JPS6320552B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明に関連する医療用材料とは長期間血液ま
たは体液と直接接触する材料を意味し、例えば人
工血管、人工心臓弁、Ａ−Ｖシヤント、脳室シヤ
ント、血管留置カテーテル、血液透析用中空糸あ
るいは膜、人工心肺用中空糸および膜、人工心臓
および補助環環装置用血液ポンプおよび血液導出
入管を指すものである。これらの医療用材料に共
通して要求される特性は、長期間にわたる優れた
抗血栓性である。

従来、数多くの抗血栓性材料の研究が行なわれ
てきたが、これらの抗血栓性材料を概観してみる
と、次の２つに分類される。

(1) 材料表面への血液あるいは体液成分（タンパ
ク質、血小板、白血球、赤血球、および生体細
胞など）の付着を極力おさえる材料。

(2) 逆に材料表面に血液あるいは体液成分（タン
パク質、血小板、白血球、赤血球および生体細
胞など）を積極的に沈着させ、材料表面に生体
血管内膜と類似の偽内膜を形成させることによ
つて、抗血栓性を獲得する材料である。

(1)の材料については、血液あるいは体液成分と
材料表面との相互作用について詳細に研究されて
きたが、現時点まで長期間にわたつて、血液ある
いは体液成分の材料表面への付着を防止すること
が極めて困難であることがわかつてきた。しかし
ながら、短期間では血液成分、特に血栓の付着を
防止する材料の開発に成功しており、例えばポリ
エーテル型ポリウレタンとジメチルシロキサンの
ブロツク共重合体であるAvcothane（特願昭44−
70490）、セグメントポリウレタン（Artificial
Heart Program Conference Proceedings113、
1969）およびヘパリン化材料（特願昭47−87891）
（J.Biomed Mater.Res.11、251〜265、1977）な
どである。

その中でも血栓形成を有効に防止するヘパリン
を人工材料に結合させたヘパリン化材料は、短期
間においては最も優れた抗血栓性を有している
（Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs、21、436、
1975）。また、これらの材料は血液または体液成
分の付着を極力防止するという観点から平滑面を
有している。

一方、(2)の血液あるいは体液成分を材料表面に
積極的に沈着させ、生体膜類似の偽内膜を形成さ
せる材料としては、ポリエステル繊維あるいはポ
リテトラフルオロエチレ繊維を編み加工あるいは
織り加工した材料があり、これらは人工血管に応
用され一応の成功を得ている。

また近年、ポリテトラフルオロエチレンを急速
延伸し、加熱処理することによつて多孔性化した
Gore−TeXおよびポリエーテル型ポリウレタ
ンを湿式成型した多孔性ポリウレタン（Trans.
Am.Soc.Artif、Intern.Organs、23、253、1977）
人工血管への応用が検討されている。これらの材
料は、いずれも材料表面を粗面化あるいは多孔化
し、血液あるいは体液成分が材料表面に付着し易
くすることによつて、材料表面に生体細胞を増殖
させ生体膜類似の偽内膜を形成させようとするも
のである。

しかしながら、これら人工血管の素材であるポ
リエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ
ウレタンはいずれも抗血栓性に乏しく、人工血管
として血管中に挿入された初期のうちに過剰の血
栓が形成されてしまい偽内膜が形成されるまえに
血栓によつて閉塞してしまうという欠点がある。
特に、血栓性閉塞が生じ易い、小口径動脈（内径
が５mm以下）用人工血管あるいは静脈用人工血管
に関してこの傾向が著しく満足な結果は得られて
いない。しかしながら、初期の血栓形成がなく偽
内膜が形成されてしまうと抗血栓性は半永久的に
持続するという特徴を有している。

以上(1)、(2)の材料の長所および短所を整理する
と、(1)の材料、特にヘパリン化材料は短期間では
極めて優れた抗血栓性を有しているが、長期間留
置した際の抗血栓性に問題がある。

