DE102010020662A1

DE102010020662A1 - Medizinisches Implantat

Info

Publication number: DE102010020662A1
Application number: DE102010020662A
Authority: DE
Inventors: Bernd Blender; Dr. Odermatt Erich; Dr. Wegmann Jürgen
Original assignee: Aesculap AG
Current assignee: Aesculap AG
Priority date: 2010-05-05
Filing date: 2010-05-05
Publication date: 2011-11-10
Also published as: ES2613735T3; EP2566528A1; EP2566528B1; WO2011138256A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Implantats, insbesondere Flach- oder Hohlkörperimplantats, bei welchem Formkörper mittels eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter Aufbau einer im Wesentlichen flüssigkeitsdichten Implantatstruktur, flächig miteinander verbunden werden, sowie nach dem Verfahren hergestellte bzw. herstellbare Implantate.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Implantats, insbesondere medizinischen Flach- oder Hohlkörperimplantats, sowie ein nach dem Verfahren hergestelltes bzw. herstellbares medizinisches Implantat.
Aus der US 2005/0175659 A1 sind vernetzte Collagenplatten bekannt, welche ausgehend von Collagensuspensionen mittels Lyophilisation und anschließender Vernetzung hergestellt werden. Die hergestellten Collagenplatten besitzen eine poröse Struktur, weswegen die Collagenplatten nur in beschränktem Maße für solche medizinische Anwendungen verwendbar sind, bei welchen es auf eine erhöhte Formstabilität und/oder Dichtigkeit gegenüber Flüssigkeiten ankommt.
Aus der US 2006/0136047 A1 sind mehrfach laminierte Röhren bekannt, deren Lumen mit einer Schicht aus juveniler Submucosa ausgekleidet sind. Die juvenile Submucosa wird aus natürlichen Därmen gewonnen.
Zur Herstellung der Röhren wird die Submucosa auf einen Trägerstab aufgezogen. Hierzu kann die Submucosa bereits in ihrer natürlichen tubulären Form bereitgestellt werden. Zum Aufbau der Röhren werden weitere Schichten auf den Trägerstab aufgebracht, welche beispielsweise mittels Fibrinkleber oder einem Vernetzungsschritt miteinander verbunden werden können. Die Gewinnung von natürlicher Darm-Submucosa macht die Herstellung der Röhren jedoch verhältnismäßig aufwendig und kompliziert. Aufgrund der natürlich vorgegebenen Durchmesser juveniler Därme lassen sich zudem nicht beliebige Röhrendurchmesser realisieren.
In der US 6,334,872 B1 werden zwei- oder dreilagige Collagenröhren beschrieben, deren einzelne Lagen unterschiedliche Eigenschaften besitzen und aus unterschiedlichen Collagenen hergestellt sind. So ist die innere Lage der Collagenröhren aus säureextrahiertem Collagen hergestellt. Die innere Lage besitzt zudem eine glatte Oberfläche, woraus ein verringertes Thromboserisiko resultiert. Die äußere Lage wird aus Darmgewebe, der Fascia lata oder der Dura Mater eines Säugetiers gewonnen und ist vorrangig für die Stabilität der Röhren verantwortlich. Die Herstellung der Röhrenform erfolgt mittels Nahtmaterial, Stapler oder Fibrinkleber. Diese zur Herstellung der Röhrenform erforderlichen Fixierungselemente bedeuten jedoch zum Einen einen erhöhten Fremdmaterialeintrag in den Körper eines Patienten. Zum Anderen wird das Herstellungsverfahren hierdurch kompliziert und teuer.
In der US 7,615,063 B2 werden tubuläre Collagenstrukturen zur Regeneration von Nervenbahnen beschrieben. Hierzu ist das Lumen der tubulären Strukturen mit einem Schwammmaterial versehen, welches Kanäle für die Regeneration von Nervenbahnen enthält. Die Herstellung der Tubusform erfolgt mittels Extrusion oder Ausspinnen einer wässrigen Collagenlösung auf einen Trägerstab und damit ebenfalls mittels einer verhältnismäßig komplizierten Technologie.
Aus der US 7,333,517 geht eine Collagenröhre hervor, deren Collagenfasern bzw. -fibrillen helikal entlang der Längsachse der Röhre angeordnet sind. Die Herstellung erfolgt durch Extrusion einer Collagendispersion in einem Gegendrallextruder. Die helikale Ausrichtung der Fasern bzw. Fibrillen wird durch die Geschwindigkeit, mit der die aufnehmende Garnrolle bewegt wird, sowie die Geschwindigkeit, mit der die Collagendispersion extrudiert wird, festgelegt. Das Verfahren ist ebenfalls verhältnismäßig kompliziert und aufwendig. Nachteilig ist zudem, dass sich die hergestellten Röhren durch eine nur eingeschränkte Lagerstabilität auszeichnen. So werden die Röhren zur Aufrechterhaltung ihrer Röhrenstruktur, eingetaucht in einem Wasserbad, mit einem Gasstrom beschickt.
Aus der US 6,589,257 B1 ist eine dreischichtig aufgebaute Röhre bekannt, welche insbesondere als künstliche Nervenleitbahn verwendbar ist. Die innere und äußere Schicht sind aus Collagen oder Gelatine hergestellt. Die mittlere Schicht besteht aus einem Netz aus einem resorbierbaren Material wie beispielsweise Polyglykolsäure. Das Lumen der Röhre enthält Collagenfasern. Die Hohlräume zwischen den Collagenfasern sollen das Einwachsen von Nervenbahnen ermöglichen. Nachteilig hierbei ist die Verwendung eines Netzmaterials zur Herstellung der Röhre, wodurch zum Einen das Herstellungsverfahren verkompliziert und zum Anderen zusätzliches Fremdmaterial in den Körper eines Patienten eingebracht wird.
Die US 6,461,629 B1 beschreibt ebenfalls eine Collagenröhre für die Nervenregeneration. Die Herstellung der Röhre erfolgt ausgehend von einer Collagenlösung. Die Collagenlösung wird zur Herstellung der Röhre in eine zylinderförmige Vorrichtung mit einem Innendorn zur Erzeugung eines Lumens eingespritzt. Die Fibrillogenese erfolgt mittels Trocknung der Lösung, wobei die Fasern außerdem durch Anlegen eines Magnetfeldes ausgerichtet werden können.
In Anbetracht des bekannten Standes Technik liegt der vorliegenden Erfindung nun die Aufgabe zugrunde, ein möglichst einfaches, unkompliziertes und insbesondere universelles Herstellungsverfahren für medizinische Implantate bereitzustellen. Die hergestellten Implantate sollen dabei möglichst formstabil ausgebildet sein und sich insbesondere durch eine gegenüber Flüssigkeiten, insbesondere Wasser und Körperflüssigkeiten, im Wesentlichen dichte Struktur auszeichnen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Implantats, insbesondere Flach- oder Hohlkörperimplantats, gelöst, bei welchem Formkörper mittels eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter Aufbau einer im Wesentlichen, insbesondere vollständig, flüssigkeitsdichten Implantatstruktur, flächig miteinander verbunden werden.
Unter einer flüssigkeitsdichten bzw. -undurchlässigen Struktur soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Struktur verstanden werden, deren Dichtigkeit gegenüber Flüssigkeiten, insbesondere Wasser und/oder Körperflüssigkeiten, mittels üblicher, dem Fachmann hinreichend bekannten Messmethoden, beispielsweise mittels der Methode nach Wesolowski, nachgewiesen wurde.
Unter einer Verbindung im Sinne der vorliegen Erfindung soll insbesondere auch eine Verklebung oder eine Laminierung verstanden werden, wobei es erfindungsgemäß bevorzugt ist, die Verbindung, insbesondere Verklebung oder Laminierung, nicht mit Klebstoffen wie beispielsweise Fibrinklebern oder Cyanacrylatklebern durchzuführen. Bei der Verbindung im Sinne der vorliegenden Erfindung kann es sich dabei insbesondere um eine chemische und/oder physikalische Verbindung handeln.
Insbesondere kann die Verbindung auf adhäsiven Kräften bzw. molekularen Wechselwirkungen wie beispielsweise Wasserstoffbrückenbindungen und/oder Van-der-Waals-Kräften zwischen den Formkörpern beruhen.
