DE60013890T2 - Biokompatible medizinische artikel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft medizinische Gegenstände, die mit dem Blutstrom oder anderem Gewebe in Kontakt gebracht werden können und die Oberflächen aufweisen, die Antithrombose-Eigenschaften haben.
  • Sie betrifft zudem ein Verfahren zur Behandlung eines medizinischen Gegenstandes, mit dem dessen Oberfläche Antithrombose-Eigenschaften verliehen werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Gegenstände, die in Kontakt mit zirkulierendem Blut kommen, ob im Körper oder während Blutzirkulation außerhalb des Körpers, können eine Koagulation bewirken. Es hat sich herausgestellt, dass insbesondere Kunststoffmaterialien thrombogen sind, dies gilt selbst in Fällen von vergleichsweise blutverträglichen Materialien wie Polytetrafluorethylen und Silikonkautschuk. Zur Verhinderung eines Traumas während der Blutzirkulation in Kontakt mit Gegenständen mit nicht biologischen Oberflächen wurde vorgeschlagen, Heparin an diese Oberflächen zu binden, wobei Heparin antithrombogene Eigenschaften verleiht.
  • Die Anbindung von Heparin an Oberflächen wurde als erstes von V.I. Gott et. al., Science, 142, 1297 (1963) beschrieben, wobei die Oberflächen graphitisiert und mit Benzalkoniumchlorid und dann mit Heparin behandelt wurden. Später wurden einfachere Oberflächenbehandlungen entwickelt, basierend auf einer Beschichtung der Oberfläche zum Beispiel mit einer dünnen Schicht aus Tridodecylmethyl-Ammonium-Heparinat durch simples Eintauchen, vergleiche V.I. Gott et. al., Ann. Thoracic Surg., 14, 219 (1972) und A.H. Krause et. al., Ann. Thoracic Surg., 14, 123 (1972). Gemäß einem Datenblatt, das von Polysciences Limited of Northhampton, England, 1984 herausgegeben wurde, wurde dieses Verfahren verwendet, um Shunts für Arterienbypässe herzustellen. Eine größere Stabilität gegen Auswaschen konnte erzielt werden, indem die gebundenen Heparinmoleküle mit Dialdehyden vernetzt wurden, siehe US-A-3810781 (Eriksson), und eine erhöhte Heparinaufnahme konnte für Kunststoffgegenstände durch Glüh- oder Koronabehandlung der Oberfläche des Artikels erzielt werden, vergleiche US-A-4613517. Der Einsatz von sogenannten "Duraflo II Heparin"-Beschichtungen zur Verringerung von Bluttrauma in extrakorporalen Kreisläufen zum Beispiel in cardiopulmonalen Bypassmaschinen ist von Li-Chien Hsu, Cardiac Surgery: State of the art reviews – Band 7, Nr. 2, 265 (1993) beschrieben. Die Wirksamkeit von sogenannten "Heparin gebundenen Kreisläufen" im Hinblick auf die Verringerung der Notwendigkeit von Bluttransfusionen während Bypassoperationen an der Koronararterie wird von G.M. Mahoney et. al, European Journal of Cardio-thoracic Surgery" beschrieben.
  • Verschiedene Literaturstellen beschreiben die Behandlung von Oberflächen mit Heparin und mit einem Silikon. Beispielsweise beschreibt US-A-4529614 (Burns) die Beschichtung von Mikrobehälterröhrchen für die Anwendung in Bluttestverfahren mit einer wässrigen Lösung von Heparin und einem Organopolysiloxan, wobei eine hydrophobe antikoagulierende Schicht ausgebildet wird. US-A-5061738 (Solomon et. al.) beschreibt eine medizinische Vorrichtung wie eine Sonde, eine Kanüle oder Katheter, die sowohl antithrombogen als auch gleitfähig gemacht wurde, indem sie mit einer Mischung eines quaternären Ammoniumkomplexes von Heparin und einem nicht härtenden Silikon mit Gleiteigenschaften, das ein Polydialkysiloxan sein kann, behandelt wurden.
