RU2596790C2 - Медицинский материал и половолоконный мембранный модуль - Google Patents
Медицинский материал и половолоконный мембранный модуль Download PDFInfo
- Publication number
- RU2596790C2 RU2596790C2 RU2013135267/15A RU2013135267A RU2596790C2 RU 2596790 C2 RU2596790 C2 RU 2596790C2 RU 2013135267/15 A RU2013135267/15 A RU 2013135267/15A RU 2013135267 A RU2013135267 A RU 2013135267A RU 2596790 C2 RU2596790 C2 RU 2596790C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hollow fiber
- blood
- fiber membrane
- weight
- fiber membranes
- Prior art date
Links
- 239000012567 medical material Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims description 412
- 239000000835 fiber Substances 0.000 title description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 176
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 176
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 claims description 346
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 143
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 98
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 37
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 33
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims description 3
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 27
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 19
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 19
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 17
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 17
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- HLKZFSVWBQSKKH-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound OC(=O)CC=C.C=CN1CCCC1=O HLKZFSVWBQSKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 10
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 9
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 9
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 8
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 7
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- YHNGWTZESONBSA-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylazepan-2-one;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C=CN1CCCC1=O.C=CC1CCCCNC1=O YHNGWTZESONBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000000418 atomic force spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical group CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 3
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 3
- MXRGSJAOLKBZLU-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylazepan-2-one Chemical compound C=CC1CCCCNC1=O MXRGSJAOLKBZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229910018879 Pt—Pd Inorganic materials 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- CMUBPCDVNSEQIU-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;2-hydroxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C=CN1CCCC1=O.CC(=C)C(=O)OCCO CMUBPCDVNSEQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLUREUNFIRYNP-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.C=CN1CCCC1=O YRLUREUNFIRYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 238000012648 alternating copolymerization Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000012661 block copolymerization Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000012681 fiber drawing Methods 0.000 description 1
- 229920001973 fluoroelastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000010559 graft polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VSQYNPJPULBZKU-UHFFFAOYSA-N mercury xenon Chemical compound [Xe].[Hg] VSQYNPJPULBZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001230 polyarylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 1
- WTHDKMILWLGDKL-UHFFFAOYSA-N urea;hydrate Chemical compound O.NC(N)=O WTHDKMILWLGDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/06—Use of macromolecular materials
- A61L33/062—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1621—Constructional aspects thereof
- A61M1/1623—Disposition or location of membranes relative to fluids
- A61M1/1625—Dialyser of the outside perfusion type, i.e. blood flow outside hollow membrane fibres or tubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1621—Constructional aspects thereof
- A61M1/1623—Disposition or location of membranes relative to fluids
- A61M1/1627—Dialyser of the inside perfusion type, i.e. blood flow inside hollow membrane fibres or tubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3672—Means preventing coagulation
- A61M1/3673—Anticoagulant coating, e.g. Heparin coating
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
- B01D63/02—Hollow fibre modules
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
- B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
- B01D67/0088—Physical treatment with compounds, e.g. swelling, coating or impregnation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
- B01D69/084—Undulated fibres
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/76—Macromolecular material not specifically provided for in a single one of groups B01D71/08 - B01D71/74
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1621—Constructional aspects thereof
- A61M1/1623—Disposition or location of membranes relative to fluids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3672—Means preventing coagulation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2323/00—Details relating to membrane preparation
- B01D2323/02—Hydrophilization
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
- B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Описаны медицинский материал и устройство для очистки крови. Устройство получают, помещая в него медицинский материал, который содержит гидрофильный сополимеризационный полимер, присутствующий на его поверхности, где выступающие частицы, имеющие диаметр 50 нм или более, присутствуют на поверхности, которая должна контактировать с кровью, при плотности 3 частицы/мкм2 или менее, при этом время релаксации адсорбированной воды в гидрофильном сополимеризационном полимере составляет 2,5×10-8 секунд или менее и 5,0×10-10 секунд или более при -40°C. Медицинский материал и устройство обладают высокими антитромботическими свойствами и высокой безопасностью. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 18 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к медицинскому материалу, обладающему антитромботическими свойствами, который может применяться в таких областях применения, в которых требуется обрабатывать кровь или компонент крови, в особенности в устройстве очистки крови, таком как искусственная почка, а также в других областях применения, в которых требуются высокие эксплуатационные характеристики мембран, совместимость с кровью и безопасность.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Медицинский материал, контактирующий с биологической жидкостью, такой как искусственный кровеносный сосуд, катетер, пакет для крови и устройство для обработки крови, должен обладать высокими антитромботическими свойствами. Примеры устройства для обработки крови включают искусственную почку, искусственную печень, аппарат искусственного дыхания, устройство адсорбции компонента крови и плазмосепаратор. В настоящем изобретении устройство для обработки крови синонимично устройству очистки крови, а половолоконный мембранный модуль относится к устройству для обработки крови с мембраной из полого волокна.
Например, в мембране из полого волокна для применения в искусственной почке (схематические изображения которых в разрезе показаны на Фиг. 1 и 2), осаждение белка или осаждение/активация тромбоцитов могут вызвать свертывание крови. При осаждении белка или подобного на мембране, даже если это приводит к свертыванию крови, поры в мембране блокируются и становятся маленькими, что вызывает ухудшение рабочих характеристик. Если рабочие характеристики мембраны быстро изменяются в течение малого промежутка времени, то возникает беспокойство насчет увеличения нагрузки на живой организм.
С целью решения указанных задач были предприняты попытки повысить гидрофильность половолоконной мембраны, и с этой целью были проведены различные исследования. Например, раскрыт способ, в котором поливинилпирролидон, который является гидрофильным полимером, смешивают с полисульфоном на стадии приготовления исходного раствора для формирования мембраны, после чего полученную смесь формуют, чтобы, таким образом, придать мембране гидрофильность и предохранить мембрану от повреждений (Патентный документ 1). Впрочем, простое добавление гидрофильного компонента к исходному раствору для формирования мембраны не позволяет достичь удовлетворительного эффекта предотвращения образования отложений. Тогда были предприняты различные усовершенствования. Например, раскрыт способ, в котором полимер винилпирролидонового типа, а также полигликоль, добавляют к исходному раствору для формирования мембраны, чтобы таким образом увеличить количество полимера винилпирролидонового типа, присутствующего на внутренней поверхности мембраны (Патентный документ 2), и способ, в котором на поверхности мембраны присутствует винилацетатная группа (Патентный документ 3). Кроме того, также раскрыт способ, в котором гидрофильный мономер подвергают графт-полимеризации на поверхности материала (Непатентный документ 1). Впрочем, в результате обширных исследований, проведенных авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что указанные способы недостаточны для развития антитромботических свойств. Это, вероятно, обусловлено тем, что внимание сосредоточено только на гидрофильном полимере на поверхности, адсорбируемая вода в полимере не учитывается, а физическая конфигурация поверхности мембраны недостаточна.
Кроме того, в случае искусственной почки, после завершения диализной терапии крови проводят процедуру возвращения крови, в которой физиологический раствор проходит через искусственную почку, при этом кровь остается в искусственной почке и контур циркуляции крови возвращают в тело пациента, проходящего диализ. Однако кровь, которую нельзя вернуть в тело, иногда все же остается в искусственной почке, что представляет собой феномен, называемым "остаточная кровь". Остаточная кровь, которая часто присутствует в искусственной почке, обладающей слабыми антитромботическими свойствами, может вызывать анемию у проходящего диализ пациента, и поэтому ее присутствия необходимо избегать. До настоящего времени, предлагали различные методы усовершенствования. В качестве изобретения для решения задачи остаточной крови, вызванной накоплением крови в зоне, которая максимально удалена от центральной оси основного корпуса 10 (также называемой ниже "внешней периферической частью"), во внутренних пространствах коллекторов 27 и 28 в устройстве для обработки крови 1, показанном на Фиг. 2, например, предложен способ, в котором зазор С между внешней периферической поверхностью пучка половолоконной мембраны 40 и внутренней периферической поверхностью каждого из коллекторов 21 и 23 в каждой из торцевых поверхностей разделительных перегородок 31 и 33 уменьшают, чтобы таким образом уменьшить накопление крови (Патентные документы 4 и 5).
Впрочем, в результате повторных экспериментов, проведенных авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что накопление остаточной крови часто наблюдается даже в искусственной почке, имеющей достаточно малый зазор С, и поэтому вышеуказанные изобретения недостаточны для решения задачи остаточной крови.
ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Патентный документ 1: Патентная публикация Японии 2-18695
Патентный документ 2: выложенная патентная публикация Японии 6-165926
Патентный документ 3: выложенная патентная публикация Японии 4-300636
Патентный документ 4: выложенная патентная публикация Японии 63-9448
Патентный документ 5: выложенная патентная публикация Японии 10-165777
НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ
Непатентный документ 1: Chiaki Yoshikawa et al., Macromolecules 2006, 39, 2284-2290
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Цель настоящего изобретения заключается в усовершенствовании решения вышеуказанных задач в предшествующем уровне техники и предоставлении медицинского материала и устройства очистки крови, обладающих высокими антитромботическими свойствами и высокой безопасностью.
СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования с целью решения вышеуказанных задач. В результате было обнаружено, что медицинский материал и половолоконный мембранный модуль, обладающие высокими антитромботическими свойствами и высокой безопасностью, могут быть достигнуты согласно следующим положениям.
[1] Медицинский материал, имеющий гидрофильный сополимеризационный полимер на своей поверхности, которая должна контактировать с кровью (также называется ниже "поверхность, контактирующая с кровью", для удобства), где выступающие частицы, каждая из которых имеет диаметр 50 нм или более, присутствуют на контактирующей с кровью поверхности при плотности 3 частицы/мкм2 или менее, и время релаксации адсорбированной воды в гидрофильном сополимеризационном полимере составляет 2,5×10-8 секунд или менее и 5,0×10-10 секунд или более при -40°С.
Предпочтительно, что гибкий слой присутствует на контактирующей с кровью поверхности, когда материал находится в увлажненном состоянии, при этом гибкий слой имеет толщину 7 нм или более.
Предпочтительно, что количество гидрофильного сополимеризационного полимера на контактирующей с кровью поверхности составляет 5-30% по весу включительно.
В качестве варианта осуществления медицинского материала может быть указана половолоконная мембрана, при этом половолоконный мембранный модуль, включающий медицинский материал, может применяться в качестве искусственной почки или подобного.
В качестве полимера, из которого состоит материал, предпочтительно может применяться полимер полисульфонового типа.
[2] В настоящем изобретении внимание сосредоточено на общем улучшении антитромботических свойств половолоконного мембранного модуля, при этом было обнаружено, что половолоконный мембранный модуль, в котором степень наполнения половолоконной мембраны в зоне, лежащей между внешней периферией и положением, расположенном на расстоянии 1 мм от внешней периферии в направлении к внутренней периферии на части торцевой поверхности модуля, составляет 15% или более, а разность между степенью наполнения половолоконной мембраны в данной зоне и степенью наполнения в центральной части составляет 40% или менее, обеспечивая существенное улучшение накопления крови во внешней периферической части модуля.
[3] Другой вариант осуществления согласно настоящему изобретению исследован более подробно, с сосредоточением внимания на распределении и расположении половолоконных мембран в половолоконном мембранном модуле [2]. В результате было обнаружено, что улучшение накопления крови может быть достигнуто более надежно путем оптимизации структуры половолоконного мембранного модуля [2] следующим образом.
"Половолоконный мембранный модуль, включающий: пучок половолоконных мембран; основной корпус, в котором хранится пучок половолоконных мембран; разделительные перегородки, которые позволяют пучку половолоконных мембран удерживаться в непроницаемом для жидкости состоянии на обоих концах основного корпуса, с сохранением полых концов в открытом состоянии; и коллекторы, которые соответственно присоединены по обоим концам основного корпуса и через которые кровь может входить и выходить;
где степень наполнения половолоконной мембраны в каждой из зон А-Н, которые являются зонами, полученными при делении зоны, лежащей между положением, соответствующим внутреннему диаметру каждого из коллекторов, и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от вышеуказанного положения в направлении внутренней периферии, на 8 равных частей, равноугольных по отношению к центральной оси основного корпуса в качестве его центра, на торцевой поверхности каждой из разделительных перегородок, на стороне, обращенной к каждому из коллекторов, находится в пределах от 13 до 40%.
В вышеуказанном варианте осуществления эффект может стать максимальным при сочетании с технологией расположения гидрофильного сополимеризационного полимера, имеющего время релаксации адсорбированной воды 2,5×10-8 секунд или менее и 5,0×10-10 или более при -40°С, на контактирующей с кровью поверхности каждой из половолоконных мембран.
Если выступающие частицы, каждая из которых имеет диаметр 50 нм или больше, присутствуют на контактирующей с кровью поверхности каждой из половолоконных мембран при плотности более 3 частиц/мкм2, эффект накопления крови не может проявляться существенно. Кроме того, предпочтительно, что гибкий слой присутствует, когда материал находится в увлажненном состоянии, при этом гибкий слой имеет толщину 7 нм или больше. Также предпочтительно, что количество гидрофильного сополимеризационного полимера на контактирующей с кровью поверхности каждой из половолоконных мембран составляет 5-30% по весу включительно.
Термин "внутренний диаметр коллектора", используемый в настоящем описании, относится к величине, которую определяют на поперечном сечении, взятом в положении, которое перекрывается с торцевой поверхностью на стороне разделительной перегородки, обращенной к коллектору. Когда диаметр коллектора изменяется в поперечном сечении, минимальная величина различных диаметров коллектора определяется как "внутренний диаметр коллектора". Если коллектор снабжен кольцевидным эластичным корпусом, таким как 0-кольцо, и при этом кольцевидный эластичный корпус находится в контакте с разделительной перегородкой по ее внутренней периферической стороне, диаметр в положении кольцевидного упругого корпуса определяется как "внутренний диаметр коллектора". Термин "внутренний диаметр части основного корпуса", используемый в настоящем описании, относится к величине, которую определяют на поперечном сечении, в котором внутренний диаметр становится минимальным в части основного корпуса.
ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Медицинский материал согласно настоящему изобретению обладает высокими антитромботическими свойствами и высокой безопасностью. В особенности в искусственной почке, в случае применения половолоконной мембраны, обладающей высокими антитромботическими свойствами, накопление крови в зоне, которая является наиболее удаленной от центральной оси основного корпуса во внутреннем пространстве коллектора, уменьшается, и поэтому становится возможным получить искусственную почку, обладающую повышенной эффективностью мембраны и превосходными характеристиками по остаточной крови.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 показано схематическое изображение в поперечном разрезе варианта осуществления устройства для обработки крови.
На Фиг. 2 показано схематическое изображение в поперечном разрезе, более подробно иллюстрирующее вариант осуществления устройства для обработки крови.
На Фиг. 3 показана кривая, иллюстрирующая зависимость между силой, действующей на рычаг, и величиной смещения рычага при измерении кривой силы с использованием атомно-силового микроскопа.
На Фиг. 4 показано схематическое изображение зоны, для которой требуется измерить степень наполнения на торцевой поверхности разделительной перегородки.
На Фиг. 5 показано схематическое изображение варианта осуществления волнистой структуры половолоконной мембраны.
На Фиг. 6 показана схема, которая будет использоваться при измерении зазора.
На Фиг. 7 показан пример снимка поверхности половолоконной мембраны, полученного с помощью сканирующего электронного микроскопа.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение, описанное в настоящей заявке, было осуществлено на основе открытия, согласно которому не только физическая структура, но также и состав поверхности медицинского материала важны для улучшения антитромботических свойств медицинского материала.
Медицинский материал согласно изобретению, описанному в настоящей заявке, содержит гидрофильный сополимеризационный полимер. "Гидрофильный" полимер в гидрофильном сополимеризационном полимере относится к полимеру, который содержит по меньшей мере одно гидрофильное звено и может быть растворен в количестве 0,1 г или больше в 100 г воды при 20°С. Таким образом, гидрофильный сополимеризационный полимер представляет собой полимер, в котором множество мономерных звеньев связаны сополимеризацией, где по меньшей мере одно из мономерных звеньев является гидрофильным звеном.
Медицинский материал относится к материалу, который будет применяться в медицинском устройстве, которое контактирует с биологической жидкостью, таком как искусственный кровеносный сосуд, катетер, пакет для крови и устройство для обработки крови. Примеры устройства для обработки крови включают искусственную почку, искусственную печень, аппарат искусственного дыхания, устройство адсорбции компонента крови и плазмосепаратор. Что касается материала, предпочтительно может применяться полимер полисульфонового типа, такой как полисульфон, полиэфирсульфон и полиарилат, полистирол, полиэтилен, полипропилен, поликарбонат, полиуретан, поливинилхлорид, акриловая смола, такая как полиметилметакрилат, фторкаучук, такой как поливинилиденфторид, полиакрилонитрил, сложный полиэфир, такой как полиэтилентерефталат, и полиамид. Материал может быть сополимеризован с другим мономером или может быть модифицирован, при условии, что эффект изобретения, описанного в настоящей заявке, не будет ослаблен. Предпочтительное количество другого сополимеризационного мономера составляет, без ограничения, 10% по весу или меньше.
