DE102017110398B4

DE102017110398B4 - Verfahren zur Bereitstellung medizinischer Implantate

Info

Publication number: DE102017110398B4
Application number: DE102017110398.8A
Authority: DE
Inventors: Hartmut Frey; Robert Lauth; Jürgen Degreif; Wolfgang Lotz
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-05-12
Filing date: 2017-05-12
Publication date: 2023-01-26
Anticipated expiration: 2037-05-13
Also published as: DE102017110398A1

Abstract

Verfahren zur Bereitstellung eines medizinischen Implantats (10) oder Osteosynthesematerials für den menschlichen oder tierischen Körper, mit folgenden Schritten:Strukturierung zumindest eines Bereichs der Oberfläche des Implantats (10) unter Erzeugung von Mikrovertiefungen (14),Reinigen und/oder Sterilisieren der Oberfläche des Implantats oder Osteosynthesematerials,Ionenstrahlzerlegen oder Zerstäuben eines organischen Antibiotikums (21) im Vakuum,Beschleunigen des Antibiotikums (21) auf die Oberfläche des Implantats (10) oder Osteosynthesematerials und Eindringen lassen in die Mikrovertiefungen (14) zur wenigstens teilweisen Füllung derselben mit dem Antibiotikum.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bereitstellung von medizinischen Implantaten, z.B. Gelenkimplantaten, insbesondere Hüftgelenkimplantaten, Kniegelenkimplantaten, Schultergelenkimplantaten, oder auch anderer Implantate, z.B. Zahnimplantate oder sonstige Implantate oder Osteosynthesematerial. Außerdem betrifft die Erfindung solche Implantate und Materialien.
Medizinische Implantate werden in vielfältigen Zusammenhängen genutzt. Beispielsweise beschreibt die DE 10 2010 020 662 A1 ein Implantat aus Collagen. Es werden aber auch Implantate aus körperfremden Materialien genutzt, wie insbesondere aus Metall oder Keramik. Dazu beschreibt die DE 60 2004 005 620 T2 eine endovaskuläre Stützvorrichtung, d.h. einen sogenannten Stent, der mit einer antibiotikahaltigen Beschichtung versehen ist.
Die DE 10107675 B4 befasst sich hingegen mit einer Endoprothese mit einer metallischen Trägerstruktur und weist darauf hin, dass es grundsätzlich möglich sei, solche Endoprothesen mit Antibiotika zu behandeln, wobei aber, über längere Zeiträume gesehen, ein schlechtes Anhaften an der Oberfläche und unerwünschte Nebenwirkungen zu bezeichnen seien. Zur Abhilfe schlägt diese Druckschrift die Goldbeschichtung der Oberfläche im Plasmabeschichtungsverfahren vor.
Einen ähnlichen Weg geht die DE 10 2009 023 459 A1 . Diese Druckschrift schlägt vor, ein aus Titan bestehendes Implantat im PVD mit einer Beschichtung aus Silber und teilweise Silberoxid zu versehen.
Der Fachartikel von Gimeno, M. et al., „Preventing Orthopaedic Implant-Associated Infections: The Sheep As An Anmal Model“, Journal of ComparativePathology. (January 2016) Vol 154., No 1, S.77 schlägt dazu vor, solche Implantate mit einer makroporösen Oberfläche und Bohrungen zu versehen und diese als Antibiotikareservoire zu nutzen.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Bereitstellung gut einheilender Implantate sowie auch Osteosynthesematerialien, wie z.B. Platten, Schrauben, Nägel und dergleichen zu schaffen.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein medizinisches Implantat oder ein Osteosynthesematerial für den menschlichen oder tierischen Körper in mehreren Schritten bereit. Dazu gehört zunächst die Strukturierung wenigstens eines Bereichs der Oberfläche des Implantates durch die Erzeugung von Sacklöchern. Diese Strukturierung kann auf mechanische Weise beispielsweise furch Bohren mittels Laser- oder Ionenstrahlen, oder auch auf chemischem Wege durch Ätzen erfolgen. Vorzugsweise weisen die Löcher Durchmesser auf, die geringer sind als ihre Tiefe. Die Tiefe der Löcher liegt vorzugsweise zwischen 2 und 15 µm. Der Durchmesser der Löcher kann zwischen 0,1 µm und 10 µm liegen. Vorzugsweise beträgt er 1 bis 5 µm oder auch lediglich 2 µm. Die Lochdichte beträgt vorzugsweise 1 bis einige Zehn Löcher pro mm². Die Löcher können in einem regelmäßigen oder unregelmäßigen Muster angeordnet sein. Die können einheitliche oder unterschiedliche Durchmesser, Tiefen und Dichten haben. Vorzugsweise weisen die Löcher einen konstanten Durchmesser über ihre Tiefe auf, wobei unter einem konstanten Durchmesser im weitesten Sinne auch Durchmesser verstanden werden, die herstellungsbedingte Toleranzen aufweisen, die 50% der Durchmessers nicht übersteigen. Vorzugsweise ist die Durchmessertoleranz jedoch geringer und liegt unter 20%, 10% und am besten unter 5% des Durchmessers. Dadurch wird eine zeitlich gestreckte gleichmäßige Antibiotikafreisetzung erreicht. Die Bohrungen haben auch den Vorteil, dass sich Risse an den Bohrungen totlaufen, so dass eine Rissfortpflanzung im Implantat verhindert wird.