  • In US-A-5182319 (Winters et al) ist die Herstellung von multifunktionalen thromboresistenten Beschichtungen für den Einsatz in biomedizinischen Vorrichtungen und Implantaten beschrieben. Es wird ein Material hergestellt, das eine Siloxanoberfläche aufweist, an die zahlreiche funktionale Aminogruppen gebunden sind. Entweder ist die Oberfläche mit Ammoniumgas plasmageätzt oder ein Siloxanmonomer wird in Gegenwart von Ammoniumgas plasmapolymerisiert. Die erhaltene Siloxanoberfläche mit Aminogruppen wird mit Polyethylenoxidketten umgesetzt, die an den Enden funktionale Gruppen aufweisen, die mit den Aminogruppen auf der Siloxanoberfläche reagieren können. Das Produkt wird dann mit wenigstens zwei verschiedenen Molekülen umgesetzt, die die Fähigkeit haben, Unverträglichkeitsreaktionen mit Blutmaterial zu widerstehen. In US-A-5541167 wird eine Vorrichtung zum Entfernen von Luftblasen aus Blut ("Entschäumung") beschrieben, bevor das Blut einem Patienten wieder zugeführt wird. Aufeinanderfolgende Beschichtungen eines quaternären Ammoniumkomplex von Heparin und einer Mischung aus einem Polysiloxan und Siliziumdioxid werden eingesetzt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine polymere Beschichtung zur Verfügung, die für chirurgische Gegenstände, Gegenstände für die Diagnose oder andere medizinische Behandlungen eingesetzt werden kann, bei der Heparin und/oder ein anderes negativ geladenes biologisch aktives Molekühl einfach und effektiv an das Substrat gebunden ist.
  • Das Substrat ist mit einem Primer auf Basis von Polydimethylsiloxan behandelt, der ohne der Notwendigkeit einer Vorbehandlung (zum Beispiel mittels Plasmaentladung oder mit einem Kupplungsmittel) fest an die Oberfläche des Gegenstandes anhaftet, und der kationische Stellen bereitstellt. Der Primer bildet eine dünne transparente Schicht und beeinträchtigt die mechanischen Eigenschaften der Vorrichtung nicht. Heparin und/oder andere negativ geladene biologisch aktive Moleküle werden auf den Gegenstand gleichzeitig oder nacheinander aufgebracht. Die Behandlung kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden. Nach der Behandlung kann der Gegenstand zur Entfernung des Lösungsmittels und nicht umgesetzter Reagenzien gewaschen und entweder unter mäßiger Erwärmung, die noch keine Verringerung der biologischen Aktivität des Heparins bewirkt, oder bei Umgebungstemperaturen getrocknet werden.
  • Gemäß einem Aspekt stellt die Erfindung einen Gegenstand zur Verfügung, der eine Oberfläche für den Kontakt mit zirkulierendem Blut aufweist, wobei die Oberfläche eine Beschichtung aus einem Organopolysiloxan und Heparin hat, wobei das Organopolysiloxan an der Oberfläche des Gegenstandes anhaftet und kationische Gruppen hat, die ionische Bindungen mit den anionischen Gruppen des Heparins ausbilden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung einen Gegenstand zur Verfügung, der eine Oberfläche für den Kontakt mit zirkulierendem Blut aufweist, wobei die Oberfläche eine Beschichtung aus einem Organopolysiloxan und einem biologisch aktiven Material mit anionischen Gruppen hat, wobei das Organopolysiloxan an der Oberfläche des Gegenstandes anhaftet und kationische Gruppen hat, die ionische Bindungen mit anionischen Gruppen des biologisch aktiven Materials ausbilden. Das anionische biologisch aktive Molekül kann zum Beispiel ein Diagnosemittel, Wachstumsfaktor, Antikörper, Prostaglandin (das die Thrombusbildung und Plättchenaktivität inhibieren kann) oder Protein sein.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Bildung eines beschichteten Gegenstandes zur Verfügung, wie er vorstehend definiert ist, wobei das Verfahren umfasst:
    Inkontaktbringen der Oberfläche mit einer Lösung eines Organopolysiloxans in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel und mit Heparin, wobei das Organopolysiloxan an der Oberfläche des Gegenstandes anhaftet und kationische Gruppen hat, die ionische Bindungen mit den anionischen Gruppen des Heparins ausbilden; und
    Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels.
