WO2013136849A1 - 血液適合性材料および医療用具 - Google Patents

血液適合性材料および医療用具 Download PDF

Info

Publication number
WO2013136849A1
WO2013136849A1 PCT/JP2013/051348 JP2013051348W WO2013136849A1 WO 2013136849 A1 WO2013136849 A1 WO 2013136849A1 JP 2013051348 W JP2013051348 W JP 2013051348W WO 2013136849 A1 WO2013136849 A1 WO 2013136849A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
repeating unit
group
compatible material
blood
weight
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/051348
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
崇王 安齊
友恵 袴谷
Original Assignee
テルモ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by テルモ株式会社 filed Critical テルモ株式会社
Publication of WO2013136849A1 publication Critical patent/WO2013136849A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D133/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D133/24—Homopolymers or copolymers of amides or imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/068—Use of macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/281—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing only one oxygen, e.g. furfuryl (meth)acrylate or 2-methoxyethyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/58—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen, e.g. N-methylolacrylamide, N-(meth)acryloylmorpholine
    • C08F220/585—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen, e.g. N-methylolacrylamide, N-(meth)acryloylmorpholine and containing other heteroatoms, e.g. 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid [AMPS]

Definitions

  • the present invention relates to a blood compatible material and a medical device coated with the blood compatible material.
  • Various medical devices used in vivo such as artificial blood vessels and artificial organs are required to have an affinity for blood, body fluids, or biological tissues.
  • blood compatibility antithrombogenicity
  • protein adsorption and platelet adhesion cause thrombus formation, it is important to suppress these in improving antithrombogenicity.
  • imparting antithrombogenicity to a medical device is performed by a method of coating a base material constituting the medical device with a blood compatible material or a method of fixing a blood compatible material to the surface of the base material.
  • a method in which adsorption of a biological component on the substrate surface is physicochemically suppressed by graft polymerization of a water-soluble polymer material onto the substrate surface, thereby suppressing thrombus formation on the substrate surface.
  • this method has problems such as plasma proteins entering the surface graft layer over time and the influence of clots by plasma components and platelets activated on the surface of the substrate.
  • this method has a problem that the manufacturing process is complicated and the material surface of the base material to be grafted is greatly restricted.
  • a method of imparting antithrombogenicity to a substrate surface by fixing or slow releasing a material having anticoagulant activity such as heparin on the surface of the substrate is also known.
  • biological substances such as heparin have a problem that even if they are fixed on the surface of the base material, the anticoagulant activity is reduced by subsequent sterilization treatment, or they are degraded by enzymes in the living body and cannot be maintained for a long time.
  • sulfonic acids such as poly-2-acrylamido-2-methyl-propanesulfonic acid (PAMPS) have been proposed as blood compatible materials that have excellent anticoagulant activity and sterilization resistance, and can improve safety and durability.
  • Group-containing polymers are known.
  • JP-A-09-131396 discloses that a polymer (reactive compound) having an epoxy group or an isocyanate group that reacts with a carboxyl group is coated on the surface of the substrate.
  • PAMPS Poly-2-acrylamido-2-methylpropanepropanesulfonic acid
  • fixing by forming a chemical bond by reacting an epoxy group or an isocyanate group with a carboxyl group by heating or the like Is disclosed.
  • US Pat. No. 6,540,698 discloses a method for forming a surface lubrication layer containing a reaction product of a hydrophilic polymer compound and a crosslinking agent comprising a hydrazide compound. ing. Further, according to the method, it is possible to impart lubricity and antithrombogenicity to the substrate surface by performing surface lubrication treatment in the presence of a water-soluble physiologically active substance such as heparin. It is said.
  • an object of the present invention is to provide a blood compatible material having excellent anticoagulant activity and capable of forming a stable coating layer on a substrate by a simple and mild coating process.
  • the blood compatible material of the present invention comprises 2- (meth) acrylamide-2-methyl-propanesulfonic acid, vinyl sulfate, allyl sulfate, styrene sulfonic acid, sulfoethyl (meth) acrylate, sulfopropyl (meth) acrylate.
  • R ⁇ 1 > is a hydrogen atom or a methyl group
  • X is —OR 3 OR 4 , morpholino group, tetrahydrofurfuryloxy group, or
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 and R 8 are each independently a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 5 is a carbon number A straight or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 , R 6 and R 7 are each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Z is oxygen
  • the blood compatible material of the present invention is selected from the group consisting of 2- (meth) acrylamide-2-methyl-propanesulfonic acid, vinyl sulfate, allyl sulfate, styrene sulfonic acid, sulfoethyl (meth) acrylate, sulfopropyl (meth) acrylate.
  • Repeating unit (A) derived from a monomer or salt thereof having at least one sulfonic acid group selected in the molecule (hereinafter, also simply referred to as “repeating unit (A)”);
  • R ⁇ 1 > is a hydrogen atom or a methyl group
  • X is —OR 3 OR 4 , morpholino group, tetrahydrofurfuryloxy group, or
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 and R 8 are each independently a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 5 is a carbon number A straight or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 , R 6 and R 7 are each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Z is oxygen An atom or -NH- And a copolymer composed of a repeating unit (C) (hereinafter also simply referred to as “repeating unit (C)”).
  • the total amount of the repeating unit (A), the repeating unit (B) and the repeating unit (C) is 100% by weight.
  • the blood compatible material of the present invention comprises a repeating unit (A) derived from a monomer (salt) having a sulfonic acid group in the molecule, a repeating unit (B) derived from diacetone (meth) acrylamide, and a repeating unit derived from an acrylic monomer. (C) and a copolymer composed of these, and by setting these compositions within a specific range, the copolymer itself has anticoagulant activity, and further suppresses the adsorption / activation of platelets,
  • a stable coating layer can be formed on the various polymer materials and metal surfaces constituting the medical device by a simple and mild coating process. That is, a coating layer that does not elute even when it comes into contact with blood can be formed without spots by a simple and gentle coating process.
  • the blood compatible material of the present invention has an excellent anticoagulant activity and can form a stable coating layer on the substrate by a simple and mild coating process. Furthermore, according to the blood compatible material of the present invention, adhesion / activation of platelets can be suppressed.
  • Examples of the monomer having a sulfonic acid group forming the repeating unit (A) in the molecule include 2- (meth) acrylamido-2-methyl-propanesulfonic acid, vinyl sulfate, Examples include allyl sulfate, styrene sulfonic acid, sulfoethyl (meth) acrylate, and sulfopropyl (meth) acrylate.
  • the sulfonic acid group (—SO 3 H) and sulfate group (—SO 4 H) in these monomers (a) may be present in the form of a salt with a cation such as sodium ion or potassium ion.
  • the monomer (a) Since the monomer (a) is water-soluble or water-swellable, it is soluble in various aqueous solvents and organic solvents, unlike sterilizing substances derived from living organisms such as heparin and heparan sulfate, and is also resistant to sterilization. Excellent anticoagulant activity.
  • an aqueous solvent such as body fluid
  • the material having a structure derived from the monomer (a) swells on the surface of the base material to form an interface (outermost layer) with the aqueous solvent and effectively exhibits anticoagulant activity. Can be expressed. Therefore, the copolymer having the repeating unit (A) derived from the monomer (a) can exhibit excellent anticoagulant activity.
  • the material having anticoagulant activity is an addition amount of 1.25 mg / mL in physiological saline, and the activated partial thromboplastin time (hereinafter referred to as APTT) is 45 seconds or longer, preferably 50 seconds.
  • APTT activated partial thromboplastin time
  • prothrombin as an indicator of clotting system activation in blood after contact with a substrate coated with a material on human fresh blood having a heparin concentration of 1 u / ml for 120 minutes, measured by the method described in Test 3 below
  • Fragment 1 + 2 (PF1 + 2) is preferably 950 ng / ml or less, and more preferably 900 ng / ml or less.
  • Prothrombin fragment 1 + 2 (PF1 + 2) as a system activation index is preferably 160 ng / ml or less, more preferably 120 ng / ml or less.
  • the monomer (a) is preferably 2- (meth) acrylamido-2-methyl-propanesulfonic acid, vinyl sulfate, styrenesulfonic acid, or a salt thereof, and more excellent anticoagulant.
  • 2- (Meth) acrylamido-2-methyl-propanesulfonic acid or styrenesulfonic acid, or a salt thereof, which can exhibit activity, is more preferable. That is, the repeating unit (A) is represented by the following formula (3):
  • R 9 is hydrogen atom or a methyl group
  • 2- (meth) acrylamide-2-methyl-propanesulfonic acid represented by the following formula (4):
  • the repeating unit derived from the styrenesulfonic acid shown by these, or its salt is included. More preferably, the repeating unit (A) includes a repeating unit derived from 2- (meth) acrylamido-2-methyl-propanesulfonic acid represented by the above formula (3) or a salt thereof.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom from the viewpoint of the anticoagulant activity of the obtained copolymer.
  • Examples of the salt in the monomer (a) include inorganic cation salts and organic cation salts.
  • the salt of the inorganic cation alkali metal salts and alkaline earth metal salts are preferable, and among them, sodium salts, potassium salts, and lithium salts are more preferable.
  • the salt of the organic cation an ammonium salt is preferable.
  • the repeating unit (B) is represented by the following formula (1).
  • the repeating unit (B) is formed from diacetone (meth) acrylamide (DAAM) (hereinafter also referred to as “monomer (b)”).
  • DAAM diacetone (meth) acrylamide
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group, and preferably a hydrogen atom from the viewpoint of the anticoagulant activity of the resulting copolymer.
  • the coatability to the substrate can be improved. Further, even when the substrate surface is coated with a crosslinking agent described later, a sufficiently crosslinked and strong and stable coat layer can be obtained.
  • a hydrazide compound is used as a crosslinking agent, a covalent bond is formed by a reaction between the carbonyl group in the general formula (1) and a hydrazine residue under a mild condition such as room temperature. It is possible to firmly fix the blood compatible material on the surface of the base material without the need for heating or the like, and without impairing the physical properties originally required for the base material itself.
  • the repeating unit (C) is represented by the following formula (2).
  • X is —OR 3 OR 4 , a morpholino group, a tetrahydrofurfuryloxy group, or
  • the repeating unit (C) is formed from any one of the following monomers C-1 to C-4 (hereinafter also referred to as “monomer (c)”).
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom from the viewpoint that the resulting copolymer becomes more hydrophilic and blood compatible.
  • R 3 and R 8 are each independently a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, a 2-methyltrimethylene group, a 1-methyltrimethylene group, and ethylethylene.
  • R 5 is a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms include methylene group, ethylene group, trimethylene group, propylene group, tetramethylene group, 2-methyltrimethylene group, 1-methyltrimethylene group, 1- Ethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, pentamethylene group, 1-propylethylene group, 1-isopropylethylene group, hexamethylene group, 1-butylethylene group, 1-isobutylethylene Group, 1,1-dimethylethylene group and the like.