一方、(2)の材料の場合は、血液と接触した比較
的初期の期間に過剰な血栓が形成され易いという
短所はあるが、一旦偽内膜が形成されれば安定し
た長期間の抗血栓性が得られるという長所があ
る。したがつて(1)の材料の長所と、(2)の材料の長
所を兼ね備えた材料が理想的であり、それぞれの
長所を有する材料の研究を鋭意行なつたところ本
発明に到達した。すなわち、まず材料にヘパリン
を結合することによつて材料と血液が接触した比
較的初期の過剰血栓の形成を防止すると同時に、
ヘパリン化材料を粗面化あるいは細孔の多孔性化
することによつて血液および体液成分、特に生体
細胞を材料表面に積極的に付着させ、早期に均一
な偽内膜を形成させ、長期間にわたる安定な抗血
栓性を獲得する材料の開発に成功した。

以下に本発明に関して詳細に述べる。

本発明における多孔性素材として代表的なもの
は、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリ
ロニトリル、シリコーン樹脂、ポリスルホン、ポ
リカーボネート、ポリメチルメタクリレート、ポ
リアミド、ポリエステル、ボリプロピレン、ポリ
エチレン、ポリテトラフルオロエチレンおよびこ
れらポリマーの共重合体およびブレンド物などで
ある。

上記の素材を多孔化する方法としては、(1)湿式
成型法、(2)急速延伸法、(3)添加塩洗出し法、(4)発
泡剤添加法、(5)表面エツチング法などの通常の方
法が適応可能である。例えば、湿式成型法はポリ
ウレタン、ポリアクリロニトリル、ポリスルホ
ン、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレー
トなどの多孔化に有効であり、急速延伸法による
フイブリル化はポリアミド、ポリエステル、ポリ
プロピレン、ポリテトラフルオロエチレンなどに
応用が可能である。

また、添加塩法はポリアミド、ポリエステル、
ポリアクリロニトリルに適用可能である。

上記多孔性素材のヘパリン化法としては、(1)ヘ
パリンを単純に素材中に混入する方法、(2)素材に
塩基性基を導入し、ヘパリンの酸性基と静電的に
結合させる方法、および(3)ヘパリンのカルボキシ
ル基あるいは水酸基を利用して素材に共有結合す
る方法などがあるが、(2)の塩基性基を素材に導入
する方法が好ましい。この方法としては、塩基性
基を有するポリマーを上記素材にランダム、グラ
フトあるいはブロツク共重合するか、あるいはブ
レンドする方法および上記素材を多孔性化した後
に塩基性ポリマーを放射線照射、電子線照射、高
分子反応等によつてグラフト重合する方法などが
ある。

多孔性素材の細孔の平均孔径の範囲は0.1〜
100μであり、100μを越える孔径では強度が著し
く低下し、生体細胞が孔の中に侵入できる大きさ
すなわち、１〜50μが好ましい。

また、細孔としては、連通孔が好ましい。

一方、ヘパリン化方法としては、ヘパリンを単
純に素材に混入する方法はヘパリンが容易に多孔
性素材から流出してしまい抗血栓性が短期間に失
われてしまうという欠点があること、またヘパリ
ンを多孔性素材に共有結合する方法は抗血栓性に
乏しいことから多孔性素材に塩基性基を導入し、
ヘパリンを静電的に結合する方法が最も好まし
い。ヘパリンの結合量は0.5〜30wt％の範囲であ
るが、0.5wt％未満では血栓が形成され易く、ま
た30wt％と越えると偽内膜の形成が困難であり、
好ましくは２〜15wt％である。

素材の多孔性化法としては、孔径の調節および
成型法が比較的簡単で、かつ素材への応用範囲の
広い湿式成型法が好ましい。また、多孔性素材と
しては機械的特性が優れ、同時に塩基性基を導入
し易く、かつ湿式成型法が可能なポリウレタン、
ポリ塩化ビニル、ポリアクリロニトリルなど、お
よびこれらの共重合体が好ましい。