Überraschenderweise konnte festgestellt werden, dass die Verwendung eines Lösungsmittels, vorzugsweise von Wasser, ausreichend ist, um Formkörper flächig, vorzugsweise laminatartig, zu einem formstabilen Implantat mit einer vorzugsweise im Wesentlichen flüssigkeitsdichten Struktur zu verkleben.
Bevorzugt besitzt das Implantat eine gegenüber Wasser und/oder Körperflüssigkeiten, beispielsweise Blut, Lymphe, cerebrospinale Flüssigkeit, Wundflüssigkeit bzw. Exsudat oder dergleichen, dichte Struktur.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden zur flächigen Verbindung Formkörper mit einer flüssigkeitsdurchlässigen, insbesondere eine wasser- und/oder körperflüssigkeitsdurchlässigen, Struktur verwendet.
Vorzugsweise wird die flächige Verbindung mit porösen, vorzugsweise offenporösen, Formkörpern durchgeführt. Die Formkörper können Poren mit einem Durchmesser zwischen 10 und 500 μm, insbesondere 20 und 350 μm, bevorzugt 50 und 250 μm, aufweisen.
Insbesondere können Formkörper für die flächige Verbindung verwendet werden, die eine schaum-, schwamm- und/oder membranartige Struktur aufweisen.
In einer weiteren Ausführungsform wird die flächige Verbindung mit faserartigen bzw. faserförmigen Formkörpern vorgenommen. Bevorzugt ist es, wenn die Formkörper, insbesondere zumindest ein Teil der Formkörper, eine unregelmäßige bzw. randomisierte Faserstruktur besitzen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die flächige Verbindung mit vliesartig ausgebildeten Formkörpern, insbesondere mit als Vlies bzw. Vliesstoff vorliegenden Formkörpern, durchgeführt. Vliesartig ausgebildete Formkörper können neben faserigen Strukturanteilen auch andere Strukturanteile, beispielsweise blätter- bzw. tüllartige Strukturanteile, besitzen. Als Vlies bzw. Vliesstoff ausgebildete Formkörper liegen vorzugsweise als Faservliese, insbesondere als reine Faservliese, vor.
Grundsätzlich können zur Herstellung des Implantats Formkörper mit unterschiedlichen Strukturen, beispielsweise wie sie in den vorhergehenden Ausführungsformen beschrieben worden sind, verwendet werden. Bevorzugt zeichnen sich die zur Herstellung des Implantats verwendeten Formkörper jedoch durch die gleiche Struktur aus.
Die zur Herstellung des Implantats vorgesehenen Formkörper können mittels des Fachmanns an sich geläufigen Urformverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Formkörper mittels Extrusion, insbesondere Strangextrusion, Faserextrusion oder Folienextrusion, Spinnen, insbesondere Faserspinnen, Pressen, insbesondere Warmpressen, Stempeln, insbesondere Mikrostempeln, Prägen, Walzen, Gießen, insbesondere Spritzgießen, oder Blasen, insbesondere Extrusionsblasen, hergestellt werden.
Alternativ können die Formkörper auch nach einem chemischen Verfahren, beispielsweise mittels Sedimentation, Ausfällung oder Kristallisation, insbesondere aus einer Lösung, und anschließender Trocknung hergestellt werden.
Erfindungsgemäß ist es weiterhin denkbar, dass ein Teil der zur Herstellung des Implantats verwendeten Formkörper nach einem Urformverfahren und ein anderer Teil der Formkörper nach einem chemischen Verfahren hergestellt werden.
In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform wird die flächige Verbindung von Formkörpern durchgeführt, die nicht mittels auf Porenstruktur spezialisierten Trocknungsverfahren hergestellt sind. Bevorzugt wird die flächige Verbindung mit lyophilisierten (gefriergetrockneten) Formkörpern durchgeführt. Eine Lyophilisation kann vorgesehen sein, wenn poröse und insbesondere faserförmige, vorzugsweise vliesartige, Formkörper für die flächige Verbindung bereitgestellt werden sollen. Zur Herstellung von lyophilisierten Formkörpern werden vorzugsweise flüssige Dispersionen, Lösungen und/oder Suspensionen, vorzugsweise wässrige Dispersionen, wässrige Lösungen und/oder wässrige Suspensionen, welche ein oder mehrere Formkörpermaterialien enthalten, einer Lyophilisation (Gefriertrocknung) unterworfen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden flächige und vorzugsweise flach ausgebildete Formkörper für die Herstellung des Implantats verwendet. Mit anderen Worten ist es bevorzugt, wenn es sich bei den Formkörpern, insbesondere zumindest bei einem Teil der Formkörper, um Flachkörper oder Flächengebilde handelt. Geeignete Formkörper können beispielsweise aus der Gruppe umfassend einzelne Schichten bzw. Lagen, Scheiben, Streifen, Platten, Folien, Membranen, Gele, insbesondere Hydrogele, Schäume, Schwämme, Bänder und Kombinationen davon ausgewählt sein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die flächige Verbindung mit in Form von einzelnen Lagen bzw. Schichten, insbesondere in Form von Platten, vorliegenden Formkörpern durchgeführt. Vorteilhaft ist dabei insbesondere die Verbindung von Formkörpern, die als vliesartige Einzellagen bzw. Einzelschichten, insbesondere vliesartige Platten, ausgebildet sind.
In einer weiteren Ausführungsform werden für die Herstellung des Implantats Formkörper verwendet, welche in besonderer Weise eine Verstärkungsfunktion im fertigen Implantat übernehmen können. Geeignete Formkörper können membranartig ausgebildet sein und werden bevorzugt aus natürlichen Membranen, beispielsweise der Pericardmembran, gewonnen.
In einer möglichen Ausführungsform liegen die Formkörper, insbesondere zumindest ein Teil der Formkörper, als Partikel bzw. partikuläre Formkörper, beispielsweise als Puder, Pulver, Granulat oder dergleichen, vor.
Die Formkörper liegen in einer weiteren Ausführungsform trocken bzw. getrocknet und/oder gequollen vor. Beispielsweise können die Formkörper in Wasser oder einem wässrigen Medium wie beispielsweise einer wässrigen Lösung gequollen vorliegen.
Erfindungsgemäß ist es grundsätzlich weiterhin möglich, dass es sich bei den Formkörpern, insbesondere bei zumindest einem Teil der Formkörper, um einzelne Fasern oder Fäden handelt.
Die Formkörper können grundsätzlich beliebige Geometrien, Größen und/oder Dicken aufweisen. Insbesondere können die Formkörper sphärisch, sphäroid, kreisförmig und/oder ovalförmig ausgebildet sein und/oder eine polygonale, beispielsweise eine dreieckige, viereckige, insbesondere quadratische und/oder rechteckige, fünfeckige und/oder sechseckige, Form besitzen.
Die Formkörper weisen vorzugsweise zumindest ein, insbesondere ein, medizinisch verträgliches Material oder eine medizinisch verträgliche Materialmischung wie beispielsweise eine Mischung aus zwei, drei, vier usw. unterschiedlichen medizinisch verträglichen Materialien auf bzw. sind vorzugsweise aus einem solchen Material oder einer solchen Materialmischung hergestellt.
Unter einem medizinisch verträglichen Material soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Material verstanden werden, welches unter medizinischen Gesichtspunkten unbedenklich ist und insbesondere nach Implantation in den Körper eines Patienten keine bzw. nach medizinischen Maßstäben vernachlässigbare Gesundheitsschädigungen, insbesondere Gewebeschädigungen, hervorruft.
Bevorzugt ist das medizinisch verträgliche Material ein Polymer bzw. die medizinisch verträgliche Materialmischung eine Polymermischung (Blend). Bei dem Polymer kann es sich dabei insbesondere um ein Copolymer, beispielsweise ein statistisches Copolymer und/oder Blockcopolymer handeln.
Unter einem Copolymer soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Polymer verstanden werden, welches aus zumindest zwei unterschiedlichen Monomereinheiten zusammengesetzt ist. Demnach können die erfindungsgemäß vorgesehenen Formkörper, insbesondere zumindest ein Teil der Formkörper, auch ein Ter- oder Tetrapolymer aufweisen bzw. aus einem solchen Polymer hergestellt sein.