  • a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group are preferred because the monomer itself of the repeating unit (C) can be easily synthesized.
  • R 4 , R 6 and R 7 are each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group.
  • a methyl group and an ethyl group are preferred because the monomer itself of the repeating unit (C) can be easily synthesized.
  • R 4 , R 6 and R 7 may be the same as or different from each other.
  • Z is an oxygen atom (—O—) or —NH—.
  • it is an oxygen atom because the synthesis of the monomer itself of the repeating unit (C) is easy.
  • X is preferably —OR 3 OR 4 from the viewpoint of further suppressing platelet adhesion / activation, and R 3 is an ethylene group or a propylene group, and R 4 is A methyl group, an ethyl group, and a propyl group are preferable, and 2-methoxyethyl acrylate is particularly preferable.
  • the terminal carboxyl group (—COOH) in the monomer C-4 and the repeating unit (C) derived from C-4 in the general formula (2) exists in a state of forming a salt with an inorganic cation or an organic cation. It may be.
  • Specific examples of the inorganic cation salt or the organic cation salt include those exemplified as the salt in the monomer (a).
  • the carboxyl group (and its salt) becomes a carboxyl ion (—COO ⁇ )) in blood.
  • the material that suppresses the adhesion / activation of platelets is a platelet maintenance rate of 90% or more after contacting a substrate coated with the material on human fresh blood having a heparin concentration of 1 u / ml for 90 minutes, preferably A material that is 94% or more.
  • the copolymer according to the present invention contains 30% by weight or more of the repeating unit (A), and the total amount of the repeating unit (A), the repeating unit (B) and the repeating unit (C) is 100% by weight. It is.
  • anticoagulant activity APTT of 45 seconds or more
  • the copolymer may not function as a blood compatible material.
  • the copolymer according to the present invention is preferably such that the repeating unit (A) is 30 to 70% by weight and the repeating unit (B) is based on all repeating units (100% by weight) constituting the copolymer. It is 20 to 60% by weight, and the repeating unit (C) is 10 to 50% by weight.
  • the composition of the repeating unit (A), the repeating unit (B), and the repeating unit (C) within the above specific range, it has excellent anticoagulant activity, excellent coatability and platelet adhesion / An effect of suppressing activation is obtained.
  • the repeating unit (B) when the repeating unit (B) is 20% by weight or more, excellent coating properties are obtained, and even when the substrate surface is coated using a crosslinking agent described later, the crosslinked unit is sufficiently crosslinked. A strong and stable coat layer can be formed. On the other hand, the larger the content ratio of the repeating unit (B), the easier the platelets adhere. From this viewpoint, the repeating unit (B) is preferably 60% by weight or less. Moreover, if a repeating unit (C) is 10 weight% or more, adhesion and activation of platelets can be significantly suppressed. On the other hand, when the repeating unit (C) is 50% by weight or less, the repeating unit (A) and the repeating unit (B) are present in a sufficient amount in the copolymer.
  • the coatability can be expressed.
  • the repeating unit (A) is 70% by weight or less, the repeating unit (B) and the repeating unit (C) are present in a sufficient amount in the copolymer. ⁇ An effect of suppressing activation can be obtained.
  • the content of each repeating unit (A) to (C) constituting the copolymer can be measured by neutralization titration and NMR.
  • the content of the repeating unit (A) is measured by dissolving the copolymer in an appropriate solvent (for example, water) and performing neutralization titration with a base such as sodium hydroxide. Can do.
  • the content rate of a repeating unit (B) and a repeating unit (C) can be measured by NMR, such as proton NMR and carbon NMR.
  • the end of the copolymer according to the present invention is not particularly limited, and is appropriately determined depending on the type of raw material used, but is usually a hydrogen atom.
  • the structure of the copolymer according to the present invention is not particularly limited, and may be any of a random copolymer, an alternating copolymer, a periodic copolymer, and a block copolymer. However, from the viewpoint of improving the film strength after coating on the substrate (strength of the crosslinked structure), a random copolymer in which crosslinking points are dispersed is preferable. Further, the copolymer according to the present invention may have one type of each of the repeating units (A) to (C), or may contain two or more types of each of the repeating units (A) to (C).
  • the weight average molecular weight of the copolymer according to the present invention is preferably 10,000 to 10,000,000, and more preferably 1,000,000 to 10,000 from the viewpoint of easy preparation of the coating liquid. , 000, even more preferably 1,500,000 to 5,000,000.
  • the “weight average molecular weight” is a value measured by gel permeation chromatography (GPC) using polyethylene oxide and pullulan as standard substances.
  • the method for producing the copolymer according to the present invention is not particularly limited. Usually, at least one of the monomers (a) corresponding to the repeating unit (A), at least one of the monomers (b) corresponding to the repeating unit (B), and the above corresponding to the repeating unit (C). A method is used in which at least one monomer (c) is copolymerized by stirring and heating together with a polymerization initiator in a polymerization solvent.
  • the monomer polymerization method for example, known polymerization methods such as radical polymerization, anionic polymerization, and cationic polymerization can be employed, and radical polymerization that is easy to manufacture is preferably used.
  • the polymerization initiator is not particularly limited, and a known one may be used.
  • it is a redox polymerization initiator in terms of excellent polymerization stability.
  • a persulfate such as potassium persulfate (KPS), sodium persulfate, ammonium persulfate; hydrogen peroxide, t-butyl.
  • KPS potassium persulfate
  • Examples include a system in which a reducing agent such as sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, and ascorbic acid is combined with an oxidizing agent such as peroxide such as peroxide and methyl ethyl ketone peroxide.
  • the polymerization temperature during copolymerization is preferably 30 ° C. to 100 ° C. from the viewpoint of controlling the molecular weight.
  • the polymerization time is usually from 30 minutes to 24 hours.
  • the polymerization solvent is preferably an aqueous solvent such as water, alcohol, or polyethylene glycol, and particularly preferably water. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the monomer concentration (solid content concentration) in the polymerization solvent is usually 10 to 90% by weight, preferably 15 to 80% by weight.
  • the monomer concentration with respect to the polymerization solvent indicates the concentration of the total weight of the monomer (a), the monomer (b), and the monomer (c).
  • a chain transfer agent a polymerization rate adjusting agent, a surfactant, and other additives may be appropriately used as needed during copolymerization.
  • the copolymer after copolymerization is preferably purified by a general purification method such as a reprecipitation method, a dialysis method, an ultrafiltration method, or an extraction method.
  • the blood compatible material of the present invention is coated (fixed) on the surface of a base material constituting a medical device, and can be suitably used as a coating layer (surface modified layer) of the base material. That is, according to the other one form of this invention, the medical device which has a base material and the coating layer containing the said blood compatible material which coat
  • the coat layer containing the blood compatible material can impart excellent anticoagulant activity to a medical device, and furthermore, platelet adhesion / activity suppression effect.
  • the “coating” is not only a form in which the entire surface of the substrate is completely covered with the blood compatible material, but also a form in which a part of the surface of the substrate is covered with the blood compatible material, A form in which a blood compatible material is attached to a part of the surface of the substrate is also included.
  • the method for coating (fixing) the blood compatible material on the surface of the substrate is not particularly limited.
  • the blood compatible material is coated by coating the reaction product of the blood compatible material and the crosslinking agent on the substrate surface.
  • a method of fixing the material to the surface of the base material is mentioned. That is, the coat layer can be formed by a reaction product of the blood compatible material and the crosslinking agent. Thereby, the reaction product (crosslinked product) can be insolubilized on the surface of the base material and firmly fixed.
  • the cross-linking agent that can be used is not particularly limited as long as it can react with the carbonyl group in the DAAM-derived repeating unit (B) in the blood compatible material to form a covalent bond, but at least 2 in one molecule.
  • a hydrazide compound having one hydrazine residue is preferable. That is, the coat layer is preferably formed of a reaction product of the blood compatible material and a hydrazide compound having at least two hydrazine residues per molecule.
  • the hydrazine residue forms a covalent bond with the carbonyl group under mild conditions, particularly at room temperature, thereby strengthening the blood compatible material without damaging the physical properties originally required for the substrate itself. It can be immobilized on the surface of the substrate. In such a reaction, a proton-donating solvent can be used, and it is not necessary to perform strict moisture management in the working area during the reaction.
  • hydrazide compound examples include adipic acid dihydrazide, carbohydrazide, 1,3-bis (hydrazinocarboethyl) -5-isopropylhydantoin, and the like.
  • a polymer or copolymer obtained by treating a poly (meth) acrylic ester with a hydrazine residue after polymerization, or a polymer of a monomer previously treated with a hydrazine residue at the time of the monomer, or Copolymers are also included.
  • adipic acid dihydrazide is preferable from the viewpoint of solubility in water.
  • the cross-linking reaction between the hydrazide compound and the blood compatible material proceeds at room temperature as described above, and usually does not require the addition of a catalyst, but if necessary, water-soluble metals such as zinc sulfate, manganese sulfate, and cobalt sulfate. It can be promoted by adding a salt or the like or heating and drying.
  • cross-linking agents are desirably applied in a ratio of 1 to 200 parts by weight, preferably 10 to 100 parts by weight, based on 100 parts by weight of the copolymer.
  • the coating method is not particularly limited when the reaction product of the blood compatible material and the crosslinking agent is coated on the substrate surface.
  • a method in which a blood-compatible material and / or a solution containing a crosslinking agent (coating solution) is applied to the surface of the substrate and then the blood-compatible material and the crosslinking agent are reacted is preferable.
  • these reaction products (cross-linked products) are insolubilized on the surface of the base material, so that the blood compatible material can be firmly fixed on the surface of the base material.
  • a crosslinking agent becomes a binder of the base material surface and a blood compatible material, favorable elution resistance, peeling resistance, etc. can be obtained.
  • (1) a method in which a solution containing a blood compatible material and a cross-linking agent is applied to the substrate surface, and then the blood compatible material and the cross-linking agent are reacted, or (2) blood compatible A method in which a solution having a crosslinker is applied to a substrate surface, and then a solution having a crosslinker is applied to react the blood compatible material with the crosslinker, or (3) a solution having a crosslinker
  • An example is a method in which a solution having a blood compatible material is applied to the surface of the material and the blood compatible material and the cross-linking agent are reacted.
