JPH0575429B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は血管補綴物に関し、更に詳しくは長期
間存性に優れ、殊に中口径、小口径の人工血管と
して適用可能な新しい血管補綴物に関する。 従来の技術 一般に血管径の欠陥は縫合あるい吻合技術によ
つて矯正される。すなわち、病理部分を切除した
後、人工血管を縫合あるいは吻合の手段により置
換するものである。 血管、咽頭あるいは気管等の如き生体内の器官
または真皮あるいは脳膜等の如き薄膜組織のため
の人工器官が開発されているが、それらが生体内
に受け入れられて成功する条件の一つは、移植さ
れた人工器官中に生体組織が生長して行くことを
可能ならしめるように、人工器官を構成する壁が
有孔性を有する事である。それ故、人体内及び動
物体内の血管の治療及び置換の際に、種々の大き
さで、かつ種々の生体内の部位で使用される人工
血管移植体は、一般には通水性を有する組み合わ
された繊維、ストランド、又は糸から成る多孔性
構造で、かつ可撓性のある管から成り立つてい
る。 従来より使用されている人工血管は、この様な
構造を有することによりそれが生体内の血管に縫
合あるいは吻合されると凝血によりこの内面に極
めて薄い内膜が形成され、更に内膜への新生血管
の浸入により、内膜に永続的に栄養が補強され、
内膜の器質化が進行する。即ち、血栓の固着のた
めにも、又、人工血管内面の新生する内膜の器質
化のための新生血管の浸入のためにも、人工血管
壁は、適切な編目もしくは織目等の有孔生が是非
必要である。この編目もしくは織目は網目構造は
巨視的な網目（例えば繊維の編んだ網目）であつ
て100μ〜1μの間にある。 このような有孔性を有する人工血管として、現
在ポリエステル繊維の織物又は編物からなる人工
血管や、延伸によつて内表面をフイブリル化（小
繊維構造化）した多孔性四弗化エチレン人工血管
が実用に供されている。 本発明が解決しようとする問題点 これら現在実用に供せられている人工血管は内
径が比較的大きい時にはかなり高い成功率で実用
化されている。特に動脈への血管補綴では内径が
約７mm以上になると、良好な功績の治めている。
それにもかかわらず細い内径血管補綴物では臨床
的に許容できるものがない。特に静脈へ適用した
時の成功率は動脈の場合よりも更に悪い。動脈と
比べて静脈の血液速度が小さく、人工静脈におい
ては抗血栓性を獲得するための血小板の粘着、凝
集能を抑制することが特に重要となるがこれが十
分には満足されていない。 適当な有孔性血管が動脈に移植すると、まず凝
血でその細孔が塞がり、血管の内面は凝血層でお
おわれる。この凝血層はフイブリンでできており
血管の材料、表面構造などによつてその厚みが変
化する。ポリエステル、四弗化エチレン系の人工
血管を用いた時のフイブリン厚みは0.5〜１mmに
も達するので、実際に安心して使用できるのは口
径10mm以上の動脈用人工血管であり、これより口
径の小さい人工血管では、長期開存に不安があり
このフイブリン層厚化によつても閉塞しない程度
の血管径即ち内径５〜６mm以上の動脈でしか用い
ることができないし、その長期開存成績も芳しく
ないのが現状である。また人工血管の厚みが増す
程内面にできるフイブリン層が厚くなる傾向にあ
り径の細い血管では厚みの薄いもの、あるいはデ
ニール数の小さい細い繊維の編物、織物を使用し
なくてはいけないが、その到達可能な繊維径には
限界がある。 又静脈血管補綴の場合の開存成功率は動脈血管
補綴の開存成功率より遥かに低いことが知られて
おり、静脈用人工血管として使用出来るものは現
在存在していない。動脈用人工血管も口径６mm以
下で実用に供することが可能なものは現在出現し
ていない。人工血管とての必要条件として(1)毒性
のないこと、(2)異物反応がないこと、(3)耐久性が
あり劣化しないこと、(4)弾性、伸展性があるこ
と、(5)抗血栓性があること、(6)器質化治療が良好
であること、(7)縫合し易いこと、(8)各種の形態が
つくれること、(9)漏血が少ないこと、(10)滅菌が可
能であることなど多くの要求性能があるが、何よ
りも重要なのは長期に亘つて血管としての機能を
示すこと、即ち長期開存性である。 問題点を解決するための手段 本発明者らは血管補綴物（人工血管や血管補綴
パツチを含む）の特殊な加工処理によつて、優れ
た長期開存性を付与する方法について鋭意研究を
勧め、現在実用段階にある大口径人工血管の長期
開存成績を大幅に向上させるとともに、中口径、
