイル型、中空糸型等が挙げられるが、分離性能の観点から、中空糸型であることが好ましい。

一般に血小板やタンパク質の付着を抑制する高分子を膜表面に導入した場合、中空糸膜モジュールからの溶出物が増加するため、中空糸膜モジュールから溶出する高分子の量が多いと、透析等の血液浄化用途に用いる際、血液中へ溶出物が混入し、副作用や合併症の原因となる恐れがある。しかしながら、上述の親水性ユニットと疎水性ユニットからなり、側鎖末端に炭素数が２〜２０のアルキル基を有する高分子Ａを導入した場合、溶出物は大きくは増加しなかった。側鎖末端のアルキル基と中空糸膜の疎水性高分子との疎水性相互作用により、溶出が抑制されたと考えられる。溶出する高分子の量は、１．０ｍｇ／ｍ^２以下が好ましく、０．８ｍｇ／ｍ^２以下がより好ましく、０．７ｍｇ／ｍ^２以下がさらに好ましい。最も好ましくは、０．０ｍｇ／ｍ^２である。

中空糸膜モジュール内部を４時間循環した水中に含まれる溶出物の量を中空糸膜モジュールの溶出物量とする。この測定により、中空糸膜モジュールの使用中に、中空糸膜から溶出する高分子の量が明らかとなる。ここで、４時間循環した水とは、中空糸膜モジュールの中空糸膜内表面の流路に超純水を１００ｍｌ／分で５分間通液し、ついで同様に中空糸膜内表面から外表面に向かって、１００ｍｌ／分で５分間通液したあと、中空糸膜内表面側に３７℃に加温した４Ｌの超純水を２００ｍｌ／分で４時間循環させながら通液し、４時間循環後の水のことである。この４時間循環した水を１００倍に濃縮した液体を測定サンプルとして、ゲルろ過クロマトグラフィー等を用いて、水中に溶出した溶出物を測定することができる。溶出物量（ｍｇ／ｍ^２）は下記式によって算出される。当該溶出物量は、小数点第２位を四捨五入した値を用いる。

溶出物量（ｍｇ／ｍ^２）＝水４Ｌ中の溶出した高分子量（ｍｇ）／中空糸膜の内表面の面積の合計値（ｍ^２）

上記分離膜の主原料は、ポリスルホン系高分子であることが好ましい。ここで、「ポリスルホン系高分子」とは、主鎖に芳香環、スルフォニル基及びエーテル基を有する高分子であり、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン等が挙げられる。ここで、「主原料」とは、分離膜全体に対して９０重量％以上含まれる原料を意味する。

上記分離膜の主原料として、例えば、次式（１）及び／又は（２）の化学式で示されるポリスルホン系高分子が好適に使用されるが、これらに限定されるものではない。式中のｎは、１以上の整数であり、３０〜１００が好ましく、５０〜８０がより好ましい。なお、ｎが分布を有する場合は、その平均値をｎとする。
［式中、ｎは、１以上の整数を表す。］

上記分離膜モジュールに用いることができるポリスルホン系高分子は、上記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位のみからなる高分子が好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で上記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位に由来するモノマー以外の他のモノマーと共重合した共重合体や、変性体であってもよい。上記の他のモノマーと共重合した共重合体における上記の他のモノマーの共重合比率は、ポリスルホン系高分子全体に対して１０重量％以下であることが好ましい。

上記分離膜モジュールに用いることができるポリスルホン系高分子としては、例えば、ユーデルポリスルホンＰ−１７００、Ｐ−３５００（ソルベイ社製）、ウルトラゾーン（登録商標）Ｓ３０１０若しくはＳ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、ビクトレックス（住友化学社製）、レーデル（登録商標）Ａ（ソルベイ社製）又はウルトラゾーン（登録商標）Ｅ（ＢＡＳＦ社製）等のポリスルホン系高分子が挙げられる。

図１に、上記の分離膜モジュールの形態の１つである中空糸膜モジュール（１７）の、長手方向に対して水平な断面を示す概略図を示す。中空糸膜モジュールは、所定の長さに切断された複数本の中空糸膜（１２）が筒状のケース（１１）内に束ねられた状態で存在し、その両端がそれぞれポッティング剤（１６）で固められた構造を有している。中空糸膜（１２）の両端部は開口している。中空糸膜モジュールの両端は、ヘッダー（１３Ａ及び１３Ｂ）が取り付けられており、ヘッダーは、中空糸膜血液側入口（１４Ａ）及び中空糸膜血液側出口（１４Ｂ）を備えている。また、筒状のケース（１１）は、中空糸膜透析液側入口（１５Ａ）及び中空糸膜透析液側出口（１５Ｂ）を備えている。

