JP2006288866A - 中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法、表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜および表面改質剤コート中空糸型血液浄化器 - Google Patents
中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法、表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜および表面改質剤コート中空糸型血液浄化器 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】血液内部灌流型の中空糸型血液浄化膜の表面に表面改質剤をコーティングする際に、該中空糸型血液浄化膜の被コート面の反対面から加圧しながら、該中空糸型血液浄化膜の被コート面側に該表面改質剤の有機溶媒溶液または有機溶媒分散液または有機溶媒懸濁液を導入してコーティングを行うものである。
【選択図】図1
Description
本発明において、中空糸型血液浄化膜とは中空の繊維状に成型された膜(中空糸膜)に血液を灌流し、血液中の老廃物、病因物質などを除去する浄化膜を意味する。また、血液内部灌流型とは、「中空糸の内腔に血液を灌流するタイプ」ということを意味する。中空糸型血液浄化膜の素材は、例えば、再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、表面をポリエチレングリコールやビタミンEなどで修飾したセルロースなどのセルロース系材料、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタクリレート、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリプロピレン、シリコーンなどの合成高分子が例示されるが、特に限定されない。本発明の中空糸型浄化膜の径や選択透過特性などは特に限定されないが、内径は100〜1000μmが好ましく、より好ましくは120〜500μmである。また、膜厚は5μm〜500μmが好ましく、より好ましくは10〜300μmである。
モジュールの血液流出口に接続した回路(圧力測定点よりも出口側)を鉗子で封じて流れを止め、モジュールの血液流入口から入った純水を全濾過するようにした。37℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、37℃恒温槽で保温したモジュールへ純水を送り、透析液流出口から流出した濾液量をメスシリンダーで測定した。膜間圧力差(TMP)は
TMP=(Pi+Po)/2
とした。ここで、Piはモジュールの血液流入口側圧力、Poはモジュールの血液流出口側圧力である。TMPを4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率(mL/h/mmHg)を算出した。このときTMPと濾過流量の相関係数は0.999以上でなくてはならないとした。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、TMPは100mmHg以下の範囲で測定した。中空糸膜の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出した。
UFR=UFR(D)/A
ここでUFRは中空糸膜の透水率(mL/m2/h/mmHg)、UFR(D)はモジュールの透水率(mL/h/mmHg)、Aはモジュールの膜面積(m2)である。
モジュールの膜面積は中空糸膜の血液接触側の径を基準として求めた。血液透析膜の場合中空糸の内側が血液接触面となるので、以下の式によってモジュールの膜面積が計算できる。
A=n×π×d×L
ここで、nはモジュール内の中空糸膜の本数、πは円周率、dは中空糸膜の内径(m)、Lはモジュール内の中空糸膜の有効長(m)である。
約12cmに切りそろえた中空糸型血液浄化膜を10本束ね、中空糸型血液浄化膜の露出部分が10cmになるよう両末端をシリコーンチューブに差しこみ、両末端が開口した状態でシリコーン接着剤で固定し、マイクロモジュールを作製した。
マイクロモジュールの中空糸型血液浄化膜露出部分をポリウレタン樹脂のポッティング材で包埋し、膜壁からの物質の出入りを遮断した。ヒト新鮮血を注射器を用いマイクロモジュール内腔に充填し両端を鉗子で封じた。20min経過後、鉗子をはずし、マイクロモジュール片端から注射器により生理食塩水を送入して封入血液を生理食塩水を満たしたシャーレ内に押し出した。封入血の状態を下記のようにランク付けした。
ランク1:血栓がまったく見られない
ランク2:微小な血栓が数個見られる
ランク3:10個未満の血栓が見られる
ランク4:10個以上の血栓が見られる
ランク5:多量の血栓が見られる または 封入血が凝固している
測定は膜面積1.5m2のモジュールを使用して行った。クエン酸加牛血(ACD牛血)に牛血漿を加えて希釈し、ヘマトクリットを30%に調整した。このACD牛血1Lをプールし、モジュールの血液側に100mL/minの流量で灌流しながら、透析液側から10mL/minで濾過を行った。このとき、濾液は廃棄し、同流量で補液として扶桑薬品工業社製キンダリー液2号を純水で35倍希釈して得た人工腎臓用透析液(以下単に透析液と呼称する)をプール血に添加した。溶血を防止する目的でモジュール内、血液回路内はあらかじめ生理食塩水で置換しておいた。血液の灌流・濾過・補液添加を行いながら、血液のモジュール流入側の圧力を連続して観察した。血液濾過によって血液中に添加されたクエン酸は除去され、同時に除去される凝固因子のカルシウムは透析液から補充されるので、灌流血液は凝固傾向に向かう。モジュール内で凝血が進行することによってモジュール流入側の圧力は上昇してくるので、圧力測定によってモジュール内での凝血をモニターすることができる。灌流開始からモジュール側流入圧が500mmHgを超えるまでの灌流・濾過・補液添加時間(min)で評価した。