小口径人工血管への実用化、更に静脈用血管の実
用化への道を開くことに成功したものである。本
発明は血管補綴物の少なくとも血管接触面の一部
にポリシロキサンの架橋網目に水溶性高分子を交
絡させて相互浸入網目構造を形成させたことを特
徴とするものであり、又水溶性高分子を溶解して
なる水系溶液に水によつて活性化する架橋性の含
珪素化合物を混合して生成した水系ゾルで血管補
綴物を処理することを特徴とする生体適合性のよ
い血管補綴物の製造方法に関する。 本発明の第１は、ポリシロキサンの架橋網用構
造の分子ネツトワークに水溶性高分子化合物を交
絡させた組成物を上記血管補綴物の少なくとも血
液接触面に形成させる特殊な処理をした血管補綴
物にするものであり、ここでいう水溶性高分子に
はヘパリン、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール−ポ
リプロピレングリコール共重合体、又はブロツク
共重合体（Ａ−Ｂ型、Ａ−Ｂ−Ａ型等を含む）、
ポリビニルピロリドン、可溶性コラーゲン（アテ
ロコラーゲン）、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポ
リメタクリル酸、ポリヒドロキシエチルメタクリ
ル酸、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミ
ドなどの親水性アクリル酸又はその誘導体、さら
にポリビニルアルコール、２−アクリルアミド−
２−メチルプロパンスルホン酸、ジアセトンアク
リルアミド、アルギン酸、水溶性澱粉、メチルセ
ルロース、コンドロイチン硫酸（又はその塩）、
酸化澱粉（ジアルデヒド澱粉）、ポリサツカライ
ド（多糖類）などの天然水溶性高分子等が含まれ
る。 本発明の第２はヘパリンを必須成分とし、これ
に加えて水溶性高分子をポリシロキサンの架橋網
目分子に交絡させヘパリンの抗血栓機能をも充分
に発揮させた特殊な加工処理、血管補綴物に関す
るものである。 本発明の第３はヘパリンとポリビニルアルコー
ルを必須成分とするポリシロキサンの架橋網目分
子ネツトワークに水溶性高分子を交絡させた組成
物で加工処理した血管補綴物に関する。 血管補綴物において小口径の人工血管の実用化
にたちはだかる最大の問題は、内皮膜生成の前段
階に生ずる血栓層（〜１mm）や、内皮膜の肥厚に
よる閉塞である。これを防ぐために人工血管を予
めヘパリン入り生理食塩水で処理したり、第３級
アンモニウム塩とヘパリンとをコンプレツクス
（第４級アンモニウム塩）として含浸させるなど
の方法も試みられているが、ヘパリン分子は容易
に流出してヘパリンの効果は極く初期の短時間し
かもたず、一方ヘパリンの流出を防ぐために、何
んらかの化学的方法でヘパリン分子を血液接触面
に化学結合させると、化学的変性によつてヘパリ
ンの効果が激減することが知られている。したが
つてヘパリン分子を人工血管の内腔に有効に固定
化する優れた方法は全くないといつてよい。 永田、伊予田らは特開昭52−111289号で興味あ
る方法を提案している。即ち永田、伊予田らは室
温硬化型のシリコンゴムに使用する有機珪素重合
体、中間体（通常液状高分子で末端水酸基又はア
セチル基のポリシロキサンであり水に全く不溶。
これに室温硬化型のシランカツプリング剤を加え
て３次元構造としてシリコンゴムとする）と第４
級アンモニウム化合物と塩をつくらせることによ
つて有機溶媒に可溶化したヘパリンとを（通常の
ヘパリンは水に易溶であるが有機溶剤にとけな
い）、例えばジクロロメタン中において共存させ
有機珪素重合体中間体の縮合架橋反応を、シラン
カツプリング剤の作用で行いシリコーンゴムと
し、その網目構造中にヘパリンを共有結合によつ
て安定に保持しているとしている。この方法での
特徴は材料に有機珪素重合体を中間体として用い
ること、又この有機珪素重合体は水にとけないた
め、ヘパリンを有機溶剤に可溶化する手段をとつ
ていること、反応によつてヘパリンが有機珪素化
合物と反応して共有結合を生じ、ヘパリンが化学
変性をうけていること等が示されている。すでに
述べたようにヘパリンは化学的に変性をうけるこ
とによつてその効果を激減するので実際の効果は
それ程期待出来ない。 本発明者は人工血管の凝血を抑えるか表面に生
じる凝血層を出来るだけ薄くし、ひいては内皮膜
の肥厚を最小にする手段を鋭意研究し、血管補綴
物の少なくとも内表面に水溶性高分子をポリシロ
キサン分子網目に交絡させて交互浸入網目構造
（IPNと略す Interpenetrating Polymer