  • Die Oberfläche des Gegenstandes kann nacheinander mit dem Organopolysiloxan und Heparin beschichtet werden, oder es kann ein Komplex aus dem Organopolysiloxan und dem Heparin in Lösung gebildet werden, und anschließend die Lösung mit der Oberfläche des Gegenstandes in Kontakt gebracht werden. Dieses Verfahren kann auch für eine Beschichtung mit anderen negativ geladenen biologisch aktiven Molekülen zusätzlich zu oder als Alternative zur Beschichtung mit Heparin eingesetzt werden. Das Organopolysiloxan kann ohne Kopplungsmittel anhaften.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung des Gegenstandes bei der Rezirkulation von Blut, zum Beispiel wie eine Blutführung, Oxygenator, Wärmeaustauscher, Hämodialysator, und/oder Blutfilter. Werden mit Heparin behandelte Oxygenatoren oder Hämodialysatoren eingesetzt, kann die Dosis an Heparin, die dem Patienten verabreicht werden muss, damit die Behandlung sicher durchgeführt werden kann, reduziert werden.
  • Beschreibung bevorzugter Merkmale
  • Der Gegenstand, der biokompatibel gemacht werden soll, kann wenigstens teilweise aus einem Metall, Keramiken oder Glas bestehen. Er kann auch wenigstens teilweise aus einem Polymermaterial, zum Beispiel Polyethylen, Polyacryl, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyamid, Polyurethan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polystyrol, Polysulfon, Polytetrafluorethylen, Polyester, Silikonkautschuk, natürlichem Kautschuk, Polycarbonat oder einem Hydrogel bestehen. Die Erfindung ist besonders vorteilhaft für die Behandlung von hohlen Gegenständen, bei denen die Oberfläche für den Kontakt mit zirkulierendem Blut eine innere Oberfläche ist, zum Beispiel eine Kanüle, oder Schlauch, ein Blutoxygenator (der mit einem Reservoir und einem Wärmeaustauscher versehen sein kann) oder Blutfilter oder Hämodialysator.
  • Das Organopolysiloxan ist vorzugsweise in einem niedrigen Alkohol löslich, wobei 2-Propanol bevorzugt ist, da er Flüchtigkeit und antiseptische Eigenschaften kombiniert aufweist. Vorzugsweise hat es kationische Gruppen, insbesondere bevorzugt Trimethylammoniumgruppen, die mit einer Polydimethylsiloxanhauptkette durch aufgepfropfte Polyoxyethylenketten verbunden sind, die vorzugsweise hydroxylterminale Ketten hat, und quaternäre ammoniumterminale Ketten. Ein besonders bevorzugtes kationisches Lösungsmittel lösliches Silikonpolymer, das verwendet wird, ist Poly[dimethylsiloxan-co-methyl-(3-hydroxypropyl)siloxan]-gepfropftes-Poly(ethylenglycol)[3-(trimethylammonium)propylchlorid]ether, von dem angenommen wird, dass er nachstehende Struktur hat: (CH3)3SiO[(CH3)2SiO]x[(CH3)(RO(CH2CH2O)yCH2CH2CH2)SiO]zOSi(CH3)3 (I)wobei x, y und z ganze Zahlen bedeuten und R, dessen Wert in verschiedenen Einheiten entlang der Kette differieren kann, H oder -[CH2CH2CH2N+(CH3)3]X wobei X Chlorid oder ein anderes Kation bedeutet. Das verwendete Material kann typischerweise ein Molekulargewicht von etwa 4000 und etwa 4 quaternäre Ammoniumgruppen pro Molekül aufweisen.