測定は膜面積1.5m2のモジュールを使用して行った。ACD牛血に牛血漿を加えて希釈し、ヘマトクリットを30%に調整した。このACD牛血5Lをプールし、37℃に保温してモジュールの血液側に200mL/minの流量で灌流しながら、透析液側から15mL/minで濾過を行った。このとき、濾液はプール血に戻し循環系とした。溶血を防止する目的でモジュール内、血液回路内はあらかじめ生理食塩水で置換しておいた。灌流開始後5分後に所定の濾過流量が得られていることを確認し、灌流開始30分後から15分おきに濾液を約1mLサンプリングした。この濾液を試験液として、和光純薬工業社製A/G B−テストワコーを使用しブロムクレゾールグリーン法により、濾液中のアルブミン濃度を算出した。このアルブミン濃度を使用し、以下の方法によって3L除水時のアルブミンリーク量を算出した。灌流開始30分、45分、60分、75分、90分、105分、120分のアルブミン濃度 (mg/dl)(TALと略記する)を縦軸に、ln(灌流時間(min))(lnTと略記する)を横軸にとり、表計算ソフトで一次近似によりフィッティングカーブを描き、その関係式TAL=a×lnT+bにおける定数aおよびbを求めた。この式TAL=a×lnT+bについてT=0からT=240で積分し、これを240(min)で除することにより平均のアルブミンリーク濃度(mg/dL)を算出した。この平均アルブミンリーク濃度に30(dL)を乗じて、3L除水時のアルブミンリーク量(3L−Alb)を得た。
測定は膜面積1.5m2のモジュールを使用して行った。牛血清アルブミンをPBSに10g/Lの濃度となるよう溶解してアルブミン溶液を調製した。このアルブミン溶液3Lをプールし、37℃に保温してモジュールの血液側に200mL/minの流量で灌流しながら、透析液側から15mL/minで濾過を行った。このとき、濾液はプールアルブミン溶液に戻し循環系とした。灌流開始後5分後に所定の濾過流量が得られていることを確認し、灌流開始15分後に濾液、モジュールの血液側流入液、モジュール血液側流出液からそれぞれ約1mLサンプリングした。これらの液を試験液として、和光純薬工業社製A/G B−テストワコーを使用しブロムクレゾールグリーン法により、それぞれの液中のアルブミン濃度を算出した。その濃度から、次式によりアルブミンの篩係数を求めた。
SCalb=2×Cfa/(Cia+Coa)
ここでCfaは濾液中のアルブミン濃度、Ciaはモジュール流入液のアルブミン濃度、Coaはモジュール流出液のアルブミン濃度をそれぞれ示す。
測定は膜面積1.5m2のモジュールを使用して行った。シグマアルドリッチ社製のミオグロビンを透析液に0.1g/Lの濃度となるよう溶解してミオグロビン溶液を調製した。このミオグロビン溶液をモジュールの血液側に流量200±1mL/minで灌流し、透析液側には透析液を500±10mL/minの流量で灌流した。灌流開始3min後に、モジュールの血液流入口側、血液流出口側からそれぞれミオグロビン溶液をサンプリングした。これらのサンプリング液の408nmにおける吸光度から流入側のミオグロビン濃度(Cim)、流出側のミオグロビン濃度(Com)を測定した。これらの値を使用し、次式からミオグロビンのクリアランス(CLmyo)を算出した。
CLmyo=200×Cim/Com
上記抗凝血性の評価に使用したマイクロモジュールを用いて評価を行った。シグマアルドリッチ社製のIgGをPBSで1000ppmの濃度になるよう溶解してIgG溶液を調製した。マイクロモジュールの一方の端部を鉗子で封じ、もう一方の端部からIgG溶液5mLを注射器を用いマイクロモジュール内腔に導入し、全濾過を行った。得られた濾液をサンプル液とし、マクロモジュールに導入したIgG溶液のIgG濃度をC1、濾液のIgG濃度をC2とし、次式からIgGの透過率(PR(IgG))を算出した。なお、IgGの濃度は和光純薬工業社製マイクロTP−テストワコーを使用しピロガロールレッド・モリブデン錯体発色法により測定した。
PR(IgG)=100×C2/C1
評価は膜面積1.5m2のモジュールを使用して行った。ドライな状態のモジュールの血液側に水を200mL/minで2分間通液し、さらにその後、血液側から流出する水を透析液側に導いて200mL/minで血液側、透析液側に通液した。この状態でモジュールを直立させて、血液流出口側から出てくる気泡、および透析液側から観察した中空糸膜上の気泡の状態を観察して、下記のようにランク付けした。気泡が多く見られるということは水と中空糸膜のなじみが悪く、プライミング性が悪いことを意味する。
ランク1:気泡がまったく見られない
ランク2:微小な気泡が数個見られる
ランク3:中程度の量の気泡が見られる
ランク4:多量の気泡が見られる
ランク5:非常に多量の気泡が見られる
ジメチルジドデシルアンモニウムクロリド6gおよびジメチルジテトラデシルアンモニウムクロリド19gをMeOH30g中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水70gを加えた。次にヘパリンナトリウム塩10gを水35gに溶解し、続いてMeOH15gを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。ヘパリンナトリウム塩溶液を攪拌しながら、アンモニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のヘパリン−アンモニウム複合体(有機溶媒可溶化ムコ多糖A)を得た。
ジメチルジヘキサデシルアンモニウムクロリド29gをMeOH36g中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水64gを加えた。次にヘパリンナトリウム塩10gを水32gに溶解し、続いてMeOH18gを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。ヘパリンナトリウム塩溶液を攪拌しながら、アンモニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のヘパリン−アンモニウム複合体(有機溶媒可溶化ムコ多糖B)を得た。
ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド32gをMeOH38g中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水62gを加えた。次にヘパリンナトリウム塩10gを水31gに溶解し、続いてMeOH19gを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。ヘパリンナトリウム塩溶液を攪拌しながら、アンモニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のヘパリン−アンモニウム複合体(有機溶媒可溶化ムコ多糖C)を得た。