Bevorzugt ist das medizinisch verträgliche Formkörpermaterial xenogenen, insbesondere porcinen, bovinen und/oder equinen, Ursprungs. Die Verwendung von bovinen und/oder equinen Materialien zur Herstellung der Formkörper ist besonders bevorzugt.
Grundsätzlich können die Formkörper auch ein rekombinant hergestelltes Material aufweisen bzw. aus einem solchen Material hergestellt sein.
Die Formkörper, insbesondere zumindest ein Teil der Formkörper, weisen in einer bevorzugten Ausführungsform ein sogenanntes Biopolymer, d. h. ein natürlich vorkommendes Polymer bzw. ein aus natürlichen Quellen, insbesondere tierischen Geweben, gewonnenes oder isoliertes und gegebenenfalls weiter aufbereitetes Polymer und/oder ein synthetisches Biopolymer auf. Insbesondere können die Formkörper, insbesondere zumindest ein Teil der Formkörper, aus einem Biopolymer bzw. synthetischen, d. h. technisch hergestellten, Biopolymer hergestellt sein.
Bevorzugt weisen die Formkörper, insbesondere zumindest ein Teil der Formkörper, ein medizinisch verträgliches Material aus der Gruppe umfassend Peptide, Proteine, insbesondere extrazelluläre Proteine bzw. Bindegewebsproteine, bevorzugt faserförmige bzw. faserartige Proteine, Oligopeptide, Polypeptide wie beispielsweise Polylysin, Polyaminosäuren, insbesondere synthetische Polyaminosäuren, Polysaccharide, Salze davon und Mischungen davon auf bzw. sind bevorzugt aus einem solchen Material oder solchen Materialmischungen hergestellt. Geeignete Polysaccharide sind insbesondere aus der Gruppe umfassend oxidierte Polysaccharide, zum Beispiel Aldehydgruppen tragende Polysaccharide, Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Carboxyalkylcellulosen, Aminogruppen tragende Polysaccharide, Mucopolysaccharide bzw. Glykosaminoglykane, Salze davon und Mischungen davon ausgewählt. Die in diesem Absatz genannten Peptide, Oligopeptide, Polypeptide bzw. Polyaminosäuren können aus einem Aminosäuretyp und/oder unterschiedlichen Aminosäuren aufgebaut sein.
Die Formkörper, insbesondere zumindest ein Teil der Formkörper, weisen vorzugsweise ein medizinisch verträgliches Material auf bzw. sind vorzugsweise aus einem medizinisch verträglichen Material hergestellt, welches aus der Gruppe umfassend Collagen, Gelatine, Elastin, Fibronektin, Retikulin, Albumin, Stärke, aldehydische Stärke, Amylose, Amylopektin, Dextran, Dextranaldehyd, Cellulose, oxidierte Cellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Chitin, Chitosan, Hyaluronsäure, Chondroitin-4-Sulfat, Chondroitin-6-Sulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat, Heparin, Heparansulfat, Derivate davon, Salze davon und Mischungen davon ausgewählt ist.
Besonders bevorzugt weisen die Formkörper, insbesondere zumindest ein Teil der Formkörper, Collagen auf bzw. sind bevorzugt aus Collagen hergestellt. Bei dem Collagen handelt es sich vorzugsweise um ein faserbildendes bzw. fibrilläres Collagen. Bevorzugt ist Collagen des Typs I, II, III, IV und/oder XI. Das Collagen kann insbesondere als natives unlösliches Collagen vorliegen. Unter einem nativen unlöslichen Collagen soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Collagen verstanden werden, welches ohne chemische Modifizierung in einer wässrig alkalischen Lösung, einer wässrig sauren Lösung oder einer anderen wässrigen anorganischen Salzlösung unlöslich ist.
In einer weiteren Ausführungsform weisen die Formkörper, insbesondere zumindest ein Teil der Formkörper, ein synthetisches Polymer auf bzw. sind aus einem synthetischen Polymer hergestellt, welches vorzugsweise aus der Gruppe umfassend Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenimin, Polyhydroxyalkanoate, Poly-ε-Caprolacton, Poly-Trimethylencarbonat, Poly-para-Dioxanon, Copolymere davon und Mischungen (Blends) davon ausgewählt ist. Bevorzugte Polyhydroxyalkanoate können aus der Gruppe umfassend Polyglykolid, Polylactid, Poly-3-Hydroxybutyrat, Poly-4-Hydroxybutyrat, Copolymere davon und Mischungen davon ausgewählt sein.
Grundsätzlich können die zur Herstellung des Implantats verwendeten Formkörper unterschiedliche Materialien, insbesondere Materialmischungen, aufweisen bzw. aus unterschiedlichen Materialien, insbesondere Materialmischungen, hergestellt sein. Erfindungsgemäß kann es jedoch bevorzugt sein, insbesondere unter verfahrenstechnischen und wirtschaftlichen Gesichtspunkten, wenn die Formkörper jeweils das gleichen Material oder die gleiche Materialmischung aufweisen bzw. jeweils aus dem gleichen Material oder der gleichen Materialmischung hergestellt sind. Bezüglich vorteilhafter Materialien bzw. Materialmischungen wird auf die in den vorangegangenen Ausführungsformen beschriebenen Materialien bzw. Materialmischungen Bezug genommen.
Neben den in den vorangegangenen Ausführungsformen beschriebenen medizinisch verträglichen Materialien können die Formkörper auch noch Additive, beispielsweise pharmazeutisch wirksame Substanzen, Salze oder dergleichen, enthalten. Bezüglich geeigneter Additive wird auf die noch folgende Beschreibung im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäß vorgesehenen Lösungsmittel verwiesen.
In einer weiteren Ausführungsform kommen für die flächige Verbindung Formkörper zum Einsatz, deren Oberflächen zumindest teilweise eine Beschichtung aufweisen. Bevorzugt ist die Beschichtung nur auf einer Seite, vorzugsweise nur auf einer Flächenseite, der Formkörper ausgebildet. Als Beschichtungsmaterialien kommen beispielsweise die bisher genannten bioverträglichen Materialien in Frage, wobei Collagen, Gelatine, Salze davon oder Mischungen davon besonders bevorzugt sind.
Bei dem erfindungsgemäß vorgesehenen Lösungsmittel kann es sich um ein einzelnes Lösungsmittel oder aber um ein Lösungsmittelgemisch handeln.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die flächige Verbindung der Formkörper mit Wasser als Lösungsmittel durchgeführt. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass sogar reines Wasser als Verbindemittel völlig ausreichend ist, um die Formkörper flächig miteinander zu einem formstabilen, insbesondere reißfesten und druckbeständigen, Implantat verbinden zu können, wobei sich das Implantat zudem vorzugsweise durch eine im Wesentlichen flüssigkeitsdichte Implantatstruktur auszeichnet.
Alternativ oder in Kombination können für die flächige Verbindung der Formkörper organische Lösungsmittel, vorzugsweise hydrophile Lösungsmittel, verwendet werden. Unter einem hydrophilen Lösungsmittel soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein organisches Lösungsmittel verstanden werden, welches in Wasser, vorzugsweise in jedem Mischungsverhältnis, löslich ist. Grundsätzlich sind polar protische und/oder polar aprotische Lösungsmittel bevorzugt. Alkohole, insbesondere niedermolekulare, vorzugsweise wasserlösliche, Alkohole sind besonders bevorzugt. Bei den Alkoholen kann es sich dabei insbesondere auch um Diole und/oder Triole handeln. Weitere bevorzugte Lösungsmittel sind Ketone, insbesondere niedermolekulare bzw. kurzkettige Ketone.
Bevorzugt wird ein Lösungsmittel verwendet, welches aus der Gruppe umfassend Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, DMSO und Gemische davon ausgewählt ist.