В случае, когда гидрофильный полимер присутствует на поверхности, на поверхности формируется диффузный слой. Известно, что осаждение компонента крови можно ингибировать посредством эффекта исключенного объема диффузного слоя. Авторы настоящей заявки обнаружили, что эффект исключенного объема диффузного слоя, содержащего гидрофильный сополимеризованный сополимер, более высок, чем у диффузного слоя, содержащего гидрофильный гомополимер. Это, вероятно, обусловлено тем, что, например, в гомополимере, таком как поливинилпирролидон (PVP), взаимодействие между пирролидоновыми кольцами слишком сильное, и поэтому межмолекулярное или внутримолекулярное ограничение становится большим, а радиус поворота молекулярной цепи становится малым, что приводит к недостаточному проявлению эффекта исключенного объема диффузного слоя.
Кроме того, в результате интенсивных исследований, проведенных авторами настоящей заявки, было обнаружено, что осаждение компонента крови только эффектом исключенного объема иногда ингибируется в недостаточной степени. Было обнаружено, что адсорбированная вода гидрофильного сополимеризационного полимера важна для решения данной задачи. Термин "адсорбированная вода" относится к воде, которая взаимодействует с полимером и подвижность которой понижается (то есть, имеет более длительное время релаксации) по сравнению с объемной водой. В изобретении, описанном в настоящей заявке, время релаксации адсорбированной воды в гидрофильном сополимеризационном полимере предпочтительно составляет 2,5×10-8 секунд или менее, предпочтительно 2,0×10-8 секунд или менее и 5,0×10-11 секунд или более, предпочтительно 8,0×10-11 секунд или более при -40°С. Хотя причина, по которой время релаксации адсорбированной воды считается важным, неясна, поскольку время релаксации адсорбированной воды составляет приблизительно 10-9-10-10 секунд, предполагается, что влияние поверхности мембраны на белок мало, когда подвижность адсорбированной воды в белке близка к подвижности адсорбированной воды в поверхности мембраны.
Время релаксации адсорбированной воды является величиной, полученной при измерении диэлектрической релаксации, и измеряется при охлаждении водного раствора гидрофильного сополимеризационного полимера, имеющего концентрацию 20% по весу или более, до -40°С. Причина охлаждения до -40°С заключается в том, что объемная вода замерзает при данной температуре, и поэтому можно легко выполнить измерение адсорбированной воды. При использовании гидрофильного сополимеризационного полимера, который не может быть растворен при концентрации 20% по весу или более, измерение может быть выполнено при использовании суспендированного водного раствора.
Что касается гидрофильного сополимеризационного полимера, содержащего адсорбированную воду, предпочтительно используется гидрофильный сополимеризационный полимер, включающий водорастворимое звено и гидрофобное звено. Термин "водорастворимое звено", используемое в настоящей заявке, относится к звену, которое включено в рамки вышеуказанного гидрофильного звена и имеет высокую растворимость в воде, при этом гомополимер вышеуказанного звена может быть растворен в количестве 10 г или более в 100 г воды при 20°С. "Гидрофобное звено", используемое в настоящей заявке, относится к такому звену, что гомополимер вышеуказанного звена может быть растворен в количестве меньше 0,1 г в 100 г воды при 20°С. Примеры водорастворимого звена включают винилпирролидон, виниловый спирт и этиленгликоль. Примеры гидрофобного звена включают винилкапролактам, пропиленгликоль, винилацетат, стирол, гидроксиэтилметакрилат и метилметакрилат.
Хотя причина, по которой предложен гидрофильный сополимеризационный полимер, включающий водорастворимое звено и гидрофобное звено, неясна, это можно объяснить следующим образом: взаимодействие гидрофильного сополимеризационного полимера, включающего только водорастворимое звено, с молекулой воды слишком сильное, и поэтому подвижность адсорбированной воды снижается, но молекула воды может быть нестабилизирована, если присутствует гидрофобное звено, и поэтому подвижность молекулы воды, присутствующей вокруг гидрофильного звена, может возрастать. Если содержится только гидрофобное звено, считается, что гидрофобное взаимодействие становится слишком сильным, и поэтому может быть вызвана денатурация белка. По указанным причинам, с учетом типа сополимеризационного полимера, чередующийся сополимеризационный полимер или статистический сополимеризационный полимер могут использоваться более предпочтительно, чем графт-сополимеризационный полимер или блок-сополимеризационный полимер. В этом отношении, сополимеризационный полимер нельзя расценивать как блок-сополимер, если в среднем 10 звеньев, каждое из которых является одним из составляющих звеньев сополимеризационного полимера и содержится в более малом отношении компонентов, не расположены последовательно.
(Молярное) отношение гидрофобного звена ко всем звеньям предпочтительно составляет 0,3-0,7 включительно. Наиболее предпочтительно используется сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилкапролактама, сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилацетата, сополимеризационный полимер винилпирролидон-гидроксиэтилметакрилата, винилпирролидон-метилметакрилата и этиленгликоль-полипропиленгликоля. Сополимер может быть двухкомпонентного типа или многокомпонентного типа.
Если количество гидрофильного сополимеризационного полимера на поверхности материала слишком мало, осаждение компонента крови невозможно предотвратить. Если количество является слишком большим, напротив, есть беспокойство насчет элюции гидрофильного сополимеризационного полимера. Кроме того, в данном случае теряется гладкость поверхности, и поверхность становится в значительной степени неровной. В результате количество выступающих частиц, каждая из которых имеет диаметр 50 нм или более, увеличивается. Поэтому количество гидрофильного сополимеризационного полимера, присутствующего на поверхности, предпочтительно составляет 5% по весу или более, более предпочтительно 8% по весу или более, еще более предпочтительно 10% по весу или боле, и предпочтительно составляет 30% по весу или менее, более предпочтительно 20% по весу или менее, еще более предпочтительно 15% по весу или менее. В случае, когда материал применяется для искусственной почки, то при увеличении гидрофобности половолоконной мембраны ухудшаются показатели пропускания воды, и поэтому снижаются рабочие характеристики мембраны. С этой точки зрения слишком большое количество гидрофильного сополимеризационного полимера является нежелательным. Также предпочтительно, что гидрофильный сополимеризационный полимер присутствует только на контактирующей с кровью поверхности. Поэтому, в целях сохранения высоких рабочих характеристик мембраны, важно, чтобы отношение количества гидрофильного сополимеризационного полимера (также называемого ниже "количеством полимера"), присутствующего во внутренней поверхности, которая является поверхностью, контактирующей с кровью, половолоконной мембраны было выше, чем на внешней поверхности половолоконной мембраны. Отношение количества гидрофильного сополимеризационного полимера во внутренней поверхности предпочтительно больше в 1,1 раза, предпочтительно в 2 раза, более предпочтительно в 5 раз или больше, чем во внешней поверхности. Отношение количества гидрофильного сополимеризационного полимера во внешней поверхности составляет меньше 10% по весу, предпочтительно меньше 5% по весу.
Причина, по которой необходимо обеспечить наличие гибкого слоя на контактирующей с кровью поверхности, когда материал находится в увлажненном состоянии, можно объяснить следующим образом: тромбоциты и клетки крови с меньшей вероятностью подойдут ближе к материалу и с меньшей вероятностью будут оседать или активироваться в том случае, если гибкий слой, который составляет материал, станет более толстым. Если гибкий слой слишком толстый, то напротив, белок может улавливаться гибким слоем. По этим причинам толщина гибкого слоя предпочтительно составляет 5 нм или более, более предпочтительно 7 нм или более и предпочтительно составляет 30 нм или менее, более предпочтительно 20 нм или менее, еще более предпочтительно 15 нм или менее. Увлажненное состояние относится к такому состоянию, в котором содержание воды составляет 65% по весу или более.
Толщина гибкого слоя на поверхности функционального слоя разделительной мембраны в увлажненном состоянии может быть вычислена с помощью измерения кривой сил при использовании атомно-силового микроскопа. Кривая сил выражается величиной смещения рычага по горизонтальной оси, где сила, действующая на рычаг, отложена на вертикальной оси. Пока более короткое плечо рычага находится в контакте с поверхностью функционального слоя, кривая сил смещается параллельно оси X. После того, как рычаг приходит в контакт с поверхностью функционального слоя, когда там присутствует гибкий слой, появляется изогнутая нелинейная часть. Затем получают линейную зависимость между силой смещения рычага и силой рычага. Толщина гибкого слоя определяется как расстояние от точки пересечения линии, продолженной из части, которая становится линейной после контакта более короткого плеча рычага с поверхностью, и продолжением линии, которая смещена параллельно оси X перед контактом более короткого плеча рычага с поверхностью, до точки, в которой более короткое плечо рычага приходит в контакт с поверхностью (Фиг. 3).
Примеры способа получения материала, имеющего поверхность с толщиной гибкого слоя, включают: способ нанесения покрытия гидрофильного сополимеризационного полимера на поверхность материала; способ иммобилизации гидрофильного сополимеризационного полимера на поверхности материала путем поперечного сшивания; и способ смешивания гидрофильного сополимеризационного полимера с исходным раствором полимера для формирования медицинского материала и формования полученной смеси.
При выполнении последующей обработки с применением гидрофильного сополимеризационного полимера путем нанесения покрытия или подобного, концентрация гидрофильного полимера в растворе для нанесения покрытия, время контакта и температура, используемые при нанесении покрытия, влияют на количество нанесенного (на поверхность) полимера или подобного, и так далее. Например, нанесение покрытия производят с применением раствора сополимеризационного полимера винилпирролидон-винилкапролактама, сополимеризационного полимера винилпирролидон-винилацетата или этиленгликоль-полипропиленгликоля, концентрация в водном растворе предпочтительно составляет 1-5000 м.д., время контакта предпочтительно составляет 10 секунд или больше, и температура предпочтительно составляет 10-80°С. В случае, когда нанесение покрытия производят в непрерывном режиме, а не в периодическом режиме, водный раствор для нанесения покрытия могут наносить более равномерно, когда скорость потока водного раствора для нанесения покрытия более высокая. Впрочем, если скорость потока слишком высокая, достаточное количество нанести нельзя. Поэтому скорость потока предпочтительно находится в пределах от 200 до 1000 мл/мин. При нанесении покрытия в данном диапазоне, может быть получено однородное покрытие. Необходимо следить за тем, чтобы не было сформировано неровное покрытие, иначе могут образоваться выступающие объекты.
При нанесении покрытия на половолоконную мембрану, предпочтительно, чтобы гидрофильный сополимеризационный полимер наносили только на контактирующую с кровью поверхность половолоконной мембраны. В случае искусственной почки или подобного, внутренняя часть половолоконной мембраны соответствует контактирующей с кровью поверхности. Таким образом, предпочтителен способ, в котором перепад давления создается с внутренней части половолоконной мембраны в направлении внешней поверхности половолоконной мембраны, чтобы нанести покрытие гидрофильного сополимеризационного полимера на половолоконную мембрану, поскольку гидрофильный сополимеризационный полимер может быть эффективно введен на внутреннюю поверхность половолоконной мембраны. Перепад давления предпочтительно составляет 10 мм рт. ст. или больше, более предпочтительно 50 мм рт. ст. или больше, между стороной введения раствора для нанесения покрытия (внутренняя часть полого волокна) и стороной выхода раствора для нанесения покрытия (внешняя поверхность полого волокна) в половолоконном мембранном модуле. Кроме того, процедура пропускания газа (например, сжатого воздуха), воды, водного раствора, который не содержит гидрофильного сополимеризационного полимера или подобного, в направлении, противоположном направлению нанесения покрытия гидрофильного полимера (то есть, в направлении снаружи полого волокна внутрь полого волокна), является наиболее предпочтительной методикой, поскольку такая процедура обеспечивает концентрацию полимера, который в один слой наносится только на внутреннюю поверхность. Скорость потока газа (например, сжатого воздуха), поступающего снаружи полого волокна внутрь полого волокна, предпочтительно составляет 70 нл/мин или меньше, более предпочтительно 50 нл/мин или меньше, при этом газ предпочтительно подается в течение 10 минут или меньше. В случае воды или водного раствора, вода или водный раствор предпочтительно подаются при расходе 1 л/мин или меньше, более предпочтительно 0,5 л/мин или меньше, предпочтительно в течение 1 минуты или меньше. Операция создания давления снаружи половолоконной мембраны для прерывистого нагнетания газа внутрь половолоконной мембраны предпочтительна, так как избыточная часть полимера может потемнеть и его можно будет удалить, и поэтому может быть получено однородное покрытие. Термин "прерывистый", используемый в настоящем описании, относится к тому, что увеличение и уменьшение скорости потока газа многократно изменяется с изменением давления, при этом предпочтительно повторять продувку на максимальном давлении и продувку на минимальном давлении в пределах некоторого размаха колебания. Отношение наибольшей скорости потока к наименьшей скорости потока или отношение максимального давления к минимальному давлению предпочтительно составляет 1,5 или больше, более предпочтительно 2 или больше. Наименьшая скорость потока газа, проходящего через внутреннюю часть половолоконной мембраны, составляет предпочтительно 0,1 нл/мин или больше и 10 нл/мин или меньше, а наибольшая скорость потока предпочтительно составляет 0,15 нл/мин или больше и 30 нл/мин или меньше.
В случае, когда производят только нанесение покрытия, гидрофильный сополимеризационный полимер может вымываться из материала при эксплуатации. Поэтому предпочтительно, чтобы после нанесения покрытия было выполнено поперечное сшивание при обработке нагреванием или радиоактивным излучением. Впрочем, если поперечное сшивание проводят просто облучением радиоактивным излучением, состояние воды, адсорбированной на гидрофильном сополимеризационном полимере, может изменяться. При этом в качестве радиоактивного излучения используют γ-излучение или электронное излучение. В случае использования γ-излучения, предпочтительный диапазон дозы составляет 2500000-10000000 Ки или больше, предпочтительно 3000000-7500000 Ки. В случае использования электронного излучения, ускоряющее напряжение равно 5 МэВ или больше, предпочтительно 10 МэВ или больше. Предпочтительная доза облучения составляет 5-50 кГр, предпочтительно 10-35 кГр, и предпочтительная температура облучения составляет 10-60°С, предпочтительно 20-50°С. Также предпочтительно, чтобы облучение радиоактивным излучением производилось в течение двух недель, предпочтительно одной недели, после нанесения покрытия. После нанесения покрытия желательно, чтобы изделие с нанесенным покрытием хранили при 0°С-60°С, предпочтительно 5-50°С или ниже, а затем немедленно подвергали обработке поперечным сшиванием с использованием радиоактивного излучения. Если нагревание требуется для удобства процесса, желательно выполнять нагревание в пределах короткого промежутка времени. В частности, когда нагревание проводят при 100°С или выше, время нагревания предпочтительно составляет 10 минут или меньше. Это обусловлено тем, что состояние полимера, присутствующего на поверхности, может изменяться после нанесения покрытия вследствие молекулярного движения полимера или подобного. Кроме того, если присутствует ион, состояние адсорбированной воды также изменяется. Поэтому предпочтительно, чтобы какие-либо неорганические ионы, такие как ион натрия и ион кальция, не присутствовали во время облучения радиоактивным излучением. В частности, когда материал находится в увлажненном состоянии, концентрация ионов в воде предпочтительно составляет 1000 м.д. или меньше, более предпочтительно 100 м.д. или меньше. Количество воды, которая будет содержаться в материале, в 6 раз или меньше, предпочтительно в 4 раза или меньше, превосходит сухой вес материала. Материал может быть облучен радиоактивным излучением в высушенном состоянии (то есть, состоянии, в котором материал не увлажнен с водой), но при этом количество воды, которое будет содержаться в материале, предпочтительно составляет 0,05 или больше от сухого веса материала.
С целью контроля поперечного сшивания может использоваться антиоксидант, то есть, ловушка радикалов, применяемая в настоящем изобретении. Термин "ловушка радикалов", используемый в настоящем описании, относится к молекуле, которая обладает свойством передавать электрон другой молекуле. Примеры ловушек радикалов включают, без ограничения: водорастворимый витамин, такой как витамин С; полифенол; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль и глицерин; сахарид, такой как глюкозу, галактозу, маннозу и трегалозу; неорганическую соль, такую как гидросульфит натрия, пиросульфит натрия и дитионат натрия; мочевую кислоту; цистеин и глутатион. В случае, когда используется неорганическая соль, особое внимание необходимо обращать на верхний предел добавляемой концентрации, как указано выше. Такие ловушки радикалов могут использоваться отдельно, или может использоваться смесь двух или более ловушек радикалов. Ловушку радикалов предпочтительно добавляют в форме водного раствора. В данном случае концентрация кислорода в водном растворе предпочтительно составляет 10 мг/л или меньше, более предпочтительно 5 мг/л или меньше, так как кислород, растворенный в водном растворе, или кислород в атмосфере может ускорять окислительное разложение. Концентрация кислорода в газе, контактирующем с разделительной мембраной при облучении радиоактивным излучением, предпочтительно составляет 5% или меньше, более предпочтительно 3% или меньше. Из вышеуказанных ловушек радикалов предпочтительно используется одноатомный спирт, такой как этанол, пропанол, бутанол, пентанол и гексанол. При использовании этанола, н-пропанола или 2-пропанола, концентрация в водном растворе предпочтительно составляет 0,01% по весу или больше и 10% по весу или меньше, более предпочтительно 0,05% по весу или больше и 1% по весу или меньше. В случае использования пропиленгликоля или глицерина, концентрация предпочтительно составляет 0,1% по весу или больше и 90% по весу или меньше, более предпочтительно 0,5% по весу или больше и 70% по весу или меньше.