トリ−n−ブチルヘキサデシルホスホニウムクロリド25gをMeOH36g中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水64gを加えた。次にヘパリンナトリウム塩10gを水32gに溶解し、続いてMeOH18gを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。ヘパリンナトリウム塩溶液を攪拌しながら、ホスホニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のヘパリンおよびホスホニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のヘパリン−ホスホニウム複合体(有機溶媒可溶化ムコ多糖D)を得た。
ジメチルジヘキサデシルアンモニウムクロリド29gをMeOH36g中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水64gを加えた。次にデキストラン硫酸ナトリウム塩10gを水32gに溶解し、続いてMeOH18gを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。デキストラン硫酸ナトリウム塩溶液を攪拌しながら、アンモニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のデキストラン硫酸およびアンモニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のデキストラン硫酸−アンモニウム複合体(有機溶媒可溶化ムコ多糖E)を得た。
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(登録商標)4800P)3.76kg、PVP(BASF社製コリドン(登録商標)K−90)1.04kg、DMAc14.20kg、水1.00kgを50℃で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、70℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として予め脱気処理した55重量%DMAc水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された330mmの乾式部を通過後、60℃の水中で凝固させた。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約11000本の束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、長さ27cmに切断し(以下バンドルと呼称する)、80℃の水中で30分間×4回洗浄した。これを長手方向に流路のとられた通風乾燥機にて60℃で3時間加温したのち、30℃で20時間乾燥させた。これにより乾燥した中空糸型血液浄化膜Aのバンドルを得た。得られた中空糸型血液浄化膜Aの内径は198.5μm、膜厚は29.0μmであった。得られた中空糸型血液浄化膜A11000本のバンドルをモジュールケースに装填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させてモジュールA(以下MOD−Aと略記する)を組み立てた。MOD−Aの有効長は22cm、有効膜面積は1.5m2であった。中空糸型血液浄化膜Aの膜特性は表1に示した。また、MOD−AでCHF試験を実施した。さらに、中空糸型血液浄化膜Aでマイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
セルローストリアセテート(ダイセル化学社製)4.00kg、N−メチル−2−ピロリドン(三菱化学社製)11.20kg、トリエチレングリコール(三井化学社製)4.80kgを150℃で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、チューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として紡糸原液に対し非凝固性の流動パラフィン(松本油脂製薬社製)とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された50mmの乾式部を通過後、30℃の水中で凝固させた。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は水洗後、78℃、65重量%のグリセリン水溶液中を通過させ、ドライヤーで乾燥しボビンに巻き上げて中空糸型血液浄化膜Bを得た。得られた中空糸型血液浄化膜Bの内径は199.0μm、膜厚は15.1μmであった。得られた中空糸型血液浄化膜Bを巻き返して中空糸11000本のバンドルにし、モジュールケースに装填後端部をウレタン樹脂で接着、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させモジュールB(以下MOD−Bと略記する)を組み立てた。MOD−Bの有効長は22cm、有効膜面積は1.5m2であった。中空糸型血液浄化膜Bの膜特性は表1に示した。また、MOD−BでCHF試験を実施した。さらに、中空糸型血液浄化膜Bでマイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
セルローストリアセテート(ダイセル化学社製)5.00kg、N−メチル−2−ピロリドン(三菱化学社製)10.50kg、ポリエチレングリコール400(第一工業製薬社製)4.50kgを120℃で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、チューブインオリフィスノズルから、中空形成剤とともに同時に吐出し、乾式部を通過させて75℃の凝固浴に導いた。中空形成剤には、4.90kgのN−メチル−2−ピロリドン、2.10kgのポリエチレングリコール400、3.00kgの水を混合した溶液を使用した。また、凝固液には、4.50kgのN−メチル−2−ピロリドン、2.00kgのポリエチレングリコール400、3.50kgの水を混合した溶液を使用した。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は水洗後巻き上げ、ポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後切断しバンドルとした。このバンドルを50℃の90重量%のグリセリン水溶液に浸漬して処理した後、引き上げて遠心分離で過剰なグリセリン水溶液を除去し、乾燥して中空糸型血液浄化膜Cのバンドルを得た。得られた中空糸型血液浄化膜Cの内径は287.2μm、膜厚は50.8μmであった。