Mit besonderem Vorteil ist das erfindungsgemäß vorgesehene Lösungsmittel frei von Zusätzen oder Hilfsstoffen, insbesondere frei von Klebstoffen wie beispielsweise Fibrinklebern oder Cyanoacrylatklebern. Mit anderen Worten kann es bevorzugt sein, wenn die Formkörper mittels eines reinen Lösungsmittels, vorzugsweise mittels von reinem Wasser, flächig miteinander verbunden werden. Hierfür kann das Lösungsmittel in seinen üblichen Reinheitsgraden verwendet werden. Alternativ kann auch ein reines Lösungsmittelgemisch bzw. ein Lösungsmittelgemisch, welches frei von Klebstoffen ist, zur flächigen Verbindung der Formkörper verwendet werden.
Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, das Lösungsmittel in Form einer Dispersion, Lösung oder Suspension, insbesondere wässrigen Dispersion, wässrigen Lösung oder wässrigen Suspension, für die flächige Verbindung der Formkörper einzusetzen.
Unter medizinischen Gesichtspunkten kann es insbesondere sinnvoll sein, das Implantat mit bestimmten Eigenschaften auszustatten. Hierfür kann das Lösungsmittel in besonders vorteilhafter Weise mit entsprechenden Additiven versehen werden. Vorzugsweise enthält das Lösungsmittel Additive, welche ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend anorganische Salze, insbesondere Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallhalogenide, organische Salze, insbesondere Fettsäuresalze, medizinische bzw. pharmazeutische Substanzen, insbesondere antimikrobielle Substanzen, bevorzugt Antibiotika wie beispielsweise Gentamycin, Polyhexamethylenbiguanid, Triclosan, Kupfer, Silber, Gold bzw. Salze davon, Desinfektionsmittel, entzündungshemmende Substanzen, wundheilungsfördernde Substanzen, schmerzlindernde Substanzen, geruchsbekämpfende Substanzen, zelluläre Wachstumsfaktoren, zelluläre Differenzierungsfaktoren, zelluläre Rekrutierungsfaktoren, zelluläre Adhäsionsfaktoren, Weichmacher wie beispielsweise Glycerin und Kombinationen davon. Durch eine Additivierung des Lösungsmittels mit anorganischen Salzen lässt sich beispielsweise die Leitfähigkeit des Implantats erhöhen. Dies ist beispielsweise von besonderem Vorteil bei der Durchführung von Anastomosen oder Gefäßversiegelungen, insbesondere mittels der sogenannten Thermo Fusionstechnik (TFT). Eine Additivierung des Lösungsmittels mit wasserlöslichen Salzen hat den weiteren Vorteil, dass diese Salze im Körper eines Patienten aus der Implantatstruktur herausgelöst werden können. Auf diese Weise entstehen Löcher bzw. Poren in der Implantatstruktur, wodurch sich beispielsweise die Geweberegeneration bzw. der Gewebeumbau durch das Einwachsen von körpereigenen Zellen beschleunigen lässt. Alternativ können diese Salze auch vor der Implantation gezielt aus dem Implantat herausgewaschen bzw. herausgelöst werden.
Alternativ kann eine Additivierung des Implantats auch erst nach dessen Herstellung, insbesondere nach der flächigen Verbindung der Formkörper, vorgenommen werden. Hierzu kann das Implantat, beispielsweise im Rahmen einer Nachbehandlung, mit den gewünschten Additiven versehen werden. Bezüglich geeigneter Additive wird auf die in der vorhergehenden Ausführungsform beschriebenen Additive Bezug genommen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Formkörper für die flächige Verbindung mit dem Lösungsmittel befeuchtet. Zur Befeuchtung können die Formkörper mit dem Lösungsmittel bestrichen, bepinselt, besprüht, übergossen und/oder in das Lösungsmittel eingetaucht werden. Gegebenenfalls kann die Befeuchtung der Formkörper auch wiederholt werden. Bevorzugt werden die Formkörper zur flächigen Verbindung mit dem Lösungsmittel besprüht.
Vorzugsweise wird die flächige Verbindung durchgeführt, indem mit dem Lösungsmittel befeuchtete Formkörper, insbesondere auf einem Träger, übereinander gelegt bzw. übereinander gestapelt werden. Alternativ können die Formkörper auch miteinander vernadelt werden. Besonders bevorzugt werden als Flachkörper bzw. Flächengebilde, insbesondere als einzelne Lagen oder Schichten, ausgebildete, mit dem Lösungsmittel befeuchtete Formkörper übereinander laminiert. Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des Trägers wird vollständig auf die noch folgenden Ausführungen Bezug genommen.
Besonders bevorzugt wird zur Erzielung einer dauerhaften Verbindung der Formkörper eine Trocknung, insbesondere eine Warmtrocknung, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Trocknung unter zumindest teilweiser, vorzugsweise vollständiger, Beseitigung von Schicht- bzw. Phasengrenzen zwischen den Formkörpern durchgeführt. Die Trocknungstemperatur kann dabei mit besonderem Vorteil an die Thermosensitivität der verwendeten Formkörpermaterialien angepasst werden. Bevorzugt wird eine Trocknung in einem Temperaturbereich zwischen 20°C und 80°C, insbesondere 25°C und 45°C, bevorzugt 30°C und 40°C, durchgeführt.
Alternativ lässt sich die Trocknung der Formkörper auch mittels Lyophilisation (Gefriertrocknung) vornehmen. Mit besonderem Vorteil ist ein einziger Trocknungsschritt für die Herstellung des Implantats völlig ausreichend.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Formkörper flächig miteinander verbunden, indem mit dem Lösungsmittel befeuchtete Formkörper übereinander gelegt bzw. übereinander gestapelt und anschließend getrocknet werden. Mehrfache Verbindungs- und insbesondere Trocknungsschritte können auf diese Weise vermieden werden.
Um einen ausreichenden Kontakt zwischen den Formkörpern für die flächige Verbindung herzustellen, können die Formkörper, insbesondere vor und/oder während eines Trocknungsschrittes, mit einer Kraft, vorzugsweise Presskraft, beaufschlagt werden.
Zur Herstellung eines Flachkörperimplantats, beispielsweise eines membran-, folien- oder bandförmigen Implantats, werden zweckmäßigerweise flach und insbesondere eben ausgebildete Formkörper, insbesondere in Form von Einzellagen bzw. Einzelschichten, beispielsweise Platten, ausgebildete Formkörper, auf einem flachen und insbesondere ebenen Träger flächig miteinander verbunden. Um die Geweberegeneration bzw. -rekonstruktion zu fördern, kann das Implantat in einem nachfolgenden Schritt mit Löchern oder Perforationen versehen werden. Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile hierzu wird vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Zur Herstellung eines Hohlkörperimplantats, vorzugsweise eines tubulären bzw. rohrförmigen Implantats, werden die Formkörper auf einem für die Ausbildung eines Hohlraumes verantwortlichen Träger flächig miteinander verbunden. Hierzu werden die Formkörper vorzugsweise formschlüssig auf den Träger aufgebracht bzw. der Träger vorzugsweise formschlüssig von den Formkörpern ummantelt oder umwickelt. Als Träger kann ein Stift, ein Dorn, ein Formkern, ein Rohr oder Zylinder verwendet werden. Die Form bzw. Geometrie, insbesondere der Querschnitt, des Trägers bestimmt dabei die Form bzw. Geometrie, insbesondere den Querschnitt, des Hohlkörpers des Implantats. Der Träger kann beispielsweise einen kreisrunden, ovalförmigen oder einen polygonalen, insbesondere einen dreieckigen, viereckigen, insbesondere quadratischen oder rechteckigen, fünfeckigen, sechseckigen oder sternenförmigen, Querschnitt aufweisen. Ein kreisrunder Querschnitt des Trägers ist bevorzugt. Der Träger ist bevorzugt tubulär bzw. rohrförmig (zylindrisch) oder konisch ausgebildet.
