JPH0262264B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は開存性に優れた人工血管に関する。

［従来の技術］ 近年、血管外科手術の進歩とともに人工血管の
研究も進み、数多くの人工血管が開発されてきて
いる。現存、管内径約６mm以上の中口径あるいは
大口径動脈用人工血管としては、たとえば米国
USCI社製のダクロンの編物であるドベイスキー
人工血管や米国ゴア社製の延伸ポリテトラフルオ
ロエチレン（以下、EPTFEという）からなるゴ
アテツクスなどが臨床に用いられている。

これらの人工血管は、血管の内側から外側まで
連動している孔を有しており、生体に埋入後すみ
やかに器質化され、人工血管としての使命をはた
している。このように人工血管の器質化に役立つ
連通孔を有することを、以下、有孔性を有すると
いう。

しかし、これらの人工血管は、開存性（血管の
つまりにくさ）に劣り、静脈用人工血管や内径約
６mm以下の小口径動脈用人工血管として臨床に使
用できないなどの欠点がある。たとえば膝から下
の動脈や冠状動脈−大動脈バイパスなどの血行再
建手術には、自家静脈が使用されているのが現状
である。

前記のような開存性が劣り、静脈用人工血管や
内径約６mm以下の小口径動脈用人工血管として臨
床に使用できないなどの現在の人工血管の欠点を
改良し、優れた開存性を有する人工血管をうるた
めには、器質化に適した有孔性を有することに加
えて生体血管に近似したコンプライアンスを有す
ることおよび器質化に適した血液接触面を有する
ことが重要であると考えられる。

本発明者は、既に管壁がエラストマーからなる
多孔体から構成された人工血管が、生体血管に近
似したコンプライアンスと器質化に適した有孔性
と血液接触面とを有し、開存性に優れていること
を見出し、特許出願してきている（特願昭59−
39077号、同59−39971号、同59−39972号、同59
−44396号、同59−44397号、同59−44398号、同
59−51768号、同59−52674号、同59−99131号各
明細書）。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は前記３つの重要な性質を併有し、さら
に優れた開存性を有する人工血管の開発をするた
め、とくに器質化に適した血液接触面を有する人
工血管を提供することを目的としてなされたもの
である。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、本発明者の開発した人工血管におい
て、血液接触面に特定の平均径の孔と穴とを存在
させることにより、さらに開存性が向上すること
が見出されたことによりなされたものであり、管
壁がエラストマーで構成された多孔体からなり、
血液接触面に平均径１〜100μmの孔と平均径0.01
〜10μmの穴とが存在する開存性に優れた人工血
管に関する。

［実施例］ 本明細書にいう血液接触面とは、人工血管の内
側表面、つまり血液と接触する面のことである。

第１図は本発明の人工血管の血液接触面の一例
を走査型電子顕微鏡で約1000倍に拡大した影像に
もとづく説明図であり、血液接触面は孔１と孔１
を形成しているエラストマー部分２とエラストマ
ー部分２に存在する穴３とからなつている。

本明細書にいう孔とは、人工血管の管壁を単独
で貫通している管、あるいは管壁表面に存在する
へつこみが管壁内部の空隙と連通して管壁を貫通
しているもののことで、実質的に底のない構造の
ものである。

また穴とは底を有し、実質的に凹の構造を有す
るもののことである。

前記孔の平均径は１〜100μmであり、さらに５
〜50μmが好ましく、とくに10〜30μmが好まし
い。該平均径が1μmより小さくなると人工血管の
器質化が遅くなり、孔径が100μmをこえると血流
がみだされて抗血栓性が低下する。

前記穴の平均径は0.01〜10μmであり、さらに
0.1〜5μmが好ましく、とくに0.5〜3μmが好まし
い。該平均径が0.01μmより小さくなると器質化
に対する穴の効果が現われず、10μmをこえると
血液接触面の強度が低下したり、孔と穴とが結合
した不均一な形状を有する部分が生じたりして抗
血栓性が低下する。

前記孔や穴の形状、分布状態、単位面積当りの
数、孔と穴との比率などにはとくに限定はない
が、形状としては円形、楕円形、これらに類似の
形状であることが好ましく、分布状態としては孔
や穴が血液接触面に実質的に均一に分布すること
が好ましく、単位面積当りの数としては孔で0.1
×10⁵〜20×10⁵個／cm²が好ましく、0.5×10⁵〜13
×10⁵個／cm²がさらに好ましく、穴で１×10⁵〜
200×10⁵個／cm²が好ましく、10×10⁵〜150×10⁵
個／cm²がさらに好ましく、孔／穴の数での比率と
しては１／１〜１／1000が好ましく、１／５〜
１／100がさらに好ましい。