上記分離膜モジュールを製造する方法としては、その用途により種々の方法があるが、その一態様としては、分離膜の製造工程と、当該分離膜をモジュールに組み込む工程とにわけることができる。分離膜モジュールの製造において、放射線照射による処理は、分離膜をモジュールに組み込む工程の前に行ってもよいし、分離膜をモジュールに組み込む工程の後に行ってもよい。特に、分離膜モジュールが医療用である場合、モジュールに組み込む工程の後に、放射線照射による処理としてγ線照射による処理を行うことは、滅菌も同時に行うことができる点で好ましい。

中空糸膜モジュールの製造方法についての一例を示す。

中空糸膜の製造方法としては、例えば、次の方法がある。すなわち、ポリスルホンとポリビニルピロリドン（重量比率２０：１〜１：５が好ましく、５：１〜１：１がより好ましい）をポリスルホンの良溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジオキサン等が好ましい）及び貧溶媒（水、エタノール、メタノール又はグリセリン等が好ましい）の混合溶液に溶解させた原液（濃度は、１０〜３０重量％が好ましく、１５〜２５重量％がより好ましい）を二重環状口金から吐出する際に内側に注入液を流し、乾式部を走行させた後凝固浴へ導く。この際、乾式部の湿度が影響を与えるために、乾式部走行中に膜外表面からの水分補給によって、外表面近傍での相分離挙動を速め、孔径拡大し、結果として透析の際の透過・拡散抵抗を減らすことも可能である。ただし、相対湿度が高すぎると外表面での原液凝固が支配的になり、かえって孔径が小さくなり、結果として透析の際の透過・拡散抵抗を増大する傾向がある。そのため、相対湿度としては６０〜９０％が好適である。また、注入液組成としてはプロセス適性から原液に用いた溶媒を基本とする組成からなるものを用いることが好ましい。注入液濃度としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いたときは、４５〜８０重量％が好適に用いられ、６０〜７５重量％の水溶液がより好適に用いられる。

上記良溶媒とは、製膜原液においてポリスルホン系高分子を溶解する溶媒のことであり、好ましくは１０重量％以上溶解する溶媒のことである。特に限定はしないが、溶解性から、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドやＮ−メチルピロリドンが好適に用いられる。一方、貧溶媒とは、製膜原液において、ポリスルホン系高分子を溶解しない溶媒のことであり、０．１重量％以上溶解しない溶媒が好ましい。特に限定はしないが、水が好適に用いられる。

中空糸膜をモジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、例えば、次の方法がある。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状ケースに入れる。その後、両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポッティング剤を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング剤を入れる方法は、ポッティング剤が均一に充填されるために好ましい。ポッティング剤が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断し、中空糸膜モジュールを得る。

上記高分子Ａがエステル基を有する場合、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲にエステル基Ｃ＝Ｏ由来の赤外吸収ピークが表れる。また、上記疎水性高分子がポリスルホン系高分子のように芳香族基を有する場合、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲に芳香族基Ｃ＝Ｃ由来の赤外吸収ピークが表れる。

ＡＴＲ−ＩＲで分離膜表面への高分子Ａの表面固定化量を定量する際には、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１のエステル基Ｃ＝Ｏ由来の赤外吸収ピーク面積（Ａ_Ｃ＝Ｏ）の、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の芳香族基Ｃ＝Ｃ由来の赤外吸収ピーク面積（Ａ_Ｃ＝Ｃ）に対する比率（Ａ_Ｃ＝Ｏ）／（Ａ_Ｃ＝Ｃ）を同一の医療材料の機能層の表面における任意の３箇所で測定し、その平均値を高分子Ａの表面固定化量とする。

分離膜の経時的な劣化を抑制するためには、高分子Ａの表面固定化量、つまり、（Ａ_Ｃ＝Ｏ）／（Ａ_Ｃ＝Ｃ）の平均値が、０．０１以上であることが好ましく、０．０２以上であることがより好ましく、０．０３以上であることがさらに好ましい。高分子Ａの表面固定化量の上限については、特に制限はないが、高分子Ａの表面固定化量が多すぎると、溶出物が多くなる場合があるので、高分子Ａの表面固定化量は、１．０以下であることが好ましく、０．９以下であることがより好ましく、０．８以下であることがさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。