得られた中空糸型血液浄化膜C1700本のバンドルをモジュールケースに装填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させてモジュールC(以下MOD−Cと略記する)を組み立てた。MOD−Cの有効長は16cm、有効膜面積は0.25m2であった。中空糸型血液浄化膜Cの膜特性は表1に示した。また、中空糸型血液浄化膜Cでマイクロモジュールを作製してPR(IgG)を評価した。結果は表1に示した。さらに、このマイクロモジュールを使用してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(登録商標)4800P)4.50kg、トリエチレングリコール(三井化学社製)8.00kg、及びN−メチル−2−ピロリドン(三菱化学社製)8.00kgを均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、70℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として予め脱気処理した芯液(水9.00kg、トリエチレングリコール0.50kg、N−メチル−2−ピロリドン0.50kgの混合液)とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された300mmの乾式部を通過後、75℃の水中で凝固させた。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約11000本の束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、長さ27cmに切断してバンドルとした。その後、80℃の水中で30分間×4回洗浄を行った。これを長手方向に流路のとられた通風乾燥機にて60℃で3時間加温したのち、30℃で20時間乾燥させた。これにより乾燥した中空糸型血液浄化膜Dのバンドルを得た。得られた中空糸型血液浄化膜Dの内径は197.8μm、膜厚は48.8μmであった。得られた中空糸型血液浄化膜D11000本のバンドルをモジュールケースに装填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させてモジュールD(以下MOD−Dと略記する)を組み立てた。MOD−Dの有効長は22cm、有効膜面積は1.5m2であった。中空糸型血液浄化膜Dの膜特性は表1に示した。なお、中空糸型血液浄化膜Dは疎水性膜であるため水とのなじみが悪かったので、MOD−Dを使用した膜性能の測定に先立って、EtOH処理を実施した。すなわち、MOD−Dの血液側、透析液側にEtOHを充填し、その後十分量の水でこのEtOHを除去、置換し、ウェット状態にして測定を行った。
製造例1で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Aを0.1重量/容量%となるようEtOHとHexの混合溶媒(EtOH/Hex=2/8(容量比))に溶解し、コート液Aを得た。製膜例1で得たMOD−Aを、血液流入口を下方、透析液流入口を上方として直立させて固定、透析液流入口をシリコーンキャップで封止し、透析液流出口に窒素を導いて、0.20気圧の圧力で加圧した。この状態でモジュールの血液流入側にコート液Aを150mL/minの流量(流速として約44cm/min)で導入した。コート液導入開始から約2〜3min送液を継続してモジュールの血液側にコート液を満たした後、モジュールの血液流入口と血液流出口を封じて2minの間コート液を被コート面に継続して接触させた。続いて、血液流入口と血液流出口の封止を解除し、モジュールの血液流出口から0.15気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの血液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、透析液側の窒素による加圧は継続して実施した。コート液の排除後、モジュールの透析液流入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの血液側、透析液側双方に0.15気圧の加圧窒素を5minにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上の操作によってコートモジュールAA(以下CMOD−AAと略記する)を得た。CMOD−AAのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoを測定し、未コートのMOD−Aに対するそれぞれの値についての膜性能保持率を次式により算出した。結果は表2に示した。
(膜性能保持率)
=100×(未コートモジュール測定値)/(コートモジュール測定値)(%)
製造例2で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Bを使用した以外は実施例1と同様にMOD−Aへのコーティングを行い、コートモジュールAB(以下CMOD−ABと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−ABのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−ABを使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−ABを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
製造例3で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Cを使用した以外は実施例1と同様にMOD−Aへのコーティングを行い、コートモジュールAC(以下CMOD−ACと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−ACのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−ACを使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−ACを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