Networks L.H.Sperling Encyclopedia
Polymer Science and Technology、
Supplement Vol.1、288、1976 Interscience
Publishers、New York）をつくらせることによ
りこの目的を達することを見出し本発明に到達し
たものである。ここで重要なのはポリシロキサン
のIPNをつくらせることにあり、既述の永田、伊
予田らの方法ではこの交互浸入網目構造（IPN）
が有機珪素重合体（中間体：高分子量）を用いて
いるために、形成しないことによる。交互浸入網
目構造をとらせるには重合体に完全に混じり合う
状態で架橋反応をおこすことが必須で、２種以上
の重合体を混合すると完全に混り合わず巨視的に
は一見混合しているようにみえても微視的にはミ
クロの相分離が生じており、換言すれば２種以上
の重合体が分子的に混じり合わず夫々同じ組成の
重合体がミクロの集合体（アグレゲート）をつく
り、このミクロ集合体が混じり合つている状態に
なつている。 理想的に交互浸入網目構造をとらせるには架橋
性官能基をもつ分子すなわち架橋性単量体ないし
オリゴマーの状態で用いこの単量体ないしはオリ
ゴマーを架橋縮合させ、縮合に際して共存する重
合体分子を交絡しながら交分子に生長させるのが
よいことを本発明者らは見出し、これに改良を加
えて本発明に到達した。 以下本発明の第１の発明について詳述する。 第１の発明は血管補綴物の少なくとも血液接触
面を水溶性高分子をポリシロキサン分子を網目に
交絡させた交互浸入網目構造物で処理したもので
ある。水溶性高分子としてはすでに述べた高分子
を含めて、水溶性の合成高分子、天然高分子が広
く用いられるが、殊に好ましいものはポリエチレ
ングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール−ポリプロピレングリコール
共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール、ゼラチン、ヘパリン、アテロコラーゲ
ン、アルギン酸、コンドロイチン硫酸（又はその
塩）、ポリサツカライド（多糖類）からなる群か
ら選ばれた少なくとも一つを用いることにある。
本発明で用いる加工処理液は、上述の水溶性高分
子を用いるので水又は水系（水と有機溶剤の混合
系）を用いる点に特徴があり、従つて既術の永
田、伊予田らの方法による水に不溶の有機珪素重
合体中間体を用いることは出来ない。 本発明で用いる珪素化合物は、重合体でなくモ
ノマー（単量体）であり、網目構造を有するポリ
シロキサンを形成させるために、活性化処理によ
つて架橋性官能基（水酸基）を３ケ以上生じるよ
うな低分子の含珪素架橋剤を必須成分として使用
する。 ここでいう含珪素架橋剤とは珪素のその分子内
に１ケ以上有し、適当な活性化手法によつて架橋
能を生じるような官能基を有する化合物を指し、
暮第的にはシリコンゴムやシリコン樹脂の室温架
橋剤、シランカツプリング剤として知られている
公知の化合物が広く用いられる。 これらの含珪素架橋剤として、水によつて活性
化される官能基を有するものが好ましく用いられ
る。これらの代表例はSiO−COR、Si−OR
（Ｒ：CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉などの炭素水
素）、Si−OX、Si−Ｘ（Ｘ：Cl、Brなどのハ
ロゲン）、Si−NR₂（Ｒ：上記と同じ）などがあ
る。このような含珪素架橋剤を用いたときに生成
される架橋含珪素重合体はポリシロキサン構造を
とる。 水によつて活性化して架橋能を発揮し、ポリシ
ロキサン架橋体を形成する分子内に珪素原子１ケ
を有する含珪素架橋剤の例としては一般式 RnSiR′_4-o（式中Ｒはアルキル基、アリール基
などの炭化水素残基を、R′はアルコキシ基、ア
シルオキシ基、ハロゲン又はアミン残基を、ｎは
0.1を表す）で表される化合物がある。 具体的な例としては、たとえばテトラアセトキ
シシラン、メチルトリアセトキシシラン、エチル
トリアセトキシシラン、プロピルトリアセトキシ
シラン、ブチルトリアセトキシシラン、フエニル
トリアセトキシシラン、メチルトリエトキシシラ
ン、エチルトリエトキシシラン、テトラエトキシ
シラン、フエニルトリエトキシシラン、プロピル
トリエトキシシラン、ブチルトリエトキシシラ
ン、メチルトリメトキシシラン、テトラメトキシ
シラン、エチルトリメトキシシラン、プロピルト
リメトキシシラン、ブチルトリメトキシシランあ