該孔は新生内膜などのアンカーとしての役割を
果し、迅速かつ安定な器質化を促進し、穴はエラ
ストマー部分と血液の接触面積を少なくすること
により抗血栓性を向上させていると考えられる。

なお本発明の人工血管の血液接触面に存在する
孔や穴の寸法や形状とは、血液接触面に開口して
いる部分の寸法や形のことであり、孔の平均径ま
たは穴の平均径とは、血液接触面2.5×10⁵μm²当
りに存在する孔または穴の最大径を測定し、相加
平均した値である。

本発明の人工血管の管壁はエラストマーで構成
された多孔体から形成されている。

該エラストマーからなる多孔体には、内側表面
から外側表面まで厚さ全体にわたつて貫通する孔
が存在しており、有孔性を有している。該孔を形
成している隔壁はエラストマーからなり、連続的
につながつている。さらに前記隔壁自体も、その
内部に微小な孔や穴を多数含有することが人工血
管が疎な構造となり、生体血管に近似したコンプ
ライアンスを有する人工血管をうるために好まし
い。

とくに好ましい多孔体は、管壁の内側から外側
まで厚さ全体にわたつて実質的に均一な径の孔が
存在する網目状構造である。

管壁の内側表面近傍部分と外側表面近傍部分に
は、多孔体の大部分を占める両者の間の部分に比
しやや密になつていて、孔が厚さ全体にわたつて
均一でないことがある。しかし、それが有孔性を
損ねるほど極端なものでなければ孔は実質的に均
一と解してよい。該孔の管壁内部の横断面の平均
径にはとくに限定はないが、内側表面の孔の平均
径が１〜100μmであるから、１〜100μmであるこ
とが好ましく、３〜75μmであることがさらに好
ましい。平均径が100μmより大きくなると強度が
劣つたり、有孔性が大きくなりすぎる傾向にあ
り、1μmより小さくなると有孔性が劣つたり、コ
ンプライアンスが小さくなりすぎる傾向にある。

本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性
に優れた熱可塑性エラストマー、すなわち急性毒
性、炎症、溶血、発熱反応などが惹起するような
低分子溶出物を含まず、血液の生理機能に重大な
損傷を与えず、抗血栓性に優れたエラストマーで
ある。このようなエラストマーとしては、たとえ
ばポリスチレン系エラストマー、ポリウレタン系
エラストマー、ポリオレフイン系エラストマー、
ポリエステル系エラストマーなどがあげられ、こ
れらを単独で用いてもよく、２種以上混合して用
いてもよい。

前記本発明に用いるエラストマーは、人工血管
に成形されたときエラストマーとしての性質を有
していればよいので、前記のようなエラストマー
ラストマーとしての性質を有さないポリマーとの
組成物であつても、最終成形物がエラストマーと
しての性質を有するならば、本発明に用いるエラ
ストマーとして使用しうる。

前記エラストマーのうちでは、強度、伸び、耐
久性、抗血栓性などに優れていることから、ポリ
エーテル型のセグメント化ポリウレタン（セグメ
ント化ポリウレタンウレアも含む、以下同様）が
より好ましい。さらにハードセグメントあるいは
ソフトセグメントにフツ素を含有するセグメント
化ポリウレタンや、特開昭57−211358号公報に開
示されている主鎖中にポリジメチルシロキサンを
含有するセグメント化ポリウレタンが好ましい。
とくに好ましいものはソフトセグメントの一部に
ポリジメチルシロキサンを式： （式中、R₁〜R₆は炭素数１以下のアルキレン
基、好ましくは炭素数２〜６のエチレン、プロピ
レン、ブチレン、ヘキサメチレンなどのアルキレ
ン基、ａ、ｇは０〜30の整数、ｂ、ｃ、ｅ、ｆは
０または１、ｄは２以上、好ましくは５〜135の
整数を示す）のような形で含有するセグメント化
ポリウレタンである。

本発明の人工血管の管壁は前記のようにエラス
トマーからなる多孔体で構成されているため、多
孔体の中に占める孔の割合や孔を形成する隔壁の
強度や用いるエラストマーの強度などを調節する
ことによりコンプライアンスを生体血管のそれに
近似させることができる。