製造例4で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Dを使用した以外は実施例1と同様にMOD−Aへのコーティングを行い、コートモジュールAD(以下CMOD−ADと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−ADのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−ADを使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−ADを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
製造例5で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Eを使用した以外は実施例1と同様にMOD−Aへのコーティングを行い、コートモジュールAE(以下CMOD−AEと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−AEのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−AEを使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−AEを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
製膜例2で得たMOD−Bを使用した以外は実施例1と同様にMOD−Bへのコーティングを行い、コートモジュールBA(以下CMOD−BAと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−BAのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−BAを使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−BAを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
製造例2で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Bを使用した以外は実施例6と同様にMOD−Bへのコーティングを行い、コートモジュールBB(以下CMOD−BBと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−BBのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−BBを使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−BBを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
製造例5で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Eを使用した以外は実施例6と同様にMOD−Bへのコーティングを行い、コートモジュールBE(以下CMOD−BEと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−BEのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−BEを使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−BEを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示したz施した。さらに、CMOD−BA'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
製膜例3で得たMOD−Cを使用し、コート液の流量を50mL/min(流速として約45cm/min)とした以外は実施例1と同様にMOD−Cへのコーティングを行い、コートモジュールCA(以下CMOD−CAと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−CAのUFRの保持率を求めた。また、CMOD−CAを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してPR(IgG)についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
製造例2で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Bを使用した以外は実施例9と同様にMOD−Cへのコーティングを行い、コートモジュールCB(以下CMOD−CBと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−CBのUFRの保持率を求めた。また、CMOD−CBを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してPR(IgG)についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
製造例5で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Eを使用した以外は実施例9と同様にMOD−Cへのコーティングを行い、コートモジュールCE(以下CMOD−CEと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−CEのUFRの保持率を求めた。また、CMOD−CEを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してPR(IgG)についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してAC試験を実施した。結果は表2に示した。