るいはテトラクロロシラン、メチルトリクロロシ
ラン、エチルトリクロロシラン、ブチルトリクロ
ロシラン、ビニルトリアセトキシシラン、ビス−
（Ｎ−メチルベンジルアミド）エトキシメチルシ
ラン、トリス−（ジメチルアミノ）メチルシラン、
ビニルトリクロロシラン、トリス−（シクロヘキ
シルアミノ）メチルシラン、ビニルトリエトキシ
シラン、γ−グリシドキシプロピルトリメトキシ
シラン、テトラプロポキシシラン、ジビニルジエ
トキシシランなど代表例として挙げることができ
る。 又、珪素をその分子中に２ケ含む含珪素架橋剤
の代表例としては、例えば、ヘキサアセトキシジ
ロキサン、１，３−ジメチルテトラアセトキシジ
シロキサン、１，３−ジビニルテトラエトキシジ
シロキサンのような一般式 R_oR′_3-o−Si−Ｏ−SiR_nR″_3-n（式中ｎ、ｍ＝
０、１、２、３、ｎ＋ｍ＝０、１、２、３のいず
れか、Ｒは架橋能のない炭化水素残基、R′、
R″は適当で活性化手段で架橋能を示す基を示す）
で表される化合物が挙げられる。 珪素をその分子中に３ケ含む含珪素架橋剤の例
としては１，３，５−トリメトキシ−１，１，
３，５，５ペンタメチルトリシロキサン、１，
１，３，３，５，５−ヘキサアセトキシ−１，５
−ジメチルトリシロキサンなどを挙げることが出
来る。 これらの含珪素架橋剤としては公知の室温架橋
型のシランカツプリング剤が広く用いられ、例え
ばPetrarch System Inc.（ペトラーチシステムイ
ンコーポレイテツド）発行のカタログSilicon
Compounds、Register ＆ Review1979や同
社のSilicones1981に記載されているすべての
含珪素架橋剤を用いることが出来る。 以上に述べた架橋性（即ち３官能性）の含珪素
化合物に加えて２官能性の縮合によつてSi−Ｏ−
Si結合を順次生じてポリシロキサンを生じるよう
な低分子の含珪素化合物を併用してよいことは勿
論である。このような２官能性の含珪素化合物と
して、珪素原子に２ケの炭化水素基を有し、分子
中に２ケの水によつて活性化されて架橋能を生じ
る官能基を有する、たとえば一般式（）

【化】 （式中R₁〜R₄は同種又は異種の炭化水素基、ｎ
は０、１、２、３等の正の整数、Ｙ及びY′は同
種又は異種の水によつて活性化される架橋性官能
基をそれぞれ表す） で示される含珪素化合物がある。これらの化合物
は、珪素原子に２ケの架橋性のない炭化水素基と
分子中に２ケの架橋性官能基を含有する。それら
の例としてはジメチルジアセトキシシラン、ジエ
チルジアセトキシシラン、ジメチルエトキシシラ
ン、ジエチルジエトキシシラン、メチルエチルジ
メトキシシラン、ジエチルジメトキシシラン、ジ
メチルジクロロシラン、メチルフエニルジアセト
キシシラン、ジフエニルアセトキシシラン、ジベ
ンジルアセトキシシラン、ジビニルエトキシシラ
ンなどがある。又、１，１，３，３−テトラメチ
ル−１，３−ジアセトキシジシロキサン、１，
１，３，３−テトラメチル−１，３−ジメトキシ
ジシロキサン、１，１，３，３−テトラエチル−
１，３−ジエトキシジシロキサン、１，１，３，
３，５，５−ヘキサメチル−１，５−ジアセトキ
シトリシロキサン、１，１，３，３，５，５−ヘ
キサエチル−１，５−ジエトキシトリシロキサ
ン、１，１，３，３，５，５−ヘキサメチル−
１，５−ジメトキシトリシロキサン、１，１，
１，５，５，５−ヘキサメチル−３，３−ジアセ
トキシトリシロキサン、１，１，１，３，５，５
−ヘキサメチル−３，５−ジアセトキシトリシロ
キサンなども挙げられる。 さて本発明の血管補綴物の少なくとも内面を本
発明の親水性高分子の交互浸入網目構造に形成さ
せるには、まず加工用の処理液を調製するが、こ
の調製方法は、まず水溶性高分子を水、又は水系
の溶剤に溶解し、均一の溶液となし、その溶液
に、上述の含珪素化合物を添加する。この順序が
大切であつて、この順序を逆にして、含珪素化合
物の縮合が先に進んで分子量が増大してから、水
溶性の高分子（又はその溶液）を加えると、夫々
の分子が同種間でミクロに集合体につくつて目的
とする交互浸入網目構造をつくらせることが出来
ない。含珪素化合物は水と反応してシラノールを
生じるが低分子であるためと生じた親水性−OH
の作用で水系媒体中で水溶性高分子と自由に混じ
り、その状態で縮合反応が進み、水溶性高分子を
交絡しつつエマルジヨンないし溶液を形成する。
系のPHは溶液もしくはエマルジヨンの安定性の面
からみてPH＝２〜４近傍が望ましい。PHが４をこ
えると系がゲル化することがある。 この処理溶液での重要な特徴は縮合によつて生