また、本発明は、血液浄化用の分離膜モジュールを提供することを特徴としている。

「血液浄化用」とは、血液中の老廃物や有害物質を取り除くことを目的に使用されることを意味する。

「血液浄化用の分離膜モジュール」とは、血液を体外に循環させて、血液中の老廃物や有害物質を取り除くことを目的とする分離膜モジュールのことをいう。例えば、人工腎臓モジュール、人工肝臓モジュール、人工肺モジュール、血漿分離膜モジュール等が挙げられる。特に、本発明の分離膜モジュールは、血液中の水分及び尿素やクレアチニン等の老廃物を取り除くことに優れていることから、人工腎臓モジュールや血漿分離膜モジュールに使用されることが望ましい。

血液浄化用の分離膜モジュールは、慢性腎不全の治療に用いられる人工腎臓モジュールであれば約４時間、急性腎不全の治療に用いられる持続緩徐式血液濾過器であれば１日ないし数日間と、長時間血液に接触した状態で使用される。このため、血小板やタンパク質の付着により、分画性能や透水性能の低下が生じる。さらに、人工腎臓モジュールや持続緩徐式血液濾過器は、血液中の老廃物や有害物質を取り除くことを目的に、中空糸膜の内側から外側へ濾過がかけられるため、血小板やタンパク質の付着が特に起こりやすい。

本発明の分離膜モジュールは、血液等生体成分と接触しても、性能劣化が少ないことから、使用時間の長い持続緩徐式血液濾過器に好適に使用される。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

＜評価方法＞
（１）ＮＭＲ測定
高分子２ｍｇをクロロホルム−Ｄ、９９．７％（和光純薬工業社製、０．０５Ｖ／Ｖ％ＴＭＳ有）２ｍｌに溶解し、ＮＭＲサンプルチューブに入れ、ＮＭＲ測定（ＪＥＯＬ社製、超伝導ＦＴＮＭＲ ＥＸ−２７０）を行った。温度は室温とし、積算回数は３２回とした。

（２）数平均分子量
水／メタノール＝５０／５０（体積比）の０．１Ｎ ＬｉＮＯ_３溶液を調製し、ＧＰＣ展開溶液とした。この溶液２ｍｌに、高分子２ｍｇを溶解させた。この溶液１００μＬを、島津製作所社製、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＧＰＣシステムに注入し、測定した。装置構成は以下の通りである。
ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ
オートサンプラ：ＳＩＬ−２０ＡＨＴ
カラムオーブン：ＣＴＯ−２０Ａ
カラム：東ソー社製ＧＭＰＷＸＬ（内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）。

流速０．５ｍｌ／分とし、測定時間は３０分間、カラム温度は４０℃とした。検出は示差屈折率検出器ＲＩＤ−１０Ａ（島津製作所社製）により行い、溶出時間１５分付近にあらわれる高分子由来のピークから、数平均分子量を算出した。数平均分子量は、百の位を四捨五入して算出した。検量線作成には、Ａｇｉｌｅｎｔ社製ポリエチレンオキシド標準サンプル（０．１ｋＤ〜１２５８ｋＤ）を用いた。

（３）循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率
循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は以下のように測定した。まず、中空糸膜モジュール（２１）と血液回路を図２のように接続した。牛血液は、食用牛（日本産、生後約３０ヶ月）から原血液を採血し、クエン酸（ＡＣＤ−Ａ液、テルモ株式会社製）を１５体積％となるように加えることによって準備した。ヘパリンを５０Ｕ／ｍｌとなるように添加した牛血液を、ヘマトクリット値３０体積％、総タンパク濃度６〜７ｇ／ｄｌとなるよう調製し、循環用ビーカー（２４）に入れた。牛血液を入れた循環用ビーカー（２４）を、ヒーター（２８）を備えた温水槽（２９）中で３７℃に保った。
Ｂｉ回路（２５）の入口部、Ｂｏ回路（２６）の出口部および、Ｆ回路（２７）の出口部を上記で調製した牛血液２Ｌの入った循環用ビーカー（２４）に入れ、Ｂｉポンプ（２２）を循環流量１００ｍｌ／分でスタートした。

続いてＦポンプ（２３）を濾過流量１０ｍｌ／（分・ｍ^２）としてスタートし、経時的にＢｉ回路（２５）の入口部とＢｏ回路（２６）の出口部およびＦ回路（２７）の出口部からそれぞれサンプリングを行った。Ｂｉ回路（２５）の入口部とＢｏ回路（２６）の出口部のサンプリングした血液は、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後に、上澄みの血漿を取り出し、アルブミン濃度を測定した。なお、濾過流量１０ｍｌ／（分・ｍ^２）とは、分離膜１．０ｍ^２あたり、１０ｍｌ／分で濾過することを意味しており、膜面積が１．３ｍ^２の分離膜モジュールであれば、１３ｍｌ／分で濾過する。