Далее описан способ смешивания гидрофильного сополимеризационного полимера с исходным раствором полимера в целях формования медицинского материала и формования полученной смеси. Например, для половолоконной мембраны используется способ вытягивания волокна из исходного раствора для формирования мембраны, включающего полимер полисульфонового типа и гидрофильный сополимеризационный полимер. В данном случае может быть добавлен третий компонент, такой как PVP. Кроме того, гидрофильный сополимеризационный полимер может быть добавлен к раствору для введения в сердцевину во время формирования мембраны из полых волокон. Способ, в котором формуют половолоконную мембрану полисульфонового типа и затем гидрофильный сополимеризационный полимер вводят в поверхность половолоконной мембраны при последующей обработке, также является одним из предпочтительных способов.
При добавлении гидрофильного сополимеризационного полимера к исходному раствору для формирования мембраны, условия вытягивания волокна являются следующими: температура формы предпочтительно изменяется в пределах от 30 до 60°С, температура сухого блока предпочтительно изменяется в пределах от 20 до 50°С, и относительная влажность предпочтительно изменяется в пределах от 70 до 95% RH. Температура сухого блока предпочтительно ниже, чем температура формы, более предпочтительно ниже на 10°С, или больше, чем температура формы. Длина сухого блока предпочтительно составляет 10-100 см. Температура формы предпочтительно такая же, как и температура хранения исходного раствора для формирования мембраны или ниже. Это обусловлено тем, что структура полимера определяется термической историей, остающейся в нем, когда температура на выпуске повышается, что нежелательно, поскольку после формования в молекулах полимера может оставаться деформация.
С целью обеспечения присутствия гидрофильного сополимеризационного полимера во внутренней поверхности половолоконной мембраны в большем количестве, чем во внешней поверхности половолоконной мембраны, предпочтительно использовать смешанный раствор хорошего растворителя и слабого растворителя для полимера полисульфонового типа в осадительной ванне. Примеры хорошего растворителя включают N,N′-диметилацетамид (DMAc) и N-метилпирролидон, и примеры слабого растворителя включают воду и спирт. Концентрация хорошего растворителя, который будет использоваться, предпочтительно составляет 10% по весу или больше, более предпочтительно 15% по весу или больше и предпочтительно составляет 30% по весу или меньше, более предпочтительно 25% по весу или меньше.
Предпочтителен способ, в котором внешнюю поверхность половолоконной мембраны промывают водой, водным раствором DMAc или подобным на стадии вытягивания для уменьшения количества гидрофильного сополимеризационного полимера во внешней поверхности половолоконной мембраны.
При добавлении гидрофильного сополимеризационного полимера в раствор для введения в сердцевину, соотношение компонентов в растворе для введения в сердцевину, температура раствора для введения в сердцевину, состав исходного раствора для формирования мембраны и т.п. влияют на количество гидрофильного сополимеризационного полимера в поверхности половолоконной мембраны. Например, когда сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилацетата добавляют в раствор для введения в сердцевину и затем полученный раствор для введения в сердцевину добавляют к исходному раствору для формирования мембраны, включающему полисульфон и PVP, количество, добавляемое в раствор для введения в сердцевину, предпочтительно составляет 5-30% по весу, температура раствора для введения в сердцевину предпочтительно составляет 10-60°С, и исходный раствор для формирования мембраны предпочтительно имеет такой состав, в котором концентрация полисульфона составляет 14-25% по весу, а концентрация PVP составляет 2-10% по весу. Для улучшения способности сополимеризационного полимера винилпирролидон-винилацетата оставаться на поверхности мембраны, может использоваться, соответственно, полисульфон, который предпочтительно обладает более низкой средневесовой молекулярной массой, и полисульфон, который имеет средневесовую молекулярную массу 100000 или меньше, предпочтительно 50000 или меньше.
В настоящем изобретении было обнаружено, что осаждение компонента крови иногда нельзя контролировать в удовлетворительной степени просто посредством оптимизации состава поверхности материала. Тогда физическую структуру поверхности материала исследуют, и особое внимание сосредотачивают на выступающих частицах на поверхности. Выступающие частицы формируются из полимера, из которого в основном состоит материал. В изобретении, описанном в настоящей заявке, установлено, что соотношение компонентов выступающих частиц, в особенности каждая из которых имеет размер (диаметр частицы) 50 нм или больше, присутствующих на внутренней поверхности мембраны, составляет 3 частицы/мкм2 или меньше, предпочтительно 2 частицы/мкм2 или меньше, более предпочтительно 1 частица/мкм2 или меньше. Если каждая выступающая частица является не круглой, а овальной, диаметр частицы определяют по большой оси, то есть, по наибольшему диаметру. Если выступы имеют неправильные формы и невозможно определить большую ось, диаметр может быть определен путем вычисления площади каждой из выпуклостей, а затем преобразования ее в эквивалент круглой формы (то есть, эквивалентный диаметр окружности). Таким образом, если присутствует много выступающих частиц, происходит осаждение клеточного компонента крови. Причиной этого считают то, что тромбоциты могут легко осаждаться из-за физического воздействия выступов на мембрану клетки или подобного. Если количество гидрофильного сополимеризационного полимера на поверхности увеличивается, выступы могут легко формироваться. Кроме того, если количество покрытия гидрофильного сополимеризационного полимера на поверхности материала неравномерное, на поверхности встречаются области, в которых количество гидрофильного сополимеризационного полимера большое, и поэтому выступы могут легко формироваться. В случае, когда медицинский материал является половолоконной мембраной для устройства очистки крови, если на поверхности мембраны присутствует много выступов, поток на поверхности мембраны нарушается, и поэтому устойчивость пленки мембраны уменьшается. С точки зрения рабочих характеристик мембраны предпочтительно, чтобы относительное содержание выступающих частиц было высоким и составляло предпочтительно 0,1 частицы/мкм2 или больше, более предпочтительно 0,2 частицы/мкм2 или больше. В случае устройства очистки крови, поскольку количество контактов тромбоцитов с материалом ограничено из-за потока крови, считается, что влияние выступов является более слабым по сравнению с медицинским материалом, который находится в теле.
Подтверждение существования выступающих частиц на поверхности материала выполняют при исследовании с помощью сканирующего электронного микроскопа при 50000-кратном увеличении.
На появление выступающих частиц на поверхности влияет состояние дисперсии полимера в исходном растворе для формирования мембраны, состояние разделения фаз во время вытягивания и т.п. Поэтому, для уменьшения количества выступающих частиц на поверхности мембраны, крайне предпочтительно, чтобы гидрофильный полимер, имеющий хорошую совместимость с полимером полисульфонового типа, был добавлен к исходному раствору для формирования мембраны. Конкретные примеры гидрофильного полимера включают PVP, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт и их производные.
В исходном растворе для формирования мембраны, концентрация полимера полисульфонового типа предпочтительно составляет 14-25% по весу, более предпочтительно 15-20% по весу, а концентрация гидрофильного полимера предпочтительно составляет 2-10% по весу, более предпочтительно 3-9% по весу. Отношение веса гидрофильного полимера к общему весу всех полимеров, содержащихся в исходном растворе для формирования мембраны, предпочтительно составляет 0,15-0,35, более предпочтительно 0,2-0,3. Полимер полисульфонового типа предпочтительно имеет средневесовую молекулярную массу 30000 или больше, и отношение средневесовой молекулярной массы гидрофильного полимера предпочтительно больше в 15-40 раз, более предпочтительно 20-35 раз, чем у полимера полисульфонового типа.
Предпочтительно перемешивать исходный раствор для формирования мембраны на высокой скорости перемешивания, поскольку состояние дисперсии гидрофильного полимера и полимера полисульфонового типа становится однородным. Скорость мешалки предпочтительно составляет 30 об/мин или больше, более предпочтительно 50 об/мин или больше. Если температура растворения низкая, однородную микродисперсию получить нельзя. Если температура растворения слишком высокая, может произойти разложение полимера. Поэтому температура растворения предпочтительно составляет 60°С или выше, более предпочтительно 80°С или выше и предпочтительно 120°С или ниже, более предпочтительно 100°С или ниже. С течением времени в исходном растворе для формирования мембраны начинает происходить разделение микрофаз, и гидрофильный полимер может быть микродиспергирован неравномерно. Поэтому предпочтительно, чтобы вытягивание раствора проводили в течение 80 часов после растворения. Температура хранения после растворения предпочтительно составляет 45°С или выше, более предпочтительно 60°С или выше и предпочтительно 90°С или ниже, более предпочтительно 80°С или ниже.
В отношении условий вытягивания, температура формы предпочтительно составляет 30-60°С, температура сухого блока предпочтительно составляет 20-50°С, относительная влажность предпочтительно составляет 70-95% RH. Температура сухого блока предпочтительно ниже, предпочтительно на 10°С или больше, чем температура формы. Длина сухого блока предпочтительно составляет 10-100 см. Температура формы предпочтительно ниже или равна температуре хранения исходного раствора для формирования мембраны. Для осадительной ванны предпочтительно используется смешанный раствор хорошего растворителя и слабого растворителя для полимера полисульфонового типа. Примеры хорошего растворителя включают DMAc и N-метилпирролидон. Примеры слабого растворителя включают воду и спирт. Концентрация хорошего растворителя составляет 10% по весу или больше, предпочтительно 15-30% по весу, включительно, и предпочтительно 25% по весу или меньше. Температура осадительной ванны предпочтительно составляет 20°С или выше и 60°С или ниже.
Если половолоконную мембрану сушат после ее формирования, то вероятно, что будут образовываться выступающие частицы, и поэтому требуется обратить на это тщательное внимание. Таким образом, считается, что выступающие частицы формируются, когда происходит усадка мембраны в процессе сушки. Предпочтительно проводить сушку с высокой скоростью, так как мембрана может быть высушена до формирования выступов, и поэтому количество выступов на поверхности мембраны может быть уменьшено. Если будет использоваться низкая скорость сушки, с другой стороны, то выступы, вероятно, образуются, так как есть время для изменения конфигурации поверхности мембраны. Поэтому температура сушки предпочтительно составляет 200°С или ниже, более предпочтительно 170°С или ниже, еще более предпочтительно 150°С или ниже, и предпочтительно 90°С или выше, более предпочтительно 100°С или выше, еще более предпочтительно 110°С или выше. Также предпочтительно приложить некоторую растягивающую силу к половолоконной мембране во время сушки, с точки зрения уменьшения образования выступов. Растягивающая сила, которую прикладывают непосредственно перед стадией сушки, предпочтительно составляет 15 г/мм2 или больше, более предпочтительно 50 г/мм2 или больше. Если растягивающая сила слишком высокая, рабочие характеристики мембраны могут быть изменены. Поэтому растягивающая сила предпочтительно составляет 500 г/мм2 или меньше, более предпочтительно 250 г/мм2 или меньше.
В половолоконный мембранный модуль помещено множество частей половолоконных мембран. Если в некоторых половолоконных мембранах происходит такое отклонение кровотока, что кровь течет в большем количестве, даже если рабочие характеристики индивидуальных половолоконных мембран высокие, высокие рабочие характеристики модуля не могут быть достигнуты в полном объеме. Кроме того, если встречается такое отклонение кровотока, может появиться задача так называемого "присутствия остаточной крови". Термин "присутствие остаточной крови", используемый в настоящем описании, относится к такому феномену, что кровь остается в модуле, когда кровь в контуре или модуле возвращается в тело после диализной терапии. Присутствие остаточной крови в клинической практике вызвано иной причиной, нежели отклонение кровотока, например, осаждением тромбоцитов или подобного на мембране, и рассматривается в качестве критерия общих антитромботических свойств половолоконного мембранного модуля.
В настоящем изобретении было обнаружено, что распределение половолоконных мембран в поперечном сечении половолоконного мембранного модуля также является критическим фактором для решения вышеуказанной задачи.
Таким образом, степень наполнения в зоне, лежащей между внешней периферией части торцевой поверхности половолоконного мембранного модуля и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от внешней периферии в направлении внутренней периферии, предпочтительно составляет 15% или больше, более предпочтительно 20% или больше. Если степень наполнения превышает 40%, отверстие половолоконной мембраны 41 может быть закрыто контактной поверхностью 25, которая соприкасается с разделительной перегородкой коллектора. Внешняя периферия части торцевой поверхности соответствует внутренней периферической поверхности корпуса модуля, в который помещены половолоконные мембраны. В случае, когда диаметр внутренней периферической поверхности коллектора меньше, чем диаметр корпуса, поскольку зона, лежащая между внутренней периферической поверхностью корпуса и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от внутренней периферической поверхности в направлении внутренней периферии, заполнена кольцевидным эластичным корпусом или подобным, половолоконные мембраны обычно не упорядочены. Поэтому, в данном случае, внутренняя периферическая поверхность коллектора считается внутренней периферической поверхностью корпуса. Часть торцевой поверхности является поверхностью, на которой присутствуют торцевые части половолоконных мембран, и относится к внешней части торцевой поверхности разделительной перегородки, когда торцевые части половолоконных мембран фиксированы посредством разделительной перегородки в торцевой части корпуса.В настоящем изобретении предпочтительно, что разность между степенью наполнения половолоконной мембраны в зоне, лежащей между внешней периферией и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от внешней периферии (внешняя периферийная зона), и степенью наполнения половолоконной мембраны в центральной части находится в пределах 40%, предпочтительно в пределах 30%. Термин "центральная часть", используемый в настоящем описании, относится к цилиндрической внутренней зоне, имеющей радиус, который равен половине расстояния между центральной точкой корпуса и внутренней периферической поверхностью корпуса. В случае, когда радиус внутренней периферической поверхности коллектора меньше, чем радиус внутренней периферической поверхности корпуса, как указанно выше, радиус центральной части, может быть равен половине расстояния между центральной точкой корпуса и внутренней периферической поверхностью коллектора.
В отношении полной степени наполнения (степень наполнения в части корпуса), нижний предел является пределом, равным предпочтительно 53% или больше, более предпочтительно 55% или больше, еще более предпочтительно 57% или больше, и верхний предел предпочтительно равен 64% или меньше, более предпочтительно 62% или меньше, еще более предпочтительно 60% или меньше.
Положение, в котором надлежит измерять степень наполнения, может быть любым положением, кроме положения, которое заполнено герметизирующим материалом (например, конец модуля). Детали способа измерения степени наполнения приведены в разделе "Примеры" ниже.
Если разность между степенью наполнения волокна во внешней периферической зоне и степенью наполнения в центральной части слишком велика, кровь, вероятно, будет течь в волокна, расположенные в центральной части, и поэтому кровь, вероятно, будет накапливаться во внешней периферической части. В результате может быть вызвана активация крови, или модуль может не показать своих рабочих характеристик в достаточной степени.
Кроме того, более предпочтительно, чтобы степень наполнения половолоконной мембраны в каждой из зон А-Н, которые являются зонами, полученными при делении зоны, лежащей между положением, соответствующим внутреннему диаметру каждого из коллекторов, и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от вышеуказанного положения в направлении внутренней периферии, на 8 равных частей, равноугольных относительно центральной оси основного корпуса в качестве его центра, находилась в пределах от 13 до 40%. Когда степень наполнения определена в каждой из этих зон, хороший ток крови может быть достигнут, если разность между степенью наполнения половолоконной мембраны в зоне, лежащей между внешней периферией и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от внешней периферии, и степенью наполнения в центральной части составляет 50% или меньше.
С целью расположения слоев во внешней периферии и т.п. предпочтительно применяют способ, в котором пучок половолоконных мембран помещают в корпус, а затем продувают воздухом с торцевой поверхности корпуса, чтобы распределить волокна принудительно, способ, в котором герметизирующий материал вводят через насадку, расположенную на стороне крови. Что касается формы полого волокна, предпочтительна волнистая структура. В частности, высота волны предпочтительно составляет 0,1-1,5 мм, более предпочтительно 0,1-1,0 мм, еще более предпочтительно 0,1-0,5 мм, и длина волны предпочтительно составляет 5-30 мм, более предпочтительно 5-20 мм, еще более предпочтительно 5-10 мм.
Термин "амплитуда" в складке половолоконной мембраны относится к ширине волны волнистой половолоконной мембраны (то есть половине расстояния между наибольшей величиной и самой малой величиной по оси У одной волны (то есть высоте волны)). Термин "шаг" также относится к "длине волны", и относится к расстоянию между пиком волны (то есть положением, в котором ширина волны становится максимальной по оси У в длине одной волны), и пиком следующей волны.
Вариант осуществления согласно пункту [3], указанному выше согласно настоящему изобретению, описан со ссылкой на чертежи.
Фиг. 2 является вертикальным изображением в разрезе, на котором подробно проиллюстрирован один из вариантов осуществления устройства для обработки крови 1. Фиг. 4 является схематическим изображением, на котором проиллюстрирована зона, в которой степень наполнения надлежит измерять в торцевой поверхности 31, на стороне, обращенной к разделительной перегородке коллектора. Фиг. 5 является схематическим изображением, на котором проиллюстрирована форма складки, сформированной в половолоконной мембране 41.