成するポリシロキサンと水溶性高分子とは原則と
して化学的に反応しておらず、分子に交絡してい
ることである。これまでに水溶性高分子、たとえ
ばゼラチンをコーテイングし、これを水に不溶性
にするためにホルムアルデヒドやグルタルアルデ
ヒドで架橋処理する方法などが試みられている
が、この場合には２官能のアルデヒド基が水溶性
高分子のゼチチンと反応して架橋するものであ
り、架橋はゼラチン分子自身をとりこんだ架橋と
なつている。 本発明は架橋はポリシロキサン分子において生
じ水溶性高分子は物理的な交絡によつて不溶化し
ている点に重要な意義がある。この方法では水溶
性高分子は化学変性を受けていないので、たとえ
ば水溶性高分子がヘパリンやゼラチンの場合、こ
れらが固定化され不溶になつているが本来の性
能、生体適合性は全く失われておらず、しかもこ
れらの化学物はポリシロキサン網目に包蔵されて
いるのではなく交絡しているため、これらの分子
鎖は、血液と接したときに自由に泳ぐように運動
出来るものである。換言すればこのような交互浸
入網目分子に交絡した水溶性分子は血液の流れに
流出せず、しかも血管補綴物の表面に高濃度に存
在することになる。又ここで重要なことは縮合に
よつて生じたポリシロキサンは疎水性となり交絡
した水溶性高分子との間で疎水性−親水性のミク
ロ不均質構造を生じ、このような構造は生体の血
管壁のミクロ構造と酷似しており、生体適合性な
いし抗血栓性に大きい寄与をしていると本発明者
は考えている。 本発明の第２は、ポリシロキサン分子の網目分
子構造ネツトワークに交絡させる水溶性高分子と
してヘパリンを必須成分として用い、これに加え
て水溶性高分子を併用するものである。ここで用
いるヘパリンは、血管補綴物の血液接触面に、ま
ず生じる凝血を防止し、もしくは凝血膜の生成の
スピードを著しく遅延させるか、もしくは生成し
た凝血栓膜の厚さを著しく薄く抑制するのに卓効
があり、交絡した高分子化合物は、生体との親和
性に富み内皮細胞の生育を促進する。 中でも生体適合性のある高分子として、血液中
のアルブミンを選択的に吸着するポリエチレンオ
キサイドや、本来生体成分であるゼラチン、アテ
ロコラーゲン、又は代用血漿として用いられるポ
リビニルピロリドン、生体適合性のよいポリビニ
ルアルコール、コンドロイチン硫酸、ポリサツカ
ライド（天然多糖類）が特に好ましく用いられ
る。 このようなヘパリンと水溶性高分子（いずれも
親水性）をポリシロキサン網目分子（疎水性）に
交絡させたもので血液接触面を処理した血液補綴
物はまず血栓を生じ難いこと、血栓膜を生じても
非常に長時間を要し、しかも血栓膜が薄いこと、
内皮膜の生成にも時間を要するが、その間に血栓
の成長がなく、内皮膜の肥厚がないことなど長い
間垂涎の的であつた小口径人工血管実用への道を
開いたものである。 本発明の第３は、本発明の加工処理液の調製の
際にポリビニルアルコールを共存させる、ヘパリ
ンと水溶性高分子のポリシロキサン交互浸入網目
構造物によつて処理した血管補綴物に関する。 加工処理液にポリビニルアルコールを共存させ
ると、今のところ理由はさだかでないが調製液の
安定性が著しく向上するのみならず、生体適合性
も優れていることを本発明者は見出した。ポリビ
ニルアルコールが存在しない場合、加工処理液が
不安定なことがあり、ポリシロキサン分子が分離
して沈澱物となつて系から分離する現象が時とし
てみとめられることがあるが、この系にポリビニ
ルアルコールが存在すると、この現象がみられ
ず、長期に亘つて加工処理液が安定である。 本発明に用いられるヘパリンはナトリウム塩、
カルシウム塩、リチウム塩であつてよい。又、本
発明で特に好ましい水溶性高分子化合物としては
ゼラチン、アテロコラーゲン、アルギン酸、コン
ドロイチン硫酸（又はその塩）、ポリサツカライ
ド等の天然高分子がある。アテロコラーゲンは本
来不溶性のコラーゲンをペプシンで処理して可溶
性としたものであり、ゼラチンともども本来生体
内に存在するものであり、しかも抗原抗体反応は
ない。これらの天然の化合物は、内皮膜の生成に
有益な作用をするものと考えられる。 本発明に用いられる好適な水溶性の合成高分子
化合物としてはポリエチレングリコール又はその
共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコールが殊に好ましい。ポリエチレングリコー
ルは血液中からアルブミンを選択的に吸着する特
殊性があり、吸着したアルブミンは抗血栓付与に