生体血管のコンプライアンスは、動脈、静脈、
血管の口径などによつて異なる。したがつて、人
工血管として好ましいコンプライアンスは、人工
血管の口径や使用部位などによつて異なり、一概
には決められないが、本発明の人工血管はそれぞ
れの生体血管に近似したコンプライアンスを有す
るように製造される。通常の血行再建手術の行な
われる生体血管のコンプライアンスが0.1〜0.8程
度であるため、このような範囲にすることがさら
に好ましいと考えられる。本発明の人工血管のコ
ンプライアンスは前記のようにして調節すること
ができ、0.1〜0.8の範囲で任意のものを製造する
ことができる。コンプライアンスが0.1〜0.8の人
工血管は、その太さなどにもよるが、動脈用血管
などの用途に、また内径が１〜６mmでコンプライ
アンスが0.1〜0.5のものは、小口径動脈用人工血
管として好適に使用しうる。

本明細書にいうコンプライアンスとは、式(1)： Ｃ＝△Ｖ／Vo・△Ｐ×100 (1) （式中、Ｃはコンプライアンス、Voは内圧50
mmHgのときの測定血管の内容積、△Ｐは内圧50
mmHgから内圧150mmHgまでの100mmHg、△Ｖは
内圧50mmHgから内圧150mmHgまでの間に増加す
る測定血管の内容積である）で定義されるもので
ある。実際の測定は閉鎖回路に測定血管を挿入
し、微量定量ポンプを用いてこの回路に液体を注
入し、注入液量と回路内の圧力の変化とを測定
し、式(1)からコンプライアンスを求めることがで
きる。有孔性を有する人工血管の測定では、プレ
クロツテイングなどにより管壁の連通孔を塞ぐ処
理をすればよい。

本発明の人工血管は血液適合性に優れたエラス
トマーから形成され、有孔性を有し、器質化に適
した血液接触面を有し、かつ生体血管に近似した
コンプライアンスを有するため、開存性に優れた
人工血管であるが、手術時などのように異常に高
い血圧が生じたばあいの破裂・損傷を防いだり、
長期間にわたる耐久性の維持向上のためには、さ
らに繊維で構成された管状物で補強することが好
ましい。とくに生体血管に近似した応力−歪曲線
を有するように繊維で構成された管状物で補強す
ることが好ましい。

本明細書にいう繊維で構成された管状物が補強
された人工血管とは、エラストマーからなる多孔
体に管状物の少なくとも一部が接触および（また
は）結合して存在する人工血管のことで、エラス
トマーからなる多孔体と管状物とが血圧や外部か
ら加わる応力に対してほぼ同じ歪を起こす程度に
両者の力学的相互作用があることを意味する。

前記繊維とは、糸、網、綱、織物、編物、組
物、不織布などをつくるのに使われる長さが径の
100倍以上の細くて長い物体である。前記繊維は、
生体に対して安全で、生体内での劣化が無視で
き、滅菌操作に耐え、目的の管状物に加工できる
ものであれば、有機系、無機系を問わず、とくに
限定されることなく使用しうる。加工性、入手の
容易さ、しなやかさ、均一性などの点からする
と、再生人造繊維、半合成繊維、合成繊維が好ま
しい。これらの具体例としては、セルロース系、
タンパク質系、ポリアミド系、ポリエステル系、
ポリウレタン系、ポリエチレン系、ポリスチレン
系、ポリ塩化ビニル系、ポリ塩化ビニリデン系、
ポリフルオロエチレン系、ポリアクリル系、ポリ
ビニルアルコール系などの繊維があげられる。こ
れらのうちでも伸縮性を有する繊維であることが
さらに好ましく、その具体例としては、ゴム系、
ポリウレタン弾性系、ポリエステル弾性系などの
繊維のように、繊維自体が伸縮性を有するもの
や、ウーリーナイロン、ウーリーテトロンに代表
される伸縮性かさ高加工糸や、ゴムあるいはスパ
ンデツクスフイラメントを伸張状態にして他の紡
績糸あるいはフイラメントを巻き付けた糸である
カバードヤーンなどがあげられる。

前記繊維で構成された管状物とは、前記繊維、
前記繊維の少なくとも１種以上を紡績した糸、前
記繊維の少なくとも１種以上のマルチフイラメン
ト、これらを組合わせた糸などを用いた織物、編
物、組物、不織布、これらを組合わせたものなど
である。また発泡ポリウレタンなどからなるスポ
ンジ状物などからなる管状物を用いてもよい。

