CN107406551A - 共聚物以及使用其的医疗设备、医疗用分离膜模块和血液净化器 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供即使长期与血液等生物体成分接触也能够使用那样的血液相容性和蛋白质附着受到显著抑制的抗血栓性共聚物、以及使用其的医疗设备。为了实现前述目的，本发明具有下述构成。即，共聚物，其特征在于，其为包含亲水性单元和疏水性单元的共聚物，前述疏水性单元包含至少一种羧酸乙烯酯单元，前述羧酸乙烯酯单元的侧链末端的碳原子数为2以上且7以下。

Description

共聚物以及使用其的医疗设备、医疗用分离膜模块和血液净 化器
技术领域
本发明涉及即使与血液等生物体成分接触并长期使用也能够抑制血小板、蛋白质附着的共聚物、以及使用其的医疗设备、医疗用分离膜模块和血液净化器。
背景技术
如果医疗设备中使用的材料的表面与血液・体液之类的生物体成分接触，则材料被识别为异物，引发血小板或蛋白质的附着、材料性能降低，进而引发生物体反应，导致严重的问题。例如，血液净化器中，因蛋白质、血小板的附着而发生分级性能、透水性能的降低。特别地，用于治疗急性肾功能衰竭的连续肾脏替代式(continous renal replacementtype)血液净化器的情况中，要在1天至数天的期间内连续使用，因此重要的是抑制血小板、蛋白质的附着，增加血液净化器的可使用时间。针对所述问题，尝试了通过对医疗设备中使用的材料的表面进行亲水化来解决，并进行了各种研究。
例如，已知下述方法：通过使作为亲水性高分子的聚乙烯基吡咯烷酮在制膜原液的阶段与聚砜混合并进行成型，从而对膜赋予亲水性、抑制脏污。但是，该方法中为了对表面赋予亲水性，存在的问题在于受到下述限制：制膜原液中需要大量使用亲水性高分子，所述亲水性高分子被限定为与形成基材的高分子具有相容性的亲水性高分子等。
另一方面，专利文献1中公开了下述方法：使聚砜系的分离膜与聚乙烯基吡咯烷酮等亲水性高分子溶液接触后，通过放射线交联进行不溶化，从而形成覆膜层。
此外，专利文献2、3中公开了向表面导入共聚物的方法，所述共聚物由以乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物为代表的亲水性单元和疏水性单元构成。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平6-238139号公报
专利文献2：日本特开2009-262147号公报
专利文献3：日本特表2005-518841号公报。
发明内容
发明要解决的问题
然而，专利文献1中记载的方法中，由于聚乙烯基吡咯烷酮等亲水性高分子与作为疏水性高分子的聚砜系高分子的相互作用弱而存在难以形成覆膜层的问题。
另一方面，专利文献2、3中记载的方法中，通过使疏水性单元与疏水性的基材发生相互作用，从而共聚物的导入效率提高，能够高效地进行亲水化。因此可明确，与仅导入聚乙烯基吡咯烷酮等亲水性高分子的情况相比，血小板、蛋白质的附着受到抑制。
然而，即使在专利文献2、3中记载的方法中，在用于连续肾脏替代式血液净化器那样长期与血液等生物体成分接触来使用的医疗设备的情况下，由于长期与血液等生物体成分接触，有时血液凝固、蛋白质附着会随着时间的推移而加剧，进而发生堵塞、无法继续使用。
本发明的目的在于，改善所述现有技术的缺点，提供即使长期与血液等生物体成分接触也能够抑制血小板和蛋白质附着的抗血栓性共聚物，以及使用其的血液相容性高的医疗设备、医疗用分离膜模块、血液净化器。
用于解决问题的方法
由于血液等生物体成分中包含的蛋白质容易附着于疏水性表面，因此，重要的是医疗设备的接触表面整体为亲水性。据信其原因在于，蛋白质对材料表面的附着导致蛋白质的高阶结构发生变化，位于内部的疏水性部位露出，所述疏水性部位与材料表面发生疏水性相互作用。
然而，即使用聚乙二醇、聚乙烯醇那样的亲水性高分子覆盖表面，也无法抑制蛋白质等的附着。据信其理由在于，如果医疗设备表面的亲水性过强，则表面运动性低的吸附水会使蛋白质的结构变得不稳定，导致蛋白质被捕获于表面上，因此无法充分地抑制蛋白质的附着。
因此，开发了将乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇之类的亲水性单体与聚乙烯、乙酸乙烯酯之类的疏水性单体共聚而得到共聚物、并使所得共聚物存在于表面的方法，已知通过该方法能够有效地抑制蛋白质、血小板的附着。然而，即使是前述共聚物，在用于连续肾脏替代式血液净化器那样长期与血液等生物体成分接触来使用的医疗设备的情况下，有时对血液凝固、蛋白质附着的耐性也不充分。
鉴于上述情况，本发明人等进行了深入研究并发现，对于长期抑制血液凝固、蛋白质附着而言，重要的是设计共聚物的侧链结构。并且，通过将疏水性单元的侧链制成大体积的取代基，能够抑制亲水性单元与共聚物周围的水的相互作用，并长期抑制蛋白质的附着。
即发现，本发明的血液相容性、蛋白质附着抑制得到维持的抗血栓性共聚物、以及使用其的医疗设备通过下述(1)~(11)的构成来实现。
(1)共聚物，其为包含亲水性单元和疏水性单元的共聚物，
前述疏水性单元包含至少一种羧酸乙烯酯单元，
前述羧酸乙烯酯单元的侧链末端的碳原子数为2以上且7以下。
(2)根据上述(1)所述的共聚物，其中，前述亲水性单元包含乙烯基吡咯烷酮单元。
(3)根据上述(1)或(2)所述的共聚物，其中，数均分子量为2,000以上。
(4)根据上述(1)~(3)中任一项所述的共聚物，其中，前述亲水性单元相对于共聚物整体的摩尔分数为30%以上且90%以下。
(5)根据上述(1)~(4)中任一项所述的共聚物，其中，前述亲水性单元和疏水性单元无规或交替地排列。