重要な役割を果たす上、ポリエチレングリコール
は繊維の柔軟性を付与する性質があり、処理後の
血管補綴物が非常に柔軟性に富み、取り扱い易
く、血管など生体組織への縫合も容易である。柔
軟性を与えるにはポリエチレングリコールは液状
のもの（分子量600以下）を用いると最も効果が
あるが、蝋状のもの（分子量800〜1500）、フレー
ク状のもの（分子量1600〜3000）もいずれも用い
ることが出来る。ポリビニルアルコールは分子量
300〜5000までの間で用いることが出来るが鹸化
度は95％以上のものが好ましい。ポリビニルアル
コールは生体に対し異常な反応を全くおこさず、
生体適合性がよいので好ましく用いられる。ポリ
ビニルピロリドンは、代用血漿としても用いられ
るものであり分子量300〜10000までの間で好まし
く用いられる。又ジアセトンアクリルアミド重合
体、ポリ−２−アクリルアミド−２−メチルプロ
パンスルホン酸（又はその塩）の如き水膨潤性の
大きい高分子も好ましく用いられる。 本発明に適用される人工血管は特に限定する必
要はないが、ポリエステル繊維編織物よりなる血
管補綴物、延伸フイブリル化処理した弗素樹脂系
のいわゆるEPTFE（Expanded Pobytetrafluor
Ehylene）血管補綴物が用いられる。前者は平織
とメリヤス編みがあり、ポリエステル繊維が夫々
網目構造をとり、有効性を付与して編織されてい
る。後者は延伸によつてフイブリル化（連結小繊
維化）されていて小繊維のオーダーは1μ〜100μ
位になつているものである。本発明はこれ以外の
人工血管にも適用出来、例えばコラーゲン繊維の
編織血管補綴物や動物の生体の一部を利用した例
えば豚の尿道組織を利用した人工血管、牛頚動脈
を利用したもの、人臍帯静脈血管などを利用した
ものにも適用出来る。血管補綴物としては人工血
管や心臓用パツチ、心臓血管系パツチ、抹消血管
空パツチなども含まれる。 処理する方法は、本発明の処理液に、上記血管
補綴物を充分に浸漬し、血管補綴物の表面を充分
に接触させて編織網目、ないしフイブリル化した
微細繊維部に充分にぬらして乾燥すればい。又こ
の浸漬の前に予めグロー放電を行つて処理液と血
管補綴物の内面の親和性をあげてもよい。溶剤の
蒸発に伴つて用いた高分子、シロキサン成分は濃
縮し、縮合架橋反応が進行して分子網目を逐次完
成し、本発明の加工処理が完成する。加工処理む
き血管補綴物が弗素樹脂系のPTFEの場合、処理
表面の疎水性を減じるために予め水溶性の有機溶
剤、例えばテトラヒドロフラン、アセトン、アル
コールなどで処理して、これらの溶剤で加工表面
をぬらした上で本発明の加工処理を行うと、血管
補綴物の表面を満遍なく行えて好ましい。 作 用 本発明の特徴は、すでに詳細にのべたように第
１に、血管補綴物の血栓膜の形成を遅延させかつ
生成膜が薄いこと、第２に内正膜が薄く、この膜
が肥厚しないこと、したがつて第３の特徴として
小口径人工血管が長期に亘つて開存性を保つこ
と、第４に本加工処理によつて、ポリエステル編
織物血管補綴物は漏血がほとんどなく従来のいわ
ゆるプレクロツテイングが不要であること、第５
に本加工処理によつて編織物繊維同志が接着する
ために、繊維のほつれがないことなどの特徴を有
している。本発明において従来ポリエステル繊維
では、内皮膜生成を促進するため有孔性が必要で
あり、一方この有孔性のために漏血が生じ、これ
を防ぐために、治療前に患者の血液で処理してそ
の孔を患者自身の血液で凝血させることによつて
穴ふさぎを行うプレクロツテイングが不可欠とさ
れていた。本発明は水溶性の高分子を分子交絡に
よつて不溶化しているために、これらの水溶性分
子は溶出しないが水を吸収して膨潤するために血
液の漏出を防ぎプレクロツテイングの必要をなく
したものでこの点のみをもつてしても大きい意義
を有するものである。 以下、本発明を更に具体例によつて詳細に説明
する。 実施例 １ 交互浸入網目高分子溶液の調製１−(1) ポリエチレングリコール（分子量6000）を水に
溶解し、30％溶液として室温で激しく撹拌しなが
ら、メチルトリアセトキシシランの30％溶液を注
意深く滴下した。ポリエチレングリコールとトリ
アセトキシシランの重量比は3/2である。滴下終
了後、PHを３に調節して一時間撹拌を続行して得
た溶液を調製溶液（１−(1)）とする。 交互浸入網目高分子溶液の調製１−(2) ポリビニルアルコール（重合度1800、鹸化度
99.8％）を水にとかし20％溶液とした。35℃に保
ち、用いたポリビニルアルコールに対し40重量％