これらの素材への塩基性基の導入方法としては
例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、
ジエチルアミノエチルメタクリレート、ジメチル
アミノエチルアクリレート、ビニルピリジンなど
の３級窒素を有する単量体をポリウレタン、ポリ
塩化ビニル、ポリアクリロニトリルに共重合する
か、または上記単量体を含有するポリマーをブレ
ンドした後に、臭化エチルなどのハロゲン化アル
キルあるいは臭化水素、モノクロル酢酸などの周
知の４級化剤を用いて、３級窒素を４級化する方
法が好ましい。ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、
ポリアクリロニトリルなどの多孔性化法として
は、上記塩基性ポリマーを共重合あるいはブレン
ドした後に、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、テトラハイドロフランあるいはこれ
らの混合溶媒に溶解し、その溶液中に適当な型を
浸漬し引き上げ、溶媒を乾燥除去する前に水、ア
セトン、メタノール、エタノール、エチレングリ
コール、グリセリンなどあるいはその混合液の沈
澱剤中に浸漬し、湿式成型し多孔性化する方法が
最も好ましい。

多孔性素材の平均孔径は、ポリマー濃度、ポリ
マー溶液の溶媒種、乾燥条件、沈澱剤種などによ
つて任意に調節できる。

ヘパリン化は、上記方法によつて塩基性基を導
入した多孔性成型物を0.1〜10wt％ヘパリン水溶
液中に常温〜80℃で６時間〜24時間浸漬すること
によつて行なわれる。

以上の方法によつて製造された多孔性ヘパリン
化材料の抗血栓性の評価は本材料によつて種々の
口径の人工血管を作製し、成犬の胸部大動脈、腹
部大動脈、腸骨動脈および下大静脈に移植し、血
栓形成および偽内膜の形成過程を経時的に調べる
ことによつて行なつた。また、本材料をカテーテ
ル状に成型し、成犬の大腿静脈から下大静脈中に
留置し、経時的に血栓形成と偽内膜の形成過程を
調べた。

これらの評価の結果、本発明による多孔性ヘパ
リン化材料の抗血栓性は極めて優れていると同時
に、本材料の細孔中に生体成分が侵潤し、薄い均
一な偽内膜が早期に形成されることが明らかとな
つた。

以下に実施例を示す。

実施例 １ 塩基性ポリマーとして、塩化ビニル／４級化ジ
メチルアミノエチルメタクリレート共重合体１部
とポリエーテル型ポリウレタン２部をジメチルホ
ルムアミド溶液中で混合し、10wt％の濃度のブ
レンド溶液を作成し、径が1.5mmのガラス棒を溶
液中に浸漬し引上げると同時に沈澱剤である水中
に常温で浸漬し、多孔性化した後にガラス棒を除
去し、外径約２mm、長さ約30cmの連通多孔性樹脂
からなるカテーテルを作製し、3wt％の濃度のヘ
パリン水溶液中に60℃で２日間浸漬し、ヘパリン
化を行ないエチルアルコール中に浸漬し、滅菌す
ると同時に保存した。本材料の孔径は、平均2μ
でヘパリン結合量は7.5wt％である。

本材料からなるカテーテルを成犬の右大腿静脈
から下大静脈中に留置し、移植後２週間、４週間
目に下大静脈を切開し、血栓形成および偽内膜形
成を観察した。その結果、カテーテル表面には赤
色血栓は観察されず、移植後２週間経過カテーテ
ル表面には血液成分（タンパク質、血小板など）
の薄い沈着物が見られ、４週間経過カテーテルに
はすでに細胞の付着が観察された。