Ｆポンプ（２３）スタートから経過時間ごとのアルブミン濃度を測定し、経過時間ごとのアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ）を下記式によって算出した。
ＳｃＡｌｂ（％）＝２×ＣＦ／（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）×１００

上式において、ＣＦは、Ｆ回路（２７）の出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表し、ＣＢｏは、Ｂｏ回路（２６）の出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表し、ＣＢｉは、Ｂｉ回路（２５）の入口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表す。なお、アルブミン濃度はＡ／Ｇ Ｂ−テストワコー（和光純薬工業社製）のアルブミン発色試液を使用し、ＢＣＧ法により測定した。検量線は付属の標準血清を蒸留水で希釈して使用した。

循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ１０）に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ６０）の維持率は下記式により算出した。上記維持率は、小数第１位を四捨五入して算出した。
維持率（％）＝ＳｃＡｌｂ６０／ＳｃＡｌｂ１０×１００

（４）循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後１４４０分の時点のアルブミン篩係数の維持率
循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率の測定において、牛血液の代わりに総タンパク濃度６〜７ｇ／ｄｌとなるように調製し、ヘパリンを５０Ｕ／ｍｌとなるように添加した牛血漿を使用した以外は、同様の手段により測定を行った。循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ１０’）に対する循環開始後１４４０分の時点のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ１４４０’）の維持率は下記式により算出した。上記維持率は、小数第１位を四捨五入して算出した。
維持率（％）＝ＳｃＡｌｂ１４４０’／ＳｃＡｌｂ１０’×１００

（５）血小板付着試験方法
１８ｍｍφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに中空糸膜を固定した。貼り付けた中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させた。中空糸膜内表面に汚れや傷、折り目等があると、その部分に血小板が付着し、正しい評価ができないことがあるので汚れ、傷、折り目のない中空糸膜を用いた。筒状に切ったＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ（１８ｍｍφ、Ｎｏ．２０５１）に該円形板を、中空糸膜を貼り付けた面が、円筒内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。健常なヒトの静脈血を採血後、直ちにヘパリンを５０Ｕ／ｍｌになるように添加した。上記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、上記血液を、採血後１０分以内に、円筒管内に１．０ｍｌ入れて３７℃にて１時間振盪させた。その後、中空糸膜を１０ｍｌの生理食塩水で洗浄し、２．５％グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、２０ｍｌの蒸留水にて洗浄した。洗浄した中空糸膜を２０℃、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間減圧乾燥した。この中空糸膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Ｐｔ−Ｐｄの薄膜を中空糸膜表面に形成させて、試料とした。この中空糸膜の内表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（日立製作所社製、Ｓ８００）にて、倍率１５００倍で試料の内表面を観察し、１視野（４．３×１０³μｍ²）の範囲内に付着している血小板数を数えた。５０個以上付着している場合は、血小板付着抑制効果が無いものとして、付着数は５０個とした。中空糸膜長手方向における中央付近で、異なる２０視野での付着している血小板数の平均値をヒト血小板の付着数（個／４．３×１０³μｍ²）とした。なお、視野面積が異なる電子顕微鏡を用いる場合は、適宜、血小板付着数（個／４．３×１０³μｍ²）となるように面積換算すればよい。また、中空糸膜以外の場合は、適宜分離膜の内表面を露出し、上記血液を接触させ、血小板付着数を数えればよい。

なお、血小板付着試験においては、試験が適切に行われているかどうかを確認するために、ポジティブコントロールとネガティブコントロールを実験毎に水準に入れる。ポジティブコントロールとは、血小板付着数が多いことがわかっている既知のサンプルである。また、ネガティブコントロールとは、血小板付着数が少ないことがわかっている既知のサンプルである。ポジティブコントロールとしては“フィルトライザー”ＢＧ（東レ社製）の中空糸膜、ネガティブコントロールとしては“トレライト”ＣＸ（東レ社製）の中空糸膜とした。上記の実験条件で血小板の付着数が、ポジティブコントロールとして、４０（個／４．３×１０³μｍ²） 以上、かつ、ネガティブコントロールとして、２０（個／４．３×１０³μｍ²） 以下であったときに、測定値を採用した。コントロールの血小板付着数が上記範囲からはずれた場合は、血液の鮮度が欠けていたり、血液の過度な活性化が生じていることなどが考えられるので、試験をやり直した。