На Фиг. 2 представлен один из вариантов осуществления устройства для обработки крови 1, которое снабжено: пучком половолоконных мембран 40, который получен путем связывания множества половолоконных мембран полисульфонового типа и через который течет кровь; основным корпусом 10, в который помещен пучок половолоконных мембран; разделительными перегородками 30 и 32, которые позволяют пучку половолоконных мембран 40 удерживаться в непроницаемом для жидкости состоянии на обоих концах основного корпуса 10, с сохранением торцевых поверхностей половолоконных мембран в открытом состоянии; впускной коллектор для крови 21, который присоединен к одному концу основного корпуса 10 и через который кровь поступает в пучок половолоконных мембран 40; и выпускной коллектор для крови 23, который присоединен к другому концу основного корпуса 10 и через который кровь выходит.
В устройстве для обработки крови впускной порт диализата 12 сформирован на одном конце внешней периферической поверхности основного корпуса 10, выпускной порт диализата 13 сформирован на другом конце внешней периферической поверхности основного корпуса 10, и отражатель 11, который может направлять поток диализата, сформирован непосредственно под каждым из портов 12 и 13 таким образом, что отражатель 11 продолжается из части основного корпуса 10, при этом между концом отражателя 11 и каждой из разделительных перегородок 30 и 32 имеется расстояние. Основной корпус 10 и каждый из коллекторов 21 и 23 соединены таким образом, что коллекторы прижаты к торцевым поверхностям 31 и 33 разделительных перегородок, формируя, таким образом, внутренние пространства 27 и 28 коллекторов.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что степень наполнения половолоконной мембраны 41 в зоне, лежащей между положением, соответствующим внутреннему диаметру каждого из коллекторов, и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от вышеуказанного положения в направлении внутренней периферии на торцевых поверхностях 31 и 33 разделительных перегородок, является критическим фактором для улучшения присутствия остаточной крови в устройстве для обработки крови. Таким образом, было обнаружено, что если количество половолоконных мембран 41 является малым (другими словами, если степень наполнения половолоконной мембраны низкая) в указанной зоне, поскольку количество крови, поступающей в половолоконную мембрану 41 в указанной зоне, уменьшено, то скорость потока крови во внешних периферических частях внутренних пространств 27 и 28 коллекторов уменьшается, а вязкость крови (которая является неньютоновской жидкостью) возрастает, что приводит к формированию участков, в которых накапливается кровь. В частности, в устройстве для обработки крови 1, в котором степень наполнения половолоконной мембраны 41 на каждой торцевой поверхности 31 и 33 разделительной перегородки ниже, чем в части основного корпуса 10, наблюдается такая тенденция, что в пучке половолоконных мембран 40 присутствует неравномерное распределение, при этом, вероятно, будет локально сформирована зона с более низкой степенью наполнения.
Тогда, в другом варианте осуществления устройства для обработки крови согласно настоящему изобретению, в каждой из зон А-Н, которые являются зонами, полученными при делении зоны, лежащей между положением, соответствующим внутреннему диаметру каждого из коллекторов, и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от вышеуказанного положения в направлении внутренней периферии, на 8 равных частей, равноугольных относительно центральной оси основного корпуса, в качестве его центра на каждой торцевой поверхности 31 и 33 каждой из разделительных перегородок 30 и 32, на стороне, обращенной к каждому из коллекторов 21 и 23, как показано на Фиг. 4, степень наполнения половолоконных мембран установлена со значением 13-40%. Верхний предел степени наполнения половолоконных мембран предпочтительно составляет 35% или меньше. Нижний предел предпочтительно составляет 15% или больше, более предпочтительно 19% или больше. Если степень наполнения в каждой из зон А-Н установлена со значением 13% или больше, уменьшение скорости потока крови во внешних периферических частях внутренние пространства 27 и 28 коллекторов можно предотвратить, при этом также можно предотвратить возникновение накопления крови. Если степень наполнения будет ниже 13%, так как кровь не может легко поступать внутрь половолоконной мембраны 41, даже если зазор С между внешней периферией пучка половолоконных мембран 40 и внутренней периферией каждого из коллекторов 21 и 23 уменьшен, то кровь, вероятно, будет накапливаться, что приведет к индукции активации крови и появлению остаточной крови. Если степень наполнения превысит 40%, то возрастет вероятность блокировки отверстий половолоконной мембраны 41 контактной поверхностью 25, которая соприкасается с каждой из разделительных перегородок коллекторов.
Степень наполнения половолоконной мембраны на каждой торцевой поверхности 31 и 33 разделительных перегородок 30 и 32 на стороне, обращенной к каждому из коллекторов 21 и 23, может быть установлена, как указанно выше, например, следующим образом. Перед формированием разделительных перегородок 30 и 32, пучок половолоконных мембран помещают в основной корпус 10 таким образом, чтобы концы пучка половолоконных мембран выступали за пределы основного корпуса 10, после чего конец каждой половолоконной мембраны герметизируют. В этой связи предпочтительно, чтобы пучки волокон были расположены, например, послойно с внешними периферическими частями выступающих частей, напротив двух пластин (называемых ниже "накладными пластинами"), имеющих полукруглую вырезанную секцию, так, чтобы смежные половолоконные мембраны могли слегка соприкасаться друг с другом одновременно с герметизацией полых частей. Диаметр вырезанной секции определяют надлежащим образом в зависимости от внутреннего диаметра части основного корпуса 10 и внутреннего диаметра коллектора. Если диаметр вырезанной секции немного меньше, чем внутренний диаметр корпуса или внутренний диаметр коллектора, смежные половолоконные мембраны могут слегка соприкасаться друг с другом одновременно с герметизацией полых частей, как указанно выше. Если диаметр вырезанной секции меньше, чем внутренний диаметр корпуса или внутренний диаметр коллектора, и разность между диаметром вырезанной секции и внутренним диаметром корпуса и внутренним диаметром коллектора, является большой, трудно установить степень наполнения половолоконных мембран в каждой из зон А-Н на уровне 13% или больше.
Пучок половолоконных мембран 40 предпочтительно расположен таким образом, что внешний диаметр пучка половолоконных мембран 40 постепенно увеличивается от конца отражателя 11 в направлении внешнего конца основного корпуса 10. С этой целью предпочтительно проводить продувку воздухом торцевой поверхности пучка половолоконных мембран. Также предпочтительно, что на торцевых поверхностях 31, 33 разделительных перегородок 30 и 32, на стороне, расположенной напротив коллектора, зазор С между внешней периферией пучка половолоконных мембран 40 и внутренней периферией каждого из коллекторов 21 и 23 становится равен 0,3-0,6 мм. Устанавливая величину зазора С при любом значении, находящемся в пределах вышеуказанного диапазона, можно дополнительно уменьшать накопление крови во внешних периферических частях внутренних пространств 27 и 28 коллекторов, а также дополнительно снижать вероятность появления остаточной крови, предотвращая такое воздействие коллекторов 21 и 23 на отверстия половолоконных мембран, когда коллекторы 21 и 23 блокируют отверстия половолоконных мембран. Нужный диапазон значений зазора С может быть выбран надлежащим образом в зависимости от формы пучка половолоконных мембран и степеней наполнения, и поэтому не ограничивается вышеуказанным диапазоном.
Отношение внутреннего диаметра D0 каждого из коллекторов 21 и 23 к внутреннему диаметру D1 части основного корпуса 10 (то есть, (D0/D1)) предпочтительно составляет 1,05-1,25, более предпочтительно 1,15-1,25. Если данное отношение меньше 1,05, диализату становится сложно поступать в центральную часть пучка половолоконных мембран 40, и поэтому возможность удаления пузырей при наполнении может снижаться. Кроме того, эффективность диффузии низкомолекулярных веществ, таких как мочевина, из крови в диализат несколько уменьшается, и поэтому рабочие характеристики диализа, такие как клиренс мочевины, могут снижаться. Если отношение превышает 1,25, становится сложно поддерживать степень наполнения половолоконной мембраны в каждой из зон А-Н на уровне 13% или больше.
Каждая из половолоконных мембран предпочтительно имеет волновую структуру, как показано на Фиг. 5. Предпочтительные амплитуды высоты волны и длины волны указаны выше. Если высота волны меньше 0,1 мм, становится сложно поддерживать степень наполнения половолоконной мембраны в каждой из зон А-Н на уровне 13% или больше, а также становится сложно сформировать зазор, через который диализат течет между половолоконными мембранами 41, что приводит к снижению эффективности диализа. Между тем, если высота волны превышает 1,5 мм, половолоконная мембрана 41 может разрушаться при гофрировании половолоконной мембраны 41. Если длина волны меньше 5 мм, половолоконная мембрана 41 может разрушаться при гофрировании половолоконной мембраны 41. Если длина волны превышает 30 мм, становится сложно поддерживать степень наполнения половолоконной мембраны в каждой из зон А-Н на уровне 13% или больше, а также становится сложно сформировать зазор, через который диализат течет между половолоконной мембраной 41, что приводит к снижению эффективности диализа. Амплитуда может быть выбрана надлежащим образом в зависимости от типа или формы материала половолоконной мембраны, и поэтому не ограничивается вышеуказанной амплитудой.
Степень наполнения половолоконной мембраны в части основного корпуса 10, предпочтительно составляет 53-64%, более предпочтительно 55%-62%, еще более предпочтительно 57-60%. Если степень наполнения меньше 53%, диализат может идти по короткому пути и поэтому поступает в определенные участки, что ведет к снижению эффективности диализа. Если степень наполнения превышает 64%, половолоконная мембрана 41 может быть повреждена при введении пучка половолоконных мембран 40 в основной корпус 10.
В случае, когда степень наполнения половолоконной мембраны в каждой из зон А-Н установлена на уровне 13% или больше, разность между средним значением степеней наполнения половолоконной мембраны в зонах А-Н и степенью наполнения половолоконной мембраны в части корпуса предпочтительно равна 50% или меньше, предпочтительно 40% или меньше, с точки зрения нарушения потока крови.
В отношении соединения коллекторов 21 и 23 с основным корпусом 10, желательно, чтобы каждый из коллекторов 21 и 23 и основной корпус 10 была присоединены друг к другу, и при этом коллекторы 21 и 23 соприкасались и прижимались к торцевым поверхностям 31 и 33 разделительных перегородок, соответственно, чтобы гарантировать герметизирующие свойства, с точки зрения предотвращения накопления крови. В этом отношении кольцевидный эластичный корпус, изготовленный из силиконового каучука или подобного материала, может быть помещен в коллектор таким образом, чтобы кольцевидный эластичный корпус мог находиться в контакте с каждой из торцевых поверхностей 31 и 33 разделительных перегородок, чтобы таким образом гарантировать герметизирующие свойства. В данном случае предпочтительно уменьшить размер пространства, сформированного кольцевидным эластичным корпусом, насколько это возможно, с точки зрения уменьшения участков, в которых накапливается кровь.
Форму кольцевидного упругого корпуса выбирают надлежащим образом так, чтобы эластичный корпус не блокировал полые отверстия половолоконных мембран, при этом учитывают величину деформации упругого корпуса, вызванную созданием давления, изменения размеров основного корпуса 10 и коллекторов 21 и 23, точность сборки модуля и т.п. Что касается способа соединения, может использоваться ультразвуковая сварка, склеивание растворителем, сварка трением, снабжение резьбовыми соединениями и т.п. Из указанного предпочтительна ультразвуковая сварка, так как может быть достигнута высокая производительность, и герметизирующие свойства можно гарантировать даже в соединяемых частях.
Отражатель 11 может быть отражателем, имеющим форму языка, экраном, который не достигает вышеуказанных разделительных перегородок 30 и 32, множеством отражателей с формой в виде языка, кольцевидным отражателем, кольцевидным отражателем с прорезями или отражателем, конец которого достигает разделительных перегородок 30 и 32.
Материалы для основного корпуса 10 и коллекторов 21 и 23 специально не ограничены, и могут соответственно использоваться полистирол, поликарбонат, полиметилметакрилат, полиэтилен, полипропилен и т.п.
Когда вариант осуществления, в котором гидрофильный сополимеризационный полимер, имеющий время релаксации адсорбированной воды 2,5×10-8 секунд или меньше и 5,0×10-10 или больше при -40°С, присутствует на контактирующей с кровью поверхности каждой из половолоконных мембран, комбинируют, эффект варианта осуществления согласно пункту [3] может стать максимальным. Поэтому, как указанно в Примерах и Сравнительных примерах ниже, если гидрофильный сополимеризационный полимер не применяется, эффект не может стать максимальным. Таким образом, когда гидрофильный сополимеризационный полимер или подобное применяется в методике для улучшения кровотока в центральной части поперечного сечения модуля, крайне желательно отслеживать поток крови во внешней периферической части в поперечном сечении, и поэтому считается, что применение данной методики может обеспечивать существенный эффект.
Кроме того, когда выступающие частицы, каждая из которых имеет диаметр 50 нм или больше, присутствуют на контактирующей с кровью поверхности каждой из половолоконных мембран при плотности больше 3 частиц/мкм2, эффект оптимизации распределения половолоконных мембран иногда не достигается. В данном случае, считается, что хотя ток крови улучшается, потребность в оптимизации тока крови во внешних периферических частях возрастает.
В отношении коллекторов 21 и 23, если шероховатость поверхности высокая, может быть вызвана активация крови, что приводит к появлению остаточной крови. Поэтому шероховатость (Ra) внутренней поверхности коллектора предпочтительно составляет 0,8 мкм или меньше, более предпочтительно 0,5 мкм или меньше, еще более предпочтительно 0,3 мкм или меньше. Аналогично, шероховатость (Ra) торцевой поверхности предпочтительно составляет 1 мкм или меньше, более предпочтительно 0,5 мкм или меньше, еще более предпочтительно 0,3 мкм или меньше.
Кроме того, внутренний диаметр половолоконной мембраны предпочтительно равен 100-400 мкм, более предпочтительно 120-250 мкм, еще более предпочтительно 140-200 мкм. Толщина мембраны предпочтительно составляет 10-100 мкм, более предпочтительно 20-70 мкм, еще более предпочтительно 30-50 мкм.
С целью предотвращения появления остаточной крови в искусственной почке, половолоконный мембранный модуль предпочтительно обладает следующим свойством: когда 2 л коровьей крови, имеющей температуру 37°С, значение гематокрита 30%, концентрацию общего белка 6,5 г/дл и концентрацию β2-микроглобулина (β2-MG) 1 мг/л, и содержащей цитрат натрия, пропускают через половолоконный мембранный модуль при скорости потока 200 мл/мин и скорости потока фильтрации 16 мл/мин, отношение коэффициента пропускания белка через 5 минут (Sc-Alb(5)) к коэффициенту пропускания через 20 минут (Sc-Alb(20)) (то есть, (Sc-Alb(20)/Sc-Alb(5)) предпочтительно составляет 0,5-1,0, более предпочтительно 0,7-0,95, и отношение коэффициента пропускания β2-MG через 5 минут к коэффициенту пропускания через 20 минут (то есть, (Sc-β2-MG(20)/Sc-β2-MG(5)) составляет 1,01-1,20, предпочтительно 1,05-1,15. В отношении общего коэффициента переноса массы для мочевины, отношения этого коэффициента в водной системе (Ko(W)) к этому коэффициенту в системе коровьей плазмы (Ко(В)) (то есть (Ко(В)/Ко(W))) предпочтительно равно 0,8 или больше, более предпочтительно 0,85 или больше.
Тот факт, что значение Sc-Alb(20)/Sc-Alb(5) менее чем 1, означает, что белок или подобное осаждается на мембрану с течением времени, и поэтому количество или размер пор, через которые может пройти белок, уменьшается. Напротив, тот факт, что значение Sc-β2MG(20)/Sc-β2MG(5) более чем 1, означает, что β2-MG улавливается мембранами. Различие между указанными фактами обусловлено различием молекулярных масс указанных веществ. Таким образом, считается, что: альбумин имеет молекулярную массу приблизительно 66000, и размер пор мембраны регулируют так, чтобы альбумин не мог проходить через нее; с другой стороны, β2-MG имеет молекулярную массу приблизительно 12000, и размер пор мембраны регулируют так, чтобы β2-MG мог проходить через нее, и β2-MG улавливается внутри мембраны.
Тот факт, что различие общего коэффициента переноса массы для мочевины является малым между водной системой и системой коровьей плазмы, означает, что стимуляция, применяемая к клеткам крови во время диализной терапии крови, может быть малой, что указывает на то, что конфигурация поверхности мембраны во время контакта мембраны с водой является такой же, как и во время контакта мембраны с кровью. После завершения диализной терапии, для возврата крови из разделительного мембранного модуля в тело, через мембранный модуль пропускают физиологический раствор. Предполагается, что изменение конфигурации поверхности мембраны, вызванное физиологическим раствором, может влиять на тенденцию появления остаточной крови. Впрочем, считается, что применение половолоконной мембраны согласно настоящему изобретению редко вызывает изменение конфигурации поверхности мембраны.