  • the method (1) is preferable in that the coating layer can be formed by a single operation and a simple coating process.
  • the coating layer is applied to the substrate surface, and then the coating layer is dried at room temperature. Then, a coat layer made of a reaction product of the blood compatible material and the crosslinking agent is formed. However, from the point of completing the reaction in a short time, the coating layer may be dried by heating. In the case of heating and drying, the heating temperature is preferably 15 to 60 ° C. from the viewpoint that the substrate itself does not impair the properties that are originally required, and the drying time is 1 to 12 from the same viewpoint as the heating temperature. Time is preferred.
  • the method for applying a solution containing a blood compatible material or a crosslinking agent to the substrate surface is not limited, and dip coating, spraying, spin coating, dripping, doctor blade, brush coating, roll coater, air knife coating, curtain coating, A wire bar coat, a gravure coat, etc. are mentioned.
  • the solvent for dissolving the blood compatible material and / or the crosslinking agent is not particularly limited, and alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, water, chloroform, tetrahydrofuran, acetone, dioxane, benzene, dimethylformamide, etc.
  • Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, water, chloroform, tetrahydrofuran, acetone, dioxane, benzene, dimethylformamide, etc.
  • Non-proton donating organic solvents can be exemplified.
  • the said solvent may be used independently or may be used with the form of a 2 or more types of mixture.
  • the blood compatible material is firmly immobilized on the substrate surface.
  • a solvent that swells the substrate as a solvent for dissolving the blood compatible material.
  • the solvent for dissolving the crosslinking agent it is preferable to use a solvent that does not swell the substrate so much.
  • solubilizing agent such as a surfactant or a fat solubilizing agent for solubilizing in an organic solvent may be added as a third component to the coating solution.
  • the blood compatible material and the cross-linking agent react by drying at room temperature.
  • the product can be coated on the substrate surface.
  • the base material after application may be heated and dried.
  • a solution obtained by dissolving a blood compatible material in a solvent (a solution containing the blood compatible material) is applied to the substrate surface, and then the blood compatible material is removed by removing the solvent. It may be fixed to the surface.
  • the material and shape of the base material on which the blood compatible material can be fixed are not particularly limited. Materials include polyolefins, modified polyolefins, polyethers, polyurethanes, polyamides, polyimides, polyesters, polytetrafluoroethylenes, polyvinyl chloride and copolymers thereof, metals, ceramics, carbons, and these A composite material etc. can be illustrated.
  • the form of the substrate is not limited to a molded product using the above-mentioned material alone, and a blend molded product, an alloyed molded product, a multilayered molded product, and the like can also be used.
  • the material to be present at least on the surface of the substrate is a material that can be satisfactorily swollen with the solvent.
  • a proton donating group is introduced on the whole substrate surface or the substrate surface in order to effectively immobilize the blood compatible material on the substrate surface via a crosslinking agent.
  • the shape of the substrate various shapes such as a sheet shape and a tube shape can be used.
  • the medical device of the present invention in which a blood compatible material is immobilized is used in contact with blood, body fluid, or biological tissue.
  • a blood compatible material for example, an implantable prosthesis, a therapeutic device, or an extracorporeal circulation type
  • an extracorporeal circulation type examples include artificial organs, catheters, guide wires, and the like.
  • an artificial blood vessel an artificial trachea, a stent, an implantable medical device such as an artificial skin, an artificial pericardium, or the like, an artificial heart system, an artificial lung system, an artificial kidney Systems, artificial liver systems, artificial organ systems such as immunoregulatory systems, or indwelling needles, IVH catheters, medicinal solution administration catheters, thermodilution catheters, angiographic catheters, vasodilator catheters and dilators or introducers, etc. Catheters inserted or indwelled in these blood vessels, or guide wires, stylets, etc.
  • catheters gastric catheters, nutrition catheters, tube feeding (ED) tubes, urinary catheters, urinary catheters, Various suction catheters, including endotracheal suction catheters Catheters are inserted or indwelled in the living body tissues other than blood vessels, such as or drainage catheter can be exemplified. In particular, an artificial lung system that contacts a large amount of blood is preferably used.
  • the present invention will be described by way of examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • the weight average molecular weight of the polymer was measured using GPC (apparatus: SHODEX Co., Ltd. GPC system; standard substance: pullulan).
  • AMPS 2-Acrylamide-2-methyl-propanesulfonic acid
  • DAAM diacetone acrylamide
  • MEA 2-methoxyethyl acrylate
  • KPS potassium persulfate
  • aqueous solution was placed in a dialysis membrane (fraction molecular weight: 12,000 to 14,000) and purified by dialysis with RO water for 3 days or more.
  • a solid polymer random copolymer composed of AMPS-derived repeating units, DAAM-derived repeating units, and MEA-derived repeating units was obtained by lyophilization.
  • the weight average molecular weight of the obtained solid polymer was 3,200,000.
  • the composition of the solid polymer was measured by neutralization titration, proton NMR and carbon NMR (apparatus: Varian NMR-Unity Plus 400, solvent: heavy water).
  • the AMPS content was 32% by weight
  • the DAAM content was 28% by weight
  • MEA MEA.
  • the content was 40% by weight.
  • Example 2 7.25 g (35 mmol) of AMPS, 4.23 g (25 mmol) of DAAM and 5.21 g (40 mmol) of MEA were dissolved in 82 mL of pure water, put into a four-necked flask, and bubbled with nitrogen in an oil bath at 50 ° C. for 1 hour. After purging with nitrogen, 0.14 g of KPS (0.5 mol% based on the total molar amount of AMPS, DAAM and MEA) and 0.06 g of sodium sulfite (equal mole with KPS) were dissolved in 2 mL of water and purged with nitrogen And polymerized by stirring at 50 ° C. for 5 hours.
  • KPS 0.5 mol% based on the total molar amount of AMPS, DAAM and MEA
  • aqueous solution was put into a dialysis membrane (fraction molecular weight 12,000 to 14,000) and purified by dialysis with RO water for 3 days or more.
  • a solid polymer random copolymer composed of AMPS-derived repeating units, DAAM-derived repeating units, and MEA-derived repeating units was obtained by lyophilization.
  • the weight average molecular weight of the obtained solid polymer was 2,200,000.
  • the composition of the solid polymer was measured by neutralization titration, proton NMR, and carbon NMR (apparatus: Varian NMR-Unity Plus400, solvent: heavy water).
  • the AMPS content was 43% by weight
  • the DAAM content was 25% by weight
  • the MEA The content was 32% by weight.
  • AMPS 10.36 g (50 mmol), DAAM 4.23 g (25 mmol) and MEA 3.25 g (25 mmol) were dissolved in 87 mL of pure water, placed in a four-necked flask, and bubbled with nitrogen in an oil bath at 50 ° C. for 1 hour. After purging with nitrogen, 0.14 g of KPS (0.5 mol% based on the total molar amount of AMPS, DAAM and MEA) and 0.06 g of sodium sulfite (equal mole with KPS) were dissolved in 2 mL of water and purged with nitrogen And polymerized by stirring at 50 ° C. for 5 hours.
  • aqueous solution was put into a dialysis membrane (fraction molecular weight 12,000 to 14,000) and purified by dialysis with RO water for 3 days or more.
  • a solid polymer random copolymer composed of AMPS-derived repeating units, DAAM-derived repeating units, and MEA-derived repeating units was obtained by lyophilization.
  • the weight average molecular weight of the obtained solid polymer was 1,900,000. Further, the composition of the solid polymer was measured by neutralization titration, proton NMR and carbon NMR (apparatus: Varian NMR-Unity Plus400, solvent: heavy water). The AMPS content was 58% by weight, the DAAM content was 24% by weight, and MEA. The content was 18% by weight.
  • aqueous solution was put into a dialysis membrane (fraction molecular weight 12,000 to 14,000) and purified by dialysis with RO water for 3 days or more.
  • a solid polymer random copolymer composed of AMPS-derived repeating units, DAAM-derived repeating units, and MEA-derived repeating units was obtained by lyophilization.
  • the weight average molecular weight of the obtained solid polymer was 1,600,000.
  • the composition of the solid polymer was measured by neutralization titration, proton NMR and carbon NMR (equipment: Varian NMR-Unity Plus400, solvent: heavy water).
  • the AMPS content was 67% by weight
  • the DAAM content was 23% by weight
  • MEA The content was 10% by weight.
  • aqueous solution was put into a dialysis membrane (fraction molecular weight 12,000 to 14,000) and purified by dialysis with RO water for 3 days or more.
  • a solid polymer random copolymer composed of AMPS-derived repeating units, DAAM-derived repeating units, and MEA-derived repeating units was obtained by lyophilization.
  • the weight average molecular weight of the obtained solid polymer was 450,000.
  • the composition of the solid polymer was measured by neutralization titration, proton NMR and carbon NMR (apparatus: Varian NMR-Unity Plus400, solvent: heavy methanol).
  • the AMPS content was 7% by weight
  • the DAAM content was 29% by weight
  • the MEA content was 64% by weight.
  • aqueous solution was put into a dialysis membrane (fraction molecular weight 12,000 to 14,000) and purified by dialysis with RO water for 3 days or more.
  • a solid polymer random copolymer composed of AMPS-derived repeating units, DAAM-derived repeating units, and MEA-derived repeating units was obtained by lyophilization.
  • the weight average molecular weight of the obtained solid polymer was 920,000.
  • the composition of the solid polymer was measured by neutralization titration, proton NMR and carbon NMR (apparatus: Varian NMR-Unity Plus 400, solvent: heavy methanol).
  • the AMPS content was 20% by weight
  • the DAAM content was 28% by weight
  • the MEA content was 52% by weight.
  • control plasma As a control, measurement was performed using 50 ⁇ L of control plasma (Berihai) and 50 ⁇ L of APTT reagent. The results are shown in Table 1 below.
  • the polymers of Examples 1 to 4 having an AMPS content of 30% by weight or more corresponding to the repeating unit (A) have a significant clotting time (APTT) compared to the control (control plasma: Verihai). It was confirmed that the anticoagulant activity was developed.
  • a soft vinyl chloride tube (inner diameter: 6 mm, total length: 40 cm) as a substrate was filled with the coating solution at 25 ° C. and allowed to stand for 1 minute, and then the coating solution was removed. Then, the polymer coat layer was formed on the substrate by heating and drying in an oven set at 50 ° C. for 7 hours. In any case, it was confirmed that a uniform coating layer was obtained by simple dip coating.
  • the platelet maintenance rate was also maintained high, and platelet adhesion / activation could be suppressed.
  • Example 1 Blood compatibility test: artificial lung
  • Comparative Example 1 The polymers of Example 1 and Comparative Example 1 were dissolved in a mixed solution of water / methanol (1/1 (volume ratio)) at a concentration of 1% by weight.
  • an adipic acid hydrazide in an amount equal to the amount of polymer was added to and dissolved in each of the obtained solutions to prepare a coating solution.
  • Each of these coating solutions was filled into an artificial lung (manufactured by Terumo Corporation) from the blood import side, allowed to stand for 120 seconds, then removed and blown dry.
  • the artificial lung coated with the polymer of Example 1 was compared with the artificial lung coated with the polymer of Comparative Example 1 in the blood prothrombin fragment concentration (prothrombin fragment 1 + 2), which is an activation index of the blood coagulation system. Is significantly lower. From this, it is considered that the polymer of Example 1 has a property of actively suppressing the activation of the blood coagulation system.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