（６）膨潤層の厚み測定
中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切りし、中空糸膜の内表面を測定した。中空糸膜を試料台に貼り付けた後、膜表面を水で湿らした。この状態で、ＡＦＭのコンタクトモードでフォースカーブ測定を行った（図３）。カンチレバーを試料にアプローチする際に表面に膨潤層がある場合には、カンチレバーが表面に接触する前の直線領域（３１）と後の直線領域（３３）で湾曲部（３２）が認められる。２つの直線の延長線の交点と、湾曲が始まる点との距離を膨潤層厚み（３４）とした。測定は任意に選定した複数本の中空糸膜について任意に選んだ５カ所で測定を行い、その平均値を採用した。分離膜が中空糸膜以外の場合は、分離膜の内表面について任意に選んだ５カ所で測定を行い、その平均値を採用すればよい。なお、平均値は小数点第一位を四捨五入したものを採用した。測定装置及び測定条件は以下の通りである。
走査型プローブ顕微鏡ＳＰＭ ９５００−Ｊ３（ＳＨＩＭＡＤＺＵ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）
観察モード：コンタクトモード
プローブ：ＮＰ−Ｓ（１２０ｍｍ，ｗｉｄｅ）（Ｎｉｈｏｎ ＶＥＥＣＯ ＫＫ， Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）
スキャン範囲：５μｍ×５μｍ、スキャン速度：１ Ｈｚ

（７）水透水性測定
分離膜モジュールが、中空糸膜モジュールである場合、中空糸膜モジュールに血液側入口・出口に回路を接続し、２００ｍｌ／分で５分間以上、水洗した。次いで、水（３７℃）を２００ｍｌ／分で流し、血液側出口の流出量を調整し、透析液入口側へ流出してくる１分間当たりのろ過量Ｖ、および血液側入口・出口の平均圧力Ｐを測定した。下記の式より限外ろ過速度ＵＦＲを算出した。血液側出口からの流出量を変え３点測定し、ＵＦＲの平均値を中空糸膜モジュールの水透水性とした。なお、分離膜モジュールが、中空糸膜モジュール以外である場合は、上記と同じ条件で分離膜モジュールの水洗、通液を行い、ＵＦＲを算出し、血液側出口からの流出量を変えた３点のＵＦＲの平均値を分離膜モジュールの水透水性とすればよい。
ＵＦＲ（ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２）＝Ｖ×６０／Ｐ／Ａ
Ｖ：ろ過量（ｍｌ／分）、Ｐ：圧力（ｍｍＨｇ）、Ａ：膜面積（ｍ^２）

（８）溶出物試験
分離膜モジュールが、中空糸膜モジュールである場合、中空糸膜内表面側の流路に超純水を１００ｍl／分で５分間通液し、ついで同様に中空糸膜内表面から外表面側に向かって１００ｍｌ／分で５分間通液し、洗浄を実施した。その後、中空糸膜内表面側に３７℃に加温した４Ｌの超純水を２００ｍｌ／分で４時間循環させながら通液した。４時間循環後の水を採取し、サンプル溶液を得た。得られたサンプル溶液は希薄であるため、凍結乾燥を行い、１００倍に濃縮した後、ゲルろ過クロマトグラフィー測定に供した。ゲルろ過クロマトグラフィーは下記の条件で測定を実施した。まず、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製 Ｋ９０）の濃度を１０〜１０００ｐｐｍに変更して溶解した数種類の水溶液を標準試料として、ゲルろ過クロマトグラフィーを用いて測定した。標準試料のポリビニルピロリドンのピーク面積と調製した濃度の関係の検量線を作成した。次に、上記サンプル溶液を測定して得られた溶出物由来のピーク面積と上記検量線から、サンプル溶液中の溶出物の濃度を算出した。なお、分離膜モジュールが、中空糸膜モジュール以外である場合は、上記と同じ条件で分離膜の内表面側の流路を洗浄、通液を行い、サンプル溶液中の溶出物の濃度を算出すればよい。

続いて、４時間循環後の４Ｌの超純水中に含有する溶出した高分子量を下記式にて算出した。計算値は小数第２位を四捨五入した値を用いた。
水４Ｌ中の溶出した高分子量（ｍｇ）＝測定サンプル中の高分子濃度（ｐｐｍ）×４（ｋｇ）／１００
溶出物量（ｍｇ／ｍ^２）＝水４Ｌ中の溶出した高分子量（ｍｇ）／中空糸膜の内表面の面積の合計値（ｍ^２）
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＰＷＸＬ（東ソー社製、内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径７μｍ）
溶媒：０．１ｍｏｌ／Ｌ 硝酸リチウム、水／メタノール：５０ｖｏｌ／５０ｖｏｌ
流速：０．５ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
検出器：示差屈折計 ＲＩ−８０１０（東ソー社製）