のテトラアセトキシシラン−ジアセトキシジメチ
ルシラン混合物（８：２）のテトラヒドロフラン
溶液を注意深く滴下した。溶液のPHは３に調節し
た。溶液はやや乳白色気味のものである。これを
調製溶液（１−(2)）とする。 交互浸入網目高分子溶液の調製１−(3) 市販のゼラチンを水と混合し、昇温させて均一
の溶液とした。これを72℃に保ち、テトラメトキ
シシランとメチルトリメトキシシラン混合物
（８：２）を滴下し、塩酸でPH＝2.5とし、撹拌し
た。まずオイル状のシリコーンが上層に分離する
が撹拌を続行すると粘稠な均一ゾルとなる。これ
を調製溶液（１−(3)）とした。 交互浸入網目高分子溶液の調製１−(4)〜(7) ポリビニルピロリドン、アテロコラーゲン、ポ
リエチレングリコール−ポリプロピレングリコー
ルブロツク共重合物、ヘパリンを夫々用い、これ
らの水溶液をつくり、これに用いた高分子と同量
（重量）のテトラエトキシシラン−ジエトキシジ
メチルシラン混合物（９：１）を滴下し、35℃で
均一なゾル状物となるまで撹拌した。このように
調製した溶液を夫々調製液１−(4)、１−(5)、１−
(6)、１−(7)とした。 実施例 ２ 含ヘパリン溶液の調製 ヘパリン含有交互浸入網目高分子溶液の調製２−
(1) 重合度1200、鹸化度99.5％のポリビニルアルコ
ールの10％水溶液に、ポリビニルアルコール100
重量部に対し50重量部のヘパリンを加えて均一な
溶液とした。水溶液のPHを2.5に調節したのち、
300重量部のテトラエトキシシランを加えて30℃
にて撹拌を続行すると、６時間後に均一な淡い乳
白色の均一溶液となつた。 交互浸入網目高分子とするには、架橋性の含珪
素化合物を一番あとで加える必要があり、この順
序を間違えると、例えば架橋性の含珪素化合物を
加えた後にヘパリンを加えると、ヘパリンは珪素
の架橋ネツトワークに交絡せず、単なる混合物と
なるためこのような溶液で加工したものは容易に
ヘパリンは流出してしまう（参考例参照）。 参考例 １ 含ヘパリン溶液の調製−参考溶液（Ｒ−１） 重合度1200、鹸化度99.5％のポリビニルアルコ
ール（100重量部）の10％水溶液をPH2.5に調節
し、300重量部のテトラエトキシシランを加え、
30℃で撹拌して均一なゾルとした。こうして出来
た均一な水性ゾルにポリビニルアルコールの50重
量部のヘパリンを加えてよく混合し、均一溶液と
した（参考調製液（Ｒ−１）とする）。 ヘパリン含有交互浸入網目高分子溶液２−(2) 重合度4000のポリエチレングリコール（フレー
ク状）と重合度500のポリエチレングリコール
（液状）の80：20混合物を水にとかし、20％溶液
とした。これにポリエチレングリコール60重量％
に相当するヘパリンを加えてよく混合し、均一な
溶液とした。これに用いたポリエチレングリコー
ルに対して80重量％のテトラアセトキシシランを
加えて、PHを３に調節して、均一なゾル状になる
まで撹拌した。これを調製溶液（２−(2)）とす
る。 ヘパリン含有交互浸入網目高分子溶液の調製２−
(3) ポリエチレングリコールの代わりにゼラチンを
用い濃度を1.0％として反応温度を70℃とした以
外は上の例と同じである。均一なゾルとなつたあ
と、血管補綴物に加工処理するまで50℃以上に保
温することが望ましい。 尚、実施例１、２の調製液は調製後６週間以内
に使用することが望ましい。時として長時間放置
するとシリコーン化合物が分離することがある。 ヘパリン含有交互浸入網目高分子の調製２−(4) 溶媒としてテトラヒドロフラン−水（30：70）
混合液を用いた以外は２−(1)と同様である。この
例の調整溶液を２−(4)とする。 実施例 ３ PVA共存含ヘパリンの安定な交互浸入網目高
分子溶液の調整３−(1) (1) 重合度2000、鹸化度99.5％のポリビニルアル
コール５％、ポリエチレングリコール（重合度
1300）５％、ヘパリン10％を含む水溶液を塩酸
でPH＝３とし、これにテトラエトキシシランを
ポリビニルアルコールの３倍重量部添加し、40
℃で激しく撹拌を続行し４時間後均一なゾル溶
液を得た（調製溶液３−(1)）。この溶液は２ケ
月を経ても全く安定であつた。 (2) 重合度1200、鹸化度99.8％のポリビニルアル
コール５％、重合度550のポリエチレングリコ
ール１％、重合度1800のポリエチレングリコー
ル５％、ヘパリン８％を含む水溶液をPH＝２と
し、これに上記ポリマーの総重量と同量のメチ
ルトリアセトキシシラン−ジアセトキシジメチ
ルシラン混合物（７：３）のテトラヒドロフラ
