WO2007010961A1

WO2007010961A1 - 改質基材とその製造方法

Info

Publication number: WO2007010961A1
Application number: PCT/JP2006/314341
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Takahashi; Hiroyuki Sugaya
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2006-07-20
Publication date: 2007-01-25
Also published as: JPWO2007010961A1

Abstract

　従来より少量の親水性化合物で生体成分の吸着を抑制できるため、生産性、コストの面で有利であり、かつ親水性化合物の溶出低減が可能な改質基材を提供することにある。その解決手段として、ポリエーテル中におけるポリプロピレングリコールの含有率が５ｍｏｌ％以上９０ｍｏｌ％以下、好ましくは、曇点が－１０°C以上５５°C以下であるポリエーテルとポリシロキサンからなる物質を含むことを特徴とする改質基材を提供する。

Description

改質基材とその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は生体成分処理用として好適に用いられる改質基材およびその製造方法に関する。また、その改質基材を用いてなる医療用材料に関する。

背景技術

[0002] 医療分野、食品分野、水処理分野等の様々な分野にお、て、生体成分分離膜、水処理用分離膜等を基材として用いた器具、材料等が使用されている。これらの器具、材料等における基材の表面に対し、タンパク質や細胞をはじめとする生体成分力使用する器具、材料等の基材表面に吸着することが問題となっている。例えば、主に医療分野において、プロテオーム解析など微量のタンパク質を測定 '分析する場合に吸着成分が多、と、タンパク質の分析を正確に行うことが出来な、だけでなく、タンパク質が実質的に消失してしまう恐れがある。また医療分野においては人工腎臓などの体外循環の際に有用タンパク質が減少したり、血小板ゃフイブリノ一ゲンなどの凝固関連タンパク質が吸着し血液が凝固してしまう問題が発生する。食品分野においても製品容器への生体成分の吸着による品質低下といった問題や、生産ェ程中のパイプラインなどへの生体成分の吸着によるパイプラインの閉塞や劣化といつた問題が発生する。

[0003] 生体成分の吸着を抑制する方法として、これらの器具、材料等の基材表面に適度な親水性を付与する方法が試みられてきた。ひとつとして、基材の原材料中に親水性ィ匕合物を混合させる方法があり、例えば基材が血液浄ィ匕用分離膜として使用されるときは、血液適合性を付与するために、製膜原液の製造の段階でポリビニルピロリドンなどの親水性高分子が混合されている。このような方法で、ある程度の血液適合性は得られているものの、十分とは言い難い。

[0004] これに対して、基材の表面のみを親水化する方法があり、酸素プラズマやリアタティブイオンエッチングなどにより基材表面に親水性の官能基を導入する方法が特許文献 1に記載されている。また、親水性の化合物を基材の表面に付与する方法として、共重合体をコーティングする方法が特許文献 2、非特許文献 1に、ポリエチレングリコールゃポリビニルピロリドンをグラフトする方法が特許文献 3に、ポリビュルピロリドンを架橋抑制剤共存下でグラフトする方法が特許文献 4に、ポリシロキサン Zポリエチレングリコール共重合体をグラフトする方法が特許文献 5に記載されている。

し力しながら、これら従来の処理方法は生産性やコストの面で問題があり、また、多量の親水性ィ匕合物を用いることにより、得られる基材力親水性ィ匕合物が溶出するなどの問題があった。具体的には、酸素プラズマ、リアクティブイオンエッチング、イオンクラスタービームなどによる処理は、例えば基材の外表面や板状基材の片面に対しては簡便に親水化を行うことができるが、プラズマやビームなどの影になる部分を親水化することが難しいので、板状の基材の両面や中空形状の基材内外表面などの多面を 1回の処理で親水化するのには適して、な、。また親水性化合物によるコーティング処理は、処理した基材に対して親水性ィ匕合物溶液に用いた溶媒が接触した場合にも欠点が生じないようにコーティングするためには、少なくとも厚みが数 mのコーティング層を作製する必要があり、コーティング回数や親水性ィ匕合物量の増加に伴うコスト増加や、分離膜などの場合膜の目詰まりなどの問題点があった。さらに、親水性化合物は基材と共有結合していないので剥離するおそれがあり、親水性の低下が懸念される。また、タンパクチップやバイオセンサーといった分析機器に用いる場合においては、溶出した親水性ィ匕合物が分析の阻害因子となりうることが懸念される。親水性化合物の溶出量を低減する方法として、親水性高分子を基材表面に化学結合により導入し親水化する方法、すなわち親水性高分子グラフトがある。親水性高分子グラフトはグラフト量の増加に比例して親水性が向上するため、コ一ティング法と比較して溶出量低減は期待できるが、グラフトに用ヽる親水性化合物溶液の濃度を高くすると親水性ィヒ合物同士が三次元的に架橋してしまうために親水性ィヒ合物の運動性が低下してしまい、生体成分の吸着抑制効果が低くなるといった問題がある。特にポリシロキサン Zポリエチレングリコール共重合体はポリエチレングリコール部分の疎水性が十分ではな!/、ため、疎水性相互作用による基材表面への吸着量が少なぐ効率的にグラフトできず、親水性高分子水溶液濃度を高くしなければならな力つた。一方これら親水性高分子同士の三次元架橋の問題に対して、架橋抑制剤を共存させた状態で親水性高分子をグラフトする方法もあるが、グラフトに用いる親水性高分子水溶液濃度は数百 ppm以上と比較的高濃度であり、その効果は十分なものではなかった。

特許文献 1：特開 2004— 244759号公報

特許文献 2：国際公開第 2002Z009857号パンフレット

特許文献 3：特許第 3297707号公報

特許文献 4 :国際公開第 2004Z018085号パンフレット

特許文献 5：特表 2003 - 515110号公報

非特許文献 1 :ノィォマテリアル—生体材料、 2004年、 22- 2, pp. 130- 139 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明は、上記した力かる従来技術の欠点を改良し、生体成分処理に好適に用いられる器具、材料等における改質された基材であって、従来に比べ少量の親水性化合物 (またはその混合物、以下同じ。）を混合した場合であっても、生体成分の吸着を抑制でき、かつ親水性ィ匕合物の処理液への溶出低減が可能な改質された基材を提供することをその課題とする。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは上記課題を達成するため鋭意検討を進めた結果、材料の親水化に用いる親水性ィ匕合物としてポリエーテル中におけるポリプロピレングリコールの含有率が 5mol%以上 90mol%以下であるポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質を用いることにより、従来に比べ少量の親水性ィヒ合物で生体成分の吸着を抑制することができる改質された基材を得ることを見出し、本発明の完成に至った。すなわち本発明は下記の 1〜17で構成される。

1.ポリエーテル中におけるポリプロピレングリコールの含有率が 5mol%以上 90mol %以下であるポリエーテルとポリシロキサンとからなる物質を含むことを特徴とする改質基材。

2.該ポリプロピレングリコールの含有率が 20mol%以上 60mol%以下であることを特徴とする前記 1に記載の改質基材。

3. 該ポリエーテルとポリシロキサン力なる物質がポリエーテル Zポリシロキサン共重合体であることを特徴とする前記 1または 2に記載の改質基材。

4. 該ポリエーテルがポリエチレングリコールとポリプロピレングリコール力もなることを特徴とする前記 1〜3のいずれかに記載の改質基材。

5. 該ポリエーテルがポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体であることを特徴とする前記 1〜4のいずれかに記載の改質基材。

6.曇点が 5°C以上 55°C以下であるポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質を含むことを特徴とする前記 1〜5のいずれかに記載の改質基材。

7.該ポリエーテルとポリシロキサン力なる物質がグラフトされてなることを特徴とする前記 1〜6のいずれかに記載の改質基材。

8. 該ポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の溶出量が 0. 5mgZm²以下であることを特徴とする前記 1〜7のいずれかに記載の改質基材。

9.生体成分処理のために用いられることを特徴とする前記 1〜8のいずれかに記載の改質基材。

10.該生体成分が血液成分であることを特徴とする前記 9に記載の改質基材。

11.該生体成分が血小板および Zまたはタンパク質を含有することを特徴とする前記 9または 10に記載の改質基材。

12.該生体成分処理が生体成分についての分離または濃縮であることを特徴とする前記 9〜11のいずれかに記載の改質基材。

13.膜形態を有することを特徴とする前記 1〜12のいずれかに記載の改質基材。

14.該膜の形状が中空糸形状であることを特徴とする前記 13に記載の改質基材。

15.該基材がポリメタクリル酸メチル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ塩化ビュル、ポリエステル、シリコーンゴム、ポリ沸化ビ-リデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリテトラフルォロエチレン力選択される少なくとも一種の化合物を含むことを特徴とする前記 1〜14のいずれかに記載の改質基材。

16.前記 1〜 15のいずれかに記載の改質基材を用いてなることを特徴とする医療用材料。

17.前記 1〜6のいずれかに記載のポリエーテルとポリシロキサンからなる物質を放射線照射により基材にグラフトすることを特徴とする改質基材の製造方法。

発明の効果

[0008] 本発明の改質基材は、従来より少量の親水性ィ匕合物で生体成分の吸着を抑制できるため、生産性、コストの面で有利であり、かつ親水性ィヒ合物の溶出低減が可能である。

図面の簡単な説明

[0009] [図 1]実施例に用、たミニモジユーノレの概略図である。

符号の説明

[0010] 1.血液ポート

2.透析液ポート

3.中空糸膜

4.モジユーノレケース

5.ポッティング剤

発明を実施するための最良の形態

[0011] 本発明では基材表面に親水性を付与するための親水性ィ匕合物として、ポリエーテル中におけるポリプロピレングリコールの含有率が 5mol%以上 90mol%以下であるポリエーテルとポリシロキサンとからなる物質を用いることにより、従来より少量の親水性ィ匕合物で生体成分の吸着を抑制することができる改質された基材を得ることができる。

[0012] 本発明において、基材とは医療分野、食品分野、水処理分野等において使用される生体成分分離膜、水処理用分離膜等として用いられる材料であり、本発明において生体成分の吸着を抑制する目的の対象となる材料のことを指す。一方、本発明において、改質基材とは、力かる基材がポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質によつて処理され、生体成分の吸着を抑制するよう改質された基材を指す。基材の原材料としては特に限定されるものではな、が、成型性が優れて、る高分子材料力なることが好ましい。高分子材料の化合物の例としては、ポリメタクリル酸メチル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ塩化ビュル、ポリエステル、シリコーンゴム、ポリ沸化ビ -リデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリテトラフルォロエチレンなどが挙げられる。また、これらに共重合成分をカ卩えて共重合体としたものを使用してもよい。このうち、ポリメタクリル酸メチルはポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質と水素結合可能であり、基材表面におけるポリエーテルとポリシロキサン力なる物質濃度を高くすることができるため、特に好ましく用いることができるものの一つである。また、ポリスルホン系ポリマーは成形が容易で、分離膜にしたときの物質透過性能に優れているため、好適に用いられる。ポリスルホン系ポリマーは、主鎖に芳香環、スルフォ-ル基およびエーテル基を持つもので、例えば、次式 (ィ匕 1)および Zまたは (ィ匕 2)の化学式で示されるポリスルホンが好適に使用される。式中の nは、 50〜80力子ましい。ポリスルホンの具体例としては、ユーデル（登録商標）ポリスルホン P— 1700、 P— 3500 (ティジンァモコネ土製）、ウルトラソン (登録商標） S3010、 S6010 (BASF社製）、ビクトレックス（登録商標）（住友ィ匕学)、レーデル (登録商標) A (ティジンァモコ社製)、ウルトラソン (登録商標) E (BASF社製)等のポリスルホンが挙げられる。また、本発明で用いられるポリスルホンは上記式 (ィ匕 1)および Zまたは (ィ匕 2)で表される繰り返し単位のみからなるポリマーが好適ではある力本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーと共重合して、ても良、。他の共重合モノマーは 10重量％以下であることが好まし、。

[0013] さらに炭素系の原材料を、炭素繊維やガラス状炭素板、カーボンシートなどの炭素板、カーボンナノチューブ、フラーレン等の炭素材料またはこれら炭素材料と榭脂を混合したコンポジット材料として用いることができる。また、これらの素材の有する基の一部が官能基によって置換された材料も基材として適用できる。炭素材料における生体成分吸着抑制性付与の反応機構は定かではなぐ直接反応するのか、炭素材料に物理的に拘束されている微量の不純物と反応するのかは不明である力 S、他の高分子材料における場合と同様に生体成分の吸着を抑制することが可能である。

[0014] [化 1]

[0015] [化 2]

[0016] 基材の形態としては、繊維、フィルム、シート、板、パイプ、膜、粒子などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

[0017] また、ここで言うポリエーテルとポリシロキサン力なる物質とはポリエーテルとポリシロキサンとの共重合体、ポリマーコンプレックス、ポリマーブレンド物などが挙げられる。このうち、共重合体は水溶性が高いので水溶液によるグラフト処理が可能なことから、放射線照射施設内での溶媒への引火や発火のリスクを低減できる点で好まし、。ポリエーテル Zポリシロキサン共重合体はポリエーテルユニットとポリシロキサンュ- ットとからなり、それらの共重合形態はランダム共重合体でもブロック共重合体でもグラフト共重合体でもよぐまたこれらの混合物でもよい。ポリシロキサンユニットとは下記化学式で表される構造のことを指す。

[0018] [化 3]

【化 3】

R₂

S Ii一 O

上式において R、Rはアルキル基もしくはフエニル基もしくは水素原子である。ァ

1 2

ルキル基は炭素数が大きすぎると親水性が低下し生体成分吸着抑制効果が低下するので、炭素数は 6以下であることが好ましい。このうちポリシロキサンがポリジメチルシロキサンやポリメチルハイドロジェンシロキサンであるポリエーテル Zポリシロキサン共重合体は水への溶解性が高く好ましく用いることができる。

[0020] ポリエーテルとしてはポリプロピレングリコールやポリエチレングリコールが好適に用いられる力ポリプロピレングリコールはポリエチレングリコールと比較して疎水性が高いため、基材との間により強い疎水性相互作用を持つことが可能となり、例えば放射線グラフトする場合、効率的にポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質を基材に対してグラフトできるので、これを一定量含有することが好ましい。ただし、ポリエーテル中のポリプロピレングリコールの含有率が増加し過ぎると該共重合体の水に対する溶解性が低くなるので、ポリプロピレングリコールの含有率は 5mol%以上であり、好ましくは 20mol%以上、より好ましくは 40mol%以上、さらに好ましくは 50mol%以上である。一方で、ポリプロピレングリコールの含有率は 90mol%以下であり、好ましくは 8 5mol%以下、より好ましくは 80mol%以下、さらに好ましくは 60mol%以下である。なお、本発明におけるポリプロピレングリコールの含有率 (mol%)は下式で算出するものとする。

P= 100 X (a) / (b)

上式中、 Pはポリプロピレングリコールの含有率 (mol%)とし、（a)はポリエーテル中のプロピレングリコールユニットの数、（b)はポリエーテル中のエーテルユニットの数とする。ポリエーテル中のプロピレングリコールユニットとは下記化学式で表される構造のことを指す。

[0021] [化 4]

【化 4】

CH₂一 CH— 0'

CH₃

[0022] また、ポリエーテル中のエーテルユニットとは下記化学式で表される構造のことを指す。

[0023] [化 5] 【化 5】

[0024] 上式において Rはアルキル基である。炭素数が大きすぎると親水性が低下し生体

3

成分吸着抑制効果が低下するので、炭素数は 6以下であることが好ましい。ポリプロピレンダリコール含有率は核磁気共鳴分光法 (以下¹ H— NMRとする）などで測定することが可能である。また、ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコール力もなるポリエーテルとはポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールの共重合体やポリマーコンプレックスやポリマーブレンド物のことを指す。共重合体は様々な組成の化合物が市販されており入手しやすく好ましぐ共重合体におけるポリプロピレングリコ一ルの共重合成分としては、入手のしゃすさ等の観点から、ポリエチレングリコールを用いることがよい。また、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体にお 1、て、その効果を損なわな!/、程度に他の共重合成分等が含まれて!/ヽても構わない。

[0025] また、ポリエーテルとポリシロキサン力なる物質におけるポリシロキサンの含有率は、ポリシロキサン中のケィ素原子モル数のポリエーテル中の炭素原子モル数に対する比率が 2%以上となるものが好ましぐ 5%以上となるものがより好ましぐ 10%以上となるものがさらに好ましい。一方、 60%以下となるものが好ましぐ 50%以下となるものがより好ましぐ 40%以下となるものがさらに好ましい。力かるポリシロキサン含有率は¹ H— NMRなどで測定することが可能である。

[0026] 本発明におけるポリエーテルとポリシロキサン力なる物質の曇点とは、 2重量％濃度のポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の水溶液を加熱白濁させ、メスシリンダー（例えば、旭テクノグラス社製 100mlメスシリンダー「3022CYL100S」、またはこれと同等の機能を発揮できるメスシリンダーであればよい。 )に 30ml加え、マグネチッタスターラー等で攪拌しながら、必要に応じて温水浴などで保温させ 3°CZ分以下の速度で冷却し、目盛りの印字されて！ヽる反対側から該水溶液を通して目盛りが通常と同程度に識別できる状態になったときの温度のことを言い、ここでいう白濁とは該目盛りが識別できなくなった状態のことをいう。曇点が室温以下の場合、氷浴などを用 V、て室温以下まで徐冷する。ポリエーテルとポリシロキサン力なる物質の特性の中で曇点は液特性、特に溶液安定性を測る尺度であり、分子量やポリシロキサンの含有率やポリエーテル中のポリプロピレンオキサイドの含有率などにより変化する。我々は検討の結果、ポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の曇点と生体成分の吸着量との間に密接な相関性があることを見出した。これは、曇点が低いということはすなわち疎水性相互作用によりポリエーテルとポリシロキサン力なる物質が凝集しやすいことであり、疎水性が高いと言うことに他ならない。一般的な基材の材料表面は疎水性であり、疎水性の高いポリエーテルとポリシロキサン力なる物質の方が効率的な表面改質が可能となると考えられるので好適である。かかる観点から、曇点の範囲は 5°C以上 55°C以下が好ましぐ 10°C以上 50°C以下がさらに好ましぐ 15°C以上 4 5°C以下が特に好ましい。曇点が融点を下回る場合は、実質的に曇点の測定が不可能であり、その場合本発明では融点を曇点とみなして代用する。

[0027] 本発明におけるポリエーテルとポリシロキサン力なる物質を含有する改質基材とは、基材の表面または内部の一方あるいは両方にポリエーテルとポリシロキサンからなる物質が存在している改質された基材である。本発明の効果を損なわない範囲において、他の物質が含まれていてもよい。ポリエーテルとポリシロキサン力なる物質は基材に対して直接的に化学結合、すなわちグラフトしていなくてもよいが、直接的にグラフトしているとポリエーテルとポリシロキサン力なる物質が改質基材表面から脱離しにくいため本発明における効果が持続し、また、ポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の溶出低減効果を期待できるため、好ましい。このときの結合は共有結合、イオン結合、水素結合、配位結合、疎水性相互作用などがあるが、共有結合は比較的強固な結合であるので好ましい。また、これらの結合を複数組み合せたィ匕学結合であってもよい。

[0028] ポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質をグラフトする方法としては求核置換反応などによる有機化学的な反応や放射線を照射することによる放射線化学的な方法が挙げられる。特に放射線を用いたグラフト法は副生成物も少なく好ましい。ここで言う放射線とは、 α線、 j8線、 γ線、 X線、紫外線、電子線などである。放射線の吸収線量は好ましくは 5kGy以上、より好ましくは lOkGy以上、さらに好ましくは 15kGy以上である。吸収線量が小さいと親水性高分子のグラフト量が少なくなるために、十分な効果が得られない。また、人工腎臓などの医療用材料は滅菌することが必要であり、近年は残留毒性の少なさや簡便さの点から、 γ線や電子線を用いた放射線滅菌法が多用されている。すなわち、放射線ィ匕学的な方法を用いれば、本発明における改質基材を用いてなる医療用材料においては、基材の滅菌と改質が同時に達成できるという二重の効果を得ることが出来るので、好ましい。特に、人工腎臓としては、基材である分離膜が水を抱液した状態である、 V、わゆるウエットタイプが主流となっているが、このウエットタイプにおいては、抱液された水をポリエーテルとポリシロキサン力なる物質を含む水溶液に替えることによって、滅菌のために γ線や電子線を照射したときに該水溶液に含まれるポリエーテルとポリシロキサン力なる物質を基材にグラフトすることが可能であり、本発明の改質基材が簡便に得られるため、好ましい。

[0029] また、ポリエーテルとポリシロキサン力なる物質の溶出量は、 0. 5mg/m ² 以下であることが好ましぐ 0. 3mg/m ² 以下であればさらに好ましい。ここで、本発明におけるポリエーテルとポリシロキサン力なる物質の溶出量とは、改質基材を 37°C に加温した純水に 4時間接触させた場合に、純水中に溶け出したポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の量を、測定した改質基材の単位面積あたりの量に換算した値である。詳細な測定方法は実施例にて後述する。ポリエーテルとポリシロキサンからなる物質の溶出量が上記の範囲を超えると、親水性が低下することが懸念される。また、タンパクチップやバイオセンサーと、つた分析機器に用いる場合にぉ、ては、溶出した親水性高分子が分析の阻害因子となり得ることが懸念される。

[0030] ポリエーテルとポリシロキサン力なる物質の基材に対する含有量は多、方が生体物質吸着抑制効果が高くなるが、多すぎるとポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の溶出量の増加などが懸念される。したがって、ポリエーテルとポリシロキサンからなる物質の含有量は基材表面 1平方センチメートル ·基材表面からの深さ方向 3nm ( 任意の位置力もの深さ方向 3nmであってもよい。）の範囲当たり lng以上が好ましぐ lOng以上がさらに好ましぐ一方、 500mg以下であることが好ましぐ lOOmg以下であることがさらに好ましい。 [0031] 本発明の改質基材は生体成分処理のために用いることができる。ここでいう生体成分とは、生物の少なくとも一部における構成成分のことであり、具体的には血液、血小板、リンパ液、細胞液、汗、尿、唾液などの体液の成分や皮膚、内臓等の組織の一部、さらに細胞、タンパク質、糖、脂質などの成分を指す。このうち、タンパク質は近年プロテオーム解析等の分野で盛んに取り扱われている。この場合、タンパク質は微量であるために、容器などの基材表面へタンパク質が吸着すると、分析装置の測定下限以下となってしまい、分析が出来なくなる恐れがあるので、かかる吸着を抑制することが望ましぐ本発明を適用した際に効果がある。また、食品や医薬分野などではタンパク質、糖、脂質といった食品や医薬品中の有用な生体成分が容器やパイプラインの内側に吸着して損失する問題があるため、これらの吸着を抑制することが求められており、本発明を適用可能である。また、一般的にタンパク質の基材への吸着率はタンパク質溶液濃度が低、ほど多、ので、低濃度のタンパク質溶液を用いる場合において、特に本技術を好適に用いることができる。また、ここでいう生体成分処理とは、生体成分についての分離、抽出、撹拌、濃縮、精製、保存、さらにピペット、チューブ、ポンプ等による輸送、さらに分光器やクロマトグラフィーなどによる分析などを指す。

[0032] 本発明の改質基材は、タンパク質や血小板などの生体成分の付着を抑制することができる。したがって、本改質基材はフイブリノ一ゲンなどの凝固関連タンパク質や血小板の付着が少なぐ高い血液適合性が得られる。高い血液適合性を有すること〖こより、本発明の改質基材は医療用材料として好適に用いることができる。本発明における医療用材料とは、人工血管、カテーテル、血液バッグ、コンタクトレンズ、眼内レンズ、手術用補助器具、血液浄ィ匕用モジュールなどとして用いられるものを含む。なかでも生体成分と接触させて用いられる用途、例えば人工腎臓などの血液浄ィ匕用モジュールに適する。ここで、血液浄ィ匕用モジュールとは、血液を体外に循環させて、血中の老廃物や有害物質を取り除く機能を有したモジュールのことを、い、人工腎臓や外毒素吸着カラムなどがある。また、人工腎臓用モジュールとしては、コイル型、平板型、中空糸膜型があるが、処理効率などの点から、基材がその形態として膜形態を有するものが好ましぐその形状としては中空糸形状であることがより好ましい。 [0033] 本発明の改質基材は、生体成分の付着を抑制するという特長を生カゝして、生体成分分離膜、水処理用分離膜、バイオ実験関連器具、ノィオリアクター、分子モーター、 DDS (ドラッグ 'デリバリ一'システム）、タンパクチップ、 DNAチップ、バイオセンサ一、あるいは、分析機器部品などにも好適に用いることができる。

[0034] また、本発明の改質基材は親水性が向上するので医療用途以外にも利用することが可能であることは言うまでもない。具体例としては鏡、窓、カメラファインダーなどの曇り止め、熱交換機のフィンへの水滴付着防止、気体加湿用膜の親水化などが挙げられる。

[0035] 以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

実施例

[0036] 以下、実施例を用いて、本発明の効果をさらに具体的に説明する。なお、実施例における測定、試験は次のようにして行った。

[ポリエーテルとポリシロキサン力なる物質の曇点測定方法]

ポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質 2gを超純水 98gに溶解して 2重量％のポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の水溶液を調製した。該水溶液を白濁するまで加熱した後、 25°Cの温調された室内で旭テクノグラス社製 100mlメスシリンダ一「3022CYL100S」に 30ml加え、マグネチックスターラーで攪拌により徐冷し、透明となった温度（目盛りの印字されて!ヽる反対側から該水溶液を通して目盛りが通常と同程度に識別できる状態になったときの温度)を曇点とした。

[ポリスルホン中空糸モジュールの作製方法]

ポリスルホン（ソルベー社製ユーデル (登録商標） P— 3500) 18重量部およびポリビュルピロリドン（BASF社製 K30) 9重量部を N, N，—ジメチルァセトアミド 72重量部および水 1重量部の混合溶媒に加え、 90°Cで 14時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外側の内径 0. 3mm、内側の内径 0. 2mmのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管より吐出した。同様に芯液として N, Ν'—ジメチルァセトァミド 58重量部および水 42重量部力もなる溶液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液について、口金力も凝固浴液面までの空気中の距離 350mmを通過させた後、水 100%の凝固浴に導き、中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の構造を電子顕微鏡（日立社製 S800)にて確認したところ非対称構造を有していた。得られた中空糸膜を 10000本、一般の透析器と同様に透析液入口および透析液出口を有する円筒状のプラスチックケースに挿入し、中空糸内部空間に通ずる開口部を有した状態で両端部を榭脂で封止して、有効膜面積 (ケース内の樹脂で覆われた部分を除、た膜の総表面積） 1. 6m²の中空糸膜モジュールを作成した。該モジュールの中空糸およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。

[ポリメタクリル酸メチル中空糸モジュールの作製方法]

iso—ポリメタクリル酸メチル 5重量部、 syn—ポリメタクリル酸メチル 20重量部をジメチルスルホキシド 75重量部に加え、加熱溶解して製膜原液とした。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金より吐出させ、空気中を 300mm通過させた後、水 100 %の凝固浴中に導き、凝固させて中空糸を得た。この際、中空糸の内部注入気体として乾燥窒素を用いた。該中空糸の内径は 0. 2mm、膜厚は 0. 03mmであった。得られた中空糸膜を 10000本、一般の透析器と同様に透析液入口および透析液出口を有する円筒状のプラスチックケースに挿入し、中空糸内部空間に通ずる開口部を有した状態で両端部を榭脂で封止して、有効膜面積 1. 6m²の中空糸膜モジュールを作成した。該モジュールの中空糸およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。

[中空糸モジュールの親水化処理方法]

超純水に親水性化合物を溶解して親水化処理用水溶液を調製した。該水溶液 10 00mlを血液ポンプ（ (株)メテク製「メテクラインフロー LF - 300」 )と人工腎臓用血液回路 (東レ 'メディカル (株)発売「人工腎臓用血液回路 H— 102-KTSJ )を使用して 200mlZminの流速で中空糸モジュールの一方の血液ポートからモジュール内に流入させ、中空糸内を経由させてもう一方の血液ポートから流出させ、さらにチユーブを介し該出口側の血液ポート側に近い側の透析液ポートから再度モジュール内に流入させ、もう一方の透析液ポートから流出させた。該ミニモジュールの血液側、透析液側を前記親水化処理用水溶液で満たし、 4ケ所のポートを密栓した状態で Ύ線を照射した。 [ヒト血小板付着試験方法]

18mm φのポリエチレンテレフタレート製の円形フィルムに両面テープを貼り付け、そこに中空糸膜を固定した。貼り付けた中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させた（中空糸内表面に汚れや傷、折り目などがあると、その部分に血小板が付着し、正しい評価ができないことがあるので注意を要する。 ) o 筒状に切った Falcon (登録商標）円筒チューブ（18mm φ、 No. 2051)に該円形フィルムを、中空糸膜を貼り付けた面が円筒チューブ内部に入るように取り付け、パラフィルムで取り付け部分の隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。成人健常者の静脈血を採血後、直ちにへパリンを 50UZml になるように添加した。前記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、前記血液を、採血後 1 0分以内に、円筒管内に 1. Oml入れて 37°Cにて 1時間振盪させた。その後、中空糸膜を 10mlの生理食塩水で洗浄し、 2. 5体積％のダルタルアルデヒドを含有した生理食塩水で血液成分の固定を行い、 20mlの蒸留水にて洗浄した。洗浄した中空糸膜を常温 ·0. 5Torr絶対圧にて 10時間減圧乾燥した。この円形フィルムを走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、白金 Z ノラジウムの薄膜を中空糸膜表面に形成させて、試料とした。この中空糸膜の内表面をフィールドェミッション型走査型電子顕微鏡（日立社製 S800)にて、倍率 1500 倍で観察し、 1視野中（4. 3 X 10³ m²)の付着血小板数を数えた。中空糸長手方向における中央付近で、異なる 10視野での付着血小板数の平均値の小数点第 2位を四捨五入した値を血小板付着数 (個 Z4. 3 Χ 10% πι²)とした（中空糸の長手方向における端の部分は、血液溜まりができやすいため中央付近を観察対象とした。 )

[ポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の溶出量測定]

[中空糸モジュールの親水化処理方法]における充填液として測定サンプルを浸漬しているポリエーテルとポリシロキサン力なる物質の水溶液を取り除いた後、改質基材の表面部分の面積に対して、 0. 25ml/cm ² 量の水に、測定サンプルを 37°C 、 4時間浸漬することによって、溶出したポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質を定量する。測定サンプル力前記のポリスルホン中空糸モジュールゃポリメタクリル酸メチル中空糸モジュールの場合には、以下のようにして測定した。室温の超純水 700 mlを中空糸モジュールの一方の血液ポートからモジュール内に流入させ、中空糸内を経由させてもう一方の血液ポートから流出させ洗浄し、さらに室温の超純水 2500 mlを中空糸モジュールの一方の透析液ポートからモジュール内に流入させ、もう一方の透析液ポートから流出させ洗浄した後、再び室温の超純水 300mlを中空糸モジユールの一方の血液ポートからモジュール内に流入させ、中空糸内を経由させてもう一方の血液ポートから流出させ洗浄し充填液中に元力あるポリエーテルとポリシ口キサン力もなる物質を洗い流した。その後、 37°Cに加温した 4000mlの超純水を流速 200mlZminで中空糸モジュールの一方の血液ポートからモジュール内に流入させ、中空糸内を経由させてもう一方の血液ポートから流出させ 4時間灌流した。その後、灌流液を 200倍に濃縮し、 GPC (ゲル'パーミエーシヨン'クロマトグラフィー）にて測定した。その値から、灌流液中に溶出したポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の総量を算出した。 GPCの測定条件としては、カラムは東ソー製 GMPWXLを使用し、流速 0. 5mlZmin、溶媒は 0. 1Nの硝酸リチウムを添カ卩したメタノール:水 = 1 ： 1 (容積比）の混合溶媒、カラム温度 40°Cで行った。ポリエーテルとポリシロキサンからなる物質の濃度の検量線には、信越化学 (株)製 F3031を用いた。

[ポリエーテル中のプロピレングリコール含有率の測定方法]

ポリエーテルとポリシロキサンからなる物質を重水（シグマアルドリッチ製 Deuteriu m oxide, code : 53052— 2)【こ溶解し、 25⁰C【こて¹ H— NMR分析を行った。 3— (trimethylsilyl) - 1— propanesulfonicacidのトリメチノレシリノレ基中のメチノレプロトンのシグナルをケミカルシフト値の基準（Oppm)として、ケミカルシフト値 3. 3〜3. 9p pmに観測されるポリエーテル主鎖のプロトンのピーク面積 (pi)とケミカルシフト値 1. 0〜1. 2ppmに観測されるプロピレングリコール側鎖メチル基のプロトンのピーク面積 (p2)を用いて下式でポリエーテル中のプロピレングリコール含有率 (P)を算出した。 (P) = 100 X ( (p2) /3) /{ ( (pl) - (p2) ) /4+ (p2) /3}

(実施例 1〜24)

表 1に示す原材料を用いて、上記に示した方法によりそれぞれ中空糸モジュールを作製し、表 1に示す品番の親水性化合物を使用して、 [中空糸モジュールの親水化処理方法]に従って表 1に示す条件にて親水化処理を行った。親水化処理後の中空糸膜を用いてヒト血小板付着試験を行った。血小板付着数とポリエーテルとポリシ口キサン力なる物質の曇点は表 1に示すとおりであった。また、実施例 1におけるポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の溶出量について、 GPC分析 (検出下限 ΙΟρ pm)でポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質のシグナルは検出されないことから、溶出量は 0. 32mgZm²以下であった。なお、表 1において、 PPOはポリプロピレングリコールを表し、また、「一」は、ポリエーテルとポリシロキサンと力もなる物質もしくは PPOを用いな力つたことを示す (表 2におヽても同様)。

(比較例 1〜26)

表 2に示す原材料を用いて、上記に示した方法によりそれぞれ中空糸モジュールを作製し、表 2に示す品番の親水性化合物を使用して、 [中空糸モジュールの親水化処理方法]に従って表 2に示す条件にて親水化処理を行った。親水化処理後の中空糸膜を用いてヒト血小板付着試験を行った。血小板付着数とポリエーテルとポリシ口キサン力もなる物質の曇点は表 2に示すとおりであった。

[表 1]

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表 1】

1 ) PMMA:ポリメタクリル酸メチル、 PSf：ポリスルホン

2) 1：信越化学工業株式会社、 2:東レダウコ一ニング株式会社 2

1) PMMA:ポリメタクリル酸メチル、 PSf:ポリスルホン

2) 1：信越化学工業株式会社、2:東レダウコ一二ング株式会社、 3·.和光純薬工業株式会社、 4:片山化学工業株式会社、 5 nternational Specialty Products社産業上の利用可能性

本発明の改質基材は、生体成分処理用器具に好適に用いることができる。また、生体成分分離膜、医療用具、水処理用分離膜、バイオ実験関連器具、バイオリアクタ一、分子モーター、 DDS (ドラッグ.デリバリー.システム)、タンパクチップ _DNAチ、、，プ、バイオセンサー、医薬品容器、食品容器、あるいは、分析機器部品などにも好適に用いることができる。なかでも血液と接触させて用いられる用途、例えば人工腎臓をはじめとする医療用材料や血漿分離膜や血液保存容器などに好適に用いられる。

Claims

請求の範囲

[I] ポリエーテル中におけるポリプロピレングリコールの含有率が 5mol%以上 90mol %以下であるポリエーテルとポリシロキサンとからなる物質を含むことを特徴とする改質基材。

[2] 該ポリプロピレングリコールの含有率が 20mol%以上 60mol%以下であることを特徴とする請求項 1に記載の改質基材。

[3] 該ポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質がポリエーテル Zポリシロキサン共重合体であることを特徴とする請求項 1または 2に記載の改質基材。

[4] 該ポリエーテルがポリエチレングリコールとポリプロピレングリコール力もなることを特徴とする請求項 1〜3のいずれかに記載の改質基材。

[5] 該ポリエーテルがポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体であることを特徴とする請求項 1〜4のいずれかに記載の改質基材。

[6] 曇点が 5°C以上 55°C以下であるポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質を含むことを特徴とする請求項 1〜5のいずれかに記載の改質基材。

[7] 該ポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質がグラフトされてなることを特徴とする請求項 1〜6のいずれかに記載の改質基材。

[8] 該ポリエーテルとポリシロキサン力もなる物質の溶出量が 0. 5mgZm²以下であることを特徴とする請求項 1〜7のいずれかに記載の改質基材。

[9] 生体成分処理のために用いられることを特徴とする請求項 1〜8のいずれかに記載の改質基材。

[10] 該生体成分が血液成分であることを特徴とする請求項 9に記載の改質基材。

[II] 該生体成分が血小板および Zまたはタンパク質を含有することを特徴とする請求項 9または 10に記載の改質基材。

[12] 該生体成分処理が生体成分についての分離または濃縮であることを特徴とする請求項 9〜： L 1のいずれかに記載の改質基材。

[13] 膜形態を有することを特徴とする請求項 1〜12のいずれかに記載の改質基材。

[14] 該膜の形状が中空糸形状であることを特徴とする請求項 13に記載の改質基材。

[15] 該基材がポリメタクリル酸メチル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ塩化ビュル、ポリエステル、シリコーンゴム、ポリ沸化ビ-リデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリテトラフルォロエチレン力選択される少なくとも一種の化合物を含むことを特徴とする請求項 1〜14のいずれかに記載の改質基材。

[16] 請求項 1〜15のいずれかに記載の改質基材を用いてなることを特徴とする医療用材料。

[17] 請求項 1〜6のいずれかに記載のポリエーテルとポリシロキサン力なる物質を放射線照射により基材にグラフトすることを特徴とする改質基材の製造方法。