（９）ＡＴＲ−ＩＲ測定
分離膜が中空糸膜の場合、中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、超純水でリンスした後、室温、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間乾燥させ、表面測定用の試料とした。この乾燥中空糸膜の内表面を、ＪＡＳＣＯ社製ＩＲＴ−３０００を用いて顕微ＡＴＲ法により測定した。測定は視野（アパーチャ）を１００μｍ×１００μｍとし、測定範囲は３μｍ×３μｍで積算回数を３０回として測定した。得られたスペクトルの波長１５４９〜１６２０ｃｍ^−１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正の部分で囲まれた部分をポリスルホン由来芳香族基Ｃ＝Ｃ由来のピーク面積を（Ａ_Ｃ＝Ｃ）とした。同様に１７１１〜１７５１ｃｍ^−１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正部分で囲まれた部分をエステル基由来のピーク面積を（Ａ_Ｃ＝Ｏ）とした。ただし、カルボン酸ビニルエステルユニットの種類やポリスルホン系高分子の種類によって、ピークが±１０ｃｍ^−１程度シフトすることがありうるので、その場合は適宜、基準線を引きなおす。上記操作を同一中空糸膜の異なる３箇所で測定し、（Ａ_Ｃ＝Ｏ）／（Ａ_Ｃ＝Ｃ）の平均値を算出し、小数第３位を四捨五入した値を用いた。なお、分離膜が中空糸膜以外の場合は、分離膜の内表面について任意に選んだ３箇所で測定を行い、（Ａ_Ｃ＝Ｏ）／（Ａ_Ｃ＝Ｃ）の平均値を採用すればよい。

＜中空糸膜モジュールの製造方法＞
ポリスルホン（テイジンアモコ社製、ユーデルＰ−３５００）１８重量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、Ｋ３０）９重量部をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７２重量部、水１重量部に加え、９０℃で１４時間加熱溶解した。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金より吐出し注入液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５７．５重量部、水４２．５重量部からなる溶液を吐出させ、乾式長３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導き中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は４０μｍであった。この中空糸膜を内表面の面積の合計値が１．０ｍ^２、中空糸本数が約８２００本、有効長が１９５ｍｍになるように、ケース（ケース胴部の内径３６ｍｍ）に充填し、ポッティングし、端部を両面開口させて、中空糸膜モジュールとした。

（実施例１）
ビニルピロリドン／ペンタン酸ビニルランダム共重合体を以下の方法で作製した。ビニルピロリドンモノマー（和光純薬工業社製）１４．５ｇ、ペンタン酸ビニルモノマー（シグマアルドリッチ社製）２２．５ｇ、重合溶媒としてイソプロパノール（和光純薬工業社製）５６ｇ、重合開始剤としてアゾビスジメチルブチロニトリル０．３１ｇを混合し、窒素雰囲気下、７０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濃縮後、濃縮残渣をヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、６０℃で１２時間減圧乾燥を行い、ビニルピロリドン／ペンタン酸ビニルランダム共重合体を得た。^１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率は６０％であった。ＧＰＣの測定結果から、共重合体の数平均分子量は３，９００であった。

作製したビニルピロリドン／ペンタン酸ビニルランダム共重合体をポリスルホン中空糸表面に導入した中空糸膜モジュールを以下の方法で作製した。上記共重合体３００ｐｐｍを溶解した１．０重量％エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの製造方法により作製した中空糸膜モジュール（図１）の血液側入口（１４Ａ）から透析液側入口（１５Ａ）に通液させた。さらに、０．１重量％エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの血液側入口（１４Ａ）から透析液側入口（１５Ａ）および血液側入口（１５Ａ）から血液側出口（１４Ｂ）へ通液後、２５ｋＧｙのγ線を照射して中空糸膜モジュールを作製した。

作製した中空糸膜モジュールの中空糸膜内表面のＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０７であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは１６ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９０％であった。また、ヒト血小板付着数は１個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は３３０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．５ｍｇ／ｍ^２であった。

（実施例２）
ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体を以下の方法で作製した。ビニルピロリドンモノマー１９．５ｇ、プロパン酸ビニルモノマー１７．５ｇ、重合溶媒としてｔ−アミルアルコール５６ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１７５ｇを混合し、窒素雰囲気下、７０℃にて５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、濃縮後、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、減圧乾燥して、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体を得た。

^１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率は６０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から、共重合体の数平均分子量は１６，５００であった。

得られた共重合体を用いて、実施例１と同様の手段により、中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０６であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは１１ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９８％であった。また、ヒト血小板付着数は０個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は４１０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．６ｍｇ／ｍ^２であった。さらに、上記中空糸膜モジュールの牛血漿での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後１４４０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９７％であった。