本発明は、少なくとも１つのスルホン酸基を分子内に有するモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位（Ａ）；ダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）；および下記式（２）で示される繰り返し単位（Ｃ）；から構成される共重合体を含み、前記繰り返し単位（Ａ）を３０重量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００重量％である、血液適合性材料に関する。本発明によると、優れた抗凝血活性を有し、簡便かつ穏和なコートプロセスにより、基材上に安定なコート層を形成しうる血液適合性材料を提供しうる。

Description

血液適合性材料および医療用具
　本発明は、血液適合性材料および当該血液適合性材料で被覆した医療用具に関する。
　人工血管、人工臓器等、生体内で使用される各種医療用具は、血液、体液または生体組織との親和性が求められる。中でも、血液と接触する医療用具においては血液の凝固を防ぐ血液適合性（抗血栓性）が、非常に重要となる。そして、タンパク質の吸着や血小板の粘着は血栓形成の原因となるため、これらを抑制することが、抗血栓性を向上させるうえで重要となる。
　通常、医療用具への抗血栓性の付与は、医療用具を構成する基材を血液適合性材料で被覆する方法や、基材の表面に血液適合性材料を固定する方法により行われる。
　例えば、水溶性高分子材料を基材表面にグラフト重合することにより、生体成分の基材表面の吸着を物理化学的に抑制し、基材表面での血栓形成を抑制させる方法が知られている。しかし、この方法は時間の経過とともに血漿蛋白質が表面グラフト層に入り込んだり、基材表面で活性化した血漿成分や血小板による凝固物の影響が生体に生じたりする等の問題を有している。さらに、当該方法は製造工程が煩雑であり、グラフトさせる基材の材質面の制約が大きいという問題もある。
　また、別の方法として、ヘパリン等の抗凝血活性を有する材料を基材の表面に固定したり徐放させたりすることにより、基材表面に抗血栓性を付与する方法も知られている。しかし、ヘパリンのような生体物質には、基材表面に固定させてもその後の滅菌処理により抗凝血活性が低下したり、生体中の酵素により分解されて長く活性を維持できないという問題点や、ヘパリン以外の抗凝血活性を有する化合物に対して安全性上適用できないといった問題点がある。
　これに対し、抗凝血活性および耐滅菌性に優れ、安全性と耐久性を向上しうる血液適合性材料として、ポリ－２－アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸（ＰＡＭＰＳ）などのスルホン酸基含有ポリマーが知られている。ＰＡＭＰＳを基材表面に固定化する方法として、例えば、特開平０９－１３１３９６号公報には、カルボキシル基と反応するエポキシ基やイソシアネート基を有するポリマー（反応性化合物）を基材表面にコーティングした後に、ポリ－２－アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸（ＰＡＭＰＳ）－アクリル酸をコートし、エポキシ基やイソシアネート基とカルボキシル基とを加熱等によって反応させ、化学結合を形成させることにより固定する方法が開示されている。
　一方、医療用具は、組織損傷の低減化や操作性の向上を目的として、潤滑性表面を有することが求められる。表面潤滑化の一例として、米国特許第６，５４０，６９８号明細書には、親水性高分子化合物とヒドラジド化合物からなる架橋剤との反応生成物を含む表面潤滑層を形成する方法が開示されている。また、当該方法によれば、ヘパリンなどの水溶性の生理活性物質を共存させて表面潤滑化処理を行うことにより、基材表面に潤滑性と抗血栓性とを付与することも可能となる、としている。
　しかしながら、特開平０９－１３１３９６号公報に記載の方法は、抗血栓性材料を基材表面に固定するために行われるエポキシ基やイソシアネート基とカルボキシル基との反応に高温での加熱を要するため、基材の種類や形状が限定されるという問題がある。さらに、エポキシ基のような反応性の高いプロトン受容性官能基とプロトン供与性官能基との反応を利用しているため、溶媒が非プロトン供与性の有機溶媒に限定されてしまうだけでなく、コーティング操作の複雑化、コート溶液や作業域の厳密な水分管理が必要となり、製造工程が煩雑であった。
　また、米国特許第６，５４０，６９８号明細書の方法では、抗血栓性を付与するためにヘパリン等を使用するため、安全性と耐久性が不十分であるという問題がある。
　そこで本発明は、優れた抗凝血活性を有し、簡便かつ穏和なコートプロセスにより、基材上に安定なコート層を形成しうる血液適合性材料を提供することを目的とする。
　本発明者等は、上記課題を改善するために鋭意検討を行った結果、スルホン酸基を分子内に有するモノマーと、ダイアセトン（メタ）アクリルアミドと、下記式（２）で表されるモノマーとを共重合させ、かつ、その組成を特定の範囲とすることによって上記課題が解決されうることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の血液適合性材料は、２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレートよりなる群から選択される少なくとも１つのスルホン酸基を分子内に有するモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位（Ａ）；
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
ただし、Ｒ１は、水素原子またはメチル基である、
で示されるダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）；および
　下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
ただし、Ｘは－ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
もしくはその塩であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ５は炭素数１～６の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキル基であり、Ｚは酸素原子または－ＮＨ－である、
で示される繰り返し単位（Ｃ）；
から構成される共重合体を含む。そして、該共重合体において、前記繰り返し単位（Ａ）を３０重量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００重量％である。
　本発明の血液適合性材料は、２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレートよりなる群から選択される少なくとも１つのスルホン酸基を分子内に有するモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位（Ａ）（以下、単に「繰り返し単位（Ａ）」とも称する）；下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
ただし、Ｒ１は、水素原子またはメチル基である、
で示されるダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）（以下、単に「繰り返し単位（Ｂ）」とも称する）；および下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
ただし、Ｘは－ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
もしくはその塩であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ５は炭素数１～６の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキル基であり、Ｚは酸素原子または－ＮＨ－である、
で示される繰り返し単位（Ｃ）（以下、単に「繰り返し単位（Ｃ）」とも称する）；から構成される共重合体を含む。そして、前記繰り返し単位（Ａ）を３０重量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００重量％である。
　本発明の血液適合性材料は、スルホン酸基を分子内に有するモノマー（塩）由来の繰り返し単位（Ａ）とダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）とアクリル系モノマー由来の繰り返し単位（Ｃ）とから構成される共重合体を含み、これらの組成を特定範囲とすることによって、その共重合体自身が抗凝血活性を有し、さらに血小板の吸着・活性化を抑制し、なおかつ、医療用具を構成する様々な高分子材料や金属表面に対して、安定なコート層を、簡便かつ穏和なコートプロセスで形成することができる。すなわち、血液と接触しても溶出しないコート層を簡便かつ穏和なコートプロセスによって斑なく形成できる。
　したがって、本発明の血液適合性材料は、優れた抗凝血活性を有し、かつ、簡便かつ穏和なコートプロセスにより、基材上に安定なコート層を形成しうる。さらに、本発明の血液適合性材料によれば、血小板の粘着・活性化を抑制しうる。
　（繰り返し単位（Ａ））
　繰り返し単位（Ａ）を形成するスルホン酸基を分子内に有するモノマー（以下、「モノマー（ａ）」とも称する）としては、２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレートが挙げられる。これらのモノマー（ａ）中のスルホン酸基（－ＳＯ３Ｈ）、硫酸基（－ＳＯ４Ｈ）は、ナトリウムイオン、カリウムイオン等の陽イオンと塩を形成して存在していてもよい。
　上記モノマー（ａ）は水溶性または水膨潤性を有するため、ヘパリン、ヘパラン硫酸等の生体由来の抗凝血活性物質とは異なり、様々な水系溶媒、有機溶媒に可溶あり、さらに耐滅菌性や抗凝血活性に優れる。これにより、体液等の水系溶媒下では、モノマー（ａ）由来の構造を有する材料が基材表面で膨潤して水系溶媒との界面（最外層）を形成し、効果的に抗凝血活性を発現することができる。したがって、上記モノマー（ａ）由来の繰り返し単位（Ａ）を有する共重合体は優れた抗凝血活性を発揮しうる。
　なお、本発明において、抗凝血活性を有する材料とは、生理食塩水中１．２５ｍｇ／ｍＬの添加量で、活性化部分トロンボプラスチン時間（以下、ＡＰＴＴと称す）が４５秒以上、好ましくは５０秒以上である材料をいう。本明細書において、「活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）」は、下記試験１に記載される方法によって測定される値を意味する。また、下記試験３に記載される方法によって測定される、ヘパリン濃度１ｕ／ｍｌのヒト新鮮血に材料をコートした基材を１２０分間接触させた後の血液中の凝固系活性化指標としてのプロトロンビンフラグメント１＋２（ＰＦ１＋２）が９５０ｎｇ／ｍｌ以下であることが好ましく、９００ｎｇ／ｍｌ以下であることがより好ましい。さらに、下記試験４に記載される方法によって測定される、材料をコートした人工肺を、ヘパリン濃度２．４ｕ／ｍｌのヒト新鮮血および乳酸リンゲル液と３時間接触させた後の、血液中の凝固系活性化指標としてのプロトロンビンフラグメント１＋２（ＰＦ１＋２）が１６０ｎｇ／ｍｌ以下であることが好ましく、１２０ｎｇ／ｍｌ以下であることがより好ましい。
　上記モノマー（ａ）は、抗凝血活性の点から、２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、スチレンスルホン酸、またはそれらの塩が好ましく、より優れた抗凝血活性を発現しうる２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸もしくはスチレンスルホン酸、またはそれらの塩がより好ましい。すなわち、繰り返し単位（Ａ）は下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
ただし、Ｒ９は、水素原子またはメチル基である、