前記管状物は繊維または繊維からつくられたも
の単独で管状構造に形成されていてもよく、エラ
ストマーからなる多孔体と組合わされて人工血管
になつたときに管状構造を形成するようになつて
いてもよい。加工性、作業性、生体血管に近似し
た応力−歪曲線をうるなどの点からすると、繊維
の編物からなる管状物であることが好ましく、伸
縮性繊維をメリヤス編した管状物であることがさ
らに好ましい。

管状物はエラストマーからなる多孔体と組合わ
せたとき、生体血管に近似したコンプライアンス
や応力−歪曲線を有するものとなるものであれ
ば、管状物であるかぎりとくに限定はない。

該管状物のこのような性質は、たとえば次の２
つの方法の単独あるいは組合わせで達成しうる。

１番目は繊維の組合わせ頻度や組合わせる点を
ルーズに調節したりする方法である。

２番目は伸縮性の繊維を使用する方法である。

つぎに本発明の人工血管の製造方法を説明す
る。

（工程１） 造孔剤を含有するエラストマー溶液を心棒上に
コーテイングしたのち、乾燥させる工程。

（工程２） 同じエラストマー溶液を該乾燥物上にコーテイ
ングしたのち凝固液に浸漬し、エラストマーを析
出させる工程。

（工程３） 工程２を必要に応じて繰返し、所望の肉厚をえ
たのち、心棒を抜取り、造孔剤や溶媒を完全に除
去する工程。

本発明の人工血管は前記の方法で製造すること
ができるが、繊維で構成された管状物で補強する
ばあいは、工程１あるいは工程２のいずれかの段
階で心棒上に繊維で構成された管状物を存在させ
ればよい。

前記造孔剤を含有するエラストマー溶液はエラ
ストマーと良溶媒（エラストマーを溶解する溶
媒）と造孔剤とを必須成分として調製される。

前記良溶媒は、エラストマーの種類によつて変
化するので一概には決定できないが、たとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒があ
げられ、これらを単独で用いてもよく、２種以上
併用してもよい。

また前記造孔剤は良溶媒に不溶であり、造孔剤
を含有するエラストマー溶液から管状物を製造し
たのち該管状物から除去できるものであればよ
い。たとえば、食塩、炭酸カルシウム、グルコー
ス、デンプン、カゼイン、コラーゲン、ゼラチ
ン、アルブミンなどで、粒径が10〜74μm程度の
ものが好適な具体例としてあげられる。

さらに前記凝固液は良溶媒とは良く混和する
が、エラストマーを溶解しないものであればよ
い。

たとえば水、低級アルコール類、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、１，４−ブタン
ジオール、グリセリンなどがあげられ、これらを
単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。

このようにしてえられた本発明の人工血管は、
有孔性を有し、器質化に適した血液接触面を有す
るため、開存性に優れている。さらにコンプライ
アンスが生体血管に近似している。また繊維で構
成された管状物で補強するばあいには、その応力
−歪曲線を生体血管に近似させうる。さらに本発
明の人工血管の管壁が実質的にエラストマーの連
続した多孔体であるため、縫合針の貫通性がよ
く、縫合が容易である、縫合針の貫通孔が自己閉
塞する、血圧のかかつた実際の使用状態では結節
を生じ難い、などの有用な性質をも併有する。

したがつて本発明の人工血管は、動脈や静脈な
どの血行再建手術にあたつて、人工血管、バイパ
ス用人工血管、パツチ用材料に使用しうるととも
に、ブラツドアクセスなどにも使用しうる。とく
に0.1〜0.8のコンプライアンスを有する動脈用人
工血管として用いることが好ましく、現在臨床に
使用する人工血管が存在しない0.1〜0.5のコンプ
ライアンスを有し、内径約１〜６mmの小口径動脈
用人工血管としても使用することができる。それ
ゆえ膝から下の動脈の血行再建や大動脈−冠状動
脈バイパス用人工血管として好適に使用すること
ができる。また本発明の人工血管は、尿管などの
生体の柔らかい管状物の代替えとしての使用も可
能である。

つぎに実施例にもとづいて本発明の人工血管の
製造法を説明する。

実施例 １ ４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート
27.35部（重量部、以下同様）とポリオキシテト
ラメチレングリコール（分子量2000）54.7部を用
いてプレポリマーを合成したのち、エチレングリ
コール4.75部と両末端ポリエチレングリコールポ
リジメチルシロキサン（両末端のポリエチレング
リコールの平均分子量681、ポリジメチルシロキ
サンの平均分子量1040）13.2部を用いて鎖延長を
行ない、主鎖にポリジメチルシロキサンを含有す
るセグメント化ポリウレタンを合成した。