PVP(BASF社製コリドン(登録商標)K−90)をEtOHに1g/Lの濃度となるよう溶解してコート液Fを調製した。製膜例4で得たMOD−Dを使用し、コート液Fを用いて、実施例1と同様の手法でコーティングを行いった。さらに、モジュールの透析液側についてもコート液Fでコーティングを行った。この操作は、次のように行った。すなわち、MOD−Dを、血液流入口を上方、透析液流入口を下方として直立させて固定、血液流入口をシリコーンキャップで封止し、血液流出口に窒素を導いて、0.20気圧で加圧した。この状態でモジュールの透析液流入口にコート液Fを150mL/minの流量で導入した。モジュールの透析液側にコート液を満たした後、モジュールの透析液流入口と透析液流出口を封じて2minの間コート液を封入した。続いて、透析液流入口と透析液流出口の封止を解除し、モジュールの透析液流出口から0.15気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの透析液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、血液側の窒素による加圧は継続して実施した。コート液の排除後、モジュールの血液流入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの透析液側、血液側双方に0.15気圧の加圧窒素を5minにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上、血液側、透析液側双方のコーティングを行って、コートモジュールDF(以下CMOD−DFと略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−DFのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−DFと、製膜例4で得たMOD−D(EtOH処理を行っていないモジュール)について、P評価を行った。結果は表4に示した。
製造例1で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Aを0.1重量/容量%となるようEtOHとHexの混合溶媒(EtOH/Hex=2/8(容量比))に溶解し、コート液Aを得た。製膜例1で得たMOD−Aを、血液流入口を下方、透析液流入口を上方として直立させて固定、透析液流入口、透析液流出口の双方をシリコーンキャップで封止した。この状態でモジュールの血液流入側にコート液Aを150mL/min(流速として約44cm/min)の流量で導入した。コート液導入開始から約2〜3min送液を継続してモジュールの血液側にコート液を満たした後、モジュールの血液流入口と血液流出口を封じて2minの間コート液を被コート面に継続して接触させた。続いて、血液流入口と血液流出口の封止を解除し、モジュールの血液流出口から0.15気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの血液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、透析液流入口、透析液流出口のシリコーンキャップは継続して装着しておいた。コート液の排除後、モジュールの透析液流出入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの血液側、透析液側双方に0.15気圧の加圧窒素を5minにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上の操作によってコートモジュールAA'(以下CMOD−AA'と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−AA'のUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−AA'を使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−AA'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
製造例2で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Bを使用した以外は比較例1と同様にMOD−Aへのコーティングを行い、コートモジュールAB'(以下CMOD−AB'と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−AB'のUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−AB'を使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−AB'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
製造例5で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Eを使用した以外は比較例1と同様にMOD−Aへのコーティングを行い、コートモジュールAE'(以下CMOD−AE'と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−AE'のUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−AE'を使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−AE'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
製膜例2で得たMOD−Bを使用した以外は比較例1と同様にMOD−Bへのコーティングを行い、コートモジュールBA'(以下CMOD−BA'と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−BA'のUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−BA'を使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−BA'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
製造例5で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Eを使用した以外は比較例4と同様にMOD−Bへのコーティングを行い、コートモジュールBE'(以下CMOD−BE'と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−BE'のUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−BE'を使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−BE'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
製膜例3で得たMOD−Cを使用し、コート液の流量を50mL/min(流速として約45cm/min)とした以外は比較例1と同様にMOD−Cへのコーティングを行い、コートモジュールCA'(以下CMOD−CA'と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−CA'のUFRの保持率を求めた。また、CMOD−CA'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してPR(IgG)についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
製造例5で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Eを使用した以外は比較例6と同様にMOD−Cへのコーティングを行い、コートモジュールCE'(以下CMOD−CE'と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−CE'のUFRの保持率を求めた。また、CMOD−CE'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してPR(IgG)についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
PVP(BASF社製コリドン(登録商標)K−90)をEtOHに1g/Lの濃度となるよう溶解してコート液Fを調製した。製膜例4で得たMOD−Dを使用し、コート液Fを用いて、比較例1と同様の手法でコーティングを行った。さらに、モジュールの透析液側についてもコート液Fでコーティングを行った。この操作は、次のように行った。すなわち、MOD−Dを、血液流入口を上方、透析液流入口を下方として直立させて固定、血液流入口、血液流出口の双方をシリコーンキャップで封止した。この状態でモジュールの透析液流入口にコート液Fを150mL/minの流量で導入した。モジュールの透析液側にコート液を満たした後、モジュールの透析液流入口と透析液流出口を封じて2minの間コート液を封入した。続いて、透析液流入口と透析液流出口の封止を解除し、モジュールの透析液流出口から0.15気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの透析液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、血液流入口、血液流出口のシリコーンキャップは継続して装着しておいた。コート液の排除後、モジュールの血液流出入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの透析液側、血液側双方に0.15気圧の加圧窒素を5minにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上、血液側、透析液側双方のコーティングを行って、コートモジュールDF'(以下CMOD−DF'と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−DFのUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−DF'を使用してP評価を行った。結果は表4に示した。
製造例1で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Aを0.1重量/容量%となるようEtOHとHexの混合溶媒(EtOH/Hex=2/8(容量比))に溶解し、コート液Aを得た。製膜例1で得たMOD−Aを、血液流入口を下方、透析液流入口を上方として直立させて固定、透析液流入口、透析液流出口の双方をシリコーンキャップで封止した。この状態でモジュールの血液流出口に三方コックを介して減圧ポンプを接続し、血液流入側からコート液Aを穏やかに吸い上げて導入した。モジュールの血液側にコート液を満たした後、モジュールの血液流入口と血液流出口を封じて2minの間コート液を被コート面に継続して接触させた。続いて、血液流入口と血液流出口の封止を解除し、モジュールの血液流出口から0.15気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの血液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、透析液流入口、透析液流出口のシリコーンキャップは継続して装着しておいた。コート液の排除後、モジュールの透析液流出入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの血液側、透析液側双方に0.15気圧の加圧窒素を5minにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上の操作によってコートモジュールAA"(以下CMOD−AA"と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−AA"のUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−AA"を使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−AA"を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
製造例2で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Bを使用した以外は比較例9と同様にMOD−Aへのコーティングを行い、コートモジュールAB"(以下CMOD−AB"と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−AB"のUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−AB"を使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−AB"を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
製造例5で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Eを使用した以外は比較例9と同様にMOD−Aへのコーティングを行い、コートモジュールAE"(以下CMOD−AE"と略記する)を得た。実施例1と同様に、CMOD−AE"のUFR、3L−Alb、SCalb、CLmyoについての膜性能保持率を求めた。また、CMOD−AE"を使用してCHF試験を実施した。さらに、CMOD−AE"を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してAC試験を実施した。結果は表3に示した。
ヘパリン活性の測定は、第一化学薬品社製テストチームヘパリンS(以下測定キットと略記する)を使用し、下記に示す手法で行った。操作はすべて37℃に温度調節されたブース内で行い、各試薬類の温度も37℃に調整した。
ヘパリンナトリウム注射液(10000U/10mL)を注射用生理食塩液で100倍に希釈し、濃度10U/mLのヘパリン一次希釈液を得た。このヘパリン一次希釈液を測定キットに添付の緩衝液で希釈し、80、60、40、20mU/mLのヘパリン溶液を得た。また、緩衝液をそのまま使用し、0mU/mL溶液とした。
測定キットに添付の基質剤1バイアルに注射用蒸留水20mLを加えて溶解し、基質液を得た。
測定キットに添付のアンチトロンビンIII剤1バイアルに注射用蒸留水10mLを加えて溶解した。また、測定キットに添付の正常血漿剤1バイアルに注射用蒸留水1.0mLを加えて溶解した。上記アンチトロンビンIII溶液1.0mLと正常血漿液1.0mLを混合し、アンチトロンビンIII−血漿混合液(以下ATIII―血漿液と略記する)を得た。
測定キットに添付のファクターXa剤1バイアルに注射用蒸留水10mLを加えて溶解し、ファクターXa液(以下FXa液と略記する)を得た。
氷酢酸20mLに注射用蒸留水を加え、全量で40mLとし、反応停止液を得た。
長さ45cm、内径3mm、外径5mmのシリコーンチューブをペリスタポンプにつなぎ、シリコーンチューブの末端は試験管に挿入した(以下この端部を入端と略記する)。シリコーンチューブのもう一方の端部(以下この端部を出端と略記する)は試験管にセットし、試験管内の液体がペリスタポンプによってシリコーンチューブに導かれ、試験管に戻るような回路を組んだ。上記(1)で得たヘパリン標準液を4.0mL分取し、37℃の条件下、ペリスタポンプによって20mL/minの流量で液の還流を開始した。還流開始後4分50秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内にATIII−血漿液1.0mLを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて37℃の条件下、ペリスタポンプによって20mL/minの流量で液の還流を開始した。還流開始後2分50秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内にFXa液1.2mLを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて37℃の条件下、ペリスタポンプによって20mL/minの流量で液の還流を開始した。還流開始後20秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内に基質液2.5mLを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて37℃の条件下、ペリスタポンプによって20mL/minの流量で液の還流を開始した。還流開始後2分50秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内に反応停止液3.8mLを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて37℃の条件下、ペリスタポンプによって20mL/minの流量で液の還流を開始した。還流開始後50秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。溶液は室温で保管した。この操作を80、60、40、20、0mU/mLの各ヘパリン標準液について行い、405nmの吸光度を測定し、吸光度を横軸に、ヘパリン濃度を縦軸にとり、表計算ソフトで一時近似によるフィッティングカーブを描いて検量線を得た。
実施例1でAC試験用に作製したのと同様のマイクロモジュールを使用して、リン酸緩衝液溶出後のヘパリン活性を測定した。この実験において使用したマイクロモジュールは、内面にコーティングの施された中空糸型血液浄化膜から構成されているが、被コート表面積(内腔部分の表面積)がヘパリン活性の値に影響してくるので、長さを正確に12cmにあわせて作製した。
HFHA=SHA×V÷(n×π×d×L)
ここで、HFHAはコート中空糸膜のヘパリン活性(mU/cm2)、SHAは溶液のヘパリン活性(mU/mL)、Vは緩衝液の量(4mL)、nはマイクロモジュール内の中空糸膜の本数(10)、πは円周率、dは中空糸膜の内径(cm)、Lはマイクロモジュール内の中空糸膜の長さ(12cm)である。
Claims (7)
- 血液内部灌流型の中空糸型血液浄化膜の表面に表面改質剤をコーティングする方法であって、該中空糸型血液浄化膜の被コート面の反対面から加圧しながら、該中空糸型血液浄化膜の被コート面側に該表面改質剤の有機溶媒溶液または有機溶媒分散液または有機溶媒懸濁液を導入してコーティングを行うことを特徴とする中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法。
- 中空糸型血液浄化膜の被コート面の反対面からの加圧を、不活性気体によって行うことを特徴とする請求項1記載の中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法。
- 中空糸型血液浄化膜が血液透析膜または血液濾過膜または血液透析濾過膜または血漿分離膜であることを特徴とする請求項1または2記載の中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法。
- 表面改質剤がムコ多糖と第4級オニウムのイオン性複合体を含んでなる抗血栓性組成物であることを特徴とする請求項1〜3いずれかに記載の中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法。
- ムコ多糖がヘパリン類であることを特徴とする請求項4記載の中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法。
- 請求項1〜5いずれかに記載のコーティング方法によって、表面改質剤がコーティングされたことを特徴とする中空糸型血液浄化膜。
- 請求項6に記載の表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜が充填されてなることを特徴とする表面改質剤コート中空糸型血液浄化器。
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