Общий коэффициент переноса массы для мочевины может быть вычислен при измерении клиренса мочевины. Для измерения клиренса мочевины предпочтительно используется половолоконный мембранный модуль, имеющий площадь поверхности 1,6 м2. В том случае, если сложно изготовить 1,6 м2 половолоконный мембранный модуль, для измерения клиренса используется разделительный мембранный модуль, имеющий как можно более близкую к вышеуказанной величине площадь поверхности.
Способ измерения клиренса мочевины в водной системе проводят в соответствии с критериями оценки эффективности диализатора согласно редакции Общества искусственных органов Японии (опубликованной в сентябре 1982 года). В критериях указаны два типа способов измерения. В настоящем изобретении эксперименты проводили при использовании ТМР (трансмембранное давление) 0 мм рт. ст. в качестве референсного значения.
Детали способа измерения клиренса мочевины в коровьей плазме указаны ниже. В случае искусственной почки используют следующие условия: скорость потока со стороны крови составляет 200 мл/мин, скорость потока со стороны диализата составляет 500 мл/мин и скорость потока фильтрации составляет 10 мл/мин/м2. Концентрация общего белка равна 6,5±0,5 г/дл, а концентрация мочевины - 1 г/л.
С точки зрения эффективности удаления, величина водного клиренса мочевины предпочтительно составляет 180 мл/мин или больше, более предпочтительно 190 мл/мин или больше, еще более предпочтительно 195 мл/мин или больше.
Эффективность пропускания воды через половолоконный мембранный модуль предпочтительно составляет 200 мл/ч/м2/мм рт. ст. или больше, более предпочтительно 300 мл/ч/м2/мм рт. ст. или больше, еще более предпочтительно 400 мл/ч/м2/мм рт. ст. или больше. Если эффективность пропускания воды слишком высокая, хотя может происходить внутренняя фильтрация, и эффективность перемещения растворенных веществ повышается, также усиливается стимулирующее воздействие на клетки крови. Поэтому эффективность пропускания воды предпочтительно составляет 2000 мл/ч/м2/мм рт. ст. или меньше, более предпочтительно 1500 мл/ч/м2/мм рт. ст. или меньше, еще более предпочтительно 1000 мл/ч/м2/мм рт. ст. или меньше. Эффективность пропускания воды (UFR) можно вычислить в соответствии со следующей формулой:
UFR(мл/ч/м2/мм рт. ст.)=Qw/(Р×Т×А)
(где Qw: количество фильтрата (мл), Т: время истечения (ч), Р: давление (мм рт. ст.), А: площадь внутренней поверхности половолоконной мембраны (м2))
Настоящее изобретение описано со ссылкой на примеры, однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
[Примеры]
(1) Исследование внутренней поверхности с помощью SEM
Половолоконную мембрану разрезали на части полуцилиндрической формы с помощью однолезвийного ножа так, чтобы внутренняя поверхность половолоконной мембраны была обнажена. Затем на поверхности половолоконной мембраны формировали тонкую Pt-Pd пленку посредством напыления, получив таким образом образец. Внутреннюю поверхность образца половолоконной мембраны исследовали под сканирующим электронным микроскопом с полевой эмиссией (S800, производства Hitachi, Ltd.) при 50000-кратном увеличении, при этом подсчитывали количество выступающих частиц, каждая из которых имеет диаметр 50 нм или больше, в произвольном поле площадью 1 мкм2.
(2) Измерение времени релаксации
В изобретении, описанном в настоящей заявке, спектры диэлектрической релаксации, полученные методом TDR (импульсной рефлектометрии) и методом IMA (анализатор импеданса/материалов), аппроксимировали с использованием формул, показанных ниже, для определения времени релаксации.
Формула 1
в которой
Формула 2
в которой
ε*: комплексная диэлектрическая постоянная, ε′: существенная часть комплексной диэлектрической постоянной (диэлектрическая постоянная), ε″: мнимая часть комплексной диэлектрической постоянной (диэлектрические потери), ε∞: диэлектрическая постоянная при частоте, равной бесконечности, Δε: интенсивность релаксации, τ: время релаксации, β: параметр, обозначающий ширину распределения релаксации (0<β≤1), f: частота, t: время, σ: электрическая проводимость, и ε0: диэлектрическая постоянная вакуума.
В методе IMA использовали RF анализатор импеданса/материала 4291 В (Hewlett Packard), частота составляла от 1 МГц до 500 МГц.
В методе TDR использовали осциллоскоп НР54120 В (Hewlett Packard), частота составляла от 500 МГц до 20 ГГц.
Используемым анализируемым образцом являлся водный 40% по весу раствор (использовали чистую воду). Образец устанавливали в устройство и проводили измерение после охлаждения образца до -40°С, после чего образец оставляли приблизительно на 1 час. Так как объемная вода была заморожена, и поэтому диэлектрическая релаксация не наблюдалась, объемную воду можно было отличить от адсорбированной воды. Вода, адсорбированная на полимере, выражалась в виде пика, в котором наблюдаемая f составляла приблизительно 10-9-10-10, при нанесении ε″ и f на график.
(3) Анализ методом рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS)
Половолоконную мембрану разрезали на части полуцилиндрической формы с помощью однолезвийного ножа, и проводили измерение в трех произвольных точках на внутренней поверхности и на внешней поверхности половолоконной мембраны, как указано ниже. Анализируемый образец промывали ультрачистой водой, затем сушили при комнатной температуре при 0,5 мм рт. ст. в течение 10 часов, после чего подвергли анализу. Использовали следующий анализатор и условия.
Анализатор: ESCA LAB220iXL.
Возбуждение рентгеновского излучения: монохроматическое излучение Al Кα1,2 (1486,6 эВ).
Диаметр рентгеновского луча: 0,15 мм.
Угол выхода фотоэлектронов: 90° (наклон детектора относительно поверхности образца).
(4) Измерение шероховатости поверхности
Среднее отклонение профиля шероховатости от центральной линии (Ra) измеряли с использованием измерителя шероховатости поверхности контактного типа.
(5) Измерение степени наполнения половолоконной мембраны Впускной коллектор для крови 21 и выпускной коллектор для крови 23 соединяли от устройства для обработки крови 1, устройство для обработки крови 1 помещали впускным портом диализата 12 и выпускным портом диализата 13 основного корпуса 10 вниз, каждую торцевую поверхность 31 и 33 разделительных перегородок облучали ультрафиолетовым излучением с помощью устройства УФ-облучения, и делали снимки каждой торцевой поверхности 31 и 33 разделительных перегородок. В качестве источника УФ-излучения использовали ртутную ксеноновую лампу с центральной длиной волны испускаемого УФ-излучения 365 нм. В качестве световода для устройства УФ-облучения использовали кварцевый оптоволоконный световод. Форма световода для устройства УФ-облучения была круглой, угол облучения УФ-излучением составлял 60 градусов, мощность УФ-излучения составляла 150 Вт, и положение, в котором должно было быть установлено устройство, регулировали так, чтобы центр торцевой поверхности устройства для обработки крови совпадал с центром световода, и устанавливали в положении на расстоянии 20 мм от торцевой поверхности устройства для обработки крови. В качестве устройства визуализации использовали 7450-пиксельную линейную цифровую камеру и линзу, имеющую светопроницаемость 7 0% с длиной волны света 200 нм - 450 нм или больше и имеющую фокусное расстояние 105 мм, подобранное так, чтобы 1 пиксель соответствовал 7 мкм на торцевой поверхности устройства для обработки крови. Камера была установлена перед устройством для обработки крови так, чтобы оптический центр линзы совпадал с центром устройства для обработки крови и световода.
В каждом из полученных изображений контуры половолоконных мембран и контуры других частей были выделены средствами обходного фильтра. Каждое из полученных в результате изображений подвергали двоично-кодированной обработке при заданном пороговом значении, при этом части половолоконных мембран имели более высокие значения яркости, а остальные части имели более низкие значения яркости. Используемое пороговое значение определяли при умножении среднего значения яркости для отображаемого 10 мм квадратного поля, совпадающего с центрами торцевых поверхностей 31 и 33 разделительных перегородок, на 0,7. Затем части внутреннего диаметра (области с более низкой яркостью, окруженные областями, имеющими более высокую яркость, и отделенные от них) идентифицировали с помощью известной методики анализа частиц, и определяли координату центра для части внутреннего диаметра каждой из половолоконных мембран, для которых центр торцевой поверхности 31 разделительной перегородки или торцевой поверхности 33 разделительной перегородки использовали в качестве начала. Далее, как показано на Фиг. 4, зону, лежащую между положением, соответствующим внутреннему диаметру каждого из коллекторов, и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от вышеуказанного положения в направлении внутренней периферии, делили с 45° интервалами на 8 равных частей, с началом в их центре, получив зоны А-Н, после чего в каждой из зон А-Н подсчитывали количество половолоконных мембран 41, имеющих координату центра внутренней части диаметра, и степень наполнения вычисляли по формуле, показанной ниже. В качестве внешнего диаметра каждой из половолоконных мембран, внутреннего диаметра D0 коллектора и внутреннего диаметра D1 части основного корпуса использовали проектные значения.
Формула 3
Формула 4
(6) Способ измерения волнистости
Шаг и амплитуду волн на поверхности каждой из половолоконных мембран 41 измеряли следующим образом. Сначала оба конца основного корпуса 10 устройства для обработки крови разрезали в вертикальном направлении относительно осевого направления в положениях, каждое из которых было расположено внутри разделительной перегородки при взгляде в осевом направлении. Один конец вытянутой половолоконной мембраны фиксировали и прикрепляли к другому концу груз весом 1 г так, чтобы половолоконная мембрана могла при этом колебаться вниз в вертикальном направлении. Количество вершин волн подсчитывали последовательно, начиная с произвольной вершины волны в направлении оси X, где ось X была направлена вниз, а ось Y была направлена вправо, в направлении взгляда наблюдателя. Расстояние по оси X измеряли, пока подсчитанное количество не составило 10, и одну десятую направления определяли как шаг. Ширину волны в произвольной вершине волны и ширину волны в основании волны, которая была ближайшей от вышеуказанной вершины пика при взгляде в направлении оси х (то есть, положение, в котором ширина волны была минимальной в одной длине волны, при взгляде в направлении оси Y в одной длине волны), измеряли при использовании микроскопа, и вычисляли половину расстояния между вершиной волны и основанием волны. Измерение выполняли в 10 различных положениях, при этом среднее вычисленных значений для 10 положений определяли как амплитуду.
(7) Тест на присутствие остаточной крови
Устройство для обработки крови 1 промывали физиологическим раствором, пропуская в общей сложности 700 мл физиологического раствора при скорости потока 200 мл/мин со стороны крови при направлении впускного коллектора для крови 21 вниз. В данной процедуре операцию по удалению пузырей не выполняли (например, приложение вибрации к устройству для обработки крови 1).
Затем диализат выпускали со стороны диализата при скорости потока 500 мл/мин и со стороны крови вводили коровью кровь при 100 мл/мин. Таким образом начинали диализ. В используемую коровью кровь добавляли гепарин и подготавливали так, чтобы значение гематокрита составляло 30%, а количество общего белка - 6,5 г/дл. После подтверждения того, что коровья кровь появлялась в выпускном коллекторе для крови 23, пройдя через половолоконные мембраны, скорость потока изменяли до 200 мл/мин, и устройство для обработки крови 1 переворачивали сверху вниз, чтобы кровь текла сверху вниз. Кровь текла в таком состоянии 5 минут. Количество удаляемой воды составило 0. Возвращенную кровь промывали физиологическим раствором, пропуская в общей сложности 300 мл физиологического раствора сверху вниз при скорости потока 100 мл/мин. Затем подсчитывали количество половолоконных мембран 41, которые остались в устройстве для обработки крови 1 и в которых осталась кровь. Коровья кровь не была свежезабранной кровью, и поэтому функция тромбоцитов была снижена. Поэтому для оценки антитромботических свойств материала необходимо оценивать материал и относительно данного теста, и относительно оценки на осаждение тромбоцитов на материал, как указанно в пункте (11) ниже.
(8) Измерение коэффициента пропускания
Коровью кровь (обработанную гепарином кровь), которую выдерживали при температуре 37°С и которая имела значение гематокрита 30% и количество общего белка 6,5 г/дл, использовали в резервуаре для крови и пропускали внутрь полого волокна, используя насос, при скорости потока 200 мл/мин. В данном тесте давление на стороне выпуска модуля регулировали так, чтобы количество фильтрата составляло 10 мл/мин на 1 м2 (то есть, 16 мл/мин для 1,6 м2), при этом фильтрат и кровь на выходе возвращали в резервуар для крови. Через пять минут и двадцать минут после начала возврата потока, кровь на входе и выходе на стороне полого волокна и фильтрат отбирали. Кровь центрифугировали до получения сыворотки, а затем анализировали с использованием метода BCG (бромкрезолового зеленого) и соответствующего набора (торговое наименование: A/GB Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)), пропускаемость альбумина (%) вычисляли из концентрации. При вычислении концентрации фильтрата, относительно калибровочной кривой по альбумину, с целью получения хорошей чувствительности и получения калибровочной кривой при низких концентрациях, сывороточный альбумин, включенный в набор, разводили требуемым образом для получения калибровочной кривой.
Коэффициент пропускания вычисляли из концентраций каждого раствора в соответствии со следующей формулой.
Коэффициент пропускания (Sc)=CF/(CBi/2+CBo/2)×100
В формуле, CF: концентрация растворенного вещества в F растворе, CBi: концентрация растворенного вещества в Bi растворе, и СВо: концентрация растворенного вещества в Во растворе.
(9) Измерение эффективности по мочевине в водной системе
Эксперимент проводили в соответствии с критериями оценки эффективности диализатора согласно редакции Общества искусственных органов Японии (опубликованной в сентябре 1982 года). В критериях указаны два типа способов измерения. В настоящем изобретении эксперименты проводили при использовании ТМР 0 мм рт. ст. в качестве референсного значения. Клиренс (CL) вычисляли согласно следующей формуле.
CL (мл/мин)={(CBi-CBo)/CBi}×QB
В формуле, CBi: концентрация мочевины на впускной стороне модуля, СВо: концентрация мочевины на выпускной стороне модуля; и QB: скорость потока на стороне крови (мл/мин).
Общий коэффициент переноса массы (Ко) может быть вычислен из клиренса согласно следующей формуле.
Формула 5 
В формуле, Ко: общий коэффициент переноса массы (см/мин), А: площадь поверхности (см2) мембраны, и QD: скорость потока диализата (мл/мин).
(10) Измерение эффективности по мочевине и β2-MG в системе коровьей плазмы
Коровью кровь с добавкой этилендиаминтетраацетата динатрия, подготавливали так, чтобы величина гематокрита составляла 30%, а количество общего белка - 6,5 г/дл.
Затем к коровьей крови добавляли мочевину и β2-MG так, чтобы концентрация мочевины составила 1 г/л, а концентрация β2-MG - 1 мг/л, и перемешивали полученную смесь. Полученную в результате коровью кровь делили на аликвоту объемом 2 л для циркуляции и аликвоту объемом 1,5 л для измерения клиренса.
Контур собирали, как показано на Фиг. 6, и половолоконный мембранный модуль устанавливали в контур. TR2000S производства TORAY MEDICAL CO., LTD. использовали в качестве диализатора. На Фиг. 6 TR2000S соответствует Bi насосу, F насосу и диализатору.
Растворы диализата А и В (раствор Kindaly AF no. 2 производства Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.) помещали в диализатор. Воду, очищенную при помощи обратного осмоса (RO), пропускали со стороны диализата на сторону крови. Концентрацию диализата, температуру и скорость потока со стороны диализата (QD) устанавливали со значениями 13-15 мСм/см, 34°С или выше и 500 мл/мин, соответственно.
Степень удаления воды (QF) диализатора устанавливали со значением 10 мл/(минута·м2). Впускное отверстие контура Bi помещали в циркуляционный стакан, содержащий 2 л коровьей крови (37°С), подготовленной, как указанно выше, и включали Bi насос. После сброса жидкости из выпуска контура Во в течение 90 секунд, выпуск контура Во и выпуск контура Do сразу помещали в циркуляционные стаканы, сформировав состояние циркуляции. Скорость потока со стороны крови (QB) устанавливали при значении 200 мл/мин.
Затем включали насос F диализатора. После выполнения циркуляции в течение 1 часа, насосы Bi и F выключали.
Впускное отверстие контура Bi затем помещали в коровью кровь, подготовленную, как указанно выше, для измерения клиренса, а выпуск контура Во помещали в стакан для сброса. Жидкость из выпуска контура Do сбрасывали.
Насос Di включали. Кровяной насос также включали, при этом пространство между ловушкой и камерой Bi было открыто (QB 200 мл/мин, QD 500 мл/мин, QF 10 мл/(мин·м2)).
Через две минуты после запуска, пробу коровьей крови (37°С) объемом 10 мл отбирали для измерения клиренса и определяли как Bi жидкость. Через четыре минуты и 30 секунд после запуска, пробу объемом 10 мл отбирали на выходе из контура Во и определяли как Во жидкость. Указанные пробы хранили в морозильнике при -20°С или ниже.
Клиренс вычисляли из концентрации каждого раствора так же, как указанно выше. По отношению к мочевине определяли общий коэффициент переноса массы.