Die Formkörper werden in einer weitergehenden Ausführungsform derart auf einen für die Ausbildung eines Hohlraumes verantwortlichen Träger übereinander gelegt bzw. übereinander gestapelt, dass sich einander gegenüberliegende Enden, insbesondere Querseitenenden, der Formkörper, vorzugsweise auf Stoß, berühren. Bevorzugt wird jeweils das Ende eines auf den Träger aufzubringenden Formkörpers auf Stoß auf den Anfang eines zuvor auf den Träger aufgebrachten Formkörpers aufgebracht. Auf diese Weise können mit besonderem Vorteil Grenzflächen-Inhomogenitäten in der Implantatstruktur vermieden werden.
Ausgehend von erfindungsgemäß hergestellten Hohlkörperimplantaten können erfindungsgemäße Flachkörperimplantate auch dadurch hergestellt werden, dass die Hohlkörper der Hohlkörperimplantate mit dem erfindungsgemäß vorgesehenen Lösungsmittel befeuchtet und anschließend die Hohlkörperimplantate flach gepresst und getrocknet werden.
Zur Herstellung des medizinischen Implantats kann grundsätzlich eine beliebige Anzahl an Formkörpern verwendet werden. Bevorzugt werden 2 bis 15, insbesondere 2 bis 10, besonders bevorzugt 2 bis 5, Formkörper flächig miteinander verbunden. Durch die Anzahl der zur Herstellung des Implantats verwendeten Formkörper kann in besonders vorteilhafter Weise die Formstabilität und insbesondere Dichtigkeit des Implantats verbessert bzw. erhöht werden. Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt jedoch darin, dass bereits bei der flächigen Verbindung von zwei Formkörpern flüssigkeitsdichte Implantate hergestellt werden können.
Obgleich die erfindungsgemäßen Implantate an sich bereits eine ausreichende Formstabilität und insbesondere Flüssigkeitsdichtigkeit besitzen, kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, das Implantat, beispielsweise in einem nachträglichen Behandlungsschritt, zu vernetzen. Hierfür können thermische, strahleninduzierte und/oder chemische Vernetzungsmethoden herangezogen werden. Die Vernetzung des Implantats kann insbesondere in der Gasphase und/oder in einer Lösung erfolgen. Bevorzugt erfolgt eine Vernetzung des Implantats mittels chemischer Vernetzungsmittel, welche vorzugsweise aus der Gruppe umfassend Formaldehyd, Dialdehyde, insbesondere Glutaraldehyd, Carbodiimide, Diisocyanate, beispielsweise Hexamethylendiisocyanat, bifunktionelle Succinimide und Kombinationen davon ausgewählt sind.
In einer weiterführenden Ausführungsform wird die Vernetzung des Implantats in Gegenwart eines Weichmachers, beispielsweise Glycerin, durchgeführt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein medizinisches Implantat, welches durch eine flächige Verbindung von Formkörpern, vorzugsweise von in Form von einzelnen Lagen bzw. Schichten vorliegenden Formkörpern, mittels eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter Aufbau einer im Wesentlichen, vorzugsweise vollständig, flüssigkeitsdichten Struktur, hergestellt bzw. herstellbar ist.
Das Implantat zeichnet sich mit besonderem Vorteil durch eine hohe Formbeständigkeit, vorzugsweise Reißfestigkeit und insbesondere Druckbeständigkeit, aus.
Das Implantat besitzt bevorzugt eine gegenüber Wasser und/oder Körperflüssigkeiten dichte Struktur.
Bevorzugt bilden die verbundenen Formkörperflächen, insbesondere zumindest ein Teil der verbundenen Formkörperflächen, im fertigen Implantat keine Schicht- bzw. Phasengrenzen aus. Mit anderen Worten kann es erfindungsgemäß bevorzugt sein, wenn das Implantat keine auf die flächige Verbindung der Formkörper zurückgehenden Schicht- bzw. Phasengrenzen besitzt. Insbesondere kann das Implantat vollständig frei von Schicht- bzw. Phasengrenzen sein.
In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform ist das Implantat frei von Befestigungs- oder Fixierungsmitteln, insbesondere Klebstoffen, Nähten, Staplern oder dergleichen.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass das Implantat eine lineare Reißkraft von größer 2 N, insbesondere größer 5 N, vorzugsweise größer 10 N, aufweist.
Des Weiteren kann das Implantat eine radiale Reißkraft von größer 2 N, insbesondere größer 5 N, bevorzugt größer 10 N, besitzen.
Insbesondere kann das Implantat eine Fadenausreißkraft von größer 2 N, insbesondere größer 5 N, bevorzugt größer 10 N, besitzen.
Das Implantat ist in einer weiteren Ausführungsform als Flachkörper, vorzugsweise als Membran, Band oder Folie, ausgebildet. In dieser Ausführungsform kann es weiterhin bevorzugt sein, wenn das Implantat eine strukturierte oder profilierte Oberfläche oder alternativ Löcher, Perforationen oder dergleichen aufweist, um das Einwachsen bzw. Einsprossen von Körpergewebe und Körperzellen in das Implantat und damit allgemein die Geweberegeneration bzw. -rekonstruktion zu begünstigen. Insbesondere lassen sich durch die Erzeugung von Löchern oder Perforationen in ein als Flachkörper ausgebildetes Implantat netzartige Strukturen, insbesondere nach Art von Hernien-, Prolaps- oder Inkontinenznetzen, erzeugen. Mit anderen Worten können erfindungsgemäße Implantate auch als Hernien-, Prolaps- oder Inkontinenzimplantate ausgebildet sein.
In einer alternativen, besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Implantat als Hohlkörper, insbesondere als Tubus bzw. Röhre, Konus oder als Ring ausgebildet. Ein ringförmiges Implantat lässt sich mit besonderem Vorteil durch Zurechtschneiden aus einem erfindungsgemäß hergestellten röhrenförmigen Implantat herstellen.
Wie bereits mehrfach erwähnt, kann es sich bei dem Implantat bevorzugt um ein tubuläres bzw. rohrförmiges (im Wesentlichen zylindrisches) Implantat handeln. Besonders bevorzugt ist ein rohrförmiges Implantat auf Basis eines Proteins, insbesondere eines extrazellulären Proteins bzw. Bindegewebsprotein, vorzugsweise von Collagen (Collagenröhre).
Das Implantat ist insbesondere sterilisierbar, wobei die vorteilhaften Eigenschaften des Implantats durch einen Sterilisationsvorgang mit besonderem Vorteil nicht beeinträchtigt werden. Erfindungsgemäß kann es daher bevorzugt sein, dass das Implantat sterilisiert vorliegt. Beispielsweise kann das Implantat mittels einer γ-Sterilisation oder Ethylenoxid-Sterilisation sterilisiert sein.
Das medizinische Implantat eignet sich vorzugsweise als chirurgisches Implantat. Bevorzugt ist das erfindungsgemäße Implantat zur Rekonstruktion, Unterstützung, Versiegelung und/oder Fusion von menschlichen und/oder tierischen Geweben, insbesondere von Hohlorganen und/oder Gefäßen, bevorzugt Blutgefäßen, vorgesehen. Zur Durchführung von Gewebefusionen, insbesondere Anastomosen, werden bevorzugt tubuläre und/oder ringförmige Implantate verwendet. Zur Durchführung von Gewebeversiegelungen, insbesondere zur Abdichtung von Organleckagen, beispielsweise Harnröhren- und/oder Lungenleckagen, oder anderen Wundleckagen können beispielsweise membran-, band- oder folienartig ausgebildete Implantate verwendet werden.
Des Weiteren eignet sich das erfindungsgemäße Implantat auch zur Verwendung als Gewebeleitschiene, insbesondere für Nervengewebe bzw. Nervenbahnen.
Im Übrigen wird bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des Implantats vollständig auf die zu dem erfindungsgemäßen Verfahren gemachten Ausführungen Bezug genommen.
An dieser Stelle sollen die Vorteile der Erfindung noch einmal wie folgt zusammengefasst werden:
Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Erkenntnis, dass die Verbindekraft eines Lösungsmittels, insbesondere von reinem Wasser, ausreicht, um einzelne Formkörper flächig miteinander unter Ausbildung von formstabilen Implantaten zu verbinden. Zur Erzielung einer unter medizinischen Gesichtspunkten ausreichenden Formstabilität ist es insbesondere nicht erforderlich, die Implantate einem nachträglichen Vernetzungsschritt zu unterwerfen. Ebenso wenig ist die Verwendung von Klebstoffen bzw. Klebeadditiven erforderlich, um zu formstabilen Implantaten zu gelangen. Langwierige und umständliche Polymerisations- bzw. Aushärtungszeiten können hierdurch vermieden werden. Auch Fixierhilfen wie beispielsweise Nahtmaterialien, Stapler oder dergleichen sind für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht erforderlich. Dadurch lässt sich mit besonderem Vorteil der Fremdmaterialeintrag in den Körper eines Patienten reduzieren. Insgesamt stellt das erfindungsgemäße Verfahren ein gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren signifikant vereinfachter und insbesondere kostengünstiger Herstellungsprozess für patientenverträgliche Implantate dar.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft dessen universellen Charakter. So lassen sich mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens im Prinzip Implantate mit den unterschiedlichsten Formen, Geometrien und/oder Dicken erzeugen. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich dabei sowohl zur Herstellung von Hohlkörperimplantaten, insbesondere schlauch- bzw. tubusförmigen Implantaten, insbesondere mit beliebigen Durchmessern, als auch zur Herstellung von Flachkörperimplantaten, vorzugsweise von medizinischen Bändern oder Folien, welche gegebenenfalls mit Löchern und/oder Perforationen versehen werden können, um in vivo die Geweberegeneration bzw. -rekonstruktion zu fördern.
Wie bereits mehrfach erwähnt, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Implantate durch eine ausgezeichnete Formstabilität aus. Diese manifestiert sich insbesondere in einer für medizinische Zwecke optimalen Reißfestigkeit und insbesondere Druckbeständigkeit. Auf diese Weise können die Implantate den im Körper eines Patienten üblicherweise auftretenden Kräften ohne Weiteres widerstehen. Ein weiterer Vorteil betrifft die vorzugsweise flüssigkeitsdichte Struktur der Implantate. Hieraus ergeben sich mannigfaltige medizinische Anwendungsmöglichkeiten. So lassen sich die erfindungsgemäßen Implantate insbesondere zur Durchführung von Gefäß- und/oder Wundversiegelungen verwenden. Darüber hinaus ist ihre Verwendung als Zellgewebeleitschiene, beispielsweise für Nervengewebe, ebenso möglich.
Weitere Merkmale, Einzelheiten und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen anhand von Beispielen in Kombination mit den Unteransprüchen. Hierbei können jeweils Merkmale für sich alleine oder in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung und sind in keiner Weise einschränkend zu verstehen.
Beispiel 1
Herstellung einer Collagenröhre aus zwei Collagenvliesen
Zwei Collagenvliese, welche jeweils ein Flächengewicht von ca. 125 g/m² und ein Ausmaß von 40 × 16 cm (640 cm²) besaßen, wurden mittels eines Sprühapplikators mit Wasser befeuchtet. Anschließend wurde eine zylindrische Trägerform (25 mm Außendurchmesser und 40 cm Länge) formschlüssig mit einem der beiden befeuchteten Collagenvliese ummantelt. Daraufhin folgte eine zweite Umwicklung der Trägerform mit dem anderen befeuchteten Collagenvlies (Decklage). Um Grenzflächen-Inhomogenitäten zu vermeiden, wurde das Vliesende des zweiten Collagenvlieses auf Stoß auf den Vliesanfang der ersten Wicklung laminiert. Anschließend wurden die aufgewickelten Collagenvliese bei 37°C während 24 Stunden getrocknet und anschließend von der Trägerform abgezogen. Die erhaltene, 40 cm lange Collagenröhre besaß ein Flächengewicht von ca. 250 g/m².
Beispiel 2
Collagenröhre aus vier Collagenvliesen mit anschließender Vernetzung
Es wurden vier Collagenvliese mit einem Flächengewicht von ca. 125 g/m² und den Ausmaßen von 40 × 32 cm (1280 cm²) mittels eines Sprühapplikators mit Wasser befeuchtet. Anschließend wurde eine zylindrische Trägerform (25 mm Außendurchmesser und 40 cm Länge) formschlüssig mit einem der befeuchteten Collagenvliese ummantelt. Daraufhin folgten drei weitere Umwicklungen der Trägerform mit den übrigen befeuchteten Collagenvliesen (Decklagen). Um Grenzflächen-Inhomogenitäten zu vermeiden, wurde jeweils das Vliesende des zuletzt aufgebrachten Collagenvlieses auf Stoß auf den Vliesanfang des zuvor aufgewickelten Collagenvlieses laminiert. Anschließend wurden die aufgewickelten Collagenvliese bei 37°C während 24 Stunden getrocknet und anschließend von der Trägerform entfernt. Die erhaltene, 40 cm lange Collagenröhre wies ein Flächengewicht von ca. 500 g/m² auf. Zur Erhöhung der Stabilität wurde die Collagenröhre während 6 Stunden in eine Vernetzungslösung aus 75 g Isopropanol, 8,04 g vollentsalztes Wasser, 16,87 g Glycerin und 90,82 μl Hexamethylendiisocyanat (HMDI) getaucht. Im Anschluss daran wurde ungebundenes Hexamethylendiisocyanat ausgespült und die vernetzte Collagenröhre erneut bei 37°C getrocknet.
Beispiel 3
Herstellung einer Collagenröhre aus drei dünnen Collagenvliesen mit anschließender Vernetzung
Es wurden drei dünne Collagenvliese mit einem Flächengewicht von ca. 85 g/m² und den Ausmaßen von 40 × 24 cm (960 cm²) mittels eines Sprühapplikators mit Wasser befeuchtet. Danach wurde eine zylindrisch ausgebildete Trägerform (25 mm Außendurchmesser und 40 cm Länge) formschlüssig mit einem der befeuchteten Collagenvliese umwickelt. Es folgten zwei weitere Umwicklungen mit den beiden übrigen befeuchteten Collagenvliesen (Decklagen). Um Grenzflächen-Inhomogenitäten zu vermeiden, wurde jeweils das Vliesende des zuletzt aufgewickelten Collagenvlieses auf Stoß auf den Vliesanfang des zuvor aufgewickelten Collagenvlieses laminiert. Anschließend wurden die aufgewickelten Collagenvliese bei 37°C während 24 Stunden getrocknet. Nach der Trocknung wurden die aufgewickelten Collagenvliese von der Trägerform entfernt. Dabei wurde eine 40 cm lange Collagenröhre mit einem Flächengewicht von ca. 255 g/m² erhalten. Zur Erhöhung der Stabilität wurde die Collagenröhre während 6 Stunden in eine Vernetzungslösung aus 75 g Isopropanol, 8,04 g voll entsalztem Wasser, 16,87 g Glycerin und 90,82 μl Hexamethylendiisocyanat (HMDI) getaucht. Anschließend wurde ungebundenes Hexamethylendiisocyanat ausgespült und die Collagenröhre erneut bei 37°C getrocknet.
Die gemäß den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Muster wurden nach der Trocknung jeweils einem γ- und einem Ethylenoxid-Sterilisationsprozess unterworfen. Die Muster zeigten im sterilisierten Zustand keinerlei Veränderungen, insbesondere keinerlei nachteilige Veränderungen.
Beispiel 4
4. Charakterisierung der in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Collagen röhren
4.1 Bestimmung der linearen Reißkraft
Aus den in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Collagenröhren wurden jeweils 10 mm breite und 50 mm lange Streifen als Probenmaterialien herausgeschnitten. Die Streifen wurden in trockenem Zustand bzw. nach Quellung in einer wässrigen Pufferlösung (pH 7,4) in eine Zugprüfmaschine eingespannt, um die Reißkraft der Streifen zu ermitteln. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.
4.2 Bestimmung der radialen Reißkraft
Aus den in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Collagenröhren wurden 10 mm breite Ringe herausgeschnitten. Ein Teil der Ringe wurde in trockenem Zustand auf die Halterungen einer Zugprüfmaschine eingefädelt, um die Reißkraft zu messen. Der andere Teil der Ringe wurde erst nach Quellung in einer wässrigen Pufferlösung (pH 7,4) auf die Halterungen der Zugprüfmaschine eingefädelt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.
4.3 Bestimmung der Fadenausreißkraft