で示される２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸、もしくは、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示されるスチレンスルホン酸、またはその塩由来の繰り返し単位を含むことが好ましい。さらに好ましくは、繰り返し単位（Ａ）は上記式（３）で示される２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸またはそれらの塩由来の繰り返し単位を含む。なお、上記式（１）において、Ｒ９は、好ましくは、得られる共重合体の抗凝血活性の観点から、水素原子である。
　上記モノマー（ａ）における塩としては、無機陽イオンの塩または有機陽イオンの塩が挙げられる。無機陽イオンの塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が好ましく、中でも、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩がより好ましい。有機陽イオンの塩としては、アンモニウム塩が好ましい。
　（繰り返し単位（Ｂ））
　繰り返し単位（Ｂ）は下記式（１）で示される。当該繰り返し単位（Ｂ）は、ダイアセトン（メタ）アクリルアミド（ＤＡＡＭ）（以下、「モノマー（ｂ）」とも称する）から形成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　上記一般式（１）において、Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、好ましくは、得られる共重合体の抗凝血活性の観点から、水素原子である。
　繰り返し単位（Ｂ）を含むことにより、基材へのコート性が向上しうる。また、後述する架橋剤を用いて基材表面を被覆する場合においても、十分に架橋された、強固で安定なコート層が得られる。特に、架橋剤として、ヒドラジド化合物を用いた場合には、常温等の穏和な条件で上記一般式（１）中のカルボニル基とヒドラジン残基との反応により共有結合が形成されるため、高温での加熱等を必要とせず、基材自体が本来要求されている物性を損なうことなく、血液適合性材料を強固に基材表面に固定化することが可能である。
　（繰り返し単位（Ｃ））
　繰り返し単位（Ｃ）は下記式（２）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　上記一般式（２）において、Ｘは－ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
もしくはその塩である。
　つまり、上記繰り返し単位（Ｃ）は、下記モノマーＣ－１～Ｃ－４（以下、「モノマー（ｃ）」とも称する）のうちのいずれか１つから形成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記一般式（２）および上記Ｃ－１～Ｃ－４において、Ｒ２は水素原子またはメチル基である。好ましくは、得られる共重合体がより親水性となり、血液適合性となる点から、Ｒ２は水素原子である。
　上記式中、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して、炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基である。炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、２－メチルトリメチレン基、１－メチルトリメチレン基、エチルエチレン基、１，２－ジメチルエチレン基、１，１－ジメチルエチレン基等が挙げられる。より好ましくは、繰り返し単位（Ｃ）のモノマー自体の合成が容易である点から、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基である。
　上記式中、Ｒ５は炭素数１～６の直鎖状または分岐状のアルキレン基である。炭素数１～６の直鎖状または分岐状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、２－メチルトリメチレン基、１－メチルトリメチレン基、１－エチルエチレン基、１，２－ジメチルエチレン基、１，１－ジメチルエチレン基、ペンタメチレン基、１－プロピルエチレン基、１－イソプロピルエチレン基、ヘキサメチレン基、１－ブチルエチレン基、１－イソブチルエチレン基、１，１－ジメチルエチレン基等が挙げられる。このうち、繰り返し単位（Ｃ）のモノマー自体の合成が容易である点から、好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基である。
　上記式中、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキル基である。炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。このうち、繰り返し単位（Ｃ）のモノマー自体の合成が容易である点から、好ましくは、メチル基、エチル基である。なお、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
　上記式中、Ｚは酸素原子（－Ｏ－）または－ＮＨ－である。好ましくは、繰り返し単位（Ｃ）のモノマー自体の合成が容易である点から、酸素原子である。
　繰り返し単位（Ｃ）としては、血小板の粘着・活性化をより抑制する観点から、Ｘは－ＯＲ３ＯＲ４であることが好ましく、さらに、Ｒ３がエチレン基、プロピレン基であり、Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基であることが好ましく、特に好ましくはアクリル酸２－メトキシエチルである。
　なお、モノマーＣ－４および一般式（２）におけるＣ－４由来の繰り返し単位（Ｃ）における末端のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）は、無機陽イオンまたは有機陽イオンと塩を形成した状態で存在していてもよい。無機陽イオンの塩または有機陽イオンの塩の具体例としては、モノマー（ａ）における塩として例示したものが同様に好ましく挙げられる。上記カルボキシル基（およびその塩）は、血液中ではカルボキシルイオン（－ＣＯＯ－））となる。
　繰り返し単位（Ｃ）を含むことにより、血小板の粘着および活性化ならびに血漿タンパク質の吸着および変性が抑制されうる。これにより、血栓形成を一層効果的に抑制しうる。ここで、血小板の粘着・活性化を抑制する材料とは、ヘパリン濃度１ｕ／ｍｌのヒト新鮮血に材料をコートした基材を１２０分間接触させた後の血小板維持率が９０％以上、好ましくは９４％以上である材料をいう。
　本発明に係る共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を３０重量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００重量％である。繰り返し単位（Ａ）が３０重量％未満の場合には、抗凝血活性（４５秒以上のＡＰＴＴ）が発現せず、共重合体が血液適合性材料として機能できないおそれがある。
　本発明に係る共重合体は、好ましくは、共重合体を構成する全繰り返し単位（１００重量％）に対して、繰り返し単位（Ａ）は３０～７０重量％であり、繰り返し単位（Ｂ）は２０～６０重量％であり、繰り返し単位（Ｃ）は１０～５０重量％である。繰り返し単位（Ａ）、繰り返し単位（B）、繰り返し単位（Ｃ）の組成を上記特定の範囲とすることで、簡便なコートプロセスにより優れた抗凝血活性、優れたコート性および血小板の粘着・活性化の抑制効果が得られる。より具体的には、繰り返し単位（Ｂ）が２０重量％以上であれば、優れたコート性が得られ、後述する架橋剤を用いて基材表面を被覆する場合においても十分に架橋された、強固で安定なコート層を形成することができる。一方、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率が大きいほど、血小板が粘着しやすく、かかる観点から、繰り返し単位（Ｂ）は６０重量％以下であることが好ましい。また、繰り返し単位（Ｃ）が１０重量％以上であれば、血小板の粘着・活性化を有意に抑制することができる。一方、繰り返し単位（Ｃ）が５０重量％以下である場合には、繰り返し単位（Ａ）および繰り返し単位（Ｂ）が共重合体中に十分な量存在するため、優れた抗凝血活性と優れたコート性とを発現しうる。また、繰り返し単位（Ａ）が７０重量％以下である場合には、繰り返し単位（Ｂ）および繰り返し単位（Ｃ）が共重合体中に十分な量存在するため、優れたコート性と血小板の粘着・活性化の抑制効果とが得られる。
　本明細書において、共重合体を構成する各繰り返し単位（Ａ）～（Ｃ）の含有率は中和滴定およびＮＭＲにより測定することができる。具体的には、共重合体を適当な溶媒（例えば、水）に溶解して、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて中和滴定することで繰り返し単位（Ａ）の含有率を測定することができる。また、繰り返し単位（Ｂ）および繰り返し単位（Ｃ）の含有率はプロトンＮＭＲ、カーボンＮＭＲ等のＮＭＲによって測定することができる。
　本発明に係る共重合体の末端は特に制限されず、使用される原料の種類によって適宜規定されるが、通常、水素原子である。本発明に係る共重合体の構造も特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。ただし、基材への被覆後の膜強度（架橋構造の強度）の向上という観点からは、架橋点の分散しているランダム共重合体が好ましい。また、本発明に係る共重合体は、繰り返し単位（Ａ）～（Ｃ）をそれぞれ１種単独で有していてもまたは繰り返し単位（Ａ）～（Ｃ）をそれぞれ２種以上含んでもよい。
　本発明に係る共重合体の重量平均分子量は好ましくは１０，０００～１０，０００，０００であり、コート液の調製のしやすさの点から、より好ましくは１，０００，０００～１０，０００，０００であり、さらにより好ましくは１，５００，０００～５，０００，０００である。本発明において、「重量平均分子量」は、ポリエチレンオキサイド、プルランを標準物質とするゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用するものとする。
　本発明に係る共重合体の製造方法は特に制限されない。通常、上記繰り返し単位（Ａ）に対応する上記モノマー（ａ）の少なくとも一種と、上記繰り返し単位（Ｂ）に対応する上記モノマー（ｂ）の少なくとも一種と、上記繰り返し単位（Ｃ）に対応する上記モノマー（ｃ）の少なくとも一種とを、重合溶媒中で重合開始剤と共に撹拌・加熱することにより共重合させる方法が使用される。
　モノマーの重合方法は、例えば、ラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの公知の重合方法が採用でき、好ましくは製造が容易なラジカル重合を使用する。
　重合開始剤は特に制限されず、公知のものを使用すればよい。好ましくは、重合安定性に優れる点で、レドックス系重合開始剤であり、具体的には、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；過酸化水素、ｔ－ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド等の過酸化物などの酸化剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせた系が挙げられる。重合開始剤の配合量（酸化剤と還元剤との合計）は、上記モノマー（モノマー（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）との合計量＝１００モル％）に対して、０．０００１～１モル％が好ましい。
　共重合の際の重合温度は分子量の制御の点から、３０℃～１００℃とするのが好ましい。重合時間は通常３０分～２４時間である。重合溶媒としては、水、アルコール、ポリエチレングリコール類などの水性溶媒であることが好ましく、特に好ましくは水である。これらは１種単独で用いても良いし２種以上を併用しても良い。重合溶媒中のモノマー濃度（固形分濃度）は、通常１０～９０重量％であり、好ましくは１５～８０重量％である。なお、重合溶媒に対するモノマー濃度は、モノマー（ａ）、モノマー（ｂ）、およびモノマー（ｃ）の総重量の濃度を指す。