  • Das Organopolysiloxan kann mit der Oberfläche des Gegenstandes in Kontakt gebracht werden, während es in Lösung in einem Alkohol oder wässrigem Alkohol, zum Beispiel 2-Propanol, vorliegt. Der Kontakt kann bei Umgebungstemperaturen erfolgen, und im Falle eines hohlen Gegenstandes, kann er einfach durch Zirkulation der Lösung durch den Gegenstand erfolgen, damit das Organopolysiloxan, auf der zu behandelnden Oberfläche eine Schicht ausbilden kann. Ist der ionische Komplex nicht vorgeformt worden, kann Heparin oder ein anderes biologisch aktives Material als wässrige Lösung bei Umgebungstemperaturen eingesetzt werden, sodass die beteiligten Verfahren vergleichsweise schnell und billig sind. Im Falle einer Wasser/Alkoholmischung sollte der Alkohol überwiegen, wobei ein Verhältnis von 1:10 bei der Lösung der hydrophilen Materialien hilft, und dennoch die antiseptischen Eigenschaften des Alkohols beibehalten werden. Ist die zu behandelnde Oberfläche eine Seite einer Membran oder eines Schlauches aus mikroporösem Material (zum Beispiel mikroporöses Polypropylen oder Polysulfonfasern) wird vorzugsweise der anderen Seite der Membran oder des Schlauches Gas unter Druck zugeführt, um die Poren offenzuhalten.
  • Das Verfahren ist erfolgreich an medizinischen Vorrichtungen wie Oxygenatoren, Blutfiltern und PVC-Schläuchen wie sie für Beobachtungssysteme für Glukose eingesetzt werden, angewendet worden und die beschichteten Gegenstände wurden erfolgreich auf Biokompatibilität getestet. Das Verfahren wurde auch für Hämodialysatoren eingesetzt und sowohl das Gehäuse als auch die Fasermembranen eines Hämodialysators wurden erfolgreich beschichtet. Unser Experiment wurde an einem Hämodialysator mit mikroporösen Polysulfonmembranen und einem Polycarbonatgehäuse durchgeführt.
  • Die Erfindung wird nun anhand von Beispielen unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter erläutert.
  • Beispiel 1
  • Behandlung eines Hohlfaseroxygenators
  • Es wurden Experimente durchgeführt, um die Bedingungen für die Behandlung eines Hohlfaserblutoxygenators zu bestimmen. Solch ein Oxygenator ist ein Gerät für den einmaligen Gebrauch, das dafür verwendet wird, Blut während Herzoperationen mit Sauerstoff zu versorgen. Das Blut wird aus der rechten Arterie abgezogen und mittels einer peristaltischen Pumpe durch Schläuche einem Reservoir zugeführt, das dem Perfusionisten Blutvolumen zur Behandlung bereitstellt. Das Blut wird dann aus dem Reservoir einem Wärmeaustauscherabschnitt des Oxygenators zugeführt, wo es, je nach Bedarf, durch Wasser, das durch Wärmeaustauscherröhren aus Polyethylen oder rostfreiem Stahl fließt, erwärmt oder abgekühlt wird. Das Blut wird dann aus dem Wärmeaustauscher einem Oxygenatorabschnitt zugeführt, wobei dem Blut durch Kontakt mit den Oberflächen von Hohlfaserröhren aus mikroporösen Kunststoffmaterial, zum Beispiel Polypropylen, Sauerstoff zugesetzt wird. Die Verwendung von Fasern ist nicht zwingend erforderlich und für andere Oxygenatoren werden Membranen, zum Beispiel aus Silikon, eingesetzt. Das Blut wird über die Aorta dem Patienten zurückgeführt. Der Einsatz eines cardiopulmonaren Bypasskreislaufes einschließlich einer Wärmeaustauscher- und Oxygenatoreinheit wie sie vorstehend beschrieben worden sind, ermöglicht dem Operateur das Herz abzukühlen, um dessen Sauerstoffbedarf zu verringern und dann den Herzschlag für die Zeitdauer zu stoppen, während der er am Herz arbeitet.
  • Durch den Einsatz eines solchen Bypasses ist es auch möglich, das gesamte Blut aus den Venen und Arterien des Herzens abzuleiten.
  • Es war Aufgabe des vorliegenden Experiments eine Möglichkeit zur Verbesserung der Biokompatibilität der inneren Oberflächen des Reservoirs, Wärmeaustauscherabschnitts und Oxygenatorabschnitts zu finden, und diese mit einer Oberflächenschicht zu versehen, die nicht thrombogen ist.