えられたポリウレタンの抗張力は350Kg／cm²、
伸びは670％であり、ジスマンブロツトから求め
た臨界表面張力は28dyn／cmであつた。

このポリウレタン10gと平均粒径20〜30μmのカ
ゼイン10gにジオキサン45mlとＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド45mlの混合溶媒を加えて撹拌した。
この分散溶液に直径３mmのガラス棒を浸漬したの
ち取出し、ガラス棒上に前記分散溶液を均一にコ
ーテイングし、約80℃の熱風で乾燥した。

つぎに該ガラス棒を前記分散溶液に浸漬させた
のち取出し、表面に分散溶液を付与させたのち水
に浸漬し、エラストマーを析出させた。この操作
をさらに２回行なつたのちガラス棒を抜取り、管
状構造物をえた。この管状構造物をPH13の水酸化
ナトリウム水溶液に浸漬し、カゼインを抽出除去
したのち水洗浄を行ない、人工血管をえた。

えられた人工血管は内径約３mm、外径約４mmで
あつた。この人工血管を走査型電子顕微鏡倍率約
1000倍で観察したところ、内側表面に平均径約10
〜15μmの円形〜楕円型の孔と平均径約１〜2μm
の円形の穴がそれぞれ約６×10⁵個／cm²、約65×
10⁵個／cm²存在した。走査型電子顕微鏡で観察し
たばあいの影像にもとづく説明図を第１図に示
す。

つぎにこの人工血管に120mmHgの水圧で水をと
おしたところ、人工血管の内側表面１cm²当り１分
間に約110mlの水が人工血管の外側表面に浸透し、
有孔性を有することがわかつた。

つぎにこの人工血管を牛血でプレクロツテイン
グしたのち、長さ８cmに切つて、閉鎖回路に挿入
し、１ストローク0.05ml送液する定量ポンプで牛
のACD血液をこの閉鎖回路に送液して、内圧の
変化を測定した。定量ポンプのストローク数と内
圧の変化とから、式(1)よりコンプライアンスを測
定したところ、0.4であつた。

つぎにこの人工血管を雑種成犬の大腿動脈に約
７cmの長さで移植したところ、２カ月以上の開存
性を示した。

またこの人工血管は、任意の箇所で切断しても
切断部分がほつれることなく、縫合性にも優れ、
縫合針の貫通孔は針を除くと自己閉塞した。また
該人工血管は、内圧が50〜150mmHg存在する状態
で結節を生じ難かつた。

以上のことからこの人工血管は優れたものであ
り、とくに小口径動脈用人工血管として優れてい
ることがわかる。

実施例 ２ 実施例１において分散溶液にガラス棒を浸漬す
る最後の操作の前に、ウーリー加工した50デニー
ルのポリエステル繊維を24針のリボン編機を用い
て編んだ管状物をエラストマーが析出しているガ
ラス棒上にかぶせた。これ以外の操作は実施例１
と同様に行ない、繊維で構成された管状物で補強
された人工血管をえた。

この人工血管を実施例１と同様にして観察した
ところ、血液接触面の形状は実施例１と同じであ
つた。。実施例１と同じ方法で測定したコンプラ
イアンスは0.3であり、透水量は約40ml／cm²であ
つた。この人工血管の応力−歪み曲線は生体血管
のそれに近似していた。

この人工血管の開存性は、実施例１と同じ方法
で測定した結果、２カ月以上の開存性を示した。

［発明の効果］ 本発明の人工血管は、血液適合性に優れたエラ
ストマーから構成され、血液接触面に器質化に適
した孔や穴が存在するため開存性に優れている。
また管壁が多孔体からなつているためコンプライ
アンスも生体血管と同等の範囲にしうる。それゆ
え、現在行なわれている血行再建手術用の人工血
管としてはもとより、現在臨床に使用されていな
い小口径動脈用人工血管としても使用可能であ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１でえられた本発明の人工血管
の血液接触面を走査型電子顕微鏡で観察したばあ
いの影像にもづく説明図である。 図面の符号、１…孔、２…エラストマー部分、
３…穴。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 管壁がエラストマーで構成された多孔体から
   なり、血液接触面に平均径１〜100μmの孔と平均
   径0.01〜10μｍの穴とが存在する開存性に優れた
   人工血管。 ２ 繊維で構成された管状物で補強された特許請
   求の範囲第１項記載の人工血管。