JPH10165494A - 抗血栓性組成物および医用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体成分との接触初期から長期接触後に至る
まで優れた抗血栓性を維持することができる抗血栓性組
成物および該抗血栓性組成物を含む医用材料を提供す
る。 【解決手段】 少なくとも１種のムコ多糖類と、重合性
炭素−炭素不飽和結合を分子内に有する第４級ホスホニ
ウムとの複合体を少なくとも含有する重合体、あるいは
該複合体が重合された重合体を成分として含んでいる抗
血栓性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、重合性炭素−炭素
不飽和結合と第４級ホスホニウム基とを分子内に有する
化合物と、ムコ多糖のイオン性複合体を単独もしくは他
の成分とともに重合した重合体を主成分とする抗血栓性
組成物及び該組成物を主成分として成る医用材料に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】加工性、弾性、可撓性に優れた人工材料
は、近年医療用材料として広く利用されるようになって
きているが、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血
管等の人工臓器や、注射器、血液バッグ、心臓カテーテ
ル等のディスポ−ザブル製品として今後益々利用が拡大
することが予想される。これらの医用材料としては、充
分な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する安全
性、特に血液と接触した場合に凝固しないこと、すなわ
ち抗凝血性が要求される。

【０００３】従来、医療用材料に抗凝血性を付与する手
段としては、（１）材料表面にへパリン等のムコ多糖類
やウロキナーゼ等の線溶活性因子を固定させたもの、
（２）材料表面を修飾して陰電荷や親水性などを付与し
たもの、（３）材料表面を不活性化したものの３通りに
大別される。このうち（１）の方法（以下、表面へパリ
ン化法と略する）は、さらに（Ａ）ポリマーとへパリン
のブレンド法、（Ｂ）脂溶化したへパリンの有機溶液で
材料表面を被覆する方法、（Ｃ）材料中のカチオン性基
にへパリンをイオン結合させる方法、（Ｄ）材料とへパ
リンを共有結合させる方法に細分類される。

【０００４】上記の方法のうち（２）、（３）の方法は
長期的に体液と接触した場合には、材料表面にタンパク
が吸着して生体膜類似表面を形成し、安定した抗凝血性
を得ることが可能である。しかし材料を生体内（血液接
触部位）に導入した初期段階では生体内において種々の
凝固因子等が活性化された状態にあるため、へパリン投
与などの抗凝血療法を施すことなしに充分な抗凝血性を
得るのは困難である。

【０００５】これに対して（１）は導入初期段階には表
面上のへパリンやウロキナーゼによって抗凝血性または
生成した血栓の溶解性能が発揮されるが、長期の使用に
よって一般的に性能が低下する傾向にある。すなわち
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）では通常、生理活性条件下での
長期使用によってへパリン類が脱離し易く、生体内に固
定化して用いる医療用材料としては充分な性能が得られ
にくい。また（Ｄ）で得られる材料ではへパリンが共有
結合されているために脱離しにくいという利点を有する
が、従来の結合方法では往々にしてへパリン構成成分で
あるＤ−グルコースやＤ−グルコン酸にコンホーメーシ
ョン変化を与えてしまい、抗凝血効果を低下させてしま
うという欠点がある。

【０００６】さらに（Ｃ）、（Ｄ）の方法では、へパリ
ンの固定化に利用できる官能基を含む材料を選択する
か、あるいは新たに導入する必要がある。このため材料
の選択の幅が狭められたり、官能基の導入によって材料
の機械的強度が低下したりする可能性がある。また操作
の煩雑化によって、医療用材料を得る工程数が増加する
という問題もある。

【０００７】この様に材料の抗血栓化の容易さ、適用で
きる材料の選択の幅の広さから考えると、（Ａ）ポリマ
ーと脂溶化したヘパリンのブレンド法もしくは（Ｂ）脂
溶化したヘパリンでの材料表面被覆法が最も優れた方法
であると言える。しかしながら、この方法の致命的な欠
点は該述の通り、生理条件下での長期の使用によってヘ
パリン類が脱離し易いという点である。逆に言えば、こ
の欠点を克服することによって簡便性、汎用性に富む優
れた抗血栓化された材料を提供することが可能になる。

【０００８】このような問題点を解決する手段として、
特開平２−２７０８２３にはへパリンの脂溶化法につい
ての技術が開示されている。この方法は天然ムコ多糖類
と天然脂質もしくは合成脂質との複合体を形成させるこ
とを特徴としており、へパリンと生体内リン脂質の複合
体で材料表面を被覆する技術が好ましい例として挙げら
れている。

【０００９】しかしながら、この方法はへパリンの溶出
に伴って同時に溶出されるカチオン性物質（脂溶化剤）
が天然脂質もしくは合成脂質であるため、生体に悪影響
を及ぼしにくいという点においてのみ有用であると言え
る。すなわち、この方法によって長期間使用時のヘパリ
ンの溶出による抗血栓性の低下が解決されたとは言い難
い。

【００１０】さらに人工臓器２０巻２号488 〜492 （19
91）には次のような方法が報告されている。すなわち２
−ジメチルアミノエチルメタクリレートのアミノ基を長
鎖アルキルブロミドで４級化し、これをへパリンとイオ
ン結合させる。この操作によって脂溶化したへパリン−
脂溶化剤を溶液中で他の成分と共重合させ、へパリン固
定化材料を得る。この材料ではへパリン脂溶化剤を架橋
しているためにへパリン−脂溶化剤複合体が溶出するこ
とは抑制されているが、長期の使用によってこの複合体
が解離してへパリンが溶出する可能性は残っている。へ
パリン溶出後の材料には４級アンモニウム基がむき出し
となってしまうため、血液適合性の観点からは好ましく
ない。つまりこの材料は導入初期には優れていた抗凝血
性を発揮できるが、長期使用によって抗凝血性が低下し
てしまうことが考えられる。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の欠点を解決し、導入初期、長期使用時いずれの場合に
も安定して優れた抗血栓性を維持することが可能な抗血
栓性組成物および該抗血栓性組成物を含んで成る医用材
料を提供するものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の抗血栓性組成物
は、重合性炭素炭素−不飽和結合と第４級ホスホニウム
基を分子内に有する化合物（以下単にホスホニウム化合
物と略記する）と、少なくとも１種のムコ多糖とのイオ
ン性複合体が重合した重合体、もしくは該イオン性複合
体を共重合成分の一つとして重合した重合体を少なくと
も含有することを特徴とする。本発明の抗血栓性組成物
はムコ多糖としてヘパリンもしくはヘパリン金属塩が少
なくとも含有されていることを特徴とする。本発明の抗
血栓性組成物は上記ホスホニウム化合物が化合物が化１
の構造であることを特徴とする。本発明の医用材料は上
記抗血栓性組成物が少なくとも成分として含まれて成る
ことを特徴とする。本発明の医用材料は上記抗血栓性組
成物を少なくとも成分として、少なくとも表面に導入さ
れて成ることを特徴とする。

【００１３】本発明に使用されるホスホニウム化合物は
分子内に第４級ホスホニウム基と重合性炭素−炭素不飽
和結合をを同時に含有することが必須である。本重合性
炭素−炭素不飽和結合が本発明における重合体の生成に
機能するものである。反応性の観点から重合性炭素−炭
素不飽和結合は分子末端に存在することが好ましく、こ
の重合性炭素−炭素不飽和結合と第４級ホスホニウム基
は炭化水素鎖を介して結合していることが好ましい。こ
こでいう炭化水素鎖における炭素数は好ましくは１〜３
０、さらに好ましくは２〜１５である。また、第４級ホ
スホニウム基に直接結合する他の３つの炭素鎖における
炭素数はそれぞれ、好ましくは１〜３０、さらに好まし
くは２〜１５であり、それぞれ同じであっても異なって
いてもよい。

【００１４】化３におけるＸは、例えばフッ化物イオ
ン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、過
塩素酸イオン、四フッ化ホウ素イオン、六フッ化リンイ
オン、硫酸モノアニオン、リン酸モノアニオン、酢酸ア
ニオン、パラトルエンスルホン酸イオン、水酸化物イオ
ン等が例示されるが、アニオン性の物質であれば、特に
これらに限定されるものではない。また、ここに挙げた
第４級ホスホニウム基の対アニオンがムコ多糖類の酸性
置換基、例えばスルホニル基、カルボニル基で置換され
た物も例示される。本発明においてホスホニウム化合物
は単独で使用してもよく、２種以上の混合物を使用して
もよい。

【００１５】ホスホニウム化合物としては具体的に、例
えば（ビニルベンジル）トリエチルホスホニウムクロラ
イド、（ビニルベンジル）トリエチルホスホニウムブロ
マイド、（ビニルベンジル）トリエチルホスホニウムア
イオダイド、（ビニルベンジル）トリエチルホスホニウ
ムトシレート、（ビニルベンジル）トリブチルホスホニ
ウムクロライド、（ビニルベンジル）トリブチルホスホ
ニウムブロマイド、（ビニルベンジル）トリブチルホス
ホニウムアイオダイド、（ビニルベンジル）トリブチル
ホスホニウムトシレート、（ビニルベンジル）トリヘキ
シルホスホニウムクロライド、（ビニルベンジル）トリ
ヘキシルホスホニウムブロマイド、（ビニルベンジル）
トリヘキシルホスホニウムアイオダイド、（ビニルベン
ジル）トリヘキシルホスホニウムトシレート、（ビニル
ベンジル）トリオクチルホスホニウムクロライド、（ビ
ニルベンジル）トリオクチルホスホニウムブロマイド、
（ビニルベンジル）トリオクチルホスホニウムアイオダ
イド、（ビニルベンジル）トリオクチルホスホニウムト
シレート、２−（アクリロキシ）エチルトリエチルホス
ホニウムクロライド、２−（アクリロキシ）エチルトリ
エチルホスホニウムブロマイド、２−（アクリロキシ）
エチルトリエチルホスホニウムアイオダイド、２−（ア
クリロキシ）エチルトリエチルホスホニウムトシレー
ト、２−（アクリロキシ）エチルトリブチルホスホニウ
ムクロライド、２−（アクリロキシ）エチルトリブチル
ホスホニウムブロマイド、２−（アクリロキシ）エチル
トリブチルホスホニウムアイオダイド、２−（アクリロ
キシ）エチルトリブチルホスホニウムトシレート、２−
（アクリロキシ）エチルトリヘキシルホスホニウムクロ
ライド、２−（アクリロキシ）エチルトリヘキシルホス
ホニウムブロマイド、２−（アクリロキシ）エチルトリ
ヘキシルホスホニウムアイオダイド、２−（アクリロキ
シ）エチルトリヘキシルホスホニウムトシレート、２−
（アクリロキシ）エチルトリオクチルホスホニウムクロ
ライド、２−（アクリロキシ）エチルトリオクチルホス
ホニウムブロマイド、２−（アクリロキシ）エチルトリ
オクチルホスホニウムアイオダイド、２−（アクリロキ
シ）エチルトリオクチルホスホニウムトシレート、また
ここに挙げたホスホニウム化合物の対イオンがムコ多糖
の酸性官能基で置換されたものなどが例示されるが、特
にこれらに限定されない。

【００１６】本発明の抗血栓性組成物は前述したホスホ
ニウム化合物とムコ多糖類とのイオン性複合体を少なく
とも一つの成分として重合した重合体を含有して成るこ
とを特徴としているが、このムコ多糖類としては、例え
ばへパリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デル
マタン硫酸、ケラタン硫酸等、あるいはこれらの金属塩
等が挙げられるが、中でもへパリンもしくはへパリン金
属塩が抗血栓性に優れており、報告例が多いことからも
特に好ましい。

【００１７】ムコ多糖類とホスホニウム化合物との複合
体を得る方法は、特に限定されないが、例えばムコ多糖
類の水溶液または弱酸性緩衝溶液もしくは分散液とホス
ホニウム化合物の水溶液もしくは分散液、有機溶媒と水
の混合溶液もしくは分散液あるいは弱酸性緩衝溶液もし
くは分散液を混合し、得られた沈殿を回収、凍結乾燥す
る方法などが挙げられる。この際の水と混合する有機溶
媒として、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、ジメチ
ルスルホオキシド等が例示されるが、これらに限定され
ない。またこの際使用される緩衝液の溶質としては、例
えば２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、ピペラ
ジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）、Ｎ−
（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエ
タンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスル
ホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロ
パンスルホン酸、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸が好ましく、特
に好ましくは２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
（以下ＭＥＳと略記する）、ピペラジン−１，４−ビス
（２−エタンスルホン酸）（以下ＰＩＰＥＳと略記す
る）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（以
下ＭＯＰＳと略記する）である。

【００１８】こうして得られたムコ多糖類−ホスホニウ
ム化合物複合体は、単独もしくは他の共重合成分と同時
に重合した重合体として使用される。重合方法について
は特に制限なく、紫外線、可視光線、熱、電子線、プラ
ズマ線、ラジカル開始剤の使用等、公知の手段が広く適
用可能である。共重合体成分としては、例えばアクリル
酸、メタクリル酸など陰電荷を含む化合物や、アクリル
アミド、２−ヒドロキシエチルメタアルリレ−ト（ＨＥ
ＭＡ）など親水性に富んだ化合物、メタクリロイルオキ
シエチルホスホリルコリンなど生体膜成分と類似の構造
を有する化合物、アクリル酸アルキル、メタクリル酸ア
ルキルなどが例示されるが、これらの化合物に限定され
ることはない。共重合体成分は単独で使用されてもよい
し、何種類かを同時に使用し、ムコ多糖類−ホスホニウ
ム化合物複合体を含む多元共重合体とすることも可能で
ある。

【００１９】このムコ多糖類−ホスホニウム化合物複合
体（含有共）重合は抗血栓性組成物として単独で使用し
てもよく、他の基材にコ−ティングしても使用してもよ
い。また、他の材料とブレンドして使用することも可能
である。本発明の抗血栓性組成物をコ−ティング剤もし
くはブレンド剤として使用する場合の基材としては特に
限定されるものではなく、例えばポリエ−テルウレタ
ン、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリ塩化ビニ
ル、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等従
来より使用されている材質、また将来使用されるであろ
う材質が広く適用できる。また、既存および新規の材質
からなる血液透析膜、血漿分離膜、吸着剤等の血液処理
剤に抗血栓性を付与する目的でコ−ティングすることも
可能である。コ−ティング方法についても、塗布法、ス
プレ−法、ディップ法等、特に制限なく適用できる。

【００２０】通常、ポリ塩化ビニルやポリ塩化ビニリデ
ンには可塑剤として芳香族カルボン酸エステル、または
脂肪族カルボン酸エステルが添加されている。特にポリ
塩化ビニルにおいてはジオクチルフタレート（以下ＤＯ
Ｐと略記する）の使用が一般的であるが、このような添
加剤の共存は本発明によって制限されない。むしろ医用
材料として要求される加工性、弾性、可撓性等の機械的
特性を考慮した場合には、可塑剤を添加するのが好まし
い。可塑剤の共存によって重合体内での脂溶化ムコ多糖
のモービリティーが向上し、より活性を発揮しやすいコ
ンフォメーションを取りながら材料−生体成分界面に滲
出することでより一層良好な抗血栓性が発揮されること
も期待される。可塑剤の添加量は特に制限されないが、
重合体に対して５〜１００phr 、好ましくは１０〜８０
phr である。

【００２１】コ−ティングもしくはブレンドと重合のタ
イミングに関して適宜変えることが可能である。すなわ
ち、ムコ多糖類−ホスホニウム化合物の複合体をコ−テ
ィング後ホスホニウム化合物の炭素−炭素多重結合を利
用して重合する方法、ムコ多糖類−ホスホニウム化合物
複合体の重合を行った後、得られたポリマーをコ−ティ
ングする方法のいずれも可能である。また、本発明の抗
血栓性組成物をブレンド剤として利用する場合には、ム
コ多糖類−ホスホニウム化合物複合体を基材となるポリ
マ−にブレンドした後適当な方法で重合を行う方法、ム
コ多糖類−ホスホニウム化合物複合体の重合を行った
後、得られたポリマーをブレンドする方法のいずれでも
可能である。

【００２２】本発明は材料表面のムコ多糖の効果によっ
て、材料の生体への導入時および導入後初期の優れた抗
血栓性が発揮される。また、本発明の抗血栓性組成物で
は詳細な機構は不明であるが、ムコ多糖とホスホニウム
化合物とのイオン性複合体解離によるムコ多糖の遊離が
低いレベルに抑制されるので長期の抗血栓性が維持され
る。さらに、本発明の抗血栓性組成物においてはムコ多
糖類−ホスホニウム化合物の重合性炭素−炭素不飽和結
合を利用して重合体を形成させており、高分子量のポリ
マーとムコ多糖類がイオン錯体を形成しているため、生
体成分と長期間接触した場合でもムコ多糖類−ホスホニ
ウム化合物が遊離せず、安定にムコ多糖類が固定化され
る。すなわち生体成分との接触初期から長期間接触後に
至るまで、安定して良好な抗血栓性を維持できる材料が
得られる。

【００２３】このような利点を活かして、本発明の抗血
栓性組成物および医用材料は各種の医療用器具あるいは
機器類に広く適用できる。具体的には、例えば血液透析
膜や血漿分離膜およびこれらのコーティング剤、血液中
老廃物の吸着用コーティング剤として使用できる。また
人工肺用の膜素材（血液と酸素の隔壁）や人工心肺にお
けるシート肺のシート材料、大動脈バルーン血液バッ
グ、カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路やス
テント等の広範囲の分野に用いられ得る。

【００２４】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を説明する。本
発明は特に実施例に限定されるものではない。

【００２５】〈実施例１〉（ビニルベンジル）トリブチ
ルホスホニウムクロライド（以下ＶＴＢＰと略記する）
および（ビニルベンジル）トリヘキシルホスホニウムク
ロライド（以下ＶＴＨＰと略記する）は報文（J.Polym.
Sci.，Part A，Polym.Chem. ，31，355 〜343 ，1993）
に従い合成した。

【００２６】ヘパリンナトリウム塩１０．００ｇを蒸留
水に溶解させ、全量で１００mlとした。ＶＴＢＰ１２．
２ｇをメタノール：蒸留水＝１：１の混合溶液２００ml
に溶解させ、全量で３００mlとした。双方の溶液を氷冷
下で混合し、そのまま４℃で１５時間静置し懸濁液を得
た。この懸濁液を２７００rpm で遠心沈降させて回収
し、さらに蒸留水を加え懸濁させた後遠心分離によって
沈殿を洗浄する操作を３回繰り返し、その後沈殿を乾燥
させＶＴＢＰ−ヘパリン複合体（以下ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ
と略記する）を得た。ＶＴＢＰ−Ｈｅｐの硫黄とリンの
含量比を元素分析により求めた。その結果、硫黄／リン
＝１．２であった。

【００２７】ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ ５．２３ｇ、メタクリ
ル酸ブチルエステル（以下ＢＭＡと略記する）１０．０
０ｇ、ＡＩＢＮ０．１３ｇをエタノール１５０mlに溶解
させた。アルゴンガスによって反応器内を充分に置換し
た後、この容器を６０℃の振盪恒温相に浸漬し、穏やか
に振盪しながら２４時間にわたって加熱し、重合反応を
行った。反応終了後反応溶液を冷却し、ヘキサンに注ぎ
込んで生じた沈澱物を回収した。続いて得られた沈澱を
再度溶解し、ジエチルエーテルに注ぎ込んで生じた沈澱
物を回収して減圧乾燥により、ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ／ＢＭ
Ａ共重合体Ａを得た。

【００２８】上記共重合体ＡをＴＨＦに溶解して５％溶
液とした。この溶液２０ｇを水平に保った１２cm×１２
cmのガラス板上に均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流
下で乾燥後４０℃で減圧乾燥を１５時間行ない、厚さ約
６０μｍのフィルムＡ１を得た。このフィルム上での血
漿相対凝固時間について以下の方法で評価を行った。フ
ィルムＡ１を直径約３cmの円形に切り抜き、直径１０cm
の時計皿の中央にはりつけた。このフィルム上にウサギ
（日本白色種）のクエン酸加血漿２００μｌを取り、
０．０２５mol ／ｌの塩化カルシウム水溶液２００μｌ
を加え、時計皿を３７℃の恒温槽に浮かせながら液が混
和するように穏やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液
を添加した時点から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時
点）までの経過時間を測定し、同様の操作をガラス上で
行った場合の血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時
間として表した。ただし、ガラス板上での凝固時間の１
０倍を超えても血漿が凝固しない場合には評価を中断
し、相対凝固時間は＞１０と表した。結果は後記表１に
示した。

【００２９】共重合体Ａ溶液をＴＨＦで希釈して１％と
し、この溶液に４０〜６０メッシュのガラスビーズを３
０分浸漬した後ガラスフィルターで濾過し、窒素気流下
４０℃で８時間、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ってガ
ラスビーズ表面に材料Ａをコートした。ヒト血清のＰＢ
Ｓ(-) ２倍希釈液１mlにこのコーティングビーズ１００
mgを浸漬し、穏やかに振盪しながら３７℃で３０分間イ
ンキュベートした。この液をサンプルとしてＭａｙｅｒ
法（Mayer,M.M.，”Complement andComplement fixatio
n ”Experimantal Immunochemistry 2nd Ed. p133 〜24
0 ，C.C.Thomas Publisher，1961）により溶血補体価
（ＣＨ５０）を測定した。結果はビーズを加えない上記
希釈血清１mlにおける補体価を１００％とし、百分率に
よって表１に示した。

【００３０】フィルムＡ１をＰＢＳ(-) に浸漬し、３７
℃の振盪恒温槽で２週間にわたって溶出を行った。ＰＢ
Ｓ(-) は毎日交換した。以下、溶出後のフィルムをフィ
ルムＡ１’と呼ぶ。フィルムＡ１と同様の方法でフィル
ムＡ１’での血漿相対凝固時間について評価を行った。
結果は表１に示した。

【００３１】材料ＡのＴＨＦ２％溶液を調製し、これに
既存の人工肺用ポリプロピレン製多孔質ホローファイバ
ーを浸漬して引き揚げ、４０℃で１２時間乾燥すること
によってホローファイバーへのコーティングを行った。
このホローファイバーを使用しin vivo で抗血栓性を評
価した。実験方法は次の通りである。ペントバルビター
ル麻酔下でウサギ（日本白色種、♂、２．５〜３．０k
g）の大腿静脈を剥離して末梢側を糸で結紮し、糸から
２〜３cmのところを血管鉗子でクランプした。結紮部分
の中枢側を眼下剪刀で血管径の１／４〜１／３切り、そ
こから試料であるホローファイバーを１０cm、中枢側に
向かって挿入した。挿入位置から１cmほどのところで、
血管外に出ているホローファイバーの端部を縫いつけ、
ホローファイバーが流されるのを防止した。切開部分を
縫合し、抗生物質を投与して、以後試料を取り出すまで
２週間にわたって飼育した。２週間後、ヘパリン化ペン
トバルビタールで麻酔下、正中切開を施し、腹部大動脈
より適当なチューブを用いて脱血してウサギを犠死させ
た後、ホローファイバーを挿入した部分の血管を切断し
た。血管を切開してホローファイバーと血管内部を写真
に撮るとともに、目視で観察し５段階評価を行った。結
果は表１に示した。

【００３２】

【表１】

【００３３】表１におけるin vivo 抗血栓性の５段階評
価とは次の通りである。 ａ：血小板凝集、血栓生成、フィブリン生成いずれも観
察されない ｂ：フィブリン生成または血小板凝集は見られるが血栓
生成は観察されない ｃ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がわずかに観察される ｄ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がかなり観察される ｅ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ大量の血
栓生成が観察される

【００３４】〈実施例２〉実施例１で得た共重合体Ａ溶
液をＴＨＦで希釈して０．１％溶液とし、１２cm×１２
cmの市販のポリ塩化ビニル（ＤＯＰ含有５０phr 、以下
このポリ塩化ビニルをＰＶＣと略記する）製フィルムに
３mg／１４４cm² の割合で導入されるように溶液３．０
０ｇを均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥
後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ない、厚さ約６０μ
ｍのフィルムを得た（以下このコポリ（ＶＴＢＰ−Ｈｅ
ｐ／ＢＭＡ）コーティングＰＶＣフィルムをＡ２と略記
する）。

【００３５】実施例１と同様の方法でフィルムＡ２の血
漿相対凝固時間、補体価、in vivo抗血栓性を評価し
た。結果は前記表１に示した。また実施例１と同様の方
法で得られたフィルムＡ２の溶出物試験を実施し、得ら
れた溶出フィルムＡ２’の血漿相対凝固時間についても
評価した。結果は前記表１に示した。

【００３６】〈実施例３〉ヘパリンナトリウム塩１０．
００ｇを蒸留水に溶解させ、全量で１００mlとした。Ｖ
ＴＨＰ１５．１ｇをメタノール：蒸留水＝１：１の混合
溶液２００mlに溶解させ、全量で３００mlとした。双方
の溶液を氷冷下で混合し、そのまま４℃で１５時間静置
し懸濁液を得た。この懸濁液を２７００rpm で遠心沈降
させて回収し、さらに蒸留水を加え懸濁させた後遠心分
離によって沈殿を洗浄する操作を３回繰り返し、その後
沈殿を乾燥させＶＴＨＰ−ヘパリン複合体（以下ＶＴＨ
Ｐ−Ｈｅｐと略記する）を得た。ＶＴＨＰ−Ｈｅｐの硫
黄とリンの含量比を元素分析により求めた。その結果硫
黄／リン＝１．２であった。

【００３７】ＶＴＨＰ−Ｈｅｐ５．８８ｇ、ＢＭＡ１
０．００ｇ、ＡＩＢＮ０．１３ｇをエタノール１５０ml
に溶解させた。アルゴンガスによって反応器内を充分に
置換した後この容器を６０℃の振盪恒温相に浸漬し、穏
やかに振盪しながら２４時間にわたって加熱し、重合反
応を行った。反応終了後反応溶液を冷却し、ヘキサンに
注ぎ込んで生じた沈澱物を回収した。続いて得られた沈
澱を再度溶解し、ジエチルエーテルに注ぎ込んで生じた
沈澱物を回収して減圧乾燥により、ＶＴＨＰ−Ｈｅｐ／
ＢＭＡ共重合体Ｂを得た。

【００３８】共重合体をＶＴＢＰ−Ｈｅｐ／ＢＭＡから
ＶＴＨＰ−Ｈｅｐ／ＢＭＡに変えた以外は実施例１と同
様の方法で、共重合体Ｂから成るフィルムＢ１を得た。
この共重合体ＢおよびフィルムＢ１を用いて、実施例１
と同様の方法で血漿相対凝固時間、補体価、in vivo 抗
血栓性を評価した。結果は前記表１に示した。また実施
例１と同様の方法で共重合体Ｂから得られたフィルムＢ
１の溶出物試験を実施し、得られた溶出フィルムＢ１’
の血漿相対凝固時間についても評価した。結果は前記表
１に示した。

【００３９】〈実施例４〉実施例３で得た共重合体Ｂ溶
液をＴＨＦで希釈して０．１％溶液とし、１２cm×１２
cmの市販のポリ塩化ビニル（ＤＯＰ含有５０phr 、以下
このポリ塩化ビニルをＰＶＣと略記する）製フィルムに
３mg／１４４cm² の割合で導入されるように溶液３．０
０ｇを均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後
４０℃で減圧乾燥を１５時間行ない、厚さ約６０μｍの
フィルムを得た（以下このコポリマー（ＶＴＨＰ−Ｈｅ
ｐ／ＢＭＡ）コーティングＰＶＣフィルムをＢ２と略記
する）。

【００４０】実施例１と同様の方法でフィルムＢ２の血
漿相対凝固時間、補体価、in vivo抗血栓性を評価し
た。結果は前記表１に示した。また実施例１と同様の方
法で得られたフィルムＢ２の溶出物試験を実施し、得ら
れた溶出フィルムＢ２’の血漿相対凝固時間についても
評価した。結果は前記表１に示した。

【００４１】〈比較例１〉ヘパリンナトリウム塩を１
０．００ｇをｐＨ５．５のＭＥＳ緩衝液に溶解させ全量
で１００mlとした。この溶液と塩化ベンザルコニウム
（以下Ｂｅｎ・Ｃｌと略記する）１０％水溶液１１０ml
を氷冷下で混合し、そのまま４℃で１５時間静置して沈
澱を得た。この沈澱を３３００rpm で遠心沈降させて回
収し、凍結乾燥させることによってＢｅｎ・Ｃｌ−ヘパ
リン複合体（以下Ｂｅｎ−Ｈｅｐと略記する）を得た。

【００４２】ポリブチルメタクリレート（以下ＰＢＭＡ
と略記する）をＴＨＦに溶解して５％溶液とした。この
ＰＢＭＡ溶液１０００ｇに対し、上記で得たＢｅｎ−Ｈ
ｅｐ２５．７５ｇを加え、均一溶液とした。このＢｅｎ
−Ｈｅｐ／ＰＢＭＡブレンド溶液２０ｇを水平に保った
１２cm×１２cmのガラス板上に均一に載せ、４０℃で８
時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５時間
行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得た（以下このＢｅ
ｎ−Ｈｅｐ／ＰＢＭＡブレンド材料を材料Ｃ、材料Ｃか
ら得たフィルムをフィルムＣ１と略記する）。フィルム
Ｃ１にはＢｅｎ−Ｈｅｐが１０％添加されていることに
なる。

【００４３】上記で得たフィルムＣ１の血漿相対凝固時
間、補体価、in vivo 抗血栓性を実施例１と同様の方法
で評価した。結果は前記表１に示した。また、実施例１
と同様の方法で材料Ｃから得られたフィルムＣ１の溶出
物試験を実施し、得られた溶出フィルムＣ１’の血漿相
対凝固時間についても評価した。結果は前記表１に示し
た。

【００４４】〈比較例２〉比較例１で得た材料Ｃ溶液を
ＴＨＦで希釈して０．１％溶液とし、１２cm×１２cmの
ＰＶＣ製フィルムに３mg／１４４cm² の割合で導入され
るように溶液３．００ｇを均一に載せ、４０℃で８時間
窒素気流下で乾燥後４０℃で減圧乾燥を１５時間行な
い、厚さ約６０μｍのフィルムを得た（以下このＢｅｎ
−Ｈｅｐ／ＰＢＭＡコーティングＰＶＣフィルムをＣ２
と略記する）。

【００４５】実施例１と同様の方法でフィルムＣ２の血
漿相対凝固時間、補体価、in vivo抗血栓性を評価し
た。結果は前記表１に示した。また、実施例１と同様の
方法で得られたフィルムＣ２の溶出物試験を実施し、得
られた溶出フィルムＣ２’の血漿相対凝固時間について
も評価した。結果は前記表１に示した。

【００４６】〈比較例３〉ＰＢＭＡ５％ＴＨＦ溶液２０
ｇを水平に保った１２cm×１２cmのガラス板上に均一に
載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減
圧乾燥を１５時間行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得
た（以下このＰＢＭＡ材料を材料Ｄ、材料Ｄから得たフ
ィルムをフィルムＤと略記する）。

【００４７】実施例１と同様の方法で材料Ｄの血漿相対
凝固時間、補体価、in vivo 抗血栓性を評価した。結果
は前記表１に示した。また実施例１と同様の方法で材料
Ｄから得られたフィルムＤの溶出物試験を実施し、得ら
れた溶出フィルムＤ’の血漿相対凝固時間についても評
価した。結果は前記表１に示した。

【００４８】表１に示した結果からわかるように、本発
明の抗血栓性組成物は優れた抗血栓性を示しており、し
かも溶出後においても性能が維持されている。これに対
し脂溶化剤としてベンザルコニウムを使用した比較例
１、２の材料では、溶出後の抗血栓性の著しい低下が見
られた。これは抗血栓能を有するヘパリンが溶出したた
めに、その性能が低下したものと考えられる。したがっ
て本発明の抗血栓性組成物の有効性がこれらの結果から
示唆される。

【００４９】

【発明の効果】本発明における抗血栓性組成物は生体成
分と接触初期から長期接触後に至るまで優れた抗血栓性
を安定して発揮することができ、血液適合性医療材料の
素材または血液適合性向上のためのコーティング剤やブ
レンド剤として優れた適正を有している。

フロントページの続き (72)発明者 門田 典子 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 (72)発明者 田中 昌和 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 重合性炭素−炭素不飽和結合と第４級ホ
   スホニウム基を分子内に有する化合物と、少なくとも１
   種のムコ多糖とのイオン性複合体が重合した重合体、も
   しくは該イオン性複合体を少なくとも共重合成分の一つ
   として重合した重合体を少なくとも含有することを特徴
   とする抗血栓性組成物。
2. 【請求項２】 ムコ多糖としてヘパリンもしくはヘパリ
   ン金属塩が少なくとも含有されている請求項１記載の抗
   血栓性組成物。
3. 【請求項３】 重合性炭素−炭素不飽和結合と第４級ホ
   スホニウム基を分子内に有する化合物が化１の構造であ
   ることを特徴とする請求項１または２記載の抗血栓性組
   成物。 【化１】 化１において、Ｒ¹ は炭素数１〜１２のアルキレン基、
   または炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７
   〜２０のアラルキレン基を示す。Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は炭
   素数１〜２０のアルキル基、または炭素数６〜１２のア
   リール基、または炭素数７〜２０のアラルキル基を示
   し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ同じであっても異なっ
   ていてもよい。またＸはアニオンを示す。
4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載の抗血栓
   性組成物が少なくとも成分として含まれて成る医用材
   料。
5. 【請求項５】 請求項１〜３のいずれかに記載の抗血栓
   性組成物が少なくとも表面に導入されて成る医用材料。