  • Eine einprozentige Lösung des Polymers (I) in 2-Propanol (von Sigma-Aldrich Company Limited, Poole, Dorset) wurde durch eine Oxygenatoranlage wie sie vorstehend beschrieben worden ist über eine Zeitdauer von 15 Minuten und mit einer Rate von 0,7 l/min zirkuliert. Sauerstoff wurde mit einem positiven Druck von 0,1 Atmosphären über die „O2-ein"-Leitung eingeleitet, um zu verhindern, dass Flüssigkeit in die Gasseite des Oxygenators eindringt und um die Poren der Hohlfasern offen zu halten und so die Sauerstoffpermeabilität der Vorrichtung zu erhalten. Nachdem die Zirkulation beendet war, wurde überschüssige 2-Propanollösung aus dem Oxygenator mit Gas aus der Sauerstoffleitung ausgeblasen. Das Gerät wurde dann mit deionisiertem Wasser gespült, das deionisierte Wasser mit Sauerstoff ausgeblasen und das Gerät wurde in einem Ofen bei 50°C über Nacht getrocknet. Die verschiedenen internen Oberflächen der Anlage wurden dann mit Eosin Y getestet. An allen Oberflächen entwickelte sich ein roter Fleck, was als Zeichen dafür genommen wurde, dass das Polymer (I) angelagert worden war.
  • Eine zweite Oxygenatoranlage wurde wie vorstehend behandelt und danach wurde eine 0,1-prozentige Lösung Heparin (Celsus) in deionisiertem Wasser etwa fünf Stunden lang wiederum mit einem positiven Sauerstoffdruck in der „O2-ein"-Leitung zirkuliert. Die Sauerstoffleitung wurde dann dazu eingesetzt, überschüssige Heparinlösung aus der Anlage auszublasen. Das Gerät wurde dann wieder mit deionisiertem Wasser gewaschen, das deionisierte Wasser mit Sauerstoff ausgeblasen und die Anlage bei 50°C über Nacht im Ofen getrocknet. Die inneren Oberflächen der Anlage wurden mit Toluidinblau in Kontakt gebracht. Es entwickelte sich ein dunkelpurpurner Fleck auf den Fasern im Oxygenator und auch auf den Wänden des Oxygenators, die aus Polycarbonat waren. Dies wurde als Zeichen gewertet, dass das Heparin an die zuvor gebildete innere Beschichtung aus Polymer (I) ionisch gebunden worden war.
  • Blut (etwa 500 ml) aus einem Schlachthof wurde mit einer Lösung aus Heparin (0,2 g) in Salzlösung (0,9 %; 50 ml) behandelt, damit es ohne Koagulation zum Labor transportiert werden konnte. Dem vollständig heparinisierten Blut wurde Protaminsulfat zugesetzt, um die aktivierte Gerinnungszeit (ACT, activated clotting time) auf etwa 200 bis 400 Sekunden zu verringern, die mit der von unbehandelten frischem Blut vergleichbar ist. Zur Feststellung der Menge an Protaminsulfat, die zugesetzt werden muss, wurde wie folgt vorgegangen. Es wurde eine Lösung aus Protaminsulfat (0,1 g) hergestellt. Eine Blutprobe wurde beständig gerührt und 20 ml in einen Plastikbehälter gegeben und anschließend etwa 200 ml der Protaminsulfatlösung zugesetzt. Zwei ml der resultierenden Lösung wurden entnommen und in ein Fliptopröhrchen eines Hämochron-401-Gesamtblutgerinnungssystems gegeben. Das Röhrchen wurde in einen Gerinnungsdetektor Hämochron 401 gegeben, der die Zeitdauer misst, die das Blut zum Gerinnen braucht (ACT). Die Anteile an Protaminsulfatlösung wurden so variiert, dass die gemessene ACT innerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs von 200 bis 400 Sekunden eingestellt wurde.
  • Dann wurde Protaminsulfat dem verbliebenen Rest der 500 ml an voll heparinisierten Blut in einem Verhältnis zugesetzt wie es bei dem vorstehenden Test bestimmt worden war.
  • Das heparinisierte und mit Protaminsulfat behandelte Blut wurde dann durch einen Oxygenator zirkuliert, der nur mit Polymer (I) behandelt war, und durch einen Oxygenator, der sowohl mit dem Polymer (I) und mit Heparin behandelt war. Im ersten Fall gerann das Blut sofort, wohingegen im zweiten Fall die gemessenen ACT etwa 1.500 Sekunden betrug, was wesentlich länger als die des Blutes zu Beginn des Experiments war. Dies wurde als Anzeichen dafür gewertet, dass Heparin von der beschichteten inneren Oberfläche des Gerätes freigesetzt worden war und die Gerinnung verhinderte.
  • Es wurde festgestellt, dass die wie vorstehend beschrieben behandelten Oxygenatoren Cytotoxizitäts- und Hämolysetests in einem weiten Bereich bestanden.
  • Beispiel 2
  • Eine 0,1 gewichtsprozentige Lösung Polymer (I) in 2-Propanol wurde wie in Beispiel 1 beschrieben bei 80 ml/min 30 Mitnuten lang durch eine Oxygenatoranlage zirkuliert, während dieser Zeit wurde Luft aus einem Kompressor über die „O2-ein"-Leitung zugeführt. Überschüssige Polymer-(I)-Lösung wurde dann mit Sauerstoff ausgeblasen, danach wurde der Oxygenator bei 50°C etwa 7 Stunden lang getrocknet, wobei Luft aus dem Kompressor sowohl der „O2-ein"-Leitung als auch der „Blut-ein"-Leitung zugeführt wurde. Dann wurde deionisiertes Wasser durch den Oxygenator mit einer Rate von 80 ml/min etwa 1 Stunde lang zirkuliert, während dieser Zeit wurde Luft aus dem Kompressor über die „O2-ein"-Leitung zugeführt.
  • Eine 0,1 gewichtsprozentige Lösung an Heparin in deonisierten Wasser wurde dann durch den Oxygenator etwa 1 Stunde mit einer Rate von 80 ml/min zirkuliert, während dieser Zeit wurde Luft aus dem Kompressor über die „O2-ein"-Leitung zugeführt. Danach wurde deionisiertes Wasser durch den Oxygenator etwa eine Stunde lang bei 80 ml/min zirkuliert, wobei währenddessen die Luftzufuhr aus dem Kompressor über die „O2-ein"-Leitung fortgeführt wurde. Anschließend wurde Sauerstoff durch den Oxygenator geblasen, um den größten Teil des deionisierten Wassers auszublasen, dann wurde der Oxygenator bei Raumtemperatur (um thermische Verringerung der Heparinbioaktivität zu verhindern) 12,5 Stunden lang getrocknet, wobei der Kompressor Luft der „O2-ein"-Leitung und der „Blut-ein"-Leitung zuführte. Der Oxygenator war dann einsatzbereit.
  • Es wurde festgestellt, dass ein Oxygenator, der wie vorstehend beschrieben behandelt worden war eine im Großen und Ganzen konstante ACT über eine Blutzirkulationsdauer von 7 Stunden hatte und kein Durchsickern von Blut in die „O2-ein"-Leitung zeigte.
  • Beispiel 3
  • Eine Lösung Polymer (I) (0,88 g) in 2-Propanol (350 g) wurde mit einer Lösung Heparin (0,05 g) in deionisierten Wasser (50 g) vermischt. Die Vermischung wurde 15 Minuten fortgeführt, anschließend wurde die Mischung durch einen Oxygenator wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, über eine Zeitdauer von 30 Minuten zirkuliert, während dieser Zeit wurde Luft aus dem Kompressor der „O2-ein"-Leitung zugeführt. Anschließend wurde deionisiertes Wasser etwa 1 Stunde lang bei 80 ml/min zirkuliert, wobei die Luftzufuhr aus dem Kompressor zur „O2-ein"-Leitung fortgesetzt wurde. Dann wurde Sauerstoff durch den Oxygenator geblasen, um den größten Teil des deionisierten Wassers auszublasen, danach wurde der Oxygenator bei Raumtemperatur 6 Stunden lang getrocknet, um thermischen Abbau des Heparins zu vermeiden, wobei der Kompressor Luft der „O2-ein"-Leitung und der „Blut-ein"-Leitung zuführte. Die Arbeitsoberflächen des Oxygenators wurden mit Toluidinblau getestet und es entwickelt sich ein tiefpurpurner Fleck. Dies wurde als Zeichen dafür gesehen, dass sich zwischen dem Heparin und dem Polymer (I) eine ionische Bindung ausgebildet hatte, wobei das Polymer (I) während der anschließenden Zirkulation eine Beschichtung auf den Arbeitsoberflächen des Oxygenators ausbildete.
  • Beispiel 4
  • Tierversuch
  • Verschiedene Bauteile von extrakorporalen Gegenständen wie sicheren Minioxygenatoren, Reservoirs und Silikonschläuchen wurden mit Polymer (I) beschichtet und dann mit Heparin gekoppelt, wobei das Verfahren wie es in Beispiel 2 beschrieben worden ist, eingesetzt wurde.
  • Die heparinbeschichteten Oxygenatoren, Reservoirs und Silikonschläuche wurden dann in In-vivo-Versuchen mit einem Testschwein eingesetzt und mit einem nicht beschichteten Kreislauf verglichen. Das Ziel war den Unterschied zwischen heparinbeschichteten und unbeschichteten Gegenständen in einem In-vivo-Test eines extrakorporalen Kreislaufes (ECC extracorporeal circulation) bei einem verringerten ACT-Level während der Testdauer aufgrund des Metabolismusses des Tieres aufzuzeigen. Die Versuche wurden parallel durchgeführt, wobei entweder zwei oder vier sichere Minioxygenatoren für jeden Durchlauf verwendet wurden. Die Ausgestaltung des Tests wurde so gewählt, dass sichergestellt war, dass die beschichteten und unbeschichteten Gegenstände unter identischen Bedingungen vergleichbar sind. Der ACT-Level zu Beginn war annährend 480 Sekunden, wie er üblicherweise für ECC empfohlen wird. Nach einer Zirkulation von 2 bis 3 Stunden war der ACT-Level in einem Bereich von 125 bis 200 Sekunden. Während des Tests wurden die Gegenstände auf das Vorliegen einer Verklumpung untersucht und es wurden am Ende des Tests Fotografien gemacht. Alle Gegenstände wurden dann mit Salzlösung gespült und auf das Vorliegen von Verklumpung oder einer anderen Blutablagerung hin untersucht.
  • Ergebnisse
    • (1) Es wurde eindeutig festgestellt, dass sich Mikroverklumpungen auf allen 6 unbeschichteten Gegenständen abgelagert hatten, insbesondere wenn die ACT 250 Sekunden erreicht hatte. Die Menge und die Größe der Verklumpungen nahm zudem mit weiterer Abnahme der ACT bei fortschreitender Zeitdauer des Versuchs zu.
    • (2) Andererseits konnten keine sichtbaren Verklumpungen auf den 6 mit Heparin beschichteten Gegenständen festgestellt werden.
    • (3) Es wurde keine signifikante Zunahme des Druckabfalls beobachtet abgesehen bei dem ersten Paar an Gegenständen, wobei der Druckabfall insgesamt auf 20 mmHg bei dem beschichteten Gegenstand und 72 mmHg bei dem unbeschichteten Gegenstand zunahm.
    • (4) Auf der Oberfläche der unbeschichteten Gegenstände wurden signifikante Mengen an Verklumpungen beobachtet, nachdem das Blut mit einer Salzlösung gespült worden war.
    • (5) Nach Spülen des Blutes mit einer Salzlösung konnten keine Anzeichen einer Verklumpung auf der Oberfläche der mit Heparin beschichteten Gegenstände festgestellt werden. Wenige Blutablagerungen wurden in einigen Bereichen dieser Gegenstände beobachtet, die jedoch im Vergleich zu den unbeschichteten Gegenständen vernachlässigbar waren.

