JP2003520630A - 生物学的適合性を有する医療用物質およびその製造方法 - Google Patents

生物学的適合性を有する医療用物質およびその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 組織または循環血液との接触表面を有する、金属、ガラス、セラミックまたはプラスチックからなる物品は、有機ポリシロキサンおよびヘパリンからなる表面コーティングを有し、このコーティングにおいて、有機ポリシロキサンは物品の表面に付着されるとともにヘパリンのアニオン性基とイオン結合を形成するカチオン性基を有する。循環血液との接触表面はカニューレまたはチューブまたは血液付加装置または血液フィルタの作用表面の内表面とすることができる。ポリマーは、ポリ−［ジメチルシロキサン−共有結合−メチル−（３−ヒドロキシルプロピル）シロキサン］−グラフト−ポリ（エチレングリコール）［３−（トリメチルアンモニオ）プロピルクロライド］エーテルとすることができる。また、方法は前述のコート物品を製造するために提供されるものである。この方法は、前記表面を、揮発性有機溶媒中で有機ポリシロキサン溶液と接触させ、かつヘパリンと接触させること、有機ポリシロキサンを物品の表面に付着させるとともに、ヘパリンのアニオン性基とイオン結合を形成するカチオン性基を有するようにすること、前記揮発性溶媒を除去することを含むものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、抗血栓性の表面を有する、血液流または他の組織と接触するように
配置されうる医療用物品に関する。さらに本発明は、抗血栓特性をそれらの表面
に与えるための医療用物品の処理方法に関する。
【０００２】 発明の背景 循環血液と接触する物品は、体内であっても或いは体外における血液循環の間
においても、凝固をもたらすおそれがある。特にプラスチック材料は、ポリテト
ラフルオロエチレンやシリコーンゴムのような比較的に血液適合性のある材料の
場合であれば、抗血栓性を有するものと考えられている。血液循環において非生
物学的表面を有する物品との接触による外傷を最小にするために、そのような表
面にヘパリンを付着ることが開示されており、このヘパリンは抗血栓特性を与え
る。
【０００３】 表面へのヘパリンの付着は、表面を黒鉛化し、塩化ベンザルコニウムにより処
理し、次いでヘパリンにより処理するものとして、V.I. Gott et. Al., Science
, 142, 1297(1963)において初めて述べられた。その後、表面コーティングに基
づく簡易な表面処理、例えばトリドデシルメチル・アンモニウム・ヘパリネート
からなる薄層を用いた簡易な浸漬によるもの、が開発された（V.I. Gott et. al
. , Ann. Thoracic Surg., 14, 219 (1972) および A.H. Krause et. al., Ann.
Thoracic Surg., 14, 123 (1972)を参照）。１９８４年に英国でPolysciences
Limited of Northamptonにより発行されたデータシートによれば、その方法は、
動脈バイパスに使用するための短絡手段を作るために使用された。洗浄に対する
より高い安定性は、付着されるヘパリン分子をジアルデヒドで架橋結合すること
により達成することができ（US-A-3810781 (Eriksson)を参照）、ヘパリン取り
込みレベルの増加は、プラスチック物品の場合、物品表面のグロー又はコロナ放
電処理により達成することができる（US-A-4613517を参照）。いわゆる「デュラ
フロIIヘパリン（Duraflo II heparin）」コーティングを使用すると、体外回路
、例えばLi-Chien Hsu, Cardiac Surgery: state of the art reviews - Vol. 7
, No. 2, 265 (1993)により開示された心肺バイパス装置における血液外傷が低
減する。いわゆる「ヘパリン付着回路」における、冠状動脈バイパス術での輸血
の必要性の低減に関する有効性は、G.M. Mahoney et. al., European Journal o
f Cardio-thoracic Surgeryによって開示されている。
【０００４】 種々の文献が、ヘパリンによる表面処理やシリコーンによる表面処理について
開示している。例えば、US-A-4529614 (Burns)は、血液検査に使用されるメイク
ロコンテナチューブを、ヘパリン水溶液および有機ポリシロキサンによりコート
し、疎水性・抗凝血性層を形成することを開示している。US-A-5061738 (Solomo
n et al)は、ヘパリンの第４級アンモニウム錯体と、ポリジアルキルシロキサン
と思われる非硬貨の平滑化シリコーンとの混合物による処理によって、抗血栓性
および平滑性の両方が与えられたプローブ、カニューレまたはカテーテルを開示
している。US-A-5182317 (Winters et. al.)は、生物医学的装置および移植材に
使用するための多機能な抗血栓コーティングを開示している。材料は、複数のア
ミン官能基が結合されるシロキサン表面を有するように前処理される。表面はア
ンモニアガスを用いてプラズマエッチングされるか、あるいはシロキサンモノマ
ーがアンモニアガスの存在下でプラズマ重合される。その結果、アミン基を含む
シロキサン表面は、シロキサン表面のアミン基と反応しうる官能基を末端基とし
て有する高分子（ポリエチレンオキサイド）鎖と反応される。次いでその生成物
は、血液物質を不適合反応に対して抗せしめることが可能な少なくとも２種の異
なる分子とさらに反応される。US-A-5541167は、血液を患者に戻す前に血液から
空気泡を除去（脱泡）するための装置を開示している。ヘパリンの第４級アンモ
ニウム錯体、ポリシロキサン混合物および二酸化珪素による一連のコーティング
が施される。
【０００５】 本発明の概要 本発明は、手術、分析または他の医療処置のための物品に施される重合体のコ
ーティング、特にヘパリンおよび／または他の負に帯電した生物活性分子が簡易
かつ効果的に基材に拘束されるものを提供することにある。
【０００６】 基材は、ポリジメチルシロキサンベースの下地調整液により処理される。下地
調整液は、前処理（例えば、プラズマ放電またはカップリング剤）を必要とせず
に、物品の表面に確実に付着し、露出されたカチオンサイトを有する。下地調整
液は、薄く透明な層を形成するが、装置の機械的特性を該するものではない。連
続的にまたはその後に、ヘパリンおよび／または他の負に帯電した生物活性分子
が物品に付与される。処理は常温で実行することができる。処理後、物品は、溶
媒や未反応試薬を除去するために洗浄し、ヘパリンの生物活性の減少が発生しな
いような程度の中熱状態で若しくは常温で乾燥することができる。
【０００７】 ある観点において、本発明は、循環血液との接触表面を有し、前記表面は有機
ポリシロキサン及びヘパリンからなるコーティングを有する物品であって、有機
ポリシロキサンは物品の表面に付着され、且つヘパリンのアニオン性基とイオン
結合を形成するカチオン性基を有する、物品を提供する。
【０００８】 他の観点において、本発明は、循環血液と接触する表面を有し、前記表面は有
機ポリシロキサンおよびアニオン性基を有する生物活性物質を有する物品であっ
て、有機ポリシロキサンは物品の表面に付着され、且つ生物活性物質のアニオン
性基とイオン結合を形成するカチオン性基を有する、物品を提供する。アニオン
性生物活性分子は、例えば診断用薬、増殖促進物質、抗体、プロスタグランジン
（これは血栓および血小板の活性を抑制することができる）、またはプロテイン
とすることができる。
【０００９】 さらに他の観点においては、本発明は、上記により定義された、コートされた
物品を形成するための方法であって、 前記表面を揮発性有機溶媒中で有機ポリシロキサン溶液と接触させ、かつヘパ
リンと接触させること、有機ポリシロキサンを物品の表面に付着させるとともに
、ヘパリンのアニオン性基とイオン結合を形成するカチオン性基を有するように
すること、および 前記揮発性溶媒を除去すること、 を含む方法を提供する。
【００１０】 物品の表面は、有機ポリシロキサンおよびヘパリンによって連続的にコートす
ることができる。あるいは、有機ポリシロキサンの錯体およびヘパリンを溶液の
形態としておき、その後にこの溶液を物品表面と接触させることができる。この
方法は、ヘパリンによるコーティングに対して追加する形で又はこれに替えて、
他の負帯電生物活性分子をコーティングするのに応用できる。
【００１１】 他方、血液再循環、例えば血液ライン、血液酸素付加装置、熱交換器、ヘモダ
イアライザ（透析装置）、および／または血液フィルタにおける物品の使用も本
発明の範囲内である。ヘパリン処理された血液酸素付加装置またはヘモダイアラ
イザを使用した場合、処置の安全管理を可能とするためには患者に大量投与する
べきヘパリンを、減少することができる。
【００１２】 好適な特徴の説明 生物適合性が与えられる物品は、少なくとも一部が、金属、セラミックまたは
ガラスからなるものとすることができる。それはまた、少なくとも一部がポリマ
ー材料、例えばポリエチレン、ポリアクリル酸、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニ
ル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル、
シリコーンゴム、天然ゴム、ポリカーボネートあるいはヒドロゲルからなるもの
とすることもできる。本発明は、例えばカニューレもしくはチューブ、血液酸素
付加装置（これは、貯留部および熱交換器を備える）、または血液フィルタ、ま
たはヘモダイアライザのように、循環血液との接触表面が内表面であるような中
空物品の処理に特に有利である。
【００１３】 有機ポリシロキサンは、好適には低級アルコールに可溶性のものであり、なか
でも２−プロパノールは揮発性および消毒性・防腐性を共に有しているため好ま
しい。それは、グラフト重合されたポリオキシエチレン鎖によってポリジメチル
シロキサン主鎖と結合されたトリメチルアンモニウム基を有するのが好ましく、
ヒドロキシル末端鎖および第４級アンモニウム末端鎖を有するのが好ましい。使
用される特に好適なカチオン性溶媒可溶性のシリコーンポリマーは、ポリ−［ジ
メチルシロキサン−共有結合−メチル−（３−ヒドロキシルプロピル）シロキサ
ン］−グラフト−ポリ（エチレングリコール）［３−（トリメチルアンモニオ）
プロピルクロライド］エーテル（poly-[dimethylsiloxane - co - methyl-(3-hy
droxypropyl)siloxane] - graft - poly(ethylene glycol) [3-(trimethylammon
io) propyl chloride] ether）であり、その構造は一般に下記のとおりであると
考えられる。 (CH3)3SiO[(CH3)2SiO]x[(CH3) (RO(CH2 CH2O)y CH2 CH2 CH2)SiO]zOSi(CH3)3 (I) ここに、ｘ、ｙおよびｚは整数を表し、Ｒは、異なることが鎖に沿う異なる単位
において異ならしめることができるものであって、Ｈまたは−［ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2 Ｎ+（ＣＨ3）3］Ｘ-を表し、このＸは塩化物または他のカチオンを表すもので
ある。使用物質は、特に約４０００の分子量を有し、一分子あたり約４つの第４
級アンモニウム基を有するものとすることができる。
【００１４】 有機ポリシロキサンは、アルコール若しくは水溶性アルコール、例えば２−プ
ロパノール中において溶液中にある間に、物品表面に接触させることができる。
接触は常温で行うことができ、中空物品の場合、簡易には、有機ポリシロキサン
が処理表面に層を形成可能なように、物品を通して溶液の循環を行うことを含む
。イオン錯体が予備形成されないときには、ヘパリンまたは他の生物活性物質は
水溶液として常温で付与することができる。これに伴う手順は、相対的に迅速か
つ安価である。水・アルコ−ル混合物の場合には、アルコールの殺菌・防腐性の
品質が保持されるとともに親水性物質が可溶となるように、１：１０の比率でア
ルコールが支配するようにする。処理表面は、マイクロポーラス材料（例えばマ
イクロポーラスポリプロピレンまたはポリスルホンファイバー）からなる膜また
はチューブの一方の面であり、好適には、膜またはチューブの他方の面には加圧
ガスが供給され、微細孔が開口状態に保たれる。
【００１５】 本方法は、酸素付加装置、血液フィルタ、およびグルコース監視システムで使
用されるＰＶＣチューブのような医療用装置への応用が成功している。また、コ
ート物品は生物適合性試験においても成功している。さらに、本方法はヘモダイ
アライザに応用したところ、ヘモダイアライザのケースおよび糸膜の両方におい
てコーティングに成功している。我々の実験は、マイクロポーラスポリスルホン
膜およびポリカーボネートケースを有するヘモダイアライザを用いて行われた。
【００１６】 以下、本発明は、次述の実施例のみを参照する具体例によって更に説明される
。
【００１７】 実施例１ 中空糸酸素付加装置の処理 実験は、中空糸血液酸素付加装置の条件を決定するために実行された。そのよ
うな酸素付加装置は一人用装置であり、心臓手術の間、血液に酸素を送り込むた
めに使用される。血液は、右心房から分留され、蠕動ポンプによってチューブに
沿って貯留部に送り出される。貯留部は、作用する血流の体積に潅流を与える。
次いで、血液は酸素付加装置における貯留部から熱交換器へ仕向けられ、そこで
ポリエチレンまたはステンレス鋼からなる熱交換器チューブを流通する水によっ
て、要望に応じて温められ若しくは冷却されうる。
【００１８】 血液は熱交換器から酸素付加区画に進行され、マイクロポーラスプラスチック
材料、例えばポリプロピレンからなる中空糸チューブの表面との接触によって血
液中に酸素が導入される。糸の使用は重要なことではなく、他の酸素付加装置は
例えばシリコーンからなる膜を使用する。血液は大動脈を介して患者に戻される
。このような種類の熱交換器および酸素付加ユニットを含む心肺バイパス回路の
使用は、心臓の酸素消費量を低減させるため及びそれが心臓に作用する一定期間
心臓を停止させるために、心臓を冷却するといった手術を可能にする。そのよう
なバイパスの使用は、さらにまた心臓の静脈及び動脈から全ての血液を排出させ
ることを可能にする。
【００１９】 本実験は、貯留部、熱交換器区画、酸素付加区画の内表面の生物適合性を改善
する手法を発見すること、ならびにそれらに血栓性の無い表面層を付与すること
を目的とした。
【００２０】 ２−プロパノール（Sigma-Aldrich ccmpany Ltd, Poole, Dorsetから入手した
）にポリマー（Ｉ）を入れてなる１％溶液を、酸素付加装置アセンブリを通じて
０．７リットル／分の速さで１５分間循環させた。酸素を０．１気圧の正圧で「
O2 in」ラインに供給し、酸素付加装置において気体側へ液体が浸入するのを防
ぐとともに、中空糸の孔を開口状態に保ち、さらに装置の酸素透過性を維持した
。循環ステップが完了した後、余分な２−プロパノール溶液を酸素ラインからの
気体により吹き飛ばした。装置は、次いで脱イオン水によりすすぎ洗いし、その
脱イオン水は酸素ガスを用いて吹き飛ばした。そして装置は５０℃の炉中に一晩
入れて乾燥した。次いで、アセンブリの所々の内表面がエオジンＹを用いて試験
した。赤色の染色が各表面に発達した。これは、ポリマー（Ｉ）が付着した印で
あると理解された。
【００２１】 第２の酸素付加装置アセンブリが上述のように処理された後、再び酸素による
正圧を「O2 in」ラインに与えた状態で、ヘパリン（セルサス（Celsus））を脱
イオン水に入れてなる０．１％溶液を約５時間循環させた。酸素ラインは次いで
余分なヘパリン溶液をアセンブリから吹き飛ばすのに使用した。次に装置は、脱
イオン水により再び洗浄し、脱イオン水は酸素ガスを用いて吹き飛ばし、そして
アセンブリは５０℃の炉で一晩乾燥した。アセンブリの内表面はトルイジンブル
ーと接触させた。濃紫色の染色が酸素付加装置内の糸に発達し、またポリカーボ
ネートからなる酸素付加装置の壁部にも発達した。これはヘパリンが、先に形成
したポリマー（Ｉ）の内部コーティングとイオン結合した印であると理解された
。
【００２２】 血液（約５００ｍｌ）は、生理食塩水（０．９％；５０ｍｌ）にヘパリン（０
．２ｇ）を入れてなる溶液を用いて処理し、食肉処理場から研究所まで凝固なし
での輸送を可能にした。硫酸プロタミンを完全なヘパリン添加血液に添加し、Ａ
ＣＴ（活性凝固時間）を未処理の新鮮な血液に匹敵する約２００−４００秒に短
縮した。硫酸プロタミンの添加量の決定のために次の手順を採用した。血液サン
プルを確実に攪拌し、２０ｍｌをプラスチックコンテナに導入し、硫酸プロタミ
ンを 追加した。得られた溶液の２ｍｌを回収し、ヘモクロン（Haemochron）全血液凝
固システムのフリップトップチューブ内に配置した。チューブは、血液が凝固を
起こす時間の長さ（活性凝固時間）を測定するヘモクロン４０リットル凝固検出
器にセットした。計測されるＡＣＴが先に提示した２００−４００秒レンジの範
囲に入るように、硫酸プロタミン溶液の体積を変化させた。そして、予備テスト
により示唆される比率で、完全なヘパリン添加血液の５００ｍｌの残余に対して
硫酸プロタミンを添加した。
【００２３】 ヘパリンおよび硫酸プロタミン処理血液は、次いでポリマー（Ｉ）のみで処理
した酸素付加装置を通じて循環させた。またポリマー（Ｉ）及びヘパリンの両方
で処理した酸素付加装置を通じて循環させた。前者においては、血液がたちまち
凝固したのに対し、後者においては測定されたＡＣＴは１５００秒以上であり、
実験開始時におけるそれ比べて非常に長かった。このことは、コートされた装置
内表面からヘパリンが放出されていること及びそれが凝固を抑制するのに有効で
あること、の現れであると理解された。
【００２４】 上述のように処理された酸素付加装置は、広いマージンをもって細胞毒性テス
トおよび溶血性試験をパスすることを確認した。
【００２５】 実施例２ ２−プロパノールにポリマー（Ｉ）を入れてなる０．１ｗｔ％溶液を、実施例
１で説明した酸素付加装置アセンブリを通じて８０ミリリットル／分の速さで１
５分間循環させ、その間、コンプレッサからの空気を「O2 in」ラインに供給し
た。次いで、ポリマー（Ｉ）溶液の残余を酸素で飛ばし、その後に酸素付加装置
を５０℃で、かつコンプレッサからの空気を「O2 in」ライン及び「blood in」
ラインの両方に供給しながら、７時間乾燥した。次いで、脱イオン水を酸素付加
装置を通じて８０ミリリットル／分の速さで１時間循環させ、その間、コンプレ
ッサからの空気を「O2 in」ラインに供給した。
【００２６】 次に、脱イオン水にヘパリンを入れてなる０．１ｗｔ％溶液を、酸素付加装置
を通じて８０ミリリットル／分の速さで約１時間循環させ、その間、コンプレッ
サからの空気を「O2 in」ラインに供給した。次いで脱イオン水を、酸素付加装
置を通じて８０ミリリットル／分の速さで約１時間循環させ、その間、継続して
コンプレッサからの空気を「O2 in」ラインに供給した。次いで、酸素を酸素付
加装置を通じて吹き込み、殆どの脱イオン水を飛ばし、その後に酸素付加装置を
（温度によるヘパリンの生物活性の低減を避けるべく）常温で、かつコンプレッ
サにより空気を「O2 in」ライン及び「blood in」ラインに供給しながら、１２
．５時間乾燥した。酸素付加装置を使用のために準備した。
【００２７】 前述の試験を行った酸素付加装置は、７時間の血液循環期間を超える安定した
ＡＣＴを一様に有しており、「O2 in」ラインへの血液漏出から解放されること
が判明した。
【００２８】 実施例３ ポリマー（Ｉ）（０．８８ｇ）を２−プロパノール（３５０ｇ）に入れてなる
溶液を、ヘパリン（０．０５ｇ）を脱イオン水（５０ｇ）に入れてなる溶液と混
合した。混合は１５分間継続し、その後に混合物を、前述の実施例で説明した酸
素付加装置を通じて３０分間循環させ、その間、コンプレッサからの空気を「O2 in」ラインに供給した。次いで脱イオン水を、酸素付加装置を通じて８０ミリ
リットル／分の速さで約１時間循環させ、その間、継続してコンプレッサからの
空気を「O2 in」ラインに供給した。次いで、酸素を酸素付加装置を通じて吹き
込み、殆どの脱イオン水を飛ばし、その後に酸素付加装置を、温度によるヘパリ
ンの生物活性の低減を避けるべく常温で６時間、かつコンプレッサにより空気を
「O2 in」ライン及び「blood in」ラインに供給しながら乾燥した。酸素付加装
置の作用表面についてトルイジンブルーを用いて試験したところ、濃紫色の染色
が発達した。これは、その後の循環処理の間に酸素付加装置の作用表面にコーテ
ィングとして形成されたポリマー（Ｉ）とヘパリンがイオン結合したことの印で
あると理解された。
【００２９】 実施例４ 動物実験 Safe Mini酸素付加装置、貯留部およびシリコーンチューブのような、体外式
製品のいくつかの構成部品を、ポリマー（Ｉ）を用いてコートし、次いで実施例
２で説明した方法を用いてヘパリンをカップリングした。
【００３０】 ヘパリンでコートした、酸素付加装置、貯留部、シリコーンチューブは、次い
で豚モデルを用いたインビボ試験に使用し、コート無しの回路と比較した。目的
は、体の新陳代謝に依存する試験時間を超えた低減されたＡＣＴレベルにおける
、体外循環（ＥＣＣ）におけるインビボ試験を通じて、ヘパリンコート有りおよ
びヘパリンコート無しの製品間における相違を明らかにすることであった。試験
は平行して実行し、２台または４台のSafe Mini酸素付加装置を各実行に使用し
た。この試験は、コート有りおよびコート無し製品を同一条件下で比較しうるこ
とを確認するために設計した。ＡＣＴの初期値は約４８０秒であった。これはＥ
ＣＣにおいて標準的に推奨されるレベルである。２〜３時間の循環の後、ＡＣＴ
レベルは２５〜２５０秒の範囲内にあった。
【００３１】 かかる試験の間、製品における凝固の存在を検査し、試験の最後に写真を撮影
した。次いで、全ての製品は生理食塩水で洗浄処理し、凝固または他のあらゆる
血液堆積物の検査を行った。
【００３２】 結果： （１）全ての６つのコート無し製品において、特にＡＣＴレベルが２５０秒の
ときに、微小な凝固の堆積が明瞭に観察された。また、凝固の量およびサイズは
、試験時間の進行よりもＡＣＴレベルの減少により増大した。 （２）これに対して、６つのヘパリンコート製品においては、視認可能な凝固
が見られなかった。 （３）第１のペア製品を除いて、重大な圧力低下は観察されなかった。圧力低
下はコート有りのものでトータルで２０ｍｍＨｇまで増加し、コート無しの製品
では７２ｍｍＨｇまで増加した。 （４）生理食塩水を用いて血液を洗浄した後において、コート無し製品の表面
には非常に多くの量の凝固が観察された。 （５）生理食塩水を用いて血液を洗浄した後において、ヘパリンコート製品の
表面には凝固の兆候すら発見することができなった。僅かに、血液の堆積物が製
品のいくつかの領域に発見された。これはコート無し製品と比較して重大なもの
ではなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C081 AC06 AC08 AC12 AC14 AC15 BA05 BC01 CA021 CA031 CA041 CA051 CA061 CA081 CA131 CA161 CA211 CA231 CA271 CA272 CC01 CC03 CD062 CF011 CF041 CF111 CG01 DA02 DA03 DA15 DB07 DC03 DC05 DC14 EA06

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】循環血液との接触表面を有し、前記表面は有機ポリシロキサン
    及びヘパリンからなるコーティングを有する物品であって、 有機ポリシロキサンは物品の表面に付着され、且つヘパリンのアニオン性基と
    イオン結合を形成するカチオン性基を有する、物品。
  2. 【請求項２】少なくとも一部が、金属、セラミックまたはガラスからなる、
    請求項１記載の物品。
  3. 【請求項３】少なくとも一部がポリマー材料からなる、請求項１または２記
    載の物品。
  4. 【請求項４】物品が、ポリエチレン、ポリアクリル酸、ポリプロピレン、ポ
    リ塩化ビニル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
    アルコール、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル、シリ
    コーンゴム、天然ゴム、ポリカーボネート、またはヒドロゲルからなるものであ
    る、請求項３記載の物品。
  5. 【請求項５】中空形状をなし、かつ循環血液との接触表面が内表面である、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の物品。
  6. 【請求項６】カニューレまたはチューブである請求項１〜５のいずれか１項
    に記載の物品。
  7. 【請求項７】血液酸素付加装置、血液フィルタ、またはヘモダイアライザで
    ある、請求項１〜５のいずれか１項に記載の物品。
  8. 【請求項８】有機ポリシロキサンがカップリング剤なしで付着されている請
    求項１〜７のいずれか１項に記載の物品。
  9. 【請求項９】有機ポリシロキサンがアルコール可溶性のものである、請求項
    １〜８のいずれか１項に記載の物品。
  10. 【請求項１０】有機ポリシロキサンがトリメチルアンモニウム基を有するも
    のである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の物品。
  11. 【請求項１１】有機ポリシロキサンが、グラフト重合されたポリオキシエチ
    レン鎖によってポリジメチルシロキサン主鎖と結合されたカチオン性基を有する
    ものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の物品。
  12. 【請求項１２】グラフト重合されたポリオキシエチレン鎖は、ヒドロキシル
    末端鎖および第４級アンモニウム末端鎖を有する、請求項１１記載の物品。
  13. 【請求項１３】ポリマーが、ポリ−［ジメチルシロキサン−共有結合−メチ
    ル−（３−ヒドロキシルプロピル）シロキサン］−グラフト−ポリ（エチレング
    リコール）［３−（トリメチルアンモニオ）プロピルクロライド］エーテルであ
    る、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の物品。
  14. 【請求項１４】請求項１〜１３のいずれか１項により定義された、コートさ
    れた物品を形成するための方法であって、 前記表面を、揮発性有機溶媒中で有機ポリシロキサン溶液と接触させ、かつヘ
    パリンと接触させること、 有機ポリシロキサンを物品の表面に付着させるとともに、ヘパリンのアニオン
    性基とイオン結合を形成するカチオン性基を有するようにすること、 前記揮発性溶媒を除去すること、 を含む方法。
  15. 【請求項１５】物品表面を、有機ポリシロキサンおよびヘパリンによって連
    続的にコートする、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】溶液中で有機ポリシロキサンの錯体およびアルコールを生成
    し、その溶液を物品表面と接触させる、請求項１４記載の方法。
  17. 【請求項１７】有機ポリシロキサンを、溶液中かつアルコール中にある間に
    、物品の表面と接触させる、請求項１４、１５および１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】アルコールが２−プロパノールである、請求項１７記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】処理表面が、マイクロポーラス材料からなる膜またはチュー
    ブの一方の面であり、膜またはチューブの他方の面には加圧ガスが供給される、
    請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】循環血液と接触する表面を有し、前記表面は有機ポリシロキ
    サンおよびアニオン性基を有する生物活性物質を有する物品であって、 有機ポリシロキサンは物品の表面に付着され、且つ生物活性物質のアニオン性
    基とイオン結合を形成するカチオン性基を有する、物品。
  21. 【請求項２１】生物活性分子が、診断用薬、増殖促進物質、抗体、プロスタ
    グランジン、またはプロテインである、請求項２０記載の物品。
  22. 【請求項２２】請求項１〜１３のいずれか１項に記載された物品の、血液の
    再循環における使用。
  23. 【請求項２３】実施例のいずれか１つにおいて実質的に説明された、コート
    物品の製造方法。
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