Aus den in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Collagenröhren wurden Probenstücke zu 4 × 2 cm herausgeschnitten. Ein Teil der Probenstücke wurde in einer wässrigen Pufferlösung (pH 7,4) gequollen. Die trockenen bzw. gequollenen Probenstücke wurden von oben in einem Abstand zum seitlichen Rand von 1 cm mit einem monofilen Nahtmaterial der Stärke USP 2-0 durchstochen und in der oberen Klemmbacke einer Zugprüfmaschine fixiert. Das untere Ende der Probestücke wurde in der unteren Klemmbacke fixiert. Bei der anschließenden Messung wurde die Maximalkraft bis zum vollständigen Ausreißen des Fadens aus dem Probenkörper bestimmt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.

Probe	lineare Reißkraft trocken	radiale Reißkraft trocken	Fadenausreißkraft trocken
Beispiel 1	9,5 N	12,6 N	5,4 N
Beispiel 2	22,1 N	28,1 N	23,4 N
Beispiel 3	12,7 N	14,3 N	8,9 N

Tabelle 1

Probe	lineare Reißkraft nach Quellung	radiale Reißkraft nach Quellung	Fadenausreißkraft nach Quellung
Beispiel 1	3,9 N	8,9 N	3,6 N
Beispiel 2	10,1 N	13,7 N	11,3 N
Beispiel 3	4,4 N	9,3 N	4,9 N

Tabelle 2

4.4 Bestimmung der Dichtigkeit bei statischem Druck
Aus den in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Collagenröhren wurden jeweils Röhren mit einer kürzeren Länge zurechtgeschnitten. Letztere wurden als Probenkörper auf einer Seite verplombt, mit voll entsalztem Wasser befüllt und schließlich mit Druckluft für 30 Minuten mit 120 mmHg beaufschlagt. Danach wurde die Dichtigkeit überprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 dargestellt.
4.5 Bestimmung der Dichtigkeit bei dynamischen Druck
Aus den in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Collagenröhren wurden jeweils Röhren kleinerer Länge zurechtgeschnitten. Letztere wurden als Probenkörper auf beiden Seiten mit Adaptern für die Dichtigkeitsanlage bestückt und in ein mit voll entsalztem Wasser befüllten, geschlossenen Behälter eingesetzt. Die Adapter wurden an ein Pumpsystem gekoppelt und 60 Minuten mit einem pulsierenden Druck von 180/90 mmHg bei einer Frequenz von 70 pro Minute beaufschlagt. Anschließend erfolgte eine Kontrolle auf Dichtigkeit durch verdrängtes Wasser am Überlauf. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle 3 dargestellt.
4.6 Bestimmung der Dichtigkeit nach Wesolowski
Aus den in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Collagenröhren wurden Probenstücke mit den Ausmaßen 2,5 × 2,5 cm zurechtgeschnitten und in eine Einspannvorrichtung eingesetzt. Nach Aktivierung des Systems lastete auf den Probenstücken jeweils der Druck einer 166 cm langen Wassersäule (entspricht 122 mmHg) auf einer Fläche von 1 cm². Zur Bestimmung der Dichtigkeit wurde die Menge des die Probe durchdringenden Wassers während einer Stunde herangezogen. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle 3 dargestellt.