(11) Способ тестирования осаждения человеческих тромбоцитов на половолоконной мембране
Двухстороннюю ленту приклеивали к круглой полистирольной пластине диаметром 18 мм и фиксировали на ней половолоконную мембрану. Приклеенную половолоконную мембрану разрезали на части полуцилиндрической формы однолезвийным ножом так, чтобы обнажалась внутренняя поверхность половолоконной мембраны. Это нужно было выполнять тщательно, поскольку если на внутренней поверхности полого волокна присутствует загрязнение, царапина, складка или подобное, тромбоциты могут осаждаться на таком участке, в результате чего оценку невозможно будет произвести правильно. Круглую пластину прикрепляли к цилиндрической отрезанной части пробирки Falcon (зарегистрированная торговая марка) (Номер 2051, ⌀18 мм) таким образом, чтобы поверхность, несущая половолоконную мембрану, находилась в цилиндре, а щель заполняли пленкой Parafilm. Цилиндрическую пробирку промывали внутри физиологическим раствором, а затем заполняли физиологическим раствором. Гепарин добавляли к человеческой венозной крови после забора крови в концентрации 50 Ед/мл. После удаления физиологического раствора из цилиндрической пробирки, 1,0 мл крови помещали в цилиндрическую пробирку в течение 10 минут после забора пробы и встряхивали при 37°С в течение 1 часа. После этого половолоконную мембрану промывали 10 мл физиологического раствора, и компонент крови фиксировали на ней обработкой физраствором с 2,5% по объему глутаральдегида, а затем промывали 20 мл дистиллированной воды. Промытую половолоконную мембрану сушили при комнатной температуре и пониженном давлении 0,5 мм рт. ст. в течение 10 часов. Затем половолоконную мембрану прикрепляли к столику сканирующего электронного микроскопа с помощью двухсторонней ленты. Тонкую Pt-Pd пленку затем формировали на поверхности половолоконной мембраны напылением, получив, таким образом, образец. Внутреннюю поверхность половолоконной мембраны исследовали под сканирующим электронным микроскопом с полевой эмиссией (S800, производства Hitachi, Ltd.) при 1500-кратном увеличении, и подсчитывали количество осажденных тромбоцитов в поле (4,3×103 мкм2). Количество осажденных тромбоцитов (/4,3×103 мкм2) определяли как среднее количество осажденных тромбоцитов, подсчитанных в десяти различных полях в продольном центре полого волокна и вокруг него. Если количество осажденных в поле тромбоцитов превышало 100 (/4,3×103 мкм2)), результат считали как 100. Продольные концы полого волокна исключали из объектов, измеряемых на количество осажденных частиц, поскольку кровь имела тенденцию оставаться на них. Количество осажденных тромбоцитов предпочтительно составляло 20 (/(4,3′103 мкм2)) или меньше.
(12) Измерение гибкого слоя на внутренней поверхности половолоконной мембраны
Половолоконную мембрану разрезали на части полуцилиндрической формы с помощью однолезвийного ножа и измеряли внутреннюю поверхность с помощью атомно-силового микроскопа (AFM). Измеряемый образец промывали ультрачистой водой, затем сушили при комнатной температуре и 0,5 мм рт. ст. в течение 10 часов, а затем использовали для измерения.
Половолоконную мембрану закрепляли на столике, капли воды наносили на мембрану для увлажнения мембраны, достигая, таким образом, увлажненного состояния мембраны с содержанием воды 65% по весу или больше. В данном состоянии измерение кривой сил производили в контактном режиме. Особое внимание обращали на то, чтобы поверхность образца не высыхала во время измерения. В случае, когда на поверхности присутствует гибкий слой, при подходе рычага к образцу можно наблюдать криволинейную часть. Протяженность криволинейной части определяли как гибкий слой. Измерение проводили в 20 частях и использовали среднее значение результатов. В отношении используемого среднего значения, округляли первый знак среднего значения после запятой.
Условия AFM исследования являлись следующими: сканирующий зондовый микроскоп SPM 9500-J3 (SHIMADZU, Kyoto, Japan) использовали в качестве прибора, режим наблюдения - контактный, используемый зонд - NP-S (120 мм, широкий) (Nihon VEECO КК, Tokyo, Japan), область сканирования 5 мкм × 5 мкм, и скорость сканирования составляла 1 Гц.
Получение половолоконной мембраны 1-1
Шестнадцать частей по весу полисульфона (Udel-P3500, Amoco), 2 части по весу PVP (К90, ISP) и 4 части по весу PVP (К30, ISP) растворяли при нагревании при 90°С в течение 10 часов вместе с 77 частями по весу DMAc и 1 частью по весу воды, с перемешиванием мешалкой при 50 об/мин, получив, таким образом, исходный раствор для формирования мембраны. Исходный раствор хранили при 60°С в течение 48 часов, а затем проводили вытягивание.
Исходный раствор для формирования мембраны подавали в фильеру при температуре 50°С, а затем пропускали через трубку с двойной кольцевой прорезью, имеющую секцию круговой прорези с внешним диаметром 0,35 мм и внутренним диаметром 0,25 мм, и раствор, включающий 65 частей по весу DMAc и 35 частей по весу воды, пропускали через межкруговую секцию в качестве раствора для введения в сердцевину (также называемого ниже "инжекционным раствором" для удобства). После формирования половолоконной мембраны половолоконную мембрану пропускали через атмосферу 350 мм сухой зоны при температуре 30°С и относительной влажности 75% RH, а затем через осадительную ванну с 14% по весу DMAc и 86% по весу воды при температуре 40°С. Затем половолоконную мембрану подвергали процессу промывки водой при 85°С в течение 120 секунд, процессу сушки при 130°С в течение 2 минут и процессу гофрирования. Полученную в результате половолоконную мембрану 1-1 сматывали в пучок. Половолоконная мембрана непосредственно перед стадией сушки имела силу настяжения 67 г/мм2. Половолоконная мембрана имела внутренний диаметр 195 мкм и толщину 40 мкм. Определяли форму складки, и было обнаружено, что складка имела высоту волны 0,3 мм (амплитуда: 0,15 мм) и длину волны (шаг) 8,0 мм.
Получение половолоконной мембраны 1-2
Вытягивание мембраны проводили при таких же условиях, какие использовали для получения половолоконной мембраны 1-1. Полученная в результате половолоконная мембрана имела внутренний диаметр 200 мкм и толщину 40 мкм. Определяли форму складки, и было обнаружено, что складка имела высоту волны 0,2 мм (амплитуда: 0,1 мм) и длину волны (шаг) 8,0 мм.
Получение половолоконной мембраны 2-1
Шестнадцать частей по весу полисульфона (Udel-P3500, Amoco), 2 части по весу PVP (К90, ISP) и 4 части по весу PVP (К30, ISP) растворяли при нагревании при 80°С в течение 10 часов вместе с 77 частями по весу DMAc и 1 частью по весу воды, с перемешиванием мешалкой при 50 об/мин, получив таким образом исходный раствор для формирования мембраны. Исходный раствор хранили при 60°С в течение 48 часов, а затем производили вытягивание.
Исходный раствор для формирования мембраны подавали в фильеру при температуре 50°С, а затем пропускали через трубку с двойной кольцевой прорезью, имеющую секцию круговой прорези с внешним диаметром 0,35 мм и внутренним диаметром 0,25 мм, и раствор, полученный при растворении 10 частей по весу сополимеризационного полимера винилпирролидон-винилацетата (60/40 (по весу)) в растворе, включающем 63 части по весу DMAc и 37 частей по весу воды, выпускали через межкруговую секцию в качестве раствора для введения в сердцевину. После формирования половолоконной мембраны половолоконную мембрану пропускали через атмосферу 350 мм сухой зоны при температуре 28°С и относительной влажности 95% RH, а затем через осадительную ванну с 14% по весу DMAc и 8 6% по весу воды при температуре 40°С. Половолоконную мембрану затем подвергали процессу промывки водой при 80°С в течение 120 секунд, процессу сушки при 130°С в течение 2 минут и процессу гофрирования. Полученную в результате половолоконную мембрану (2) сматывали в пучок. Половолоконная мембрана непосредственно перед стадией сушки имела силу натяжения 113 г/мм2. Половолоконная мембрана имела внутренний диаметр 185 мкм и толщину 38 мкм. Определяли форму складки, и было обнаружено, что складка имела высоту волны 0,4 мм (амплитуда: 0,2 мм) и длину волны (шаг) 8,0 мм.
Получение половолоконной мембраны 2-2
Вытягивание мембраны проводили при таких же условиях, какие использовали для получения половолоконной мембраны 2-1. Полученная в результате половолоконная мембрана имела внутренний диаметр 200 мкм и толщину 40 мкм. Определяли форму складки, и было обнаружено, что складка имела высоту волны 0,2 мм (амплитуда: 0,1 мм) и длину волны (шаг) 8,0 мм.
Получение половолоконной мембраны 2-3
Вытягивание мембраны проводили при таких же условиях, какие использовали для получения половолоконной мембраны 2-1. Полученная в результате половолоконная мембрана имела внутренний диаметр 200 мкм и толщину 40 мкм. Определяли форму складки, и было обнаружено, что складка имела высоту волны 1,7 мм (амплитуда: 0,85 мм) и длину волны (шаг) 17 мм.
Получение половолоконной мембраны 3
Восемнадцать % по весу полисульфона (Udel-P3500, Amoco) и 9% по весу сополимеризационного полимера винилпирролидон-винилацетата (60/40 (по весу)) растворяли при нагревании при 90°С в течение 10 часов вместе с 72% по весу DMAc и 1% по весу воды, с перемешиванием мешалкой при 50 об/мин, получив таким образом исходный раствор для формирования мембраны. Исходный раствор хранили при 60°С в течение 48 часов, а затем производили вытягивание.
Исходный раствор для формирования мембраны подавали в фильеру при температуре 45°С, а затем пропускали через трубку с двойной кольцевой прорезью, имеющую секцию круговой прорези с внешним диаметром 0,35 мм и внутренним диаметром 0,25 мм, и раствор, включающий 60% по весу DMAc и 40% по весу воды, пропускали через межкруговую секцию в качестве раствора для введения в сердцевину. После формирования половолоконной мембраны половолоконную мембрану пропускали через атмосферу 350 мм сухой зоны при температуре 30°С и относительной влажности 70% RH, а затем через осадительную ванну с 14% по весу DMAc и 86% по весу воды при температуре 40°С. Половолоконную мембрану затем подвергали процессу промывки водой при 80°С в течение 120 секунд, процессу сушки при 130°С в течение 2 минут и процессу гофрирования. Полученную в результате половолоконную мембрану (3) сматывали в пучок. Половолоконная мембрана непосредственно перед стадией сушки имела силу натяжения 33 г/мм2. Половолоконная мембрана имела внутренний диаметр 200 мкм и толщину 40 мкм. Определяли форму складки, и было обнаружено, что складка имела высоту волны 0,3 мм (амплитуда: 0,15 мм) и длину волны (шаг) 7,0 мм.
Получение половолоконной мембраны 4
Семнадцать частей по весу полисульфона (Udel-P3500, Amoco) и 5 частей по весу PVP (К90, ISP) растворяли при нагревании при 50°С в течение 48 часов вместе с 77 частями по весу DMAc и 1 частью по весу воды, с перемешиванием мешалкой при 10 об/мин, получив, таким образом, исходный раствор для формирования мембраны. Исходный раствор хранили при 55°С в течение 48 часов, а затем производили вытягивание.
Исходный раствор для формирования мембраны подавали в фильеру при температуре 70°С, а затем пропускали через трубку с двойной кольцевой прорезью, имеющую секцию круговой прорези с внешним диаметром 0,35 мм и внутренним диаметром 0,25 мм, и раствор, включающий 57 частей по весу DMAc и 43 части по весу воды, выпускали в качестве раствора для введения в сердцевину. После формирования половолоконной мембраны половолоконную мембрану пропускали через атмосферу 350 мм сухой зоны при температуре 55°С и относительной влажности 75% RH, а затем через осадительную ванну с 14% по весу DMAc и 86% по весу воды при температуре 65°С. Половолоконную мембрану затем подвергали процессу промывки водой при 85°С в течение 120 секунд для скручивания вместе, процессу сушки при 80°С в течение 7 часов и процессу гофрирования. Полученную в результате половолоконную мембрану (4) сматывали в пучок. Половолоконная мембрана имела внутренний диаметр 190 мкм и толщину 45 мкм. Определяли форму складки, и было обнаружено, что складка имела высоту волны 0,3 мм (амплитуда: 0,15 мм) и длину волны (шаг) 8,0 мм.
Получение половолоконной мембраны 5
Восемнадцать % по весу полисульфона (Udel-P3500, Amoco) растворяли при нагревании при 90°С в течение 10 часов вместе с 81% по весу DMAc и 1% по весу воды, с перемешиванием мешалкой при 50 об/мин, получив, таким образом, исходный раствор для формирования мембраны. Исходный раствор хранили при 60°С в течение 48 часов, а затем производили вытягивание.
Исходный раствор для формирования мембраны подавали в фильеру при температуре 50°С, а затем пропускали через трубку с двойной кольцевой прорезью, имеющую секцию круговой прорези с внешним диаметром 0,35 мм и внутренним диаметром 0,25 мм, и раствор, включающий 63% по весу DMAc и 37% по весу воды, выпускали через межкруговую секцию в качестве раствора для введения в сердцевину. После формирования половолоконной мембраны половолоконную мембрану пропускали через атмосферу 350 мм сухой зоны при температуре 30°С и относительной влажности 7 0% RH, а затем через осадительную ванну с 20% по весу DMAc и 80% по весу воды при температуре 40°С. Половолоконную мембрану затем подвергали процессу промывки водой при 60°С в течение 90 секунд, и процессу гофрирования. Полученную в результате половолоконную мембрану (5) сматывали в пучок. Половолоконная мембрана имела внутренний диаметр 200 мкм и толщину 40 мкм. Определяли форму складки, и было обнаружено, что складка имела высоту волны 0,3 мм (амплитуда: 0,15 мм) и длину волны (шаг) 8,0 мм.
Пример 1
Девять тысяч семьсот половолоконных мембран 1-1 помещали в корпус, имеющий внутренний диаметр 36 мм, и торцевую часть корпуса продували, чтобы распределить в нем половолоконные мембраны. Оба конца половолоконных мембран соответственно прикрепляли к краям корпуса с помощью герметизирующего материала, при этом часть конца герметизирующего материала обрезали, чтобы открыть половолоконные мембраны на обоих концах. Расчетная длина каждой половолоконной мембраны составляла 26,4 см. Коллектор присоединяли к полученному в результате изделию, получив, таким образом, половолоконный мембранный модуль (а). Степень наполнения половолоконной мембраны в зоне, лежащей между внешней периферией и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от внешней периферии в направлении внутренней периферии в части торцевой поверхности, составляла 47%, степень наполнения половолоконной мембраны в центральной части составляла 62%, при этом разность между степенями наполнения составляла 15%. Ra части торцевой поверхности составляла 0,2 мкм, и Ra внутренней поверхности коллектора составляла 0,5 мкм.
В качестве гидрофильного сополимеризационного полимера использовали сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилацетата (70/30 (по весу)). Время релаксации полимера при -40°С составило 2,2×10-8 секунд. Приготавливали смешанный водный раствор 0,01% по весу полимера и 0,1% по весу н-пропанола, и смешанный водный раствор пропускали из впускного отверстия на стороне крови Bi (22) в направлении выпускного отверстия на стороне крови (24) половолоконного мембранного модуля при 500 мл/мин в течение 1 минуты. Затем смешанный водный раствор пропускали из впускного отверстия на стороне крови Bi (22) во выпускное отверстие на стороне диализата Di (12) при 500 мл/мин в течение 1 минуты. Из используемого водного раствора удаляли растворенный кислород. Наполняющий раствор выталкивали со стороны диализата в направлении стороны крови сжатым воздухом под давлением 100 кПа, чтобы смешанный водный раствор не оставался в корпусе модуля кроме половолоконных мембран, находящихся в увлажненном состоянии. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,8 раза превышало сухой вес половолоконных мембран.
После этого модуль продували азотом при скорости потока 10 нл/мин и со стороны диализата, и со стороны крови, в течение 1 минуты, чтобы очистить внутреннее пространство модуля азотом, после чего модуль закрывали заглушками и облучали γ-излучением при 2 5 кГр в течение 1 недели. Концентрация кислорода в модуле составляла 1%. Модуль подвергали различным тестам. В ESCA, так как сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилацетата использовали в качестве гидрофильного сополимеризационного полимера, можно наблюдать количество углерода, происходящего из сложноэфирной группы. Пик сложноэфирного (COO) углерода наблюдали при энергии, на +4,0 - +4,2 эВ превышающей энергию основного пика C1s, происходящего из СН или С-С (приблизительно при 285 эВ). Таким образом, после выполнения деконволюции пиков, отношение площади соответствующих пиков к площади пиков всех элементов (все элементы за исключением атома водорода, который не поддавался детектированию), вычисляли так, чтобы было определено содержание сложноэфирного углерода (% атм). Таким образом, присутствует два типа атомов азота, то есть атом азота, происходящий из PVP, и атом азота, происходящий из сополимеризационного полимера винилпирролидон-винилацетата, и отношение двух указанных типов атомов азота может быть вычислено исходя из количества углерода, происходящего из сложноэфирной группы. Кроме того, все атомы серы происходят из полисульфона. На основе этих результатов можно вычислить количество сополимеризационного полимера винилпирролидон-винилацетата на поверхности. В случае сополимеризационного полимера винилпирролидон-винилкапролактама или сополимеризационного полимера этиленгликоль-пропиленгликоля, количество также может быть вычислено из количества атомов углерода, атомов кислорода, атомов азота и атомов серы.