（実施例３）
中空糸膜製膜時の芯液濃度をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５４重量部、水４６重量部とし、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量１６，５００、ビニルピロリドンユニット６０％）の代わりにビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量７，６００、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率６０％）を用いたこと以外は実施例２と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０７であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは１０ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９３％であった。また、ヒト血小板付着数は１個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は３１０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．５ｍｇ／ｍ^２であった。さらに、上記中空糸膜モジュールの牛血漿での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後１４４０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は８９％であった。

（実施例４）
ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量１６，５００、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率６０％）の代わりにビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量１２，５００、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率５０％）を用いたこと以外は実施例２と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０５であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは１３ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９０％であった。また、ヒト血小板付着数は０個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は４００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．５ｍｇ／ｍ^２であった。

（実施例５）
ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量１６，５００、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率６０％）の代わりにビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量１２，６００、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率７０％）を用いたこと以外は実施例２と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０４であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは１５ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９３％であった。また、ヒト血小板付着数は１個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は３７０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．７ｍｇ／ｍ^２であった。

（実施例６）
ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量１６，５００、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率６０％）の代わりにＮ−ビニルアセトアミド／ピバル酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量７，６００、共重合体全体に対するＮ−ビニルアセトアミドユニットのモル分率５０％）を用いたこと以外は実施例２と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０６であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは１５ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９６％であった。また、ヒト血小板付着数は０個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は４２０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．３ｍｇ／ｍ^２であった。

（実施例７）
ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量１６，５００、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率６０％）の代わりにＮ―イソプロピルアクリルアミド／アクリル酸エチルランダム共重合体（数平均分子量３，０００、共重合体全体に対するＮ―イソプロピルアクリルアミドユニットのモル分率５０％）を用いたこと以外は実施例２と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０５であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは１０ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９８％であった。また、ヒト血小板付着数は０個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は３６０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．４ｍｇ／ｍ^２であった。

（実施例８）
ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量１６，５００、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率６０％）の代わりにＮ−メチルアクリルアミド／メタクリル酸プロピルランダム共重合体（数平均分子量４，０００、共重合体全体に対するＮ−メチルアクリルアミドユニットのモル分率７０％）を用いたこと以外は実施例２と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０３であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは１６ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９４％であった。また、ヒト血小板付着数は１個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は３１０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．３ｍｇ／ｍ^２であった。

（実施例９）
ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量１６，５００、共重合体全体に対するビニルピロリドンユニットのモル分率６０％）の代わりにＮ−ビニルアセトアミド／オクタン酸ビニルランダム共重合体（数平均分子量３，０００、共重合体全体に対するＮ−ビニルアセトアミドユニットのモル分率６０％）を用いたこと以外は実施例２と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０９であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは１２ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は９１％であった。また、ヒト血小板付着数は２個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は３２０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．２ｍｇ／ｍ^２であった。

（比較例１）
ビニルピロリドン／ペンタン酸ビニルランダム共重合体の代わりにポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ９０）を用いた以外は、実施例１と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定において、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲にピークは存在しないことがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは５ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は４０％であった。また、ヒト血小板付着数は２０個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は６００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．９ｍｇ／ｍ^２であった。さらに、上記中空糸膜モジュールの牛血漿での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後１４４０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は２８％であった。

（比較例２）
ビニルピロリドン／ペンタン酸ビニルランダム共重合体の代わりにビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製、コリドン（登録商標）ＶＡ６４）を用い、共重合体の水溶液の濃度を５００ｐｐｍとした以外は、実施例１と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１、及び１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲にピークが存在することがわかった。中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．１１であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層厚みは、１７ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は８０％であった。また、ヒト血小板付着数は２個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は３００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は２．２ｍｇ／ｍ^２であった。

（比較例３）
共重合体の水溶液濃度を２０ｐｐｍに変更した以外は比較例２と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲ測定から、中空糸膜内表面の共重合体固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０１であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは７ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は７０％であった。また、ヒト血小板付着数は６個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は５４０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．５ｍｇ／ｍ^２であった。さらに、上記中空糸膜モジュールの牛血漿での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後１４４０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は６３％であった。

（比較例４）
ビニルピロリドン／ペンタン酸ビニルランダム共重合体の代わりに部分けん化ポリビニルアルコール（クラレ社製、ＰＶＡ４１７）を用いた以外は、実施例１と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲ測定から、中空糸膜内表面の部分けん化ポリビニルアルコール固定化量（１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｏ、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の範囲のピーク面積Ａ_Ｃ＝Ｃとの比率Ａ_Ｃ＝Ｏ／Ａ_Ｃ＝Ｃの平均値）は０．０３であることがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは８ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は７７％であった。また、ヒト血小板付着数は１０個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は１５０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．５ｍｇ／ｍ^２であった。