Vor dem Antibiotikaauftrag wir das Implantat oder Osteosynthesematerial gereinigt und desinfiziert. Zur Sterilisation kann jedes bekannte Sterilisationsverfahren eingesetzt werden. Die weitere Reinigung, die auch zusätzlich zur Sterilisation dienen kann, kann durch Ionenstrahlbeschuss erfolgen. Dazu kann das Implantat oder Osteosynthesematerial im Vakuum einem Ionenstrahl insbesondere mit Edelgasionen ausgesetzt werden. Die Beschleunigungsspannung ist mindestens so hoch, dass Schmutz- und Gaspartikel von der Objektoberfläche abgetragen werden. Die Beschleunigungsspannung für den Ionenstrahl liegt vorzugsweise zwischen 2 kV und 5 kV.
Der Auftrag des Antibiotikums auf das Implantat oder Osteosynthesematerial kann im Vakuum durchgeführt werden, indem ein aus Antibiotikum bestehendes Target mit einem Ionenstrahl oder einem Neutralgasstrahl, beides vorzugsweise aus Edelgas, beaufschlagt wird. Der Ionenstahl wird dazu mit einer Beschleunigungsspannung auf das Target beschleunigt, die so gering ist, dass die kinetische Energie der Edelgas-Ionen (oder Edelgasatome) keine Schädigung oder wenigstens keine Zerstörung der Moleküle des Antibiotikums, jedoch eine Ablösung feinster Partikel desselben bewirkt. Die Beschleunigungsspannung liegt vorzugsweise nicht über 100 V. Es entsteht eine Wolke aus feinst verteiltem Antibiotikum. Die Zersetzung der Antibiotika kann durch gasförmige Zugaben zum Edelgas verhindert werden. Als Edelgas kann Argon, Xenon, Krypton verwendet werden.
Soll ein bei Prozesstemperatur flüssiges Antibiotikum in die Sacklöcher eingebracht werden, kann dies in der Vakuumkammer mittels eines Hochdruckinjektors zerstäubt werden. Wiederum entsteht eine Wolke aus feinst verteiltem Antibiotikum.
Die flüssigen oder festen Partikel aus Antibiotikum können nachfolgend elektrisch geladen und mittels eines elektrischen Feldes auf die Oberfläche des Implantates aufgebracht werden. Zur elektrischen Aufladung eignet sich ein in die Wolke geleiteter Elektronenstrahl.
Während der Beschichtung füllen sich die Kanälchen aufgrund der Kapillarkräfte mit dem mittels des Hochdruckverfahrens aufgesprühten Antibiotikum. Das Implantat oder Osteosynthesematerial ist zuvor vorzugsweise sorgfältig gereinigt und entgast worden, so dass das flüssige Antibiotikum in die Sacklöcher eindringen und sich dort festsetzen kann.
Anstelle eines einzelnen Antibiotikums kann auch ein Gemisch aus mehreren Antibiotika auf das Implantat oder Osteosynthesematerial und in die Mikrokavitäten (Sacklöcher) desselben auf- und eingebraucht werden. Das Gemisch kann gleichartige oder verschiedenartige Antibiotika umfassen, z.B. flüssige und feste, ölige und wässrige usw. Das Gemisch kann vor dem Zerstäuben bzw. Zerlegen erzeugt und zur Zerstäubung bereitgestellt werden. Das Gemisch kann auch erzeugt werden, indem verschiedene reine Antibiotika jeweils gleichzeitig separat zerstäubt oder zerlegt werden und indem die entstehenden Wolken feister Antibiotikapartikel miteinander vereinigt bzw. vermischt werden.
Das Implantat besteht vorzugsweise aus einem biologisch verträglichen Kunststoff oder Metall wie z.B. Titan, einer Titanlegierung, Kobalt-Chrom-Legierungen oder dergleichen oder einer Keramik insbesondere einer Oxidkeramik, wie z.B. einer Keramik auf Al₂O₃-Basis.
Die übrige Oberfläche außerhalb der Mikrovertiefungen kann auf diese Weise einen Film aus einem Antibiotikum erhalten. Dieser kann auf dem Implantat belassen werden oder, falls gewünscht, auch entfernt werden, beispielsweise in einem nachfolgenden Reinigungsprozess. Als solcher kann z.B. ein Plasma-Sputter-Prozess genutzt werden.
Weitere Einzelheiten vorteilhafter Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus Ansprüchen, aus der nachfolgenden Beschreibung, sowie aus der zugehörigen Zeichnung. Es zeigen:

1 ein medizinisches Implantat in schematisierter Seitenansicht
2 ein Oberflächendetail des Implantates nach 1 in vergrößerter Ansicht
3 und 4 Schnittdarstellungen von Oberflächendetails verschiedener Ausführungsformen des Implantates in schematisierter Darstellung und
5 eine Vorrichtung zur Herstellung des erfindungsgemäßen Implantates in schematisierter Veranschaulichung.

In 1 ist zur Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Prinzips eine Endoprothese 10 in Gestalt einer Hüftgelenkprothese veranschaulicht. Die veranschaulichte Vorgehensweise ist aber gleichermaßen auf sonstige Endoprothesen, Osteosynthesematerialien und dergleichen anwendbar.
Das Implantat 10 besteht vorzugsweise aus einem biologisch verträglichen Metall wie z.B. Titan. Die Endoprothese stellt ein Implantat dar, das einen Gelenkersatz bilden soll und dazu mit einem menschlichen Knochen zu verbinden ist. Dazu weist das Implantat 10 einen Schaft 11 auf, der in das hohle obere Ende eines Oberschenkelknochens einzutreiben ist. Von dem Schaft 11 erstreckt sich, von einem Hals 12 getragen, ein Gelenkkopf 13 weg, der die Gelenkkugel bilden soll. Ein zugehöriges Gegenstück mit Pfanne und Verankerung für das Becken ist nicht veranschaulicht.
Das Implantat 10 besteht vorzugsweise aus einem biologisch verträglichen Metall wie z.B. Titan, einer Titanlegierung oder einer Keramik z.B. Al_sO₃. Dies gilt insbesondere für den Schaft, der in direkten Kontakt mit dem Oberschenkelknochen kommt und mit diesem verwachsen soll. Die gesamte Oberfläche des Schaftes 11 oder wenigstens ein Abschnitt derselben ist mit einem Antibiotikadepot versehen. Zur Ausbildung eines solchen ist die Oberfläche, wie 2 veranschaulicht, strukturiert, indem sie eine große Anzahl von Sacklöchern 14 aufweist. Diese sind vorzugsweise klein (Mikrolöcher) und über die Oberfläche des Schaftes 11 verteilt, wobei vorzugsweise mehr als ein Dutzend Löcher pro cm² vorgesehen sind. Die Löcher können durch Laserbohren oder Bohren mit einem Ionenstrahl erzeugt worden sein und eine im Wesentlichen runde Form haben. Außerdem können sie gleich große oder auch unterschiedliche, z.B. um einen Erwartungswert streuende Durchmesser aufweisen. Die Anordnung kann in einem regelmäßigen Gitternetz oder in einem Zufallsmuster oder in einem quasi Zufallsmuster getroffen sein.
Wie 3 zeigt, kann die die Sacklöcher umgebende Oberfläche 16 eine Metall- oder eine Keramikoberfläche sein. Gem. 4 kann auf der Oberfläche auch eine bioaktive Schicht z.B. Hydroxylapatit aufgelagert sein.
3 veranschaulicht den Querschnitt eines Sacklochs 14. Dieses ist vorzugsweise etwa zylindrisch, wobei die Tiefe ein Maß zwischen 2 µm und 15 µm haben kann. Beispielsweise beträgt die Tiefe 5 µm. Der Durchmesser jedes Sacklochs 14 kann zweckentsprechend zwischen 0,1 µm und 10 µm festgelegt sein. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel beträgt der Durchmesser 1 µm.
Wie ersichtlich, ist das Sackloch 14 mit einem Antibiotikum 15 gefüllt, das in festem oder flüssigem Aggregatzustand vorliegen kann. Unter einem „Antibiotikum“ wird in diesem Zusammenhang jedes organische, bakteriozid wirkende Material verstanden, auch Gemische verschiedener Antibiotika. Bevorzugt werden eines oder mehrere der folgenden Antibiotika eingesetzt:

β-Lactame, z.B. Clavulansäure, Amoxicillin, Sulbactam, Ampicillin, Tazobactam, Piperacillin;
Glykopeptide Glykopeptide, z.B. Vancomycin und Teicoplanin;
Polyketide;
Tetracycline, z.B. Makrolid-Antibiotika, Erythromycin; Aminoglycosid-Antibiotika, z.B. Gentamycin;
Polypeptid-Antibiotika, z.B. Polymyxine, Bacitracin und Tyrothricin;
Chinolone, z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin; Sulfonamide.

Von den genannten Antibiotika sind Vancomycin und Gentamycin zur lokalen Anwendung in Gebrauch, die übrigen Antibiotika sind als systemisch wirksame Antibiotika bekannt. Die Erfindung ermöglicht jedoch nun auch die Anwendung der bislang nicht zur lokalen Anwendung vorgesehenen systemischen Antibiotika zur lokalen Anwendung. Insbesondere können auch Mischungen aus zwei oder mehreren der oben genannten Antibiotika in die Sacklöcher 14 eingebracht werden. Werden solche Antibiotika in Mischfluiden oder Mischtargets bereitgestellt, ergeben sich Partikelwolken aus dem Antibiotikagemisch. Es können aber auch gleichzeitig zwei oder mehrere verschiedene flüssige Antibiotika zerstäubt oder gleichzeitig zwei oder mehrere Targets aus festen Antibiotika mittels Elektronenstrahls zerlegt werden. Auch können gleichzeitig ein oder mehrere flüssige Antibiotika zerstäubt und zwei oder mehrere Targets aus festen Antibiotika mittels Elektronenstrahls zerlegt werden. Die so erzeugten Wolken aus unterschiedlichen Partikeln können auf das Implantat oder Osteosynthesematerial hin beschleunigt werden, so dass sich in den Sacklöchern 14 und/oder auf der Oberfläche Ablagerungen aus Antibiotikagemischen erzeugt werden. Insbesondere können auch Mischphasen aus Antibiotika erzeugt werden, die sich sonst nicht mischen lassen.
Wie 3 zeigt, kann die die Sacklöcher umgebende Oberfläche 16 eine Metalloberfläche sein. Gem. 14 kann auf der Oberfläche 16 jedoch auch eine nicht metallische Schicht 17, z.B. aus Kalziumapathit aufgelagert sein. In der Schicht 17 können Sacklöcher 14 angebracht sein, die je nach Dicke der Schicht 17 und der Tiefe der Sacklöcher 14 diese durchdringen können. Die Sacklöcher 14 sind wiederum mit einem Antibiotikum 5 gefüllt.
Ein derartiges Implantat beugt Entzündungsreaktionen und Bakterieninfektionen insbesondere in und an dem Knochen, sowie dem sonstigen umgebenden Gewebe gründlich vor. Die Antibiotikamenge ist dabei vorzugsweise so groß bemessen, dass der Vorrat bis zum Abschluss der vollständigen Wundheilung seine Wirksamkeit behält. Nachfolgend können die Sacklöcher 14 von Körpergewebe eingenommen werden.
Die Herstellung des Implantates 10 erfolgt in einer Vorrichtung 18, wie