実施例 ２ アクリロニトリル／４級化ジメチルアミノエチ
ルメタクリレート共重合体の濃度15wt％ジメチ
ルアセトアミド溶液を作成し、実施例１の場合と
同様の方法によつて多孔性化した後、ヘパリン化
を行ない、外径約1.5mm長さ約30cmの多孔性ヘパ
リン化材料からなるカテーテルを作製した。孔径
の平均値は5μであり、ヘパリンの結合量は約
12wt％であつた。

本カテーテルを成犬の頚静脈から上大静脈に３
週間移植したところ赤色血栓の形成は認められ
ず、偽内膜形成の初期の過程である細胞の接着が
見られた。

実施例 ３ 塩基性ポリマーとしてメチルメタクリレート／
４級化ジメチルアミノエチルメタクリレート共重
合体１部とポリエーテル型ポリウレタン３部のブ
レンド物の濃度10wt％のジメチルアセトアミド
溶液を作成し、円筒状のポリエステル繊維の平織
りメツシユを巻いたガラス棒を該溶液中に浸漬
し、ポリマー溶液を充分ポリエステル繊維間に浸
込ませ、ガラス棒を該溶液から引上げると同時に
沈澱剤であるアセトン中に浸漬した後、水中に浸
漬することによつて多孔化し、ヘパリン化を行な
い補強用ポリエステルメツシユ入り人工血管を作
製した。本材料の孔径は平均5μであり、ヘパリ
ンの結合量は約10wt％であつた。上記の工程で
内径８mm、４mm、３mmの多孔性ヘパリン化材料に
よる人工血管を作製し、内径８mm、長さ約５cmの
人工血管を成犬の下大静脈中に、また内径４mm、
長さ５cm、内径３mm、長さ５cmの人工血管をそれ
ぞれ成犬の腸骨動脈に移植し、移植後２週間、４
週間目に解剖し、血栓形成および偽内膜形成過程
を観察した。

その結果、いずれの移植部位にも血栓形成は認
められず、移植後４週間目の人工血管内壁にはす
でに細胞の沈着が見られた。

比較実施例 １、２ 比較例１と同様な組成の塩化ビニル／４級化ジ
メチル−アミノエチルメタクリレート共重合体
〔70／30（wt／wt）〕１部とポリエーテル型ポリウ
レタン２部をジメチルホルムアミド溶液中で混合
し、比較実施例１としてポリマ濃度20wt％、比
較実施例２として5wt％のブレンド溶液を作成し
た。実施例１と同様に成型を行なつた。

ただし、比較実施例１では水中に進漬後、60℃
で３時間乾燥させ、多孔性化させた。成型後、実
施例１と同様の方法でヘパリン化、減菌を行なつ
た。

材料の平均孔径は比較実施例１で0.02μ、比較
実施例２で150μであり、ヘパリン結合量はいず
れも7.3wt％であつた。

比較実施例１の材料からなるカテーテルを、実
施例１と同様の方法で評価したところ、カテーテ
ル表面には赤色血栓は観察されなかつたが、移植
後４週間以上経過しても細胞の付着が認められ
ず、偽内膜の形成が実施例１の材料に比べて遅い
ことがわかつた。

また、この材料を人工血管として実施例３と同
様の方法で評価すべく、成犬の腸骨動脈と血管用
丸針（No.3）を用いて吻合を試みたが、吻合部
が引き裂かれ、吻合することができなかつた。

一方、実施例１の材料の強度は15Kg／cm²であつ
たのに対し、比較実施例２の材料からなるカテー
テルは強度が0.7Kg／cm²と著しく低く、挿入、固
定など実用操作に耐えるものではなかつた。

さらに、この材料を実施例３と同様の方法で入
工血管として評価したが、血液の漏出が著しく使
用が不可能であつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ４級化窒素を含む重合体からなり、平均孔径
   が0.1〜100μの細孔を有する多孔性材料に、0.5〜
   30wt％のヘパリンが結合されてなる抗血栓性医
   療用材料。