Пример 2
Использовали половолоконный мембранный модуль (а), который был изготовлен таким же образом, как в Примере 1, и в качестве гидрофильного сополимеризационного полимера использовали сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилацетата (60/40 (по весу)). Время релаксации полимера составляло 1,6×10-8 секунд при -40°С. Приготавливали водный раствор, содержащий 0,01% по весу полимера, и половолоконные мембраны увлажняли таким же образом, как в Примере 1, затем продували азотом и облучали γ-излучением при 25 кГр в течение 1 недели. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,7 раза превышало сухой вес половолоконных мембран. Модуль подвергали различным тестам.
Пример 3
Использовали половолоконный мембранный модуль (а), и в качестве гидрофильного сополимеризационного полимера использовали сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилацетата (50/50 (по весу)). Время релаксации полимера составляло 1,4×10-8 секунд при -40°С. Приготавливали смешанный водный раствор, содержащий 0,01% по весу полимера и 0,1% по весу этанола, и половолоконные мембраны увлажняли таким же образом, как в Примере 1, затем продували азотом и облучали γ-излучением 25 кГр в течение 1 недели. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,8 раза превышало сухой вес половолоконных мембран. Модуль подвергали различным тестам.
Пример 4
Десять тысяч половолоконных мембран 1-2 помещали в корпус, имеющий внутренний диаметр 36 мм, и торцевую часть корпуса продували, чтобы распределить в нем половолоконные мембраны. Оба конца половолоконных мембран соответственно прикрепляли к краям корпуса с помощью герметизирующего материала, и концы герметизирующего материала обрезали, чтобы открыть половолоконные мембраны на обоих концах. Расчетная длина каждой половолоконной мембраны составляла 2 6,8 см. Коллектор присоединяли к полученному в результате изделию, получив, таким образом, половолоконный мембранный модуль (b). Степень наполнения половолоконной мембраны в зоне, лежащей между внешней периферией и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от внешней периферии в направлении внутренней периферии в части торцевой поверхности, составляла 30%, степень наполнения половолоконной мембраны в центральной части составляла 58%, при этом разность между степенями наполнения составляла 28%. Общая степень наполнения составляла 53%. Ra торцевой поверхности составляла 0,2 мкм, и Ra внутренней поверхности коллектора составляла 0,5 мкм.
Затем внутреннее пространство модуля продували азотом так же, как в Примере 1, без увлажнения половолоконных мембран, и облучали модуль электронным излучением при 25 кГр в течение 1 недели. Концентрация кислорода в модуле составляла 1%. Модуль подвергали различным тестам.
Пример 5
Девять тысяч шестьсот половолоконных мембран 3 помещали в корпус, имеющий внутренний диаметр 36 мм, и часть торцевой поверхности корпуса продували, чтобы распределить в нем половолоконные мембраны. Оба конца половолоконных мембран соответственно прикрепляли к краям корпуса с помощью герметизирующего материала, при этом концы герметизирующего материала срезали, чтобы открыть половолоконные мембраны на обоих концах. Расчетная длина каждой из половолоконных мембран составляла 26,3 см. Коллектор присоединяли к полученному в результате изделию, получив, таким образом, половолоконный мембранный модуль (с). Степень наполнения половолоконной мембраны в зоне, лежащей между внешней периферией и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от внешней периферии в направлении внутренней периферии в части торцевой поверхности, составляла 48%, степень наполнения половолоконной мембраны в центральной части составляла 63%, при этом разность между степенями наполнения составляла 15%. Общая степень наполнения составляла 58%. Ra части торцевой поверхности составляла 0,2 мкм, и Ra внутренней поверхности коллектора составляла 0,5 мкм.
Затем внутреннее пространство модуля продували азотом таким же образом, как в Примере 1, без увлажнения половолоконных мембран, и облучали модуль γ-излучением при 25 кГр в течение 1 недели. Концентрация кислорода в модуле составляла 1%. Модуль подвергали различным тестам.
Пример 6
Использовали половолоконные мембраны 2-2, и приблизительно 9600 половолоконных мембран связывали с получением пучка половолоконных мембран 40. Пучок половолоконных мембран помещали в корпус из полипропилена (основной корпус 10), имеющий полную длину 282 мм, основной внутренний диаметр D1 35,1 мм, внутренний диаметр на концах 39,3 мм и длину корпуса 237 мм, таким образом, что оба конца пучка выступали за пределы основного корпуса 10. Степень наполнения половолоконной мембраны в части основного корпуса составляла 61,1%. Затем части вокруг внешних периферий обоих концов пучка половолоконных мембран 40, выступающих из основного корпуса 10, продували воздухом при скорости потока 1,5 л/мин, используя наконечник Taslan, чтобы распределить пучок половолоконных мембран. Каждый из концов пучка половолоконных мембран связывали вместе, используя накладную пластину, которая была сформирована при склеивании вместе двух пластин, имевших вырезанную секцию в форме полукруга, и которая имела диаметр 38 мм, лазер на углекислом газе, имеющий уровень выходной мощности 80 Вт, дефокусировали на торцевой поверхности, облучая лазером торцевую поверхность по заданному профилю, производя, таким образом, герметизацию полой части половолоконной мембраны 41. Затем колпачок, имеющий достаточную длину, чтобы он плотно устанавливался в центральную часть торцевой поверхности половолоконной мембраны и при этом не достигал каждой из формируемых впоследствии торцевых поверхностей разделительных перегородок 31 и 33, и снабженный выступающим наконечником, присоединяли к каждому концу основного корпуса 10, уретановую смолу вводили через впускной порт для диализата 12 и выпускной порт для диализата 13, а затем отверждали смолу при центрифугировании, сформировав таким образом разделительные перегородки 30 и 32, и прикрепив таким образом пучок половолоконных мембран 40 к внутренним стенкам обеих торцов основного корпуса 10. Каждую разделительную перегородку 30 и 32, сформированную таким образом, прорезали острым лезвием в положении, расположенном на расстоянии 1,5 мм от каждого конца основного корпуса 10, сформировав, таким образом, торцевую поверхность каждой разделительной перегородки 31 и 33 и отверстие половолоконной мембраны 41. При использовании камеры делали снимки торцевых поверхностей разделительных перегородок 31 и 33, и вычисляли степень наполнения половолоконной мембраны в каждой из зон А-Н. Затем коллекторы 21 и 23, имеющие торцевой внутренний диаметр D0 37,3 мм, приваривали к части основного корпуса 10, применяя ультразвуковую волну, присоединяли к нему заглушки, и помещали полученное изделие в упаковку, после чего стерилизовали облучением γ-излучением при 25 кГр, получив таким образом полностью готовый половолоконный мембранный модуль (d-1). Половолоконный мембранный модуль использовали для проведения различных тестов.
Пример 7
Выполняли такую же методику, как и в Примере 6, кроме использования половолоконных мембран 2-3, изготовив, таким образом, половолоконный мембранный модуль (d-2). Половолоконный мембранный модуль использовали для проведения различных тестов.
Пример 8
Выполняли такую же методику, как и в Примере 6, за исключением того, что использовали накладную пластину, изготовленную с использованием двух пластин, имеющих полукруглую вырезанную часть и диаметр 33,8 мм, для изолирования полой части, и использовали коллекторы 21 и 23, имеющие внутренний диаметр D0 35,1 мм, изготовив, таким образом, половолоконный мембранный модуль (е). Половолоконный мембранный модуль использовали для проведения различных тестов.
Пример 9
Выполняли такую же методику, как и в Примере 6, кроме использования половолоконных мембран 1-2, изготовив таким образом половолоконный мембранный модуль (d-3). Однако, в данном примере, перед облучением γ_ излучением, сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилкапролактама (50/50 (по весу)) использовали в качестве гидрофильного сополимеризационного полимера, приготавливали смешанный водный раствор 0,01% по весу полимера и 0,1% по весу этанола, и пропускали смешанный водный раствор из впускного отверстия на стороне крови Bi (22) в выпускное отверстие на стороне крови Во (24) половолоконного мембранного модуля при 500 мл/мин в течение 1 минуты. Затем смешанный водный раствор пропускали из впускного отверстия на стороне крови Bi (22) в выпускное отверстие на стороне диализата Di (12) при 500 мл/мин в течение 1 минуты. Из используемого водного раствора удаляли растворенный в нем кислород. Наполняющий раствор продавливали со стороны диализата на сторону крови сжатым воздухом под давление 100 кПа, а затем раствор, расположенный на стороне крови, продували, сохраняя сторону диализата под давлением, так, чтобы смешанный водный раствор не оставался в корпусе модуля кроме половолоконных мембран, находящихся в увлажненном состоянии. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,8 раза превышало сухой вес половолоконных мембран.
После этого модуль продували азотом при скорости потока 10 нл/мин на стороне диализата и на стороне крови в течение 1 минуты, чтобы очистить внутреннее пространство модуля азотом, модуль закрывали заглушкой и облучали модуль γ_ излучением при 25 кГр в течение 1 недели. Концентрация кислорода в модуле составляла 1%. Модуль подвергали различным тестам.
Пример 10
Облученный γ-излучением половолоконный мембранный модуль изготавливали так же, как и в Примере 9, за исключением того, что использовали половолоконные мембраны 1-2, и сополимеризационный полимер этиленгликоль-пропиленгликоля (20/80 (по весу)) использовали в качестве гидрофильного сополимеризационного полимера. Время релаксации полимера составляло 1,5×10-8 секунд при -40°С. Приготавливали смешанный водный раствор, содержащий 0,01% по весу полимера и 0,1% по весу этанола, а затем половолоконные мембраны, которые увлажняли так же, как в Примере 1, продували азотом и облучали γ-излучением при 25 кГр в течение 1 недели. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,8 раза превышало сухой вес половолоконных мембран. Модуль подвергали различным тестам.
Пример 11
Половолоконный мембранный модуль изготавливали так же, как и в Примере 1, за исключением того, что сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилкапролактама (50/50 (по весу)) использовали в качестве гидрофильного сополимеризационного полимера, и приготавливали смешанный водный раствор, содержащий 1% по весу полимера и 0,1% по весу н-пропанола, и выполняли такие же методики. Однако, в данном примере, наполняющий раствор продавливали со стороны диализата на сторону крови сжатым воздухом под давлением 0,2 МПа, а затем раствор, расположенный на стороне крови, продували при максимальном давлении 0,2 МПа, минимальном давлении 0,1 МПа, скорости потока 2 0 л (нормолитров)/мин и частоте применения воздуха 1 раз/сек (продувка воздухом пять раз при максимальном давлении/минимальном давлении в течение 5 секунд; то есть продувка воздухом при максимальном давлении в течение 0,5 секунд и продувка воздухом при минимальном давлении в течение 0,5 секунд), поддерживая давление на стороне диализата на уровне 0,2 МПа, удаляя таким образом избыток сополимеризационного полимера и оставляя в увлажненном состоянии только половолоконные мембраны. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,8 раза превышало сухой вес половолоконных мембран.
После этого модуль продували азотом при скорости потока 10 нл/мин на стороне диализата и на стороне крови в течение 1 минуты, чтобы очистить внутреннее пространство модуля азотом, затем модуль закрывали заглушкой и облучали γ-излучением при 25 кГр в течение 1 недели. Концентрация кислорода в модуле составляла 1%. Модуль подвергали различным тестам. Сравнительный пример 1 Использовали половолоконный мембранный модуль (а), изготовленный так же, как в Примере 1, за исключением того различия, что вместо гидрофильного сополимеризационного полимера использовали PVP (ISP) К90. Время релаксации PVP составляло 2,6×10-8 секунд при -40°С. Приготавливали водный раствор, содержащий 0,01% по весу PVP, и затем половолоконные мембраны, которые были увлажнены так же, как в Примере 1, продували азотом и облучали электронным излучением при 25 кГр в течение 1 недели. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,7 раза превышало сухой вес половолоконных мембран. Модуль подвергали различным тестам.
Сравнительный пример 2
Десять тысяч половолоконных мембран 4 помещали в корпус, имеющий внутренний диаметр 40 мм, и часть торцевой поверхности корпуса продували, чтобы распределить в нем половолоконные мембраны. Оба конца половолоконных мембран соответственно прикрепляли к краям корпуса с помощью герметизирующего материала, при этом часть герметизирующего материала на торцах срезали, обнажив половолоконные мембраны на обоих концах. Расчетная длина каждой из половолоконных мембран составляла 26,4 см. Коллектор присоединяли к полученному в результате изделию, получив таким образом половолоконный мембранный модуль (g). Степень наполнения половолоконной мембраны в положении, расположенном на расстоянии 1 мм от внешней периферии в направлении внутренней периферии в торцевой поверхности, составляла 22%, степень наполнения половолоконной мембраны в центральной части составляла 52%, при этом разность между степенями наполнения составляла 30%. Общая степень наполнения составляла 49%. Ra части торцевой поверхности составляла 0,9 мкм, и Ra внутренней поверхности коллектора составляла 0,5 мкм.
В качестве гидрофильного сополимеризационного полимера использовали сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилацетата (70/30 (по весу)). Приготавливали водный раствор, содержащий 0,01% по весу полимера, и затем половолоконные мембраны, которые были увлажнены так же, как в Примере 1, продували азотом и облучали γ-излучением при 25 кГр в течение 1 недели. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,7 раза превышало сухой вес половолоконных мембран. Модуль подвергали различным тестам.
Сравнительный пример 3
Выполняли такую же методику, как в Примере 6, за исключением того, что накладную пластину, изготовленную с использованием двух пластин, имеющих полукруглый вырез, и имеющую диаметр 36 мм, использовали для изолирования полой части, получив таким образом половолоконный мембранный модуль (d-4). Половолоконный мембранный модуль использовали для проведения различных тестов.
Сравнительный пример 4
Выполняли такую же методику, как в Примере 6, за исключением того, что продувку воздухом не производили, получив таким образом половолоконный мембранный модуль (d-5). Половолоконный мембранный модуль использовали для проведения различных тестов.
Сравнительный пример 5
Выполняли такую же методику, как в Примере 6, за исключением того, что накладную пластину, изготовленную с использованием двух пластин, имеющих полукруглый вырез, и имеющую диаметр 45 мм, использовали для изолирования полой части, использовали коллекторы 21 и 23, имеющие внутренний диаметр D0 44,3 мм, и использовали основной корпус 10, имеющий внутренний диаметр на торцах 46,3 мм, получив таким образом половолоконный мембранный модуль (h). Половолоконный мембранный модуль использовали для проведения различных тестов.
Сравнительный пример 6
Облученный γ-излучением половолоконный мембранный модуль изготавливали так же, как в Примере 9, за исключением того, что использовали половолоконные мембраны 1-2, а вместо гидрофильного сополимеризационного полимера использовали PVP (ISP) К90. Половолоконные мембраны, которые были увлажнены так же, как в Примере 1, затем продували азотом и облучали γ-излучением при 25 кГр в течение 1 недели. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,8 раза превышало сухой вес половолоконных мембран. Модуль подвергали различным тестам.
Сравнительный пример 7
Выполняли такую же методику, как в Примере 1, за исключением того, что сополимеризационный полимер винилпирролидон-винилкапролактама (50/50 (по весу)) использовали в качестве гидрофильного сополимеризационного полимера, при этом концентрация используемого полимера составляла 1% по весу. Так как выпуск водного раствора выполняли так же, как в Примере 1, условия, используемые в этом сравнительном примере, были такими, которые с легкостью могли обеспечивать образование шероховатости. В течение 1 недели после продувки азотом, модуль облучали y-излучением при 25 кГр. Содержание воды в половолоконных мембранах в 2,8 раза превышало сухой вес половолоконных мембран. Модуль подвергали различным тестам.