（比較例５）
ビニルピロリドン／ペンタン酸ビニルランダム共重合体の代わりにポリビニルアセトアミド（昭和電工社製、ＧＥ１９１−０５３）を用いた以外は、実施例１と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。

ＡＴＲ−ＩＲ測定から、１７１１〜１７５１ｃｍ^−１の範囲にピークは存在しないことがわかった。ＡＦＭのフォースカーブ測定から、分離膜の表面の膨潤層の厚みは６ｎｍであることがわかった。作製した中空糸膜モジュールの牛血液での循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率は４５％であった。また、ヒト血小板付着数は４０個／４．３×１０³μｍ²、水透水性は５８０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２、溶出物量は０．７ｍｇ／ｍ^２であった。

各実施例及び各比較例で用いた高分子Ａの組成を表１に、各実施例及び各比較例の結果を表２に示す。

なお、表１において、共重合体全体に対する親水性ユニットのモル分率を「親水性ユニットのモル分率」と記載し、疎水性ユニットの側鎖末端のアルキル基の炭素数を「アルキル基炭素数」と記載した。

なお、表２において、循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率を「アルブミン篩係数の維持率」と記載し、中空糸膜内表面の共重合体固定化量を「共重合体固定化量」と記載した。

本発明の分離膜モジュールは、血液等生体成分と接触しても経時的な性能の劣化が少なく、水分等の除去性能に優れ、さらに溶出物量も少ないため、血液浄化用の分離膜モジュールとして利用できる。

１１ 筒状のケース
１２ 中空糸膜
１３Ａ ヘッダー
１３Ｂ ヘッダー
１４Ａ 中空糸膜血液側入口
１４Ｂ 中空糸膜血液側出口
１５Ａ 中空糸膜透析液側入口
１５Ｂ 中空糸膜透析液側出口
１６ ポッティング剤
１７ 中空糸膜モジュール
２１ 中空糸膜モジュール
２２ Ｂｉポンプ
２３ Ｆポンプ
２４ 循環用ビーカー
２５ Ｂｉ回路
２６ Ｂｏ回路
２７ Ｆ回路
２８ ヒーター
２９ 温水槽
３１ カンチレバーが表面に接触する前の直線領域
３２ カンチレバーが表面に接触した後に現れた、フォースカーブが湾曲した非線形の領域
３３ カンチレバーが表面に接触した後に現れた、フォースカーブが線形的な直線の相関となった領域
３４ 膨潤層厚み
４１ 膜厚
４２ 内径
４３ 外径

Claims (8)

1. 疎水性高分子と、親水性高分子と、高分子Ａとからなる分離膜を備え、
   前記高分子Ａは、親水性ユニットと疎水性ユニットからなり、前記疎水性ユニットの側鎖末端に炭素数２〜２０のアルキル基を有する共重合体であり、
   ヘパリンを５０Ｕ／ｍｌ含み、ヘマトクリット値が３０体積％、総タンパク濃度が６〜７ｇ／ｄｌである２Ｌの牛血液を、３７℃、１００ｍｌ／分の流速で、１０ｍｌ／（分・ｍ^２）の濾過流量となるように循環したとき、循環開始後１０分の時点のアルブミン篩係数に対する循環開始後６０分の時点のアルブミン篩係数の維持率が８６％以上である、分離膜モジュール。
2. 前記分離膜の内表面に９〜５０ｎｍの厚みの膨潤層を備え、
   前記分離膜の内表面のヒト血小板の付着数が１０個／４．３×１０^３μｍ^２以下である、請求項１記載の分離膜モジュール。
3. 前記分離膜は、内径が１００〜４００μｍ、膜厚が１０〜６０μｍの中空糸膜である、請求項１又は２記載の分離膜モジュール。
4. 前記中空糸膜の内表面の面積の合計値は、０．３〜３．０ｍ^２である、請求項３記載の分離膜モジュール。
5. 前記疎水性ユニットは、カルボン酸エステルユニット、アクリル酸エステルユニット又はメタクリル酸エステルユニットである、請求項１〜４のいずれか一項記載の分離膜モジュール。
6. 前記親水性ユニットは、ビニルピロリドンユニット、Ｎ−ビニルアセトアミド誘導体ユニット、アクリルアミド誘導体ユニット又はメタクリルアミド誘導体ユニットである、請求項１〜５のいずれか一項記載の分離膜モジュール。
7. 前記疎水性高分子は、ポリスルホン系高分子であり、前記親水性高分子は、ポリビニルピロリドンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の分離膜モジュール。
8. 血液浄化用である、請求項１〜７のいずれか一項記載の分離膜モジュール。