ン溶液を撹拌下に滴下し、均一なゾルになるま
で撹拌を続行した。約５時間後、安定なゾル状
溶液となつた。この溶液は６週間も安定であつ
た（調製溶液３−(2)）。 (3) 重合度800、鹸化度99.8％のポリビニルアル
コール７％、重合度1600のポリビニルピロリド
ン５％、ヘパリン７％を含む水溶液に、テトラ
アセトキシシラン−ジアセトキシジメチルシラ
ン（１：１）混合物のジオキサン溶液を添加
し、PH＝2.8にして撹拌し、均一なゾル溶液を
得た（調製溶液３−(3)）。 (4) 重合度1600のポリビニルアルコール６％、ゼ
ラチンとアテロコラーゲン（１：１）混合物
1.5％、ヘパリン５％を含む水溶液を60℃に保
つて均一の溶液とし、これにテトラメトキシシ
ラン−メチルトリメトキシシランの混合物
（６：４）を添加し、50℃で撹拌し均一なゾル
を得た（調製溶液３−(4)）。 実施例 ４ 加工処理−ポリエステル系人工血管 内径10mm、４mm、３mm、２mmのポリエステル繊
維（テトロン）の平織による、蛇腹加工をほど
こした人工血管を用意した。 本人工血管の織物は0.3dのポリエチレンテレフ
タレート長繊維から織られたもので有孔度は120
ml／cm²／120mmHg／minであつた。 これらの人工血管を、実施例１、２、３で調製
した各処理液に夫々５分〜10分浸漬し、殊に人工
血管の内腔に満遍なく漬し、内部より外部へ溶液
が移動するように強制した。処理を終わつた人工
血管は風乾した。 実施例 ５ 加工処理−弗化樹脂系人工血管 市販の４フツ化エチレン樹脂フアインパウダー
（三井フロロケミカル社製４フツ化エチレン樹脂）
１Kgと押し出し助剤としてナフサ260mlをタンブ
ラーで均一に混合し、これを加圧予備成形後、ラ
ム押出機械でチユーブ状に押し出し、ついで該チ
ユーブから押し出し助剤を多少揮発させたのち約
300℃の予熱状態でチユーブを長手方向に約３倍
延伸しフイブリル化した。これに延伸した４フツ
化エチレン樹脂チユーブを巻きつけて補強した上
で340℃で約５分間加熱焼成し、いわゆるPTFE
人工血管をつくつた。このように用意したPTFE
人工血管の内径は３mmと10mmである。これらを用
いて、実施例１、２、３で調製した処理溶液で血
管内面に浸漬処理するが、このPTFE人工血管は
疎水性であるので、ぬれ易いようにテトラヒドロ
フラン、又はアセトンで一旦湿し、ついで処理溶
液で処理した。フイブリル間に処理溶液がゆきわ
たるように、人工血管を適度に引つ張つたり軽く
おさえたりして充分に処理液が各微細フイブリル
に接触するようにする。処理後の人工血管は風乾
した。 実施例 ６ 実施例４で加工処理した人工血管を用いて、雑
種成犬を用いて腸骨動脈と端−端結合で人工血管
の移植施術を夫々10例づつ行い、その結果を下記
に一括して示した。

【表】

【表】 実施例 ７ 実施例５でつくつた３mm血管を用いて雑種成犬
の太腿動脈に移植した結果を下記に示す。各10例
づつ行つた。

【表】 実施例 ８ 市販のダクロン織物製及びテフロンフエルト製
のパツチを夫々処理液２−(1)、２−(2)、３−(1)で
処理し、雑種成犬の下向大動脈に補綴した。３ケ
月後取り出してみる。ほとんど血栓がなく内皮細
胞も幼若であつた。 一方、処理しないものは一面に血栓が覆つてお
り、内皮細胞が生育していたがその厚みは約１mm
に達していた。 尚、短期での比較のために全く同じ条件で実験
して一週間後に取り出したものを比べると未処理
のものは一面に血栓が生じていたが、上記の処理
を行つたものは全く血栓がみられなかつた。 比較例 ２ 実施例２の２−(1)溶液と参考例Ｒ−１溶液で処
理した人工血管（ダクロン製４mm）を用いて37℃
の流水中でヘパリンの脱落量を調べた。経時的に
とつたデータをまとめると次のようである。

【表】 Ｒ−(1)はIPNになつていないので１ケ月後には
80％のヘパリンが流出してしまうが２−(1)はIPN
を形成するのでヘパリンは長時間保持されること
が示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 血管補綴物の少なくとも血液接触部の一部に
   ポリシロキサンの架橋網目に水溶性高分子を交絡
   させて相互浸入網目構造を形成させたことを特徴
   とする生体適合性に優れた血管補綴物。 ２ 水溶性高分子を溶解してなる水系溶液に水に
   よつて活性化する架橋性の含珪素化合物を混合し
   て生成する水系ゾルで人工血管補綴物を処理する
   ことを特徴とする生体適合性に優れた血管補綴物
   の製造方法。