(6)根据上述(1)~(5)中任一项所述的共聚物，其用于医疗设备。
(7)医疗设备，其使用上述(1)~(6)中任一项所述的共聚物。
(8)根据上述(7)所述的医疗设备，其中，向与生物体成分接触的表面中的至少一部分导入前述共聚物。
(9)医疗用分离膜模块，其具有分离膜，所述分离膜包含上述(1)~(6)中任一项所述的共聚物。
(10)根据上述(9)所述的医疗用分离膜模块，其中，前述分离膜的主原料为聚砜系聚合物。
(11)血液净化器，其使用上述(1)~(6)中任一项所述的共聚物。
(12)根据上述(11)所述的血液净化器，其为连续肾脏替代式。
(13)根据上述(11)或(12)所述的血液净化器，其中，向与血液或生物体成分接触的表面中的至少一部分导入前述共聚物。
发明的效果
本发明的共聚物即使长期与血液等生物体成分接触来使用，也能够抑制血小板、蛋白质的附着。此外，本发明的医疗设备、医疗用分离膜模块、血液净化器即使与血液等生物体成分接触来使用，也能够抑制血小板、蛋白质的随时间附着，能够长期使用。
附图说明
图1是用于测定白蛋白筛选系数的随时间变化的回路的示意图。
具体实施方式
本发明的共聚物是包含亲水性单元和疏水性单元的共聚物，前述疏水性单元包含至少一种羧酸乙烯酯单元，前述羧酸乙烯酯单元的侧链末端的碳原子数为2以上且7以下。
在此，侧链末端的碳原子数是指：与羧酸乙烯酯单元的侧链酯键的碳原子相键合的末端烃基的碳原子数，例如，碳原子数为1是指乙酸乙烯酯，碳原子数为2是指丙酸乙烯酯。前述末端烃基不仅可以包含直链结构，也可以包含异丙基、叔丁基之类的支链结构；环己基、苯基之类的环状结构；以及氮原子、氧原子之类的杂原子。
此外，本发明中，单元是指将单体聚合而得到的(共聚)聚合物中的重复单元。例如，疏水性单元是指将疏水性单体进行聚合而得到的(共聚)聚合物中的重复单元。此外，羧酸乙烯酯单元是指将羧酸乙烯酯单体进行聚合而得到的(共聚)聚合物中的重复单元。
本发明中，疏水性单元被定义为：在其均聚物(数均分子量为30,000以上且50,000以下)的情况中难溶或不溶于水的重复单元。在此，难溶或不溶于水是指：相对于20℃的纯水100g的溶解度为1g以下。
此外，亲水性单元被定义为：在其均聚物(数均分子量为30,000以上且50,000以下)的情况中易溶于水的重复单元。在此，易溶于水是指：相对于20℃的纯水100g的溶解度超过1g、优选为10g以上。
作为亲水性单元，没有特别限定，可以举出甲基丙烯酸、丙烯酸、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸2-羟基乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙二醇等所给出的重复单元。这些之中，由于与具有羟基、羧酸基的单元相比，与吸附水之间的相互作用不会过强、容易获得与疏水性单元的平衡，因此优选为乙烯基吡咯烷酮所给出的重复单元。
应予说明，在不损害共聚物的作用・功能的程度下，也可以共聚有其它单体，例如包含羟基、羧基、缩水甘油基之类的反应性基团的单体。
本发明的共聚物的疏水性单元包含至少一种羧酸乙烯酯单元。
前述羧酸乙烯酯单元的侧链末端的碳原子数为2以上且7以下。通过使前述羧酸乙烯酯单元的侧链末端的碳原子数为2以上且7以下、优选为2以上且6以下、更优选为2以上且4以下，能够控制吸附水的运动性，能够大幅提高共聚物的抗血栓性。如果前述羧酸乙烯酯单元的侧链末端的碳原子数过多，则共聚物整体的疏水性变强，因此血小板、蛋白质容易附着。此外，如果所述碳原子数过少，则用于例如连续肾脏替代式血液净化器那样长期与血液等生物体成分接触来使用的医疗设备时，有时随着时间的推移而发生血液凝固、蛋白质附着。作为前述羧酸乙烯酯单元中使用的羧酸乙烯酯，更优选的是丙酸乙烯酯(碳原子数为2)、丁酸乙烯酯(碳原子数为3)、戊酸乙烯酯(碳原子数为4)、特戊酸乙烯酯(碳原子数为4)。应予说明，本发明中，生物体成分是指除了构成生物体的血液・体液之外还含有生物体具有的蛋白质、脂质、糖质的物质。
如果本发明的共聚物的数均分子量过小，则向医疗设备的表面导入共聚物的情况下，有时难以充分发挥出效果，有时难以抑制血小板、蛋白质的附着，因此优选为2,000以上、更优选为3,000以上。另一方面，针对本发明的共聚物的数均分子量的上限，没有特别限定，但如果数均分子量过大，则有时向医疗设备表面导入的效率降低，因此优选为1,000,000以下、更优选为100,000以下、进一步优选为50,000以下。应予说明，本发明的共聚物的数均分子量如下所示地通过凝胶渗透色谱(GPC)进行测定。
本发明的共聚物中，亲水性单元相对于共聚物整体的摩尔分数优选为30%以上且90%以下、更优选为40%以上且80%以下、进一步优选为50%以上且70%以下。可以是将上述上限和下限中的任意数值组合得到的范围。如果前述亲水性单元的摩尔分数过小，则共聚物整体的疏水性变强，因此难以抑制血小板、蛋白质的附着。此外，如果前述亲水性单元的摩尔分数过大，则共聚物整体的亲水性变强、共聚物周围的吸附水的运动性变低、使血小板和蛋白质的结构变得不稳定，因此无法抑制附着。应予说明，本发明中，亲水性单元相对于共聚物整体的摩尔分数如下所示地通过核磁共振(NMR)测定进行测定，并由峰面积算出。因峰彼此重叠等理由而无法通过NMR测定来算出摩尔分数时，也可以通过元素分析来算出摩尔分数。