Probe Statische Dichtigkeit Dynamische Dichtigkeit Fadenausreißkraft

Beispiel dicht dicht dicht

Beispiel 2 dicht dicht dicht

Beispiel 3 dicht dicht dicht

Tabelle 3
Beispiel 5
Herstellung einer Collagenmembran aus drei Collagenvliesen mit anschließender Vernetzung
Es wurden drei Collagenvliese mit einem Flächengewicht von ca. 125 g/m² und den Ausmaßen von 20 cm × 20 cm (400 cm²) mittels eines Sprühapplikators mit Wasser befeuchtet. Anschließend wurde eine planare Trägerplatte formschlüssig mit einem der befeuchteten Collagenvliese belegt. Daraufhin folgten zwei weitere Überlagerungen der Trägerform mit den übrigen befeuchteten Collagenvliesen (Decklagen). Um Inhomogenitäten zu vermeiden, wurde jeweils das zuletzt aufgebrachte Collagenvlies mit dem folgenden Collagenvlies deckungsgleich überlaminiert. Anschließend wurden die laminierten Collagenvliese bei 37°C während 24 Stunden getrocknet und anschließend von der Trägerplatte entfernt. Die erhaltene 20 cm × 20 cm große Collagenmembran wies ein Flächengewicht von ca. 375 g/m² auf. Zur Erhöhung der Stabilität wurde die Collagenmembran während 6 Stunden in eine Vernetzungslösung aus 75 g Isopropanol, 8,04 voll entsalztes Wasser, 16,87 g Glycerin und 90,82 μl Hexamethylendiisocyanat getaucht. Im Anschluss daran wurde ungebundenes Hexamethylendiisocyanat ausgespült und die vernetzte Collagenmembran erneut bei 37°C getrocknet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 2005/0175659 A1 [0002]
US 2006/0136047 A1 [0003]
US 6334872 B1 [0005]
US 7615063 B2 [0006]
US 7333517 [0007]
US 6589257 B1 [0008]
US 6461629 B1 [0009]

Claims

Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Implantats, insbesondere eines Flach- oder Hohlkörperimplantats, bei welchem Formkörper mittels eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter Aufbau einer im Wesentlichen flüssigkeitsdichten Implantatstruktur, flächig miteinander verbunden werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur flächigen Verbindung Formkörper mit einer porösen, insbesondere offenporösen, Struktur verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die flächige Verbindung mit faserartigen bzw. faserförmigen Formkörpern, vorzugsweise mit vliesartigen Formkörpern, durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die flächige Verbindung mit lyophilisierten Formkörpern vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die flächige Verbindung mit in Form von Flächengebilden, insbesondere mit in Form von einzelnen Lagen bzw. Schichten, vorliegenden Formkörpern durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper ein Biopolymer aufweisen oder aus einem Biopolymer hergestellt sind, welches ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Polyaminosäuren, Polypeptide, Proteine, insbesondere extrazelluläre Proteine bzw. Bindegewebsproteine, Polysaccharide, insbesondere oxidierte Polysaccharide und/oder Mucopolysaccharide bzw. Glykosaminoglykane, Salze davon und Kombinationen davon.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper ein Biopolymer aufweisen oder aus einem Biopolymer hergestellt sind, welches ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Collagen, Gelatine, Elastin, Retikulin, Fibronektin, Albumin, Stärke, Stärkealdehyd, Amylose, Amylopektin, Dextran, Dextranaldehyd, Chitin, Chitosan, Cellulose bzw. Derivate davon, insbesondere Alkylcellulosen, Hyaluronsäure, Heparin, Heparansulfat, Keratansulfat, Dermatansulfat, Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat, Salze davon und Kombinationen davon, und/oder die Formkörper ein synthetisches Polymer aufweisen oder aus einem synthetischen Polymer hergestellt sind, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenimin, Polyhydroxyalkanoate, Poly-ε-Caprolacton, Poly-Trimethylencarbonat, Poly-para-Dioxanon, Copolymere davon und Kombinationen davon.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Wasser und/oder ein hydrophiles Lösungsmittel, insbesondere ein wasserlöslicher Alkohol, als Lösungsmittel verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die flächige Verbindung mit einem reinen Lösungsmittel oder einem reinen Lösungsmittelgemisch vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Form einer Dispersion, Lösung oder Suspension verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass zur flächigen Verbindung der Formkörper ein Lösungsmittel verwendet wird, welches Additive enthält, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend anorganische Salze, insbesondere Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallhalogenide, organische Salze, insbesondere Fettsäuresalze, medizinische bzw. pharmazeutische Substanzen, insbesondere antimikrobielle Substanzen, bevorzugt Antibiotika, Desinfektionsmittel, entzündungshemmende Substanzen, wundheilungsfördernde Substanzen, schmerzlindernde Substanzen, geruchsbekämpfende Substanzen, zelluläre Wachstumsfaktoren, zelluläre Differenzierungsfaktoren, zelluläre Rekrutierungsfaktoren und/oder zelluläre Adhäsionsfaktoren, Weichmacher und Kombinationen davon.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper zur flächigen Verbindung mit dem Lösungsmittel befeuchtet, vorzugsweise besprüht, werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur flächigen Verbindung mit dem Lösungsmittel befeuchtete Formkörper, insbesondere auf einem Träger, übereinander gelegt bzw. übereinander gestapelt werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur flächigen Verbindung der Formkörper eine Trocknung, vorzugsweise unter Beseitigung von Schicht- bzw. Phasengrenzen zwischen den Formkörpern, insbesondere in einem Temperaturbereich zwischen 20°C und 80°C, insbesondere 25°C und 45°C, bevorzugt 30°C und 40°C, durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper zur Herstellung eines Hohlkörperimplantats, vorzugsweise tubulären Implantats, auf einem für die Ausbildung eines Hohlraumes verantwortlichen Träger, vorzugsweise auf einem zylindrisch oder konisch geformten Träger, flächig miteinander verbunden werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat, beispielsweise in einem nachträglichen Behandlungsschritt, vernetzt wird, vorzugsweise in Gegenwart eines Weichmachers.
Medizinisches Implantat, hergestellt bzw. herstellbar durch eine flächige Verbindung von Formkörpern, welche vorzugsweise in Form von einzelnen Lagen bzw. Schichten vorliegen, mittels eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter Aufbau einer im Wesentlichen flüssigkeitsdichten Implantatstruktur, insbesondere hergestellt bzw. herstellbar nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
Medizinisches Implantat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die verbundenen Formkörperflächen, insbesondere zumindest teilweise, keine Schicht- bzw. Phasengrenzen im fertigen Implantat ausbilden.
Medizinisches Implantat nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung als chirurgisches Implantat, insbesondere zur Rekonstruktion, Unterstützung, Versiegelung und/oder Fusion von menschlichen und/oder tierischen Geweben, insbesondere von Hohlorganen und/oder Gefäßen, bevorzugt Blutgefäßen, und/oder zur Verwendung als Gewebeleitschiene, insbesondere für Nervengewebe bzw. Nervenbahnen.