1) HF: сокращенное обозначение половолоконной мембраны,
2) PSf: сокращенное обозначение полисульфона, PVP: сокращенное обозначение поливинилпирролидона,
3) MD: сокращенное обозначение половолоконного мембранного модуля,
4) VP: сокращенное обозначение винилпирролидона, VAc: сокращенное обозначение винилацетата, VC: сокращенное обозначение винилкапролактама, Pro: сокращенное обозначение н-пропанола, Et: сокращенное обозначение этанола, EG: сокращенное обозначение этиленгликоля, PG: сокращенное обозначение пропиленгликоля
N.D.: не определено
1) Верхняя колонка: разделительная перегородка торцевой поверхности на стороне впускного отверстия для крови (Фиг. 1-31), нижняя колонка: разделительная перегородка торцевой поверхности на стороне выпускного отверстия для крови (Фиг. 1-33)
ОПИСАНИЕ СПРАВОЧНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
1: Устройство для обработки крови
2: Корпус
3: Герметизирующий агент
4: Впускное отверстие на стороне крови (Bi)
5: Выпускное отверстие на стороне крови (Do)
6: Впускное отверстие на стороне диализата (Di)
7: Выпускное отверстие на стороне диализата (Do)
8: Половолоконная мембрана
10: Основной корпус
11: Отражатель
12: Впускной порт для диализата
13: Выпускной порт для диализата
21: Впускной коллектор для крови
22: Впускной порт для крови
23: Выпускной коллектор для крови
24: Выпускной порт для крови
25: Контактная поверхность коллектора с разделительной перегородкой
27, 28: Внутреннее пространство коллектора
30, 32: Разделительная перегородка
31, 33: Торцевая поверхность разделительной перегородки
40: Пучок половолоконных мембран
41: Половолоконная мембрана
58: Базовая линия
59: Диализатор
61: Bi насос
62: F насос
63: Контейнер для отходов
64: Кровь для циркуляции
65: Кровь для измерения клиренса
66: Контур Bi
67: Контур Во
68: Контур Di
69: Контур Do
70: Емкость с теплой водой
Claims (10)
1. Половолоконный мембранный модуль для обработки крови, содержащий медицинский материал для контакта с кровью, содержащий на своей поверхности, которая должна контактировать с кровью, гидрофильный сополимеризационный полимер, где выступающие частицы, каждая из которых имеет диаметр 50 нм или более, присутствуют на поверхности, которая должна контактировать с кровью, при плотности 3 частицы/мкм2 или менее, при этом время релаксации адсорбированной воды в гидрофильном сополимеризационном полимере составляет 2,5×10-8 секунд или менее и 5,0×10-10 секунд или более при -40°С,
где гидрофильный сополимеризационный полимер включает водорастворимое звено и гидрофобное звено и
где степень наполнения половолоконной мембраны в зоне, лежащей между внешней периферией и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от внешней периферии, в направлении внутренней периферии в части торцевой поверхности, составляет 15% или более, и разность между степенью наполнения половолоконной мембраны в данной зоне и в центральной части составляет 40% или менее.
где гидрофильный сополимеризационный полимер включает водорастворимое звено и гидрофобное звено и
где степень наполнения половолоконной мембраны в зоне, лежащей между внешней периферией и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от внешней периферии, в направлении внутренней периферии в части торцевой поверхности, составляет 15% или более, и разность между степенью наполнения половолоконной мембраны в данной зоне и в центральной части составляет 40% или менее.
2. Половолоконный мембранный модуль для обработки крови, включающий: пучок половолоконных мембран, который состоит из половолоконных мембран, каждая из которых содержит на своей поверхности, которая должна контактировать с кровью, гидрофильный сополимеризационный полимер, характеризующийся временем релаксации адсорбированной воды 2,5×10-8 секунд или менее и 5,0×10-10 или более при -40°С и включающий водорастворимое звено и гидрофобное звено; основной корпус, в который помещен пучок половолоконных мембран; разделительные перегородки, которые позволяют пучку половолоконных мембран удерживаться в непроницаемом для жидкости состоянии на обоих концах основного корпуса, тогда как полые торцевые поверхности находятся в открытом состоянии; и коллекторы, которые соответственно присоединены к обоим концам основного корпуса и через которые кровь может входить и выходить;
где степень наполнения половолоконной мембраны в каждой из зон А-Н, которые являются зонами, полученными при делении зоны, лежащей между положением, соответствующим внутреннему диаметру D0 каждого из коллекторов, и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от вышеуказанного положения в направлении внутренней периферии, на 8 равных частей, равноугольных относительно центральной оси основного корпуса в качестве его центра, на торцевой поверхности каждой из разделительных перегородок, на стороне, обращенной к каждому коллектору, находится в пределах от 13 до 40%.
где степень наполнения половолоконной мембраны в каждой из зон А-Н, которые являются зонами, полученными при делении зоны, лежащей между положением, соответствующим внутреннему диаметру D0 каждого из коллекторов, и положением, расположенным на расстоянии 1 мм от вышеуказанного положения в направлении внутренней периферии, на 8 равных частей, равноугольных относительно центральной оси основного корпуса в качестве его центра, на торцевой поверхности каждой из разделительных перегородок, на стороне, обращенной к каждому коллектору, находится в пределах от 13 до 40%.
3. Половолоконный мембранный модуль по п. 2, где выступающие частицы, каждая из которых имеет диаметр 50 нм или более, присутствуют на поверхности, которая должна контактировать с кровью, в каждой из половолоконных мембран при плотности 3 частицы/мкм2 или менее.
4. Половолоконный мембранный модуль по любому из пп. 1-3, где гибкий слой присутствует на поверхности, которая должна контактировать с кровью, в каждой из половолоконных мембран, когда материал находится в увлажненном состоянии, при этом гибкий слой имеет толщину 7 нм или более.
5. Половолоконный мембранный модуль по любому из пп. 1-3, где количество гидрофильного сополимеризационного полимера на поверхности, которая должна контактировать с кровью, в каждой из половолоконных мембран, составляет 5-30% по весу включительно.
6. Половолоконный мембранный модуль по п. 1, где в качестве медицинского материала использован полисульфон или полиэфирсульфон.
7. Половолоконный мембранный модуль по п. 2 или 3, где половолоконная мембрана содержит полисульфон или полиэфирсульфон.
8. Половолоконный мембранный модуль для обработки крови, содержащий медицинский материал для контакта с кровью, содержащий на своей поверхности, которая должна контактировать с кровью, гидрофильный сополимеризационный полимер, где выступающие частицы, каждая из которых имееет диаметр 50 нм или более, присутствуют на поверхности, которая должна контактировать с кровью, при плотности 3 частицы/мкм2 или менее, при этом время релаксации адсорбированной воды в гидрофильном сополимеризационном полимере составляет 2,5×10-8 секунд или менее и 5,0×10-10 секунд или более при -40°С,
где гидрофильный сополимеризационный полимер включает водорастворимое звено и гидрофобное звено и
где мембрана получена способом, включающим стадию приложения растягивающей силы 15 г/мм2 или более перед стадией сушки.
где гидрофильный сополимеризационный полимер включает водорастворимое звено и гидрофобное звено и
где мембрана получена способом, включающим стадию приложения растягивающей силы 15 г/мм2 или более перед стадией сушки.
9. Половолоконный мембранный модуль по п. 8, где температура на стадии сушки составляет 200°С или менее.
10. Половолоконный мембранный модуль по п. 9, где температура составляет 90°С или более.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010-292170 | 2010-12-28 | ||
| JP2010292170 | 2010-12-28 | ||
| JP2011087126 | 2011-04-11 | ||
| JP2011-087126 | 2011-04-11 | ||
| PCT/JP2011/080246 WO2012091028A1 (ja) | 2010-12-28 | 2011-12-27 | 医療材料および中空糸膜モジュール |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013135267A RU2013135267A (ru) | 2015-02-10 |
| RU2596790C2 true RU2596790C2 (ru) | 2016-09-10 |
Family
ID=46383119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013135267/15A RU2596790C2 (ru) | 2010-12-28 | 2011-12-27 | Медицинский материал и половолоконный мембранный модуль |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9867917B2 (ru) |
| EP (1) | EP2659914B1 (ru) |
| JP (1) | JP6003641B2 (ru) |
| KR (1) | KR101814854B1 (ru) |
| CN (1) | CN103282061B (ru) |
| CA (1) | CA2823013C (ru) |
| ES (1) | ES2807501T3 (ru) |
| RU (1) | RU2596790C2 (ru) |
| TW (1) | TWI551341B (ru) |
| WO (1) | WO2012091028A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2771229C2 (ru) * | 2017-03-24 | 2022-04-28 | Кура С.Р.Л. | Оксигенатор органических жидкостей |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8613361B2 (en) * | 2008-03-31 | 2013-12-24 | Toray Industries, Inc. | Separation membrane, method of producing the same and separation membrane module using the separation membrane |
| WO2014126014A1 (ja) * | 2013-02-12 | 2014-08-21 | 東レ株式会社 | 血液浄化カラム |
| EP4335539A3 (en) | 2014-03-29 | 2024-05-01 | Princeton Trade and Technology Inc. | Blood processing cartridges and systems, and methods for extracorporeal blood therapies |
| KR102316145B1 (ko) * | 2014-05-08 | 2021-10-22 | 도레이 카부시키가이샤 | 중공사막 모듈 및 그 제조 방법 |
| JP6874371B2 (ja) * | 2015-03-31 | 2021-05-19 | 東レ株式会社 | 共重合体並びにそれを用いた医療デバイス、医療用分離膜モジュール、および血液浄化器 |
| US10426884B2 (en) | 2015-06-26 | 2019-10-01 | Novaflux Inc. | Cartridges and systems for outside-in flow in membrane-based therapies |
| EP3352888B8 (en) | 2015-09-24 | 2022-01-12 | Princeton Trade and Technology Inc. | Cartridges for hollow fibre membrane-based therapies |
| TWI595897B (zh) * | 2016-03-31 | 2017-08-21 | 禾研科技股份有限公司 | 血液淨化系統 |
| US10912868B2 (en) * | 2016-08-31 | 2021-02-09 | Toray Industries, Inc. | Medical material, medical separation membrane, and blood purifier |
| DE102017201630A1 (de) * | 2017-02-01 | 2018-08-02 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Hohlfasermembran mit verbesserter Biokompatibilität |
| DE102017204524A1 (de) * | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Hohlfasermembran mit verbesserten Diffusionseigenschaften |
| CN108686521A (zh) * | 2017-03-31 | 2018-10-23 | 旭化成医疗株式会社 | 中空纤维膜、中空纤维膜型血液净化器 |
| JP6788014B2 (ja) * | 2017-06-14 | 2020-11-18 | 三菱ケミカル・クリンスイ株式会社 | 外部潅流型中空糸膜モジュール |
| JP7305621B2 (ja) * | 2017-09-11 | 2023-07-10 | フレセニウス メディカル ケア ホールディングス インコーポレーテッド | 微多孔膜およびその作製方法 |
| WO2019070507A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | POLYSULFONE-URETHANE COPOLYMER, MEMBRANES AND INCORPORATING PRODUCTS, AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
| CN110237331A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-09-17 | 武汉华诚创福医疗科技有限公司 | 一种pp透析器外壳和端盖的连接方法 |
| JP6990442B2 (ja) * | 2019-07-18 | 2022-01-12 | 国立大学法人信州大学 | フィルタ膜の透水性評価方法および装置 |
| CN112915803A (zh) * | 2021-01-12 | 2021-06-08 | 宁波方太厨具有限公司 | 一种微波浪形状中空纤维纳滤膜的制备方法 |
| CN114082021A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-25 | 山东威高血液净化制品股份有限公司 | 一种透析液流动改善型透析器 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2113273C1 (ru) * | 1992-04-29 | 1998-06-20 | Курарей Ко. Лтд. | Мембрана из полого волокна на основе полисульфона и способ ее производства |
| WO2009123088A1 (ja) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | 東レ株式会社 | 分離膜およびその製造方法並びにその分離膜を用いた分離膜モジュール |
| JP2010104984A (ja) * | 2008-09-30 | 2010-05-13 | Toray Ind Inc | ポリスルホン系中空糸膜モジュールおよび製造方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3339341A (en) * | 1965-12-22 | 1967-09-05 | Du Pont | Fluid separation process and apparatus |
| JPS5739854A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-05 | Terumo Corp | Hollow fiber type artificial lung building in heat exchanger |
| DE3149976A1 (de) | 1981-12-17 | 1983-06-30 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Makroporoese asymmetrische hydrophile membran aus synthetischem polymerisat |
| JPS639448A (ja) | 1986-07-01 | 1988-01-16 | 帝人株式会社 | 中空糸型流体処理器 |
| JP2760509B2 (ja) | 1988-07-07 | 1998-06-04 | 能美防災株式会社 | 火災警報装置 |
| JP3097149B2 (ja) | 1991-03-28 | 2000-10-10 | 東レ株式会社 | 医療透析用モジュールおよびその製造方法 |
| JP3117575B2 (ja) | 1992-04-29 | 2000-12-18 | 株式会社クラレ | ポリスルホン系中空繊維膜とその製造方法 |
| JPH10165777A (ja) | 1996-12-13 | 1998-06-23 | Toray Ind Inc | 中空糸モジュールおよびその製造方法 |
| US6409024B1 (en) * | 1998-08-27 | 2002-06-25 | Toray Industries, Inc. | Blood processing device |
| CN1188207C (zh) * | 2002-07-19 | 2005-02-09 | 东华大学 | 大通量聚氯乙烯中空纤维膜及其制备 |
| US7384149B2 (en) * | 2003-07-21 | 2008-06-10 | Asml Netherlands B.V. | Lithographic projection apparatus, gas purging method and device manufacturing method and purge gas supply system |
| WO2008093654A1 (ja) | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Toray Industries, Inc. | 中空糸膜およびこれが内蔵された中空糸膜モジュール |
| JP5338431B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2013-11-13 | 東レ株式会社 | ポリスルホン系分離膜およびポリスルホン系分離膜モジュールの製造方法 |
| JP5245631B2 (ja) | 2008-08-06 | 2013-07-24 | 東洋紡株式会社 | 中空糸膜モジュール |
| EP2500083A4 (en) * | 2009-11-10 | 2014-08-13 | Toray Industries | HOLLOW FIBER MEMBRANE MODULE FOR USE IN THE PRODUCTION OF A CHEMICAL, AND METHOD FOR PRODUCING A CHEMICAL SUBSTANCE |
-
2011
- 2011-12-27 WO PCT/JP2011/080246 patent/WO2012091028A1/ja active Application Filing
- 2011-12-27 CN CN201180063272.0A patent/CN103282061B/zh active Active
- 2011-12-27 ES ES11854069T patent/ES2807501T3/es active Active
- 2011-12-27 EP EP11854069.9A patent/EP2659914B1/en active Active
- 2011-12-27 CA CA2823013A patent/CA2823013C/en active Active
- 2011-12-27 KR KR1020137016601A patent/KR101814854B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-27 RU RU2013135267/15A patent/RU2596790C2/ru active
- 2011-12-27 US US13/997,459 patent/US9867917B2/en active Active
- 2011-12-27 JP JP2012501477A patent/JP6003641B2/ja active Active
- 2011-12-28 TW TW100149058A patent/TWI551341B/zh active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2113273C1 (ru) * | 1992-04-29 | 1998-06-20 | Курарей Ко. Лтд. | Мембрана из полого волокна на основе полисульфона и способ ее производства |
| WO2009123088A1 (ja) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | 東レ株式会社 | 分離膜およびその製造方法並びにその分離膜を用いた分離膜モジュール |
| JP2010104984A (ja) * | 2008-09-30 | 2010-05-13 | Toray Ind Inc | ポリスルホン系中空糸膜モジュールおよび製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2771229C2 (ru) * | 2017-03-24 | 2022-04-28 | Кура С.Р.Л. | Оксигенатор органических жидкостей |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2807501T3 (es) | 2021-02-23 |
| KR20140002681A (ko) | 2014-01-08 |
| CA2823013C (en) | 2016-09-20 |
| RU2013135267A (ru) | 2015-02-10 |
| TW201233434A (en) | 2012-08-16 |
| TWI551341B (zh) | 2016-10-01 |
| US9867917B2 (en) | 2018-01-16 |
| EP2659914B1 (en) | 2020-06-24 |
| KR101814854B1 (ko) | 2018-01-04 |
| WO2012091028A1 (ja) | 2012-07-05 |
| CN103282061A (zh) | 2013-09-04 |
| JPWO2012091028A1 (ja) | 2014-06-05 |
| CN103282061B (zh) | 2015-12-16 |
| EP2659914A1 (en) | 2013-11-06 |
| EP2659914A4 (en) | 2014-09-10 |
| CA2823013A1 (en) | 2012-07-05 |
| JP6003641B2 (ja) | 2016-10-05 |
| US20130306544A1 (en) | 2013-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2596790C2 (ru) | Медицинский материал и половолоконный мембранный модуль | |
| KR101525642B1 (ko) | 분리막, 그의 제조 방법 및 상기 분리막을 이용한 분리막 모듈 | |
| CN104902941B (zh) | 血液净化柱 | |
| JP5434691B2 (ja) | 生体成分分離膜および生体成分分離膜の製造方法 | |
| RU2663747C2 (ru) | Половолоконный мембранный модуль и способ его изготовления | |
| JP5011722B2 (ja) | 医療用分離膜の製造方法およびその医療用分離膜を用いた医療用分離膜モジュールの製造方法 | |
| RU2705399C2 (ru) | Сополимер и медицинское устройство, разделительный мембранный модуль медицинского назначения и устройство для очистки крови, включающее этот сополимер | |
| RU2698881C2 (ru) | Пористые волокна, адсорбирующий материал и очистительная колонка | |
| JP2010104984A (ja) | ポリスルホン系中空糸膜モジュールおよび製造方法 | |
| TWI724159B (zh) | 多孔質纖維、吸附材料及淨化管柱 | |
| JP5633277B2 (ja) | 分離膜モジュール | |
| EP3520886A1 (en) | Separation membrane module | |
| JP6291970B2 (ja) | タンパク質吸着材料およびその製造方法、血液浄化器 | |
| JP2012115743A (ja) | 中空糸膜モジュール | |
| JP5062773B2 (ja) | 血液浄化器 | |
| JP2009207715A (ja) | 血液浄化用中空糸膜およびこれを内蔵してなる血液浄化器 |