作为本发明的共聚物中的亲水性单元与疏水性单元的排列，可以举出接枝共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、无规共聚物等。这些之中，从抑制蛋白质、血小板附着的功能高这一点来看，优选为嵌段共聚物、交替共聚物、无规共聚物，从在1分子中具有亲水性和疏水性的适度的平衡这一点来看，更优选为无规聚合物或交替聚合物。可以认为：嵌段共聚物、交替共聚物、无规共聚物与接枝共聚物、例如主链包含亲水性单元且侧链包含疏水性单元的接枝共聚物相比抑制蛋白质、血小板附着的功能更高的理由在于，接枝共聚物中，接枝于主链上的单元部分与蛋白质等接触的机会多，因此与以共聚物形式的特性相比，接枝链部分的特性发挥更显著的影响。此外，可以认为：从亲水性与疏水性的适度平衡这一点来看，交替共聚物、无规共聚物比嵌段共聚物更优选的理由可能在于，嵌段共聚物中，各个单元的特性(亲水性部分和疏水性部分)明显有别。
本发明的共聚物可以通过例如以使用偶氮系引发剂的自由基聚合法为代表的链聚合法进行合成，但合成法不仅限定于此。
本发明的医疗设备是指主要与血液・体液等生物体成分接触来使用的设备。作为所述医疗设备的具体例，可以举出：内置有分离膜的血液净化器、血浆分离器、人工脏器等中使用的医疗用分离膜模块、以及血液回路、血液保存包、导管、支架等。
上述医疗设备使用本发明所述的共聚物。作为共聚物的利用形态，有各种各样的形态，但均优选导入至与血液等生物体成分(以下有时称为血液等)接触的表面中的至少一部分。
例如，将本发明的共聚物的水溶液浸渍于人工血管等中使用的聚对苯二甲酸乙二醇酯的平膜，能够抑制血小板的附着。从防止膜表面形成血栓的观点出发，平均4.3×103μm2面积的血小板附着数优选为20个以下、更优选为10个以下。前述共聚物的水溶液的浓度优选为0.01ppm以上、更优选为0.1ppm以上。血小板附着数的测定通过下述方法来进行。
此外，作为形成分离膜的一种成分，为了抑制血液成分的附着，可以向膜的表面(特别是与血液接触的情况较多的内表面)导入本发明的共聚物，制成将所述分离膜内置于壳体而得到的分离膜模块。作为分离膜的形态，优选为中空纤维膜。在此，分离膜是指：将血液、水溶液等要进行处理的液体中包含的特定物质通过吸附或者根据物质的大小等而选择性除去的膜。此外，在血液回路的情况下，优选导入至构成回路的管等中的主要与血液等接触的内表面来使用。对于导管、支架等而言，也可以考虑导入至主要与血液等接触的(金属)材料的表面。在此，将共聚物导入至表面是指：通过涂布或浸渍等方法将共聚物配置于对象的表面。例如，在分离膜的情况下，优选使用在形成膜后涂布共聚物的方法，可以使用将共聚物制成溶液(优选为水溶液)并使其与膜表面接触的方法。更具体而言，可以举出：以规定流量流通共聚物的溶液的方法；使膜浸渍于上述溶液中的方法。除此之外，还可以举出：在向形成膜的原液中添加共聚物并纺丝的方法中，有意地设定条件以使得共聚物聚集于膜表面的方法。
进一步，作为将本发明的共聚物导入至医疗设备表面的方法，可以利用通过化学反应得到的共价键。具体而言，通过使医疗设备的基材表面的羟基、羧基、氨基、磺酸基、卤代烷基等反应性基团与导入至共聚物的主链末端、侧链的反应性基团发生反应来实现。
作为向基材表面导入反应性基团的方法，可以举出：将具有反应性基团的单体进行聚合而得到在表面具有反应性基团的基材的方法；在聚合后通过臭氧处理、等离子体处理而导入反应性基团的方法等。
作为向共聚物的主链末端导入反应性基团的方法，可以举出使用2,2'-偶氮双[2-甲基-N-(2-羟基乙基)丙酰胺]、4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)之类的具有反应性基团的引发剂的方法等。
作为向共聚物的侧链导入反应性基团的方法，可以举出：在不损害共聚物的作用・功能的程度下，将甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯之类的具有反应性基团的单体进行共聚的方法等。
对于成为上述医疗设备的原材料的聚合物，可以举出聚砜系聚合物、聚苯乙烯、聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚酯等，但不限定于此。其中，聚砜系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯容易形成中空纤维膜，此外，更容易被本发明的共聚物、即含酯基的聚合物涂覆，故而适合使用。
本发明中，中空纤维膜的主原料更优选为聚砜系聚合物。在此，聚砜系聚合物是指主链上具有芳香环、磺酰基和醚基的聚合物，可以举出聚砜、聚醚砜、聚烯丙醚砜等。此外，主原料是指相对于聚砜系聚合物整体包含90重量%以上的原料。
作为本发明的中空纤维膜的主原料，可以适合地使用例如下式(1)和/或(2)的化学式所示的聚砜系聚合物，但不限定于这些。式中的n为1以上的整数、优选为50~80。应予说明，n具有分布时，将其平均值作为n。
[化学式1]
。
本发明的医疗用分离膜模块中可以使用的聚砜系聚合物优选为仅由上述式(1)和/或(2)所示的重复单元构成的聚合物，但可以在不妨碍本发明效果的范围内与其它单体进行共聚、或者为改性体。与其它单体进行共聚时的其它单体的共聚比率相对于聚砜系聚合物整体优选为10重量%以下。
作为本发明的医疗用分离膜模块中可以使用的聚砜系聚合物的具体例，可以举出：ユーデルポリスルホンP-1700、P-3500(ソルベイ公司制)、ウルトラソンS3010、S6010(BASF公司制)、ビクトレックス(住友化学株式会社制)、レーデルA(ソルベイ公司制)、ウルトラソンE(BASF公司制)等聚砜系聚合物。