　さらに、共重合の際に、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、およびその他の添加剤を、適宜使用してもよい。
　共重合後の共重合体は、再沈澱法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することが好ましい。
　本発明の血液適合性材料は、医療用具を構成する基材の表面に被覆（固定）され、基材のコート層（表面改質層）として好適に使用することができる。すなわち、本発明の他の一形態によれば、基材と、前記基材表面を被覆する、上記血液適合性材料を含むコート層と、を有する医療用具が提供される。上記血液適合性材料を含むコート層は、医療用具に優れた抗凝血活性、さらには、血小板の粘着・活性抑制効果を付与しうる。
　なお、「被覆」とは、基材の表面全体が血液適合性材料により完全に覆われている形態のみならず、基材の表面の一部が血液適合性材料により覆われている形態、すなわち基材の表面の一部に血液適合性材料が付着した形態をも含むものとする。
　血液適合性材料を基材の表面に被覆（固定）する方法は、特に制限されないが、例えば、血液適合性材料と架橋剤との反応生成物を基材表面に被覆することにより、血液適合性材料を基材表面に固定する方法が挙げられる。すなわち、コート層は、前記血液適合性材料と架橋剤との反応生成物により形成され得る。これにより、反応生成物（架橋物）が基材表面で不溶化して強固に固定化されうる。
　使用しうる架橋剤としては、血液適合性材料におけるＤＡＡＭ由来の繰り返し単位（Ｂ）中のカルボニル基と反応して共有結合を形成しうるものであれば特に制限されないが、一分子内に少なくとも２個のヒドラジン残基を有するヒドラジド化合物であることが好ましい。すなわち、コート層が、上記血液適合性材料と一分子あたり少なくとも２個のヒドラジン残基を有するヒドラジド化合物との反応生成物で形成されていることが好ましい。ヒドラジン残基は、穏和な条件、特に常温での反応によりカルボニル基との間に共有結合を形成させて、基材自体が本来要求されている物性を損なうことなく、血液適合性材料を強固に基材表面に固定化することが可能である。またこのような反応では、プロトン供与性の溶媒を用いることができ、反応時の作業域の厳密な水分管理等を行う必要もない。
　ヒドラジド化合物としては、例えば、アジピン酸ジヒドラジド、カルボヒドラジド、１，３－ビス（ヒドラジノカルボエチル）－５－イソプロピルヒダントインなどが挙げられる。この他、ポリ（メタ）アクリル酸エステルを重合後にヒドラジン残基を有するように処理した重合体もしくは共重合体、または、モノマーの時点でヒドラジン残基を有するように予め処理したモノマーの重合体或いは共重合体なども挙げられる。これらのうち、水への溶解性の点でアジピン酸ジヒドラジドが好ましい。
　ヒドラジド化合物と血液適合性材料との架橋反応は、上述のように常温で進行し、通常触媒の添加は不要であるが、必要に応じて、硫酸亜鉛、硫酸マンガン、硫酸コバルト等の水溶性金属塩等の添加や加熱乾燥を行うことにより促進されうる。
　これらの架橋剤は、上記共重合体１００重量部に対して、１～２００重量部、好ましくは１０～１００重量部となる比率で適用することが望ましい。
　基材表面に血液適合性材料と架橋剤との反応生成物を被覆させる際の被覆方法は特に制限されない。例えば、血液適合性材料および／または架橋剤を含有する溶液（コート溶液）を基材表面に塗布した後、該血液適合性材料と該架橋剤とを反応させる方法が好ましい。これにより、基材の表面でこれらの反応生成物（架橋物）が不溶化することにより、基材の表面に血液適合性材料が強固に固定化されうる。また、架橋剤が基材表面と血液適合性材料とのバインダーとなるため良好な耐溶出性、耐剥離性等を得ることができる。
　具体的には、（１）血液適合性材料および架橋剤を含有する溶液を基材表面に塗布した後、該血液適合性材料と該架橋剤とを反応させる方法、または、（２）血液適合性材料を有する溶液を基材表面に塗布した後、架橋剤を有する溶液を塗布して該血液適合性材料と該架橋剤とを反応させる方法、または、（３）架橋剤を有する溶液を基材表面に塗布した後、血液適合性材料を有する溶液を塗布して該血液適合性材料と該架橋剤とを反応させる方法が挙げられる。好ましくは、一回の操作でかつ簡便なコートプロセスによりコート層の形成が可能である点で、上記（１）の方法である。
　架橋剤のヒドラジン残基と共重合体中のカルボニル基とは常温で反応し、共有結合を形成しうるため、コート溶液を基材表面に塗布した後、そのまま常温で塗布層を乾燥させることで、血液適合性材料と架橋剤との反応生成物からなるコート層が形成される。ただし、短時間で反応を完了させる点から、塗布層を加熱乾燥させてもよい。加熱乾燥させる場合の、加熱温度は、基材自体が本来要求されている物性を損なわない点から、１５～６０℃であることが好ましく、乾燥時間は加熱温度と同様の観点から、１～１２時間とすることが好ましい。
　血液適合性材料や架橋剤を含有する溶液の基材表面への塗布方法は限定されず、ディップコーティング、噴霧、スピンコーティング、滴下、ドクターブレード、刷毛塗り、ロールコーター、エアーナイフコート、カーテンコート、ワイヤーバーコート、グラビアコート等が挙げられる。
　血液適合性材料および／または架橋剤を溶解する溶媒としては、特に制限されず、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン供与性の有機溶媒が例示できる。上記溶媒は、単独で使用されてもまたは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。
　ただし、血液適合性材料の含有溶液と架橋剤の含有溶液とを別々に調製する場合（上記（２）または（３）の場合）には、血液適合性材料を強固に基材表面に固定化するという観点から、血液適合性材料を溶解させる溶媒として、基材を膨潤させる溶媒を選択することが好ましい。これにより、血液適合性材料が基材の内部に含浸され、強固に固定化される。一方、架橋剤を溶解させる溶媒としては、基材をあまり膨潤させない溶媒を用いることが好ましい。
　また、コート溶液に第三成分として界面活性剤等の可溶化剤や有機溶媒に可溶化させるための脂溶化剤等を添加しても良い。
　通常、血液適合性材料および／または架橋剤を含有する溶液（コート溶液）を基材表面に塗布させた後、常温で乾燥させることにより血液適合性材料と架橋剤とが反応し、これらの反応生成物を基材表面に被覆することができる。ただし、基材と血液適合性材料との接着性を向上させる上で、塗布後の基材を加熱して乾燥させてもよい。
　上記方法の他、血液適合性材料を溶媒に溶解することにより得られる溶液（血液適合性材料の含有溶液）を基材表面に塗布した後、溶媒を除去することによって血液適合性材料を基材表面に固定してもよい。
　血液適合性材料を固定化しうる基材の材質や形状は特に限定されない。材質としては、ポリオレフィン、変性ポリオレフィン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニルやそれらの共重合体などの各種高分子材料、金属、セラミック、カーボン、およびこれらの複合材料等が例示できる。また、基材の形態としては、上記のような材料を単独で用いた成型物に限定されず、ブレンド成型物、アロイ化成型物、多層化成形物なども使用可能である。ただし、溶媒で基材を膨潤させて血液適合性材料を強固に固定化したい場合、少なくとも基材表面に存在させる材料としては、上記溶媒により良好に膨潤し得る材料であることが好ましい。また、好ましくは、基材表面に架橋剤を介して効果的に血液適合性材料を固定化する上で、基材全体もしくは基材表面にプロトン供与性基が導入されているものが好ましい。基材の形状としては、シート状、チューブ状等の多様な形状を使用可能である。
　血液適合性材料が固定化された本発明の医療用具は、血液、体液または生体組織と接触して使用されるものであり、例えば、体内埋込型の人工器官や治療用具、体外循環型の人工臓器類、カテーテル、ガイドワイヤー等を例示できる。具体的には、血管や管腔内へ挿入あるいは置換される人工血管、人工気管、ステントや、人工皮膚、人工心膜等の埋込型医療用具や、人工心臓システム、人工肺システム、人工腎臓システム、人工肝臓システム、免疫調節システム等の人工臓器システム、あるいは、留置針、ＩＶＨカテーテル、薬液投与用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテル及びダイレーターあるいはイントロデューサー等の血管内に挿入ないし留置されるカテーテル、あるいは、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレット等、あるいは、胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブ、尿道カテーテル、導尿カテーテル、気管内吸引カテーテルをはじめとする各種の吸引カテーテルや排液カテーテル等の血管以外の生体組織に挿入ないし留置されるカテーテル類が例示できる。特に、大量の血液と接する人工肺システムが好適に使用される。
　以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、ポリマーの重量平均分子量は、ＧＰＣ（装置：ＳＨＯＤＥＸ社 ＧＰＣシステム；標準物質：プルラン）を用いて測定した。
　［実施例１］
　２－アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）　５．１８ｇ（２５ｍｍｏｌ）とダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）　４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とアクリル酸２－メトキシエチル（ＭＥＡ）　６．５１ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを純水７８ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリング（窒素パージ）した後、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）　０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム　０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
　重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量：１２，０００～１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
　得られた固体ポリマーの重量平均分子量は３,２００,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ－Ｕｎｉｔｙ　Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重水）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は３２重量％、ＤＡＡＭ含量は２８重量％、ＭＥＡ含量は４０重量％であった。
　［実施例２］
　ＡＭＰＳ　７．２５ｇ（３５ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ　４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ５．２１ｇ（４０ｍｍｏｌ）とを純水８２ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリング（窒素パージ）した後、ＫＰＳ　０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム　０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