Claims (21)

  1. Gegenstand mit einer Oberfläche, die mit zirkulierendem Blut in Kontakt steht, wobei die Oberfläche eine Beschichtung aus einem Organopolysiloxan und Heparin aufweist, wobei das Organopolysiloxan an die Oberfläche des Gegenstandes anhaftet und kationische Gruppen aufweist, die mit anionischen Gruppen des Heparin ionische Bindungen ausbilden.
  2. Gegenstand nach Anspruch 1, wobei der Gegenstand wenigstens teilweise aus Metall, Keramik oder Glas besteht.
  3. Gegenstand nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Gegenstand wenigstens teilweise aus einem polymeren Material besteht.
  4. Gegenstand nach Anspruch 3, wobei der Gegenstand aus Polyethylen, Polyacryl, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyamid, Polyurethan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polystyrol, Polytetrafluorethylen, Polyester, Silikonkautschuk, Naturkautschuk, Polycarbonat oder einem Hydrogel besteht.
  5. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Gegenstand hohl ist und wobei die Oberfläche, die mit zirkulierendem Blut in Kontakt steht, eine innere Oberfläche ist.
  6. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Gegenstand eine Kanüle oder ein Schlauch ist.
  7. Gegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Gegenstand ein Blutoxygenator, Blutfilter oder Hämodialysator ist.
  8. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Organopolysiloxan ohne ein Kupplungsmittel anhaftet.
  9. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Organopolysiloxan in einem Alkohol löslich ist.
  10. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Organopolysiloxan Trimethylammoniumgruppen hat.
  11. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Organopolysiloxan kationische Gruppen hat, die mit einer Polydimethylsiloxanhauptkette über aufgepropfte Polyoxyethylenketten verbunden sind.
  12. Gegenstand nach Anspruch 11, wobei die aufgeproften Polyoxyethylenketten Ketten mit Hydroxylendgruppen und Ketten mit quaternären Ammoniumendgruppen umfassen.
  13. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer Poly-[dimethylsiloxan-co-methyl-(3-hydroxpropyl)siloxan]-Propf-Poly(ethylenglykol)[3-(trimethylammonium)propylchlorid]ether ist.
  14. Verfahren zur Ausbildung eines beschichteten Gegenstands wie er in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert worden ist, wobei das Verfahren umfasst Inkontaktbringen der Oberfläche mit einer Lösung eines Organopolysiloxans in einem flüchtigen Lösungsmittel und mit Heparin, wobei das Organopolysiloxan an der Oberfläche des Gegenstandes anhaftet und kationische Gruppen hat, die ionische Bindungen mit den anionischen Gruppen des Heparins ausbilden, und Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Oberfläche des Gegenstandes der Reihe nach mit dem Organopolysiloxan und mit Heparin beschichtet wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 14, wobei in Lösung ein Komplex aus dem Organopolysiloxan und Alkohol gebildet wird, und die Lösung mit der Oberfläche des Gegenstandes in Kontakt gebracht wird.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14, 15 oder 16, wobei Organopolysiloxan in Lösung mit einem Alkohol mit der Oberfläche des Gegenstandes in Kontakt gebracht wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei der Alkohol 2-Propanol ist.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei die zu behandelnde Oberfläche eine Seiteeiner Membran oder einer Röhre aus mikoporösem Material ist, und die andere Seite der Membran oder der Röhre Gas unter Druck ausgesetzt ist.
  20. Gegenstand mit einer Oberfläche für den Kontakt mit zirkulierendem Blut, wobei die Oberfläche eine Beschichtung aus einem Organopolysiloxan und einem biologisch aktiven Material mit anionischen Gruppen hat, wobei das Organopolysiloxan an der Oberfläche des Gegenstandes anhaftet und kationische Gruppen hat, die ionische Bindungen mit anionischen Gruppen des biologisch aktiven Materials ausbilden.
  21. Gegenstand nach Anspruch 20, wobei das biologisch aktive Molekül an Diagnosemittel, Wachstumsfaktor, oder Antikörper, Prostaglandin oder Protein ist.
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