作为制造本发明的医疗用分离膜模块的方法，根据其用途的不同，存在各种方法，作为大致的步骤，可以分为分离膜的制造步骤和将该分离膜组入至模块的步骤。进一步，通过放射线照射进行的处理可以在将分离膜组入至模块的步骤之前使用，也可以在将分离膜组入至模块的步骤之后使用。由于本发明的分离膜模块为医疗用模块，因此从还能够同时进行灭菌的观点出发，优选在组入至模块的步骤之后，作为通过放射线照射进行的处理，通过γ射线照射来进行处理。
示出关于血液净化器中使用的中空纤维膜模块的制造方法的一例。
作为内置于血液净化器的中空纤维膜的制造方法，作为一个方法，有下述那样的方法。即，使聚砜和聚乙烯基吡咯烷酮(重量比率优选为20:1~1:5、更优选为5:1~1:1)溶解于聚砜的良溶剂(优选为N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷等)与不良溶剂的混合溶液而得到原液，将所得原液(浓度优选为10~30重量%、更优选为15~25重量%)从双重环状管头喷出时，向内侧流入注入液，使其经过干式部后，导入至凝固浴。此时，由于干式部的湿度造成影响，因此在经过干式部的过程中通过从膜外表面进行水分补给，从而加快外表面附近的相分离行为，扩大孔径，其结果是，还能够减少透析时的透过・扩散阻力。但是，如果相对湿度过高，则外表面处的原液凝固成为支配性因素，孔径反而变小，其结果是，存在增加透析时的透过・扩散阻力的倾向。因此，作为相对湿度，适合为60~90%。此外，作为注入液组成，从工艺适应性的观点出发，优选使用包含以原液所使用的溶剂为基本组成的注入液组成。作为注入液浓度，例如使用二甲基乙酰胺时，适合使用45~80重量%的水溶液，进一步适合使用60~75重量%的水溶液。
作为将中空纤维膜内置于模块的方法，没有特别限定，示出一例如下所示。首先，将中空纤维膜切断成所需长度，并将所需根数集束后，装入筒状壳体中。其后，对两端暂时加盖，向中空纤维膜的两端部加入灌封剂。此时，在用离心机使模块旋转的同时加入灌封剂的方法可以均匀地填充灌封剂，因此是优选的方法。在灌封剂固化后，切断两个端部以使得中空纤维膜的两端开口，得到中空纤维膜模块。
本发明中，中空纤维膜的主原料所使用的聚砜系聚合物总体而言疏水性强，因此如果直接用作中空纤维膜，则蛋白质等有机物容易附着。因此，本发明的医疗用分离膜模块中，适合使用向表面导入了本发明的共聚物的中空纤维膜。作为向表面导入共聚物的方法，可以举出：使溶解有共聚物的溶液与模块内的中空纤维膜接触的方法；在中空纤维膜纺丝时，使包含共聚物的注入液与中空纤维膜内侧接触的方法。
在模块内的中空纤维膜中通入溶解有本发明共聚物的水溶液从而向表面导入共聚物时，如果水溶液的共聚物的浓度过小，则无法向表面导入充分量的共聚物。因此，前述水溶液中的共聚物浓度优选为10ppm以上、更优选为100ppm以上、进一步优选为300ppm以上。但是，如果水溶液的共聚物的浓度过大，则存在源自模块的溶出物增加的担忧，因此前述水溶液中的共聚物浓度优选为100,000ppm以下、更优选为10,000ppm以下。
应予说明，共聚物难溶或不溶于水时，可以使共聚物溶解于不会溶解中空纤维的有机溶剂中、或者溶解于与水相容且不溶解中空纤维的有机溶剂和水的混合溶剂。作为前述有机溶剂或混合溶剂中可使用的有机溶剂的具体例，可以举出甲醇、乙醇、丙醇等醇系溶剂，但不限定于这些。
此外，如果前述混合溶剂中的有机溶剂的比例变多，则有时中空纤维发生溶胀，共聚物扩散至中空纤维膜的内部，难以高效地将共聚物仅导入至表面。因此，前述混合溶剂中的有机溶剂的重量分数优选为60%以下、更优选为10%以下、进一步优选为1%以下。
为了防止已导入的共聚物在使用时溶出，本发明的医疗用分离膜模块优选在将共聚物导入至表面后，进行放射线照射、热处理，从而使共聚物进行不溶化。
前述放射线照射中，可以使用α射线、β射线、γ射线、X射线、紫外线、电子射线等。在此，对于人工肾脏等血液净化器而言，在出厂前有义务进行灭菌，近年来从残留毒性少、简便性的观点出发，该灭菌常用使用了γ射线、电子射线的放射线灭菌法。因此，在使溶解有本发明共聚物的水溶液与医疗用分离膜模块内的中空纤维膜接触的状态下使用放射线灭菌法，能够在灭菌的同时实现该共聚物的不溶化，故而优选。
本发明的医疗用分离膜模块中，在同时进行中空纤维膜的灭菌和改性时，放射线的照射剂量优选为15kGy以上、更优选为25kGy以上。其理由在于，对于用γ射线对血液净化用模块等进行灭菌而言，15kGy以上是有效的。此外，前述照射剂量优选为100kGy以下。如果照射剂量超过100kGy，则有时共聚物容易发生三维交联、羧酸乙烯酯单元的酯基部分的分解等，血液相容性降低。
本发明中，为了抑制照射放射线时的交联反应，可以使用抗氧化剂。抗氧化剂是指具有容易对其它分子给予电子的性质的分子。具体而言，可以举出维生素C等水溶性维生素类、多酚类、甲醇、乙醇、丙醇等醇系溶剂，但不限定于这些。这些抗氧化剂可以单独使用，也可以混合使用两种以上。将抗氧化剂用于本发明的医疗用分离膜模块时，需要考虑安全性，因此优选使用毒性低的抗氧化剂。
本发明的共聚物向中空纤维膜表面的导入量如后所述，可以通过全反射红外光谱法(ATR-IR)进行定量。此外，根据需要也可以通过X射线光电子能谱法(XPS)等进行定量。在此，中空纤维膜表面是指与血液接触的中空纤维膜的内表面。
本发明中，通过ATR-IR对共聚物的表面导入量进行定量时，在膜表面的不同的3处，算出1730cm-1附近的源自酯基C=O的红外吸收峰面积(AC=O)相对于1580cm-1附近的源自聚砜的苯环C=C的红外吸收峰面积(AC=C)之比(AC=O)/(AC=C)。在同一个中空纤维膜的任意3处进行测定，将其平均值作为共聚物的表面导入量。应予说明，ATR-IR可以进行深达数微米的表面测定。
为了充分抑制蛋白质、血小板对医疗用分离膜模块的附着，共聚物的表面导入量优选为0.001以上、更优选为0.01以上、进一步优选为0.03以上。
本发明的血液净化器使用了本发明的共聚物，优选将医疗用分离膜模块作为血液净化器来应用。在此，血液净化器是指具有使血液在体外循环从而除去血中的废物、有害物质的功能的医疗设备，可以举出人工肾脏用模块、外毒素吸附柱等。
本发明的血液净化器通过使用本发明的共聚物，血液相容性优异，能够长期维持抑制血小板、蛋白质附着的性能。因此，如果将本发明的共聚物用于连续肾脏替代式的血液净化器，则能够显著地确认其效果。对于所述血液净化器而言，也优选向与血液等生物体成分接触的表面中的至少一部分导入共聚物。
在此，连续肾脏替代式的血液净化器是指进行8小时以上的血液过滤、血液透析、血液透析过滤的血液净化器。
本发明的共聚物通过下述制造方法进行制造，但不限定于该方法。
将亲水性单体、疏水性单体分别以规定量与聚合溶剂和聚合引发剂混合，在氮气氛围下在规定温度下搅拌规定时间并混合，使其发生聚合反应。亲水性单体、疏水性单体的量比可以根据共聚物中的亲水性单元的摩尔分数来确定。将反应液冷却至室温并终止聚合反应，投入至己烷等溶剂中。回收所析出的沉淀物并减压干燥，能够得到共聚物。
上述聚合反应优选在30℃~150℃、更优选在50℃~100℃、进一步优选在70℃~80℃的温度范围内进行。压力优选为常压。
上述聚合反应的反应时间优选为1小时以上、优选为3小时以上、进一步优选为5小时以上。如果反应时间短，则有时共聚物中容易残留大量的未反应单体。另一方面，反应时间优选为24小时以下、优选为12小时以下。如果反应时间变长，则有时容易发生生成二聚物等的副反应，难以控制分子量。
上述聚合反应中，作为聚合溶剂，优选为与单体相容的溶剂。可以使用例如二噁烷、四氢呋喃之类的醚系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂；二甲基亚砜等亚砜系溶剂；苯、甲苯等芳香族烃系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、己醇等醇系溶剂；水等。这些溶剂之中，由于毒性小而优选使用醇系溶剂或水。
作为上述聚合反应的聚合引发剂，可以使用光聚合引发剂、热聚合引发剂。可以使用产生自由基、阳离子、阴离子中任一者的聚合引发剂，但从不会引起单体的分解的观点出发，优选使用自由基聚合引发剂。作为自由基聚合引发剂，可以使用偶氮双异丁腈、偶氮双二甲基戊腈、偶氮双(异丁酸)二甲酯等偶氮系引发剂；过氧化氢、过氧化苯甲酰、过氧化二叔丁基、过氧化二异丙苯等过氧化物引发剂。
在聚合反应终止后，作为投入聚合反应溶液的溶剂，优选为使共聚物沉淀的溶剂，特别地使用戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷之类的烃系溶剂；二甲醚、甲乙醚、二乙醚、二苯醚之类的疏水性高的醚系溶剂。
本发明中，作为对血小板、蛋白质的附着进行定量的方法，如后所述，测定向导入有共聚物的医疗用分离膜模块中灌流牛血液时的白蛋白筛选系数的随时间变化。如果血小板、蛋白质发生附着，则中空纤维的细孔发生堵塞，因此白蛋白筛选系数逐渐降低。
人工肾脏用模块等血液净化器中，由于蛋白质、血小板发生附着，导致有时不仅分级性能、透水性能降低，还会因血液凝固而导致中空纤维内部无法流通血液，无法持续进行体外循环。该血小板、蛋白质的附着特别地在从与血液接触起算60分钟以内显著发生，因此，在本发明中，测定从开始血液循环起算10分钟后和60分钟后的白蛋白筛选系数，算出其降低率。
白蛋白筛选系数的随时间变化如下测定。首先，将中空纤维膜模块(1)与血液回路如图1那样地连接。将添加有肝素的牛血液调整至红细胞比容达到30%、总蛋白浓度达到6~7g/dl，装入循环用烧杯(4)中。将装有牛血液的循环用烧杯(4)在具备加热器(8)的温水槽(9)中保持于37℃。
将Bi回路(5)的入口部、Bo回路(6)的出口部和F回路(7)的出口部放入装有上述制备的牛血液2L的循环用烧杯(4)中，以100ml/分钟的循环流量启动Bi泵(2)。
在此，Bi回路(5)表示从循环用烧杯(4)起经由Bi泵(2)进入中空纤维模块(1)的血液侧入口的血液流路。此外，Bo回路(6)表示从中空纤维模块(1)的血液侧出口离开并进入循环用烧杯(4)的血液流路。F回路(7)表示从中空纤维模块(1)的透析液侧出口离开并经由F泵(3)进入循环用烧杯(4)的血液流路。Bi泵(2)表示用于使血液在Bi回路(5)中流通的泵。
接着，以10ml/分钟的过滤流量启动F泵(3)，随时间经过而从Bi回路(5)的入口部和Bo回路(6)的出口部、以及F回路(7)的出口部分别进行取样。应予说明，F泵(3)表示用于使血液在F回路(7)中流通的泵。
自启动F泵(3)起，测定各个经过时间的白蛋白浓度，通过下述式算出各个经过时间的白蛋白筛选系数(ScAlb)。
ScAlb(%)=CF/(CBi + CBo)×100
上式中，CF表示F回路(7)的出口部的白蛋白浓度(g/ml)，CBo表示Bo回路(6)的出口部的白蛋白浓度(g/ml)，CBi表示Bi回路(5)的入口部的白蛋白浓度(g/ml)。
本发明中，通过下述式算出灌流时间60分钟后的白蛋白筛选系数(ScAlb60)相对于10分钟后的白蛋白筛选系数(ScAlb10)的降低率。
降低率(%)=(ScAlb10 - ScAlb60)/ScAlb10×100
在使用连续肾脏替代式的血液净化器的现场，从减轻医疗从业者的负担方面出发，期望每隔24小时或48小时进行血液净化器的更换。因此，血液净化器优选可以使用24小时、优选可以使用48小时。
为了使血液净化器能够持续使用24小时，导入有本发明共聚物的医疗用分离膜模块的灌流时间60分钟后的白蛋白筛选系数相对于10分钟后的白蛋白筛选系数的降低率优选为10%以下。进一步，为了使血液净化器能够使用48小时以上，前述白蛋白筛选系数的降低率更优选为5%以下。
本发明的共聚物的血液相容性优异，能够长期维持抑制蛋白质附着的性能，因此可以适合地用于医疗设备。其中，适合用于血液净化器、特别适合用于连续肾脏替代式血液净化器。
实施例
以下举出实施例来说明本发明，但本发明不因这些例子而受到限定。
<评价方法>
(1)数均分子量
制备水/甲醇=50/50(体积比)的0.1N LiNO3溶液，作为GPC展开溶液。在该溶液2ml中溶解2mg共聚物。将该共聚物溶液100μL注入至连接有柱(东曹GMPWXL)的GPC。流速为0.5mL/分钟，测定时间为30分钟。检测通过差示折射率(RI)检测器来进行，由溶出时间为15分钟附近出现的源自共聚物的峰算出数均分子量。数均分子量通过对百位进行四舍五入来算出。为了制作标准曲线，使用Agilent公司制造的聚环氧乙烷标准样品(0.1kD~1258kD)。
(2)亲水性单元的摩尔分数
将2mg共聚物溶解于氯仿-D、99.7%(和光纯药，含有0.05V/V%TMS)2ml中，装入NMR样品管，进行NMR测定。温度为室温，累算次数为32次。根据该测定结果，由在2.7~4.3ppm之间观测到的源自乙烯基吡咯烷酮中与氮原子邻接的碳原子上键合的质子(3H)的峰与基线所包围的区域的面积3APVP、以及在4.3~5.2ppm之间观测到的源自羧酸乙烯酯的α位碳上键合的质子(1H)的峰与基线所包围的区域的面积AVC，算出APVP/(APVP + AVC)×100的值，作为乙烯基吡咯烷酮单元的摩尔分数。应予说明，本方法是针对乙烯基吡咯烷酮与羧酸乙烯酯的共聚物测定摩尔分数时的例子，在包含其它单体组合的共聚物的情况下，适当选择源自合适的质子的峰来求出摩尔分数。摩尔分数通过对个位进行四舍五入来算出。
(3)共聚物向中空纤维表面的导入量
将中空纤维膜用切片机切削成半圆筒状，固定于试样台上。红外光的照射范围(光圈)、即视野角为100μm×100μm，累算次数为每一处30次，进行测定。算出1590cm-1附近的源自聚砜的苯环双键的峰面积AC=C与1730cm-1附近的源自共聚物羧酸乙烯酯单元的酯键的峰面积AC=O之比AC=O/AC=C。对于一个模块的中空纤维，对同一中空纤维测定3处，将其平均值作为向中空纤维表面导入的共聚物量。平均值通过将小数点后第3位进行四舍五入来算出。
(4)白蛋白筛选系数的降低率
白蛋白筛选系数的降低率如下测定。首先，将中空纤维膜模块(1)与血液回路如图1那样地连接。将添加有肝素的牛血液调整至红细胞比容达到30%、总蛋白浓度达到6~7g/dl，装入循环用烧杯(4)中。将装有牛血液的循环用烧杯(4)在具备加热器(8)的温水槽(9)中保持于37℃。
将Bi回路(5)的入口部、Bo回路(6)的出口部和F回路(7)的出口部放入装有上述制备的牛血液2L的循环用烧杯(4)中，以100ml/分钟的循环流量启动Bi泵(2)。
接着，以10ml/分钟的过滤流量启动F泵(3)，随时间经过而从Bi回路(5)的入口部和Bo回路(6)的出口部、以及F回路(7)的出口部分别进行取样。
自启动F泵(3)起，测定各个经过时间的白蛋白浓度，通过下述式算出各个经过时间的白蛋白筛选系数(ScAlb)。
ScAlb(%)=CF/(CBi + CBo)×100
上式中，CF表示F回路(7)的出口部的白蛋白浓度(g/ml)，CBo表示Bo回路(6)的出口部的白蛋白浓度(g/ml)，CBi表示Bi回路(5)的入口部的白蛋白浓度(g/ml)。
通过下述式算出灌流时间60分钟后的白蛋白筛选系数(ScAlb60)相对于10分钟后的白蛋白筛选系数(ScAlb10)的降低率。降低率通过将小数点后第1位以下进行四舍五入来算出。
降低率(%)=(ScAlb10 - ScAlb60)/ScAlb10×100。
(5)医疗用平膜的血小板附着试验方法
在18mmφ的聚苯乙烯制的圆形板上粘贴双面胶带，在其上固定被切成0.5cm见方的平膜。如果平膜表面上存在脏污、损伤、折痕等，则血小板附着于该部分，有时无法进行正确的评价，因此使用没有脏污、损伤、折痕的平膜。将该圆形板以粘贴有平膜的面朝向圆筒内部的方式装于切成筒状的Falcon(注册商标)管(18mmφ，No.2051)中，用Parafilm填充间隙。将该圆筒管内用生理盐水清洗后，用生理盐水填满。采集人静脉血后，立即添加50U/ml肝素。废弃前述圆筒管内的生理盐水后，将1.0ml的前述血液在采血后10分钟以内投入至圆筒管内，在37℃下振荡1小时。其后，将平膜用10ml的生理盐水清洗，用2.5%戊二醛生理盐水进行血液成分的固定，用20ml蒸馏水清洗。将经清洗的平膜在20℃、0.5Torr下减压干燥10小时。将该平膜用双面胶带粘贴于扫描型电子显微镜的试样台上。其后，通过溅射在平膜表面上形成Pt-Pd的薄膜，制成试样。对该平膜的表面，用场发射型扫描型电子显微镜(日立株式会社制造的S800)，以1500倍的倍率观察试样的内表面，数出1个视野中(4.3×103μm2)的附着血小板数。附着有50个以上时，视为没有抑制血小板附着的效果，附着数记作50个。将在平膜中央附近处的不同的20个视野中的附着血小板数的平均值作为血小板附着数(个/4.3×103μm2)。
<中空纤维膜模块的制造方法>
将聚砜(テイジンアモコ公司制造的ユーデルP-3500)18重量份、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制造的K30)9重量份添加至N,N-二甲基乙酰胺72重量份、水1重量份中，在90℃下加热溶解14小时。将该制膜原液从外径为0.3mm、内径为0.2mm的孔型双重圆筒型管头喷出，作为芯液，喷出包含N,N-二甲基乙酰胺57.5重量份、水42.5重量份的溶液，穿过350mm的干式长度后，导入至水100%的凝固浴中，从而得到中空纤维。所得中空纤维的直径为内径200μm、膜厚为40μm。将该中空纤维膜以内表面积达到1.0m2的方式填充至壳体中，进行灌封，使端部呈现两面开口，制成中空纤维膜模块。
(实施例1)
通过下述方法来制作乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物。将乙烯基吡咯烷酮单体19.5g、丙酸乙烯酯单体17.5g、作为聚合溶剂的叔戊醇56g、作为聚合引发剂的2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)0.175g混合，在氮气氛围下在70℃下搅拌6小时。将反应液冷却至室温，终止反应并浓缩后，投入至己烷中。回收所析出的白色沉淀物，进行减压干燥，得到共聚物21.0g。由1H-NMR的结果可知，乙烯基吡咯烷酮单元的摩尔分数为60%。此外，根据GPC的测定结果，数均分子量Mn为16,500。
通过下述方法来制作向聚砜中空纤维表面导入了所制作的乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物而得到的医疗用分离膜模块。使溶解有前述共聚物300ppm的1.0重量%乙醇水溶液从通过前述中空纤维膜模块的制造方法而制作的中空纤维膜模块的血液侧入口向透析液侧入口进行通液。进一步，使0.1重量%乙醇水溶液从前述中空纤维膜模块的血液侧入口向透析液侧入口进行通液、并从血液侧入口向血液侧出口进行通液后，照射25kGy的γ射线来制作医疗用分离膜模块。由ATR-IR的测定结果可知，中空纤维内表面的共聚物导入量(面积比)平均为0.06。进行所制作的医疗用分离膜模块的白蛋白筛选系数测定。其结果如表1所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为2%。
[表1]
。
(实施例2)
乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物的乙醇水溶液的浓度为200ppm，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表1所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为4%。此外，由ATR-IR的测定结果可知，中空纤维内表面的共聚物导入量(面积比)平均为0.05。
(实施例3)
使用乙烯基吡咯烷酮/特戊酸乙烯酯无规共聚物(乙烯基吡咯烷酮单元的摩尔分数为70%，数均分子量为3,900)来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表1所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为3%。
(实施例4)
使用乙烯基吡咯烷酮/丁酸乙烯酯无规共聚物(乙烯基吡咯烷酮单元的摩尔分数为60%，数均分子量为2,100)来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表1所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为9%。
(实施例5)
使用乙烯基己内酰胺/丙酸乙烯酯无规共聚物(乙烯基己内酰胺的摩尔分数为70%，数均分子量为20,800)来代替乙烯基吡咯烷酮/丙烷酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表1所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为7%。
(实施例6)
使用作为乙烯基吡咯烷酮/苯甲酸乙烯酯无规共聚物(乙烯基吡咯烷酮单元的摩尔分数为80%，数均分子量为2,900)的共聚物来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表1所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为8%。
(实施例7)
使用作为乙烯基吡咯烷酮/2-乙基己酸乙烯酯无规共聚物(乙烯基吡咯烷酮单元的摩尔分数为80%，数均分子量为4,500)的共聚物来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表1所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为8%。
(比较例1)未导入共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表2所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为70%。
[表2]
。
(比较例2)使用聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制造的“K90”)来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表2所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为60%。
(比较例3)使用乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯无规共聚物(BASF公司制造的“コリドンVA64”)来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表2所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为15%。
(比较例4)乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯无规共聚物(BASF公司制造的“コリドンVA64”)的浓度为200ppm，除此之外，以与比较例3同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表2所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为23%。
(比较例5)使用乙烯基吡咯烷酮/癸酸乙烯酯无规共聚物(乙烯基吡咯烷酮单元的摩尔分数为80%，数均分子量为19,000)来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表2所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为17%。
(比较例6)使用乙烯基吡咯烷酮/壬酸乙烯酯无规共聚物(乙烯基吡咯烷酮单元的摩尔分数为80%，数均分子量为4,400)来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例1同样的方式制作医疗用分离膜模块，并进行白蛋白筛选系数测定。其结果如表2所示，灌流时间10分钟至60分钟后的白蛋白筛选系数的降低率为25%。
<平膜的制造方法>
将膜厚为5μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯的膜(东丽株式会社制)切成5cm2，投入至15mL的离心管(アズワン公司制)中。离心管内用浓度为0.1ppm的共聚物水溶液填满，加盖并照射25kGy的γ射线，得到平膜。
(实施例8)作为前述共聚物，使用乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物(乙烯基吡咯烷酮单元的摩尔分数为60%，数均分子量为16,500)，通过前述平膜的制造方法来制作平膜。进行所得平膜的血小板附着试验时，如表3所示可知，血小板附着数为9个，血小板的附着明显受到抑制。
[表3]
。
(比较例7)
未使用共聚物，除此之外，以与实施例8同样的方式制作平膜，进行血小板附着试验。其结果如表3所示可知，血小板附着数为46个，血小板的附着较多。
(比较例8)
使用聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制造的“K30”)来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例8同样的方式制作平膜，进行血小板附着试验。其结果如表3所示可知，血小板附着数为42个，血小板的附着较多。
(比较例9)
使用乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯无规共聚物(BASF公司制造的“コリドンVA64”)来代替乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物，除此之外，以与实施例8同样的方式制作平膜，进行血小板附着试验。其结果如表3所示可知，血小板附着数为38个，血小板的附着较多。
附图标记说明
1 中空纤维膜模块
2 Bi泵
3 F泵
4 循环用烧杯
5 Bi回路
6 Bo回路
7 F回路
8 加热器
9 温水槽。

Claims (13)

1.共聚物，其为包含亲水性单元和疏水性单元的共聚物，
所述疏水性单元包含至少一种羧酸乙烯酯单元，
所述羧酸乙烯酯单元的侧链末端的碳原子数为2以上且7以下。
2.根据权利要求1所述的共聚物，其中，所述亲水性单元包含乙烯基吡咯烷酮单元。
3.根据权利要求1或2所述的共聚物，其中，数均分子量为2,000以上。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的共聚物，其中，所述亲水性单元相对于共聚物整体的摩尔分数为30%以上且90%以下。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的共聚物，其中，所述亲水性单元和疏水性单元无规或交替地排列。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的共聚物，其用于医疗设备。
7.医疗设备，其使用权利要求1~6中任一项所述的共聚物。
8.根据权利要求7所述的医疗设备，其中，向与生物体成分相接触的表面中的至少一部分导入所述共聚物。
9.医疗用分离膜模块，其具有分离膜，所述分离膜包含权利要求1~6中任一项所述的共聚物。
10.根据权利要求9所述的医疗用分离膜模块，其中，所述分离膜的主原料为聚砜系聚合物。
11.血液净化器，其使用权利要求1~6中任一项所述的共聚物。
12.根据权利要求11所述的血液净化器，其为连续肾脏替代式。
13.根据权利要求11或12所述的血液净化器，其中，向与血液或生物体成分相接触的表面中的至少一部分导入所述共聚物。
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