　重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００～１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
　得られた固体ポリマーの重量平均分子量は２,２００,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ－Ｕｎｉｔｙ　Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重水）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は４３重量％、ＤＡＡＭ含量は２５重量％、ＭＥＡ含量は３２重量％であった。
　［実施例３］
　ＡＭＰＳ　１０．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ　４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ３．２５ｇ（２５ｍｍｏｌ）とを純水８７ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリング（窒素パージ）した後、ＫＰＳ　０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム　０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
　重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００～１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
　得られた固体ポリマーの重量平均分子量は１,９００,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ－Ｕｎｉｔｙ　Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重水）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は５８重量％、ＤＡＡＭ含量は２４重量％、ＭＥＡ含量は１８重量％であった。
　［実施例４］
　ＡＭＰＳ　１２．４４ｇ（６０ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ　４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ１．９５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とを純水９１ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリング（窒素パージ）した後、ＫＰＳ　０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム　０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
　重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００～１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
　得られた固体ポリマーの重量平均分子量は１,６００,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ－Ｕｎｉｔｙ　Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重水）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は６７重量％、ＤＡＡＭ含量は２３重量％、ＭＥＡ含量は１０重量％であった。
　［比較例１］
　ＡＭＰＳ　１．０４ｇ（５ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ　４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ９．１１ｇ（７０ｍｍｏｌ）とを純水７０ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリング（窒素パージ）した後、ＫＰＳ　０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム　０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
　重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００～１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
　得られた固体ポリマーの重量平均分子量は４５０,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ－Ｕｎｉｔｙ　Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重メタノール）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は７重量％、ＤＡＡＭ含量は２９重量％、ＭＥＡ含量は６４重量％であった。
　［比較例２］
　ＡＭＰＳ　３．１１ｇ（１５ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ　４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ９．１１ｇ（６０ｍｍｏｌ）とを純水７４ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリング（窒素パージ）した後、ＫＰＳ　０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム　０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
　重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００～１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
　得られた固体ポリマーの重量平均分子量は９２０,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ－Ｕｎｉｔｙ　Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重メタノール）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は２０重量％、ＤＡＡＭ含量は２８重量％、ＭＥＡ含量は５２重量％であった。
　［評価］
　（試験１．抗凝固時間（活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ））測定）
　実施例１～４、比較例１～２で得たポリマーを用いて、下記方法によりＡＰＴＴ測定を行った。
　スチールボールを入れ、３７℃に温めておいたキュベットに、管理血漿（ベリハイ）　５０μＬと、測定するポリマーの生理食塩水溶液（１．２５ｍｇ／ｍＬ）　５μＬと、ＡＰＴＴ試薬　５０μＬとを分注して、３７℃で１８０秒間静置した。その後、塩化カルシウム試薬　５０μＬを分注し、スチールボールの振動（振幅）が終了する時間を測定した。測定は２回行い、その平均値を採用した（ｎ＝２）。
　コントロールとして、管理血漿（ベリハイ）５０μＬおよびＡＰＴＴ試薬５０μＬのみからなるものを用いて測定を行った。結果を下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　上記表１から、繰り返し単位（Ａ）に相当するＡＭＰＳの含有率が３０重量％以上である実施例１～４のポリマーは、コントロール（管理血漿：ベリハイ）に比べて凝固時間（ＡＰＴＴ）が有意に延長され、抗凝血活性を発現することが確認された。
　一方、ＡＭＰＳの含有率が３０重量％未満である比較例１～２のポリマーは、コントロール（管理血漿：ベリハイ）と同等の凝固時間（ＡＰＴＴ）示し、凝固時間の延長効果を発揮できなかった。
　また、実施例１～４の比較から、ＡＭＰＳの含有量が多いほど凝固時間の延長効果（抗凝血活性）が大きいという傾向が確認された。
　（試験２．コート性試験）
　実施例１～４、比較例１～２のポリマーをそれぞれ１ｇ秤量し、ジメチルホルムアミドを２０ｇ添加し、攪拌し、溶液とした。さらに架橋剤としてアジピン酸ヒドラジドを０．２ｇ添加、攪拌し、コート溶液を調製した。
　基材としての軟質塩化ビニルチューブ（内径６ｍｍ、全長４０ｃｍ）に２５℃でコート溶液を充填し、１分間静置した後、コート溶液を除去した。その後、５０℃に設定したオーブンで７時間加熱乾燥することにより、基材上にポリマーのコート層を形成した。いずれにおいても均一なコート層が簡便なディップコーティングにより得られることが確認された。
　（試験３．血液接触時の抗血栓性試験）
　上記実施例１～４、比較例１～２のポリマーのそれぞれによりコート層が形成されたチューブにヘパリン濃度１ｕ／ｍｌのヒト新鮮血を８ｍｌ添加し、チューブの両端をコネクターで接続した後、回転装置を用いて、チューブ内の血液を循環させた。４０回転／分の速度で１２０分間循環させた後、血液を回収し、血液中の凝固系活性化指標としてプロトロンビンフラグメント１＋２をＥＩＡ法で測定した。また、血球数自動測定装置（ＳＹＳＭＥＸ）により、循環前後の血小板数を測定し、血小板数の維持率を算出した。結果を下記表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　上記表２から、ＡＭＰＳの含有率が３０重量％以上であるＡＭＰＳ－ＤＡＡＭ－ＭＥＡ共重合体を使用した場合（実施例１～４）、ＡＭＰＳの含有率が３０重量％未満である比較例１～２の場合と比べて、凝固系の活性化の程度を示すパラメータであるプロトロビンフラグメントＦ１＋２の生成量が有意に低く、血液凝固系の活性化を能動的に抑制する性質を有することが確認された。これにより、ＡＭＰＳの含有率が３０重量％以上であるＡＭＰＳ－ＤＡＡＭ－ＭＥＡ共重合体が優れた血液適合性を有することが確認された。
　また、本発明の血液適合性材料から形成されるコート層においては、血小板維持率も高く維持されており、血小板の粘着・活性化を抑制しうることが確認された。
　（試験４．血液適合性試験：人工肺）
　上記実施例１及び比較例１のポリマーを、１重量％の濃度で、水／メタノール（１／１（体積比））の混合溶液に溶解した。次に、得られた各溶液に、ポリマー量と等量のアジピン酸ヒドラジドを添加、溶解し、コート溶液を調製した。これらのコート液を、それぞれ、人工肺（テルモ株式会社製）に血液インポート側から充填し、１２０秒間静置した後に、除去、送風乾燥した。これらの人工肺を体外循環回路中に組み込み、ヘパリン加入新鮮血（ヘパリン濃度２．４ｕ／ｍｌ）２００ｍｌおよび乳酸リンゲル液２００ｍｌで充填し、３７℃の血液温度で、５００ｍｌ／ｍｉｎで３時間灌流した。所定時間循環後、血液を回収し、血液中の凝固系活性化指標として血中プロトロンビンフラグメント濃度（プロトロンビンフラグメント１＋２）をＥＩＡ法で測定した。結果を下記表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　上記表３から、実施例１のポリマーをコートした人工肺は、比較例１のポリマーをコートした人工肺に比べて、血液凝固系の活性化指標である血中プロトロンビンフラグメント濃度（プロトロンビンフラグメント１＋２）が有意に低いことが分かる。これから、実施例１のポリマーは、血液凝固系の活性化を能動的に抑制する性質を有することが、考察される。
　さらに、本出願は、２０１２年３月１３日に出願された日本特許出願番号２０１２－５６３１６号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。

Claims (6)

  1. 　２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレートよりなる群から選択される少なくとも１つのスルホン酸基を分子内に有するモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位（Ａ）；
    　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ただし、Ｒ１は、水素原子またはメチル基である、
    で示されるダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）；および
    　下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ただし、Ｘは－ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     もしくはその塩であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ５は炭素数１～６の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキル基であり、Ｚは酸素原子または－ＮＨ－である、
    で示される繰り返し単位（Ｃ）；
    から構成される共重合体を含み、
    　前記繰り返し単位（Ａ）を３０重量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００重量％である、血液適合性材料。
  2. 　前記繰り返し単位（Ａ）は下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ただし、Ｒ９は、水素原子またはメチル基である、
    で示される２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸またはその塩由来の繰り返し単位を含む、請求項１に記載の血液適合性材料。
  3. 　前記共重合体は、前記繰り返し単位（Ａ）を３０～７０重量％、前記繰り返し単位（Ｂ）を２０～６０重量％、前記繰り返し単位（Ｃ）を１０～５０重量％を含む、請求項１または２に記載の血液適合性材料。
  4. 　基材と、
    　前記基材表面を被覆する、請求項１～３のいずれか１項に記載の血液適合性材料を含むコート層と、
    を有する医療用具。
  5. 　前記コート層が、請求項１～３のいずれか１項に記載の血液適合性材料と架橋剤との反応生成物で形成されている請求項４に記載の医療用具。
  6. 　前記架橋剤が、一分子あたり少なくとも２個のヒドラジン残基を有するヒドラジド化合物である請求項５に記載の医療用具。
PCT/JP2013/051348 2012-03-13 2013-01-23 血液適合性材料および医療用具 WO2013136849A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012056316A JP2015097550A (ja) 2012-03-13 2012-03-13 血液適合性材料および医療用具
JP2012-056316 2012-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013136849A1 true WO2013136849A1 (ja) 2013-09-19

Family

ID=49160771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2013/051348 WO2013136849A1 (ja) 2012-03-13 2013-01-23 血液適合性材料および医療用具

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2015097550A (ja)
WO (1) WO2013136849A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3634432A4 (en) * 2017-05-12 2021-03-24 Microvention, Inc. MEDICAL DEVICES

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08191888A (ja) * 1992-10-30 1996-07-30 Medtronic Inc 抗凝血材料及び物品
JPH09131396A (ja) * 1995-11-07 1997-05-20 Terumo Corp 抗血栓性医療用基材及びその製造方法
WO2000006651A1 (fr) * 1998-07-27 2000-02-10 M & M Laboratory Co., Ltd. Complexe ionique, materiau de revetement et procede de revetement
JP2001145695A (ja) * 1999-11-19 2001-05-29 Terumo Corp 湿潤時に表面が潤滑性を発現する医療用具およびその製造方法
JP2009216572A (ja) * 2008-03-11 2009-09-24 Jsr Corp 生体関連物質の非特異吸着防止コート剤
WO2013027556A1 (ja) * 2011-08-22 2013-02-28 テルモ株式会社 抗血栓性材料および医療用具

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08191888A (ja) * 1992-10-30 1996-07-30 Medtronic Inc 抗凝血材料及び物品
JPH09131396A (ja) * 1995-11-07 1997-05-20 Terumo Corp 抗血栓性医療用基材及びその製造方法
WO2000006651A1 (fr) * 1998-07-27 2000-02-10 M & M Laboratory Co., Ltd. Complexe ionique, materiau de revetement et procede de revetement
JP2001145695A (ja) * 1999-11-19 2001-05-29 Terumo Corp 湿潤時に表面が潤滑性を発現する医療用具およびその製造方法
JP2009216572A (ja) * 2008-03-11 2009-09-24 Jsr Corp 生体関連物質の非特異吸着防止コート剤
WO2013027556A1 (ja) * 2011-08-22 2013-02-28 テルモ株式会社 抗血栓性材料および医療用具

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015097550A (ja) 2015-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5969484B2 (ja) 抗血栓性材料および医療用具
US20160375180A1 (en) Method for producing medical device and medical device
US8932694B2 (en) Fluorinated polymers and lubricious coatings
JP6373872B2 (ja) 医療用具
WO2000061205A1 (en) Lubricious coatings for medical devices
JP4273965B2 (ja) 抗血栓性組成物およびそれを有する医療用具
US9956324B2 (en) Medical material, and medical device using the medical material
JP2014147638A (ja) 医療用具の製造方法
WO2013136849A1 (ja) 血液適合性材料および医療用具
JPH0819599A (ja) 湿潤時に表面が潤滑性を有する医療用具及びその製造方法
JP3818684B2 (ja) 抗血栓性医療用基材及びその製造方法
JP2014147639A (ja) 医療用具
JP6426625B2 (ja) 抗血栓性医療材料、および該医療材料を利用した医療用具
JP6278731B2 (ja) 抗血栓性医療材料、および該医療材料を利用した医療用具
JP7389102B2 (ja) 医療用具の製造方法および医療用具
JP4347927B2 (ja) 抗血栓性医療用具の製造方法
WO2014123077A1 (ja) 医療用コーティング材料および医療用具
JP2014050581A (ja) 抗補体活性材料および医療用具
JP2020039826A (ja) 医療用具の製造方法および医療用具
JPH10165494A (ja) 抗血栓性組成物および医用材料

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13761986

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13761986

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP