JP2003530971A - コーティングしたエキスパンドポリテトラフルオロエチレン血管移植片 - Google Patents

コーティングしたエキスパンドポリテトラフルオロエチレン血管移植片

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JP2003530971A JP2001578012A JP2001578012A JP2003530971A JP 2003530971 A JP2003530971 A JP 2003530971A JP 2001578012 A JP2001578012 A JP 2001578012A JP 2001578012 A JP2001578012 A JP 2001578012A JP 2003530971 A JP2003530971 A JP 2003530971A
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ロッシャン マイニ、
カレン ケルソー、
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バスキューテック リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 チューブ状のポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）シートを含む血管移植片が提供される。ePTFEシートは、その表面に生体内に同化可能なゲル材料、例えばゼラチンの実質的に均一なコーティングを有する。そのコーティングは、ePTFEシートの縫い穴からの出血を最小限におさえ、長さ方向への伸展性の増加をもたらす。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ポリテトラフルオロエチレンの人工血管に関する。
【０００２】 編みあるいは織ったポリエステルの生地で作られた人工血管（例えば、E.I. d
u Pont de Nemours & Co., Inc.の商標であるDACRONポリエステル）、又はポリ
テトラフルオロエチレンのシートで作られた人工血管は、現在利用可能であり、
従来技術として記載されている。エキスパンドポリテトラフルオロエチレン(ePT
FE)チューブは、多数の微細なフィブリルを相互に連結させる微小節から構成さ
れる微細孔構造を有する。ePTFEは、血管移植片を作るために、型でチューブ状
にされる。そのような材料を使用し作られた血管移植片は、一般的に臨床では成
功しているのだけれども、移植片が患者に取り付けられる縫い穴から血液が漏れ
る傾向がある。ePTFE材料の典型的な特徴である弾力性がないことは、縫合針が
シートに縫い穴をつくった時、ePTFE材料が縫合糸の直径にきっちり合わせて塞
ぐことができないことを意味する。そのように、当該移植片は縫合糸の周辺に沿
って血液を漏らす傾向がある。圧迫又は他の物理的介在を含む手術中の処置が、
出血を減らし又は出血を止めるためにとられる必要があるかもしれず、これらの
処置は必然的に手術時間を延ばし、明らかに望ましくない。
【０００３】 縫い穴からの漏れの問題に対する以前の解決法は、生体内に同化可能なシーラ
ントでePTFE材料の多孔性構造を充填することによった。例えば、米国特許4,193
,138の中でOkitaは、ePTFE材料の細孔に水溶性ポリマーを充填し、その後ポリマ
ーを水溶性から疎水性にする処理をすることを提案した。米国特許5,665,114の
中でWeadock et al.は、自然由来の固形の生物適合性材料で細孔を充填すること
を提案した。水溶性材料は細孔に充填され、水溶性から疎水性にする処理をされ
る。
【０００４】 編みあるいは織った生地で作られた移植片に関して、そのような繊維物質の高
多孔性の表面に、コラーゲン又はゼラチンのような材料が適用されている。例え
ば、米国特許3,272,204や、米国特許4,747,848や、米国特許4,842,575や、米国
特許5,197,977を参照せよ。コラーゲン又はゼラチンのような材料は、生地の編
みあるいは織った構造によりつくられる空隙の中に浸透することが期待できる。
そのことにより、生地全体からの血液の漏れを減少させるとともに、縫合糸が生
地を通過する箇所での血液の漏れを減少させることができる。もちろん、生地の
繊維は縫合針が通るときに広がり、その後縫合糸に密着し塞がる配置に戻るであ
ろうから、繊維性移植片の縫い穴からの漏れの問題はePTFE移植片の時ほど深刻
ではない。
【０００５】 本発明の人工器官は、その外表面に実質的に均一な生体内に同化可能なゲルの
コーティングを有するePTFE血管移植片を提供することにより、従来技術の限界
を克服することを目指している。好ましくは、当該応用方法では、実質的に外表
面の全体に制限されたコーティングをもたらし、その意味するところは、ePTFE
材料の細孔の中へのコーティングの浸透を最小限にすることである。好ましくは
、生体内に同化可能なゲルはグリセロールで可塑化される。また、ソルビトール
も使用されてよい。
【０００６】 本発明の好ましい態様を図を参照にして以下に記す。
【０００７】 図及び明細書中における同じ数字は、同じ部分を示すために使用されている。
【０００８】 図１はチューブ状血管移植片１０を描いている。血管移植片１０は、内表面１
４及び外表面１６を有するePTFE材料１２のチューブからなる。当該移植片が患
者の体に移植されると、内表面１４は血流に接することが当然予期される。外表
面１６はゲルのコーティング１８で覆われている（明瞭にするため、ゲルのコー
ティングの厚さは図の中では誇張されている）。好ましくは、コーティング１８
は表面のみに限定され、ePTFE材料の空隙の中にそれほど浸透しない。いくらか
のほんの僅かな浸透（通常は数μｍ程度のみ）は起きるだろう（図６参照）。
【０００９】 一般的には、ePTFEの中へのコーティングの浸透は50μm未満であり、通常は20
μm未満となり、好ましくは10μm未満であり、さらに好ましくは5μm未満である
。
【００１０】 ePTFE材料自体の厚さは、一般的には200〜600μmであり（移植片のタイプによ
る）、典型的には400〜500μmとなる。そのため、ePTFE材料中へのコーティング
の浸透の程度は、通常は（コーティングされていない）壁の厚さの10%未満にな
り、より典型的には5%未満となり、好ましくは3%未満（例えば1%又は2%）になる
だろう。
【００１１】 図２で描かれているように、ePTFE材料１２は、フィブリル２８によって相互
連結している多数の節２６を含む。この構造は、フィブリルの間に空隙又は細孔
３０を形成する。当該分野の当業者は、フィブリル及び空隙の特性が、様々な処
理により修飾することができることを認識している。しかしながら、例え選択さ
れた空隙の大きさがいかようであっても、ゲルのコーティング１８は本質的にシ
ート１２の外表面１４上の全体にあるままである。この構造は縫合糸の周りをシ
ールするとともに、移植片１０の柔軟性を高めると考えられる。
【００１２】 使用に際し、移植片１０は患者の体の中の適当な位置に縫い付けられることが
予期される。取り付けられた縫合糸２２を有する縫合針２４は、ePTFE材料１２
及びゲルのコーティング１８を通り抜け、そのことで縫い穴２０が生じる。図３
で見ることができるように、縫合針は縫合糸２２よりも広い縫い穴２０を形成す
る。ePTFE材料１２の特性により、材料１２は縫合糸の周りで弾力的に穴を塞ぐ
ようにしぼむことはない。これでは、縫合糸の周りからの出血を引き起こし得る
。しかしながら本発明では、ゲルのコーティング１８が縫合糸の周りで径方向に
しぼみ、縫い穴が塞がれ、治癒がおこる。
【００１３】 ゲルのコーティング１８は、好ましくは生体内に同化可能なゼラチンであり、
いずれの薬品等級のゼラチンでも使用することができる。適しているゼラチンは
哺乳類由来のゼラチンであり、例えば、引例として本明細書中に組み入れられて
いる米国特許4,747,848に記されている。そのようなゼラチンは、50%の標準の石
灰処理された骨ゼラチン及びコハク酸の塩化物で処理された50%の標準のゼラチ
ンの混合物を含む。薬品等級の水でのゼラチン溶液は移植片をコーティングする
のに便利である。
【００１４】 また、その他のゲルとして、例えばDextran（登録商標）のような多糖類のゲ
ルが使用されてもよい。
【００１５】 また、他の適当な合成物質及び生物のヒドロゲルが使われてもよい。そのよう
なヒドロゲルの製剤は、この技術において知られている。合成ヒドロゲルは、ポ
リ（2-ヒドロキシエチル メタクリレート）［PHEMA］、ポリ（ビニル アルコ
ール）［PVA］、ポリ（エチレン オキシド）［PEO］、ポリ（カルボン酸）、ポ
リ（N-ビニル 2-ピロリジン）［PVP］、又は他の合成親水性ポリマーを含んで
よい。生物のヒドロゲルは、澱粉、アルギン酸塩、セルロース、寒天、キトサン
、コラーゲンのゲル等を含んでもよい。
【００１６】 ゲルのコーティング１８は、移植片を単にディップコーティングすることによ
り移植片に被覆されてよい。望ましくは、外部のコーティングのみが要求される
場合に、例えば心金に移植片を取り付けることにより、移植片の内腔は浸漬の間
保護される。移植片を、単にゲルのコーティング溶液の表面で回転させてもよい
。１回又はそれ以上のコーティングが、要求されるコーティングの厚さに到達す
るまでに施されてもよい。２回、３回、又は４回のコーティングがディップコー
ティングの適用において良い結果になることが見出されたが、必要とあらば５回
又はそれ以上のコーティングが施されてもよい。また、ゲルのコーティングを移
植片に吹き付けるようにしてもよい。
【００１７】 利便性から、移植片の表面はゲルのコーティングがなされるより前に水溶性溶
媒で事前に湿らせておいてもよい。いずれの水溶性溶媒でも適しているが、特に
エタノール及びメタノールのようなアルコールや、アセトンのようなケトンから
作られるのがよい。
【００１８】 また、移植片はプラズマ処理により前処理されてもよい。
【００１９】 プラズマは、イオン、電子、原子、及び非荷電化学種を含む部分的にイオン化
された気体であり、前記第４番目の状態として参照される物の集合もつくられる
。いずれの選択された処理においても、適したガスがプラズマチャンバーの中に
導入され、高周波発生装置の助けによりイオン化される。プラズマ処理は、単に
トポグラフィーを変化させることから、バルクのポリマーと基本的に異なる表面
の化学的性質及びコーティングをつくりだすことにまでおよぶ、ポリマーを向上
させる新しい多様な表面修飾を提供する。さらに、プラズマ処理は、使用する材
料の点において環境にやさしく経済的である。典型的には、使用されるガスには
、O2、Ar、N2、及びCF4、又はそれらの混合気体が含まれる。他の適したプロセ
スガスとして、He、NH３、N20、及びCO2を含むものがある。プラズマ技術は、多
くの用途で使用される種々の材料を表面修飾し、又はエッチングし、又は洗浄し
、又は活性化するために使うことができる。以後に行われるコーティングのため
親水性の特性を高めるために、プラズマ処理がePTFEの表面を変えるのに使用す
ることができることを我々は見出した。プラズマ活性化とは、ベースポリマーに
通常存在する化学基に対し、プラズマでつくられる活性種由来の新しい化学基の
置換又は付加による表面特性の変化のことである。ここで、この工程には、非常
に活性化しているカルボニル基、カルボキシル基、及びヒドロキシル基による、
疎水性の高いePTFEのCF分子の置換が伴う。処理後、表面は一時的に活性化状態
になる。この工程は、必要に応じ、表面の活性化特性をより長く又はより短く変
えることができるけれども、活性化した表面は、４８時間までの間は活性化した
ままであることが予想される。
【００２０】 プラズマのシステムには４つの構成要素が含まれる。つまり、真空容器と、ポ
ンプ部分と、ガスの導入及び制御システムと、高周波発生装置である。プラズマ
技術は、よく制御され再現可能な技術であり、加えて、素地が損傷することがな
く、また素地ポリマーのごく表面外側の分子レベルで一時的に変化することを除
き、バルク特性が変化することはない。プラズマにさらされることによるポリマ
ー材料に生じる修飾は、主に以下のことにより決定される。 １）プロセスガス。 ２）プラズマにさらされる時間。 ３）エネルギー及びパワーの密度。 そして、程度としては少ないが、 ４）表面のオリジナルの構成。
【００２１】 修飾の様式は、バルク材料の表面特性を完全に変えるべく全体を覆うコーティ
ングに対し、単なる表面を形態的に粗くすること又は滑らかにすることといった
変化を与えることから、根本的に異なる官能基又は分子部分の複雑なグラフトす
ることにまで及ぶ。フリーラジカルの化学反応が、ほとんどの表面修飾を達成す
るための主要な反応経路になるようである。典型的なプラズマ中で生じている化
学反応は非常に複雑であるにもかかわらず、ポリマー表面に特定の目標とする変
化をさせる処置を施すことが可能である（Plasma Processing of Advanced Mate
rials, ed. Collins and Rej, MRS Bulletin, August 1996 - especially Chapt
er IV, Coates and Kaplan 参照）。
【００２２】 医療分野で取り扱われるプラズマ装置の非常に評判の良い製造業者には、ベル
ギーのEuroplasma及びブリストールのHybrid Technology Services Ltd.が含ま
れる。両社とも、様々な用途のためにカスタマイズされたプラズマ処理装置の製
造に深く関わっているが、最も関連が深いのは生物医学の分野である。
【００２３】 通常は、ゲルのコーティング（例えばゼラチン）が１層又は２層のみであるこ
とがここでの方法論により要求されているが、時には３層又はそれ以上の層が必
要とされてもよい。
【００２４】 随意的に、ゲルのコーティングは、例えばホルムアルデヒド又は同様の試薬に
さらすことにより、ゲル中で架橋を引き起こすべく処理されてもよい。
【００２５】 以下の非限定的な実施例を参照し、本発明について更に記載する。
【００２６】 （実施例１） 石灰処理骨ゼラチン及びコハク酸処理ゼラチンを１対１で使用したRO水の10%
ゼラチン溶液が日用に用意され、使用されるまでオーブンで37℃の一定温度に維
持された。コハク酸ゼラチンを作るために、石灰処理骨ゼラチンをコハク酸の塩
化物で処理する。ePTFEチューブをしっかりと心金上に取り付けた。ePTFEチュー
ブを確実にコーティングするために、移植片の各々の末端はケーブルで縛られた
。
【００２７】 それから、ゼラチン溶液はホットプレート上の垂直容器に注がれた。使用中に
ゼラチン溶液が固まらないように、ゼラチンの温度は35℃と45℃の間で維持され
た。また、イソプロパノールの入っている第二の垂直容器が用意され、移植片の
取り付けられた心金が、この第二の容器の中に一分間置かれた。過剰なイソプロ
パノールは取り除かれ、心金がただちにゼラチン溶液の中に約１０秒間置かれた
。イソプロパノールの薬浴は、ePTFE材料の疎水性の外表面がその外表面を湿ら
せることにより、ゼラチンを受取るように準備をする。ePTFEチューブの完全な
コーティングを確実にするために、心金をゼラチン溶液の中を手動で回転させた
。取り出しの際、冷気空気送風機の前で回転させながら、チューブの長さ方向に
沿ってゼラチンを手動でマッサージした。この処置は、ゼラチン溶液からePTFE
移植片を取り出すと直ちに行われた。マッサージは、ゼラチンに粘りを感じ始め
たらすぐに止められた。過剰な手動による処置は、コーティングの不均一性及び
剥離をもたらす。移植片の取り付けられた心金は、２回目のコーティングをする
前に完全に乾かすために冷気送風機の前に置かれた。最終の３回目のコーティン
グの後、移植片は固まるまで１時間、乾燥のために放置された。乾燥後、移植片
はケーブルの縛りがはずされ、コーティングした移植片は心金からはずされた。
また、50%ホルムアルデヒドの溶液の入った第三の垂直容器が準備され、コーテ
ィングした移植片が、架橋を引き起こすため、一晩中この溶液中に置かれた。
【００２８】 コーティングしたPTFE移植片は、架橋後取り出され、可塑化させる前に最低５
時間の間洗浄された。この処置のために、80%グリセロール溶液が準備され、水
浴の中で65℃に温められる。移植片が柔らかくフレキシブルになるまで、コーテ
ィングした移植片はこの溶液中に３０分間置かれた。移植片は最終洗浄のために
グリセロール溶液から取り出された。最終洗浄には、余分なグリセロールを取り
除くために125rpmでイソプロパノール中に１５分間浸すことを含む。処理された
移植片は、最後に送風機で空気乾燥させた。最後の殺菌及び梱包の前に、コーテ
ィングしたePTFE移植片は、しなやかさと伸展性を引き出すために、コーティン
グし縮んだ状態から丁寧に手で引き伸ばされた。
【００２９】 （実施例２） RO水の15%ゼラチン溶液が日用に用意され、使用されるまでオーブン中で37℃
の一定温度に維持された。ePTFEチューブは、しっかりと心金に取り付けられた
。ePTFEチューブを確実にコーティングするために、移植片の各々の末端はケー
ブルで縛られた。
【００３０】 それから、ゼラチン溶液はホットプレート上の垂直容器に注がれた。使用中に
ゼラチン溶液が固まらないように、ゼラチン溶液の温度は35℃と45℃の間で維持
された。また、イソプロパノールの入っている第二の垂直容器が用意され、移植
片の取り付けられた心金が第二の容器の中に一分間置かれた。過剰なイソプロパ
ノールは取り除かれ、心金はただちにゼラチン溶液の中に約１５秒間置かれた。
この間、ePTFEチューブの完全なコーティングを確実にするために、心金はゼラ
チン溶液の中を手動で回転させた。取り出しの際、冷気空気送風機の前で回転さ
せながら、チューブの長さ方向に沿ってゼラチンを手動でマッサージした。この
処置は、ゼラチン溶液からePTFE移植片を取り出すと直ちに行われた。マッサー
ジは、ゼラチンに粘りを感じ始めたらすぐに止められた。過剰な手動による処置
は、コーティングの不均一性及び剥離をもたらした。移植片の取り付けられた心
金は、２回目のコーティングをする前に完全に乾かすために冷気送風機の前に置
かれた。最終の３回目のコーティング後、移植片は固まるまで一時間、乾燥のた
めに放置された。乾燥後、移植片はケーブルの縛りがはずされ、コーティングし
た移植片は心金からはずされた。また、50%ホルムアルデヒドの溶液の入った第
三の垂直容器が準備され、コーティングした移植片が、架橋を引き起こすため、
一晩中この溶液中に置かれた。
【００３１】 コーティングしたPTFE移植片は、架橋後取り出され、可塑化する前に最低５時
間の間洗浄された。この処置のために、80%グリセロール溶液が準備され、水浴
の中で70℃に温められた。移植片が柔らかくフレキシブルになるまで、コーティ
ングした移植片はこの溶液中に３０分間置かれた。移植片は最終洗浄のためにグ
リセロール溶液から取り出された。最終洗浄には、余分なグリセロールを取り除
くために125rpmでイソプロパノール中に１５分間浸すことを含む。PTFE移植片は
、最後に送風機で空気乾燥させた。最後の殺菌及び梱包前に、コーティングした
ePTFE移植片は、しなやかさと伸展性を引き出すために、コーティングし縮んだ
状態から丁寧に手で引き伸ばされた。
【００３２】 上記の技術に従って処理されたエキスパンドポリテトラフルオロエチレン血管
移植片は、コーティングしていない移植片に比べて思いがけなく増した長さ方向
への伸展性を示す。長さ方向への伸展性は、移植の際、精密な長さ調整の要求を
減衰するので望ましい。一般的には、ePTFE移植片の伸展性を増すために過去に
とられた処理として、移植片の節／フィブリル構造を変形する熱処理が用いられ
た。本発明記載の移植片は、移植片の節／フィブリル構造を変えずに長さ方向へ
の伸展性を増すことができる。
【００３３】 当該移植片の改良された特徴が、伸びテストで試験された。このテストでは、
コーティングした血管移植片及びコーティングのしていない血管移植片の長さが
計測された。移植片の一方の末端が固定され、その反対の末端から、選択した重
りが吊るされた。伸びた長さが計測され、長さの増加のパーセントが計算された
。重りがコーティングした移植片からはずされ、その移植片は伸展後に荷重をし
ていない長さに戻した。伸展後に荷重をしていない長さが計測され、選択した重
りが再び吊るされた。２回目の伸び長さが計測され、伸展後の非荷重長さに対す
る２回目の伸び長さの増加のパーセントが計算された。その観測結果は下の表１
に記録されている。
【００３４】
【表１】
【００３５】 上記記載から、本発明が、外表面に生体内に同化可能なゲルの実質的に均一な
コーティングを有するePTFE血管移植片を提供することは明らかである。さらに
、本発明の精神及び範囲に反しない限り、発明の要素の形式的事項に各種の変更
を行っても良いのは明らかである。前記の形式的事項及び実施例は単なる例示態
様にすぎない。
【００３６】 （実施例３） コーティングしたPTFEのin-vitroテスト 実施例１に従って準備されたコーティングしたePTFE移植片、及びコーティン
グしていないePTFE移植片は、クエン酸動物血液で圧力120mmHgを加えられた。そ
れから、5/0プロレン縫合糸を移植片に貫通させた。血液が漏れた量を計測し、
その移植片を写真におさめた。プロパノールとグリセロールの混合溶液を使用し
た通常の漏れテストを用いて、上記方法が繰り返された。
【００３７】 その結果は表２であり、そして写真は図４及び図５である。
【００３８】 本発明によるコーティングしたPTFE移植片のゼラチンコーティングが、縫い穴
からの出血を劇的に減らすことは明らかである。
【００３９】 環境制御型走査電子顕微鏡（可変圧力SEM）が、水和状態でのゼラチンコーテ
ィングを視覚化するために用いられた。図６の映像は、約50μm厚の均一な層を
示しており、その層はePTFEの表面にわずか50μm未満しか浸透せず、好ましくは
20μm未満であり、例えばそれは10μm未満である。
【００４０】 通常の物理的パラメーターが移植片をコーティングする前及び後で測定された
。いずれのパラメーターの減少も記録されなかった。一例として、縫合糸の保持
力を示した数値を表３に示す。コーティングの後、わずかな増加が記録された。
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】 （実施例４） 動物を使用したテスト 標準的なePTFE（Sulzer Vascutek社製）及び実施例１により準備したコーティ
ングしたePTFE移植片が、犬の腎臓下モデルを用いて、従来のePTFE移植片（Impr
a社から入手）との比較によって評価された。
【００４４】 Sulzer VascutekとImpraの両方の従来の（コーティングしていない）ePTFE移
植片と比較すると、ゼラチンを被覆したePTFE移植片は、扱いやすく、縫合のた
めに優れているとともに、出血量及び止血までの時間に関し非常に素早い止血特
性を示した。
【００４５】 手術時に接合箇所の近辺からの失血及び漏れを防ぐこと及び移植片の素早い止
血能力の維持することの両方のゼラチンの役割に関し、犬の腹部モデルにおいて
、ゼラチンをコーティングしたePTFE移植片の能力が評価された。
【００４６】 材料及び方法 移植片の選択 直径6mmのゼラチンePTFE血管移植片が使用された。その構造は、PTFEの多数の
細い微小フィブリルにより連結しているPTFEのしっかりした節からなる。フィブ
リルは移植片の長手軸に沿って、つまり血流の方向にのび、一方、節はこの同じ
軸に対し垂直である。壁の薄いePTFE移植片は、実施例１記載の方法でゼラチン
を被覆された。
【００４７】 動物の選択 体重が各々20kgから25kgの間である雄雌両方を含む７頭の大人の雑種犬が選ば
れ、カナダ動物管理協会の規則に従って取り扱われた。手術の前に、ヘマトクリ
ット、白血球及び血小板の数、血小板の凝集、トロンボエラストグラフィーを含
む所定の血液検査が行われた。
【００４８】 手術 犬は手術前２４時間絶食させた。犬には、0.05mg/Kg硫酸アトロピン（MTC Pharm
aceuticals、ケンブリッジ、オンタリオ州、カナダ）及び0.1mg/Kgマレイン酸ア
セプロマジン（登録商標Atravet、Ayerst Laboratories、モントリオール、ケベ
ック州、カナダ）のボーラス（bolus）を筋肉内に前投薬された。それから、犬
は10mg/kgチオペンタールナトリウム（登録商標Pentothal、Abbott Laboratoire
s、モントリオール、ケベック州、カナダ）を静脈に注射し麻酔をかけられ、そ
して挿管され、機械的に人工呼吸を行った。イソフルレンガス（登録商標Aerran
e、Janssen、ノースヨーク、オンタリオ州、カナダ）が、麻酔を維持するために
必要に応じ使用された。乳酸リンガー溶液の静脈への注入が、手術中に脱水を補
うために行われた。腹部は毛を剃り、皮膚は、Hibitane（登録商標） グルコン
酸クロルヘキシジン（Ayerst）及び10% Proviodine（登録商標） ヨード USP
局所用液（Rougier、シャンブリー、ケベック州、カナダ）で消毒された。
【００４９】 腹部中心線の下部が開腹され、腹部大動脈が動脈の三又へ向う腎動脈と切り離
された。側枝の結紮後、少なくとも血管をクランプする５分前に、その動物達は
0.5mg/kgヘパリン（登録商標Hepalean、Organon Teknika Inc、トロント、オン
タリオ州、カナダ）を静脈に注射された。ゼラチンePTFE移植片は直径6mm、長さ
5cmであった。各々の末端の接合は、糸の両末端に非外傷性の丸針（Davis & Gec
k、ニューアーク、ニュージャージー州、米国）をそれぞれ有する6/0 Surgilene
（登録商標） ポリプロピレンモノフィラメント縫合糸（CF-30）が用いられた
。クランプの開放に続いて、以下に記されているように厳密なプロトコルのもと
、縫い穴からの出血量が測定された。完全に止血すると、腹部は各層を2/0 Vicr
yl（登録商標）及びPDSモノフィラメント縫合糸を使用して閉じられ、皮膚はホ
チキスでとめられた。意識が戻ると、動物達はケージに戻され、制限のない標準
的な食事を与えられる。また、手術後の鎮痛剤として３日間、動物達は0.2mg/kg
酒石酸ブトルファノール（登録商標Torbugesic、Ayerst）を与えられた。
【００５０】 素早い止血 ゼラチンePTFE移植片の両末端の接合を終えた後、縫い穴を通じての出血を評
価するために、血管のクランプの開放後直ちに失血量を測定するためにプロトコ
ルがつくられた。これは、血液で浸っている医療用ガーゼの枚数を数えるととも
に、もしあれば、吸引によって除去された血液の体積により測定された。実験室
のテストでは、１枚の医療用ガーゼに約15mlの血液を回収できることが示されて
いる。血液に浸っているガーゼの枚数を数え、吸引により得られた量を測定する
ことにより、各々の移植片からのおおよその失血量を求めることができた。プロ
トコルには、手術後の失血量を減らすためになされる一連の処置を含む。第１局
面はクランプの解放後の最初の１０分間であり、血液は支障なく回収された。第
２局面は１０分から２０分の間の時間であり、１枚のセルロースの包み（登録商
標Surgicel、Johnson & Johnson Medical Inc、アーリントン、テキサス州、米
国）が血液の漏れを止めることを助けるために縫い目の周りに巻かれた。そして
、第３局面は出血後２０分以上経過後の期間であり、硫酸プロタミン（Fujisawa
Canada Inc、マーカム、オンタリオ州、カナダ）の半分の分量の投与で、ヘパ
リンの効果は無効になった。通常止血は、クランプの解放後約３０分から４０分
で達成された。それから、出血量の総量及び止血までの時間が、外科医と協議後
、協議はするが独立して実験のコーディネイターにより記録された。
【００５１】 統計分析 出血量及び止血までの時間に関する結果は、分散分析（ANOVA analysis）を用
いて統計的有意性が比較された。p値<0.05の時、統計的有意差ありとみなした。
【００５２】 結果 移植及び追跡調査 ７つの手術すべてに成功し、死亡及び疾病は報告されなかった。ゼラチンePTF
E移植片の取り扱いやすさ及び縫合しやすさは満足のいくものだった。２つの末
端を接合するために必要な平均時間は23.0±5.8分であり、以前の研究で記録さ
れた、Sulzer Vascutek（23.3±4.6分）及びImpra（23.4±3.5分）という標準的
な（コーティングしていない）壁の薄いePTFE移植片での平均時間と比較して良
好であった。
【００５３】 素早い止血 表４は、ゼラチンePTFE移植片で観察される接合部からの出血量及び止血まで
の時間を示している。ゼラチンePTFE移植片で測定される出血量は44.0±21.6ml
であり、Sulzer Vascutek（161.4±54.3ml）及びImpra（380.6±245.6ｍｌ）の
（コーティングしていない）壁の薄いePTFE移植片と比較して有意に少ないこと
が判明した（p<0.05）。その結果は図７に示されている。同様に止血までの時間
も、ゼラチンePTFE移植片（6.6±3.0分）であり、Sulzer Vascutek（20.2±9.9
分）及びImpra（30.1±10.7分）（以前の研究で測定された）の（コーティング
していない）壁の薄いｅＰＴＦＥ移植片と比較して短かかった（図８参照）。さ
らに、設定されたプロトコルのもと、出血の１０及び２０分後に、セルロースラ
ッピング（図９参照）及び硫酸プロタミン（図１０参照）のそれぞれの使用は、
ゼラチンePTFE移植片では必要でなかった。
【００５４】 結論 ゼラチンePTFE移植片は、コーティングしていないコントロールの移植片に比
べて出血量及び止血までの時間の点で、素早い止血特性を有し、同時に扱いやす
く縫合しやいことが証明された。
【００５５】
【表４】
【００５６】 （実施例５） 高周波数プラズマ修飾に続くePTFE血管移植片の表面コーティング 我々は、20sccm（標準状態換算での立方センチメートル毎分）、0.5から1torr
の酸素フローに、1000W、40KHz の高周波パワーを印加する最適化されたO2プラ
ズマシステムを使用し、首尾良くePTFE移植片にコーティングした。適している
プラズマ装置は、Europlasma、Belgium、又はHybrid Technology Services（ブ
リストル、英国）から手に入れることができる。処理時間は約３０分であるが、
それよりさらす時間が長くても短くても同様にうまくいくことがわかっている。
プラズマにさらされた後直ちに又は４８時間以内に、例えばアルコールで湿らし
ておくことのような付加的な表面の修飾工程を必要としないで、ePTFE血管移植
片素地が首尾良くゼラチンで浸漬コーティングされた。さらに１層だけ加えたも
のでは、４層のゼラチン被覆層をマニュアルでコーティングした現在のものと同
等な被覆したePTFE血管移植片を提供する。架橋、洗浄、及び可塑化の工程が、
実施例１及び実施例２で記されているように含まれてもよい。走査電子顕微鏡検
査による調査では、ePTFE素地のシーラント特性又は物理的特性は変化しないこ
とが判明した。ディップコーティングもまた、窒素／水素混合ガスやアルゴンの
ような他のガスとの組み合わせを使用し首尾良く成し遂げられた。
【図面の簡単な説明】
【図１】 管状人工血管の斜視図である。
【図２】 ゼラチンコーティングしたePTFE材料層の断面図である。
【図３】 図２のePTFE材料の断面図であり、縫合針により開けられた穴を通り抜けた縫
合糸を描いている。
【図４】 従来技術のコーティングされていないePTFE移植片の写真であり、5/0プロレン
縫合糸による縫い穴の漏れを示している。
【図５】 本発明によるコーティングしたePTFE移植片の写真であり、5/0プロレン縫合糸
による縫い穴の漏れを示している。
【図６】 本発明によるコーティングしたePTFE移植片を示している顕微鏡写真である。
（倍率 ×３３０）
【図７】 実施例５において、移植後の異なるePTFE移植片からの出血量をまとめたグラ
フである。
【図８】 実施例５において、移植後の異なるePTFE移植片での止血までの時間を示して
いるグラフである。
【図９】 異なったePTFE移植片が、失血を抑制するためにSURGICEL（登録商標）の適用
を必要とすることを伴った実施例５の外科処置のパーセンテージを示しているグ
ラフである。
【図１０】 異なったePTFE移植片が、失血を抑制するために硫酸プロタミンの投与を必
要とすることを伴った実施例５の外科処置のパーセンテージを示しているグラフ
である。
【符号の説明】
１０…チューブ状血管移植片、 １２…ePTFE材料、 １４…内表面、 １６
…外表面、 １８…ゲルコーティング、 ２０…縫い穴、 ２２…縫合糸、 ２
４…縫合針、 ２６…節、 ２８…フィブリル、 ３０…細孔。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C081 AB13 BA05 BB07 CA131 CD112 CE10 CE11 DA03 DA12 4C097 AA15 BB01 EE06

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エキスパンドポリテトラフルオロエチレン素地を含む移植可能な血管移植片で
    あって、前記素地は内壁及び外壁からなる壁構造を有し、節及びフィブリルを含
    み、前記節及び前記フィブリルの間隙には複数の孔が存在し、前記素地の少なく
    とも一方の壁に、弾力性のある生体内に同化可能な材料の層を含み、前記材料は
    前記孔から実質的に排除されているものであることを特徴とする、エキスパンド
    ポリテトラフルオロエチレン素地を含む移植可能な血管移植片。
  2. 【請求項２】 前記弾力性のある生体内に同化可能な材料がゲルの粘度を有することを特徴と
    する、請求項１に記載の移植可能な血管移植片。
  3. 【請求項３】 前記ゲルがゼラチンを含むことを特徴とする、請求項２に記載の移植可能な血
    管移植片。
  4. 【請求項４】 前記ゲルがグリセロールで可塑化されることを特徴とする、請求項２及び請求
    項３のいずれか一項に記載の移植可能な血管移植片。
  5. 【請求項５】 前記弾力性のある生体内に同化可能な材料が多糖類を含む、請求項１に記載の
    移植可能な血管移植片。
  6. 【請求項６】 前記弾力性のある生体内に同化可能な材料がヒドロゲルを含む、請求項１に記
    載の移植可能な血管移植片。
  7. 【請求項７】 生体内に同化可能な材料が実質的に移植片の外壁全体を覆うことを特徴とする
    、請求項１ないし請求項６のいずれか一項に記載の移植可能な血管移植片。
  8. 【請求項８】 前記移植片が実質的にコーティングしていないエキスパンドポリテトラフルオ
    ロエチレンよりもより長さ方向に弾力性を有し、伸展可能であることを特徴とす
    る、請求項１ないし請求項７のいずれか一項に記載の移植可能な血管移植片。
  9. 【請求項９】 ａ） 内壁及び外壁からなる壁構造を有するエキスパンドポリテトラフルオロ
    エチレン素地を準備し、 ｂ） ゲル溶液を準備し、 ｃ） 前記ゲルのコーティングで前記素地の少なくとも一方の壁を覆い、前記
    コーティングを架橋させる、 工程を含むことを特徴とする、移植可能な血管移植片を作る方法。
  10. 【請求項１０】 前記被覆工程が素地をあらかじめ湿らしておくために水和性の溶液に前記移植
    片を浸漬することを含むことを特徴とする、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記水和性の溶液がイソプロパノールであることを特徴とする、請求項１０記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記被覆工程が前記素地のプラズマ処理を含むことを特徴とする、請求項９記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記プラズマ処理が、プロセスガスとして、酸素、アルゴン、窒素、テトラフ
    ルオロカーボンガス、又はそれらの混合ガスを使用することを特徴とする、請求
    項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記被覆工程がゲル溶液の容器中で前記素地を回転させることを含むことを特
    徴とする、請求項９ないし請求項１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記被覆工程がエアーストリーム中で前記ゲルをマッサージすることをさらに
    含むことを特徴とする、請求項９ないし請求項１４のいずれか一項に記載の方法
    。
  16. 【請求項１６】 前記ゲルをグリセロールで可塑化させ、前記移植可能な血管移植片を乾燥させ
    る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項９ないし請求項１５のいずれか一
    項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記移植片を少なくとも５時間洗浄することをさらに含むことを特徴とする、
    請求項９ないし請求項１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記グリセロール溶液が８０％グリセロール溶液であることを特徴とする、請
    求項１６記載の方法。
  19. 【請求項１９】 請求項９ないし請求項１８のいずれか一項の方法にしたがって作られた移植可
    能な血管移植片。
  20. 【請求項２０】 請求項１ないし請求項８のいずれか一項に記載の血管移植片が患者の血管に取
    り付けられることを特徴とする、血管の接合方法。
  21. 【請求項２１】 前記血管移植片が縫合糸により前記血管に取り付けられることを特徴とする、
    請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 血管接合のための請求項１ないし請求項８のいずれか一項に記載の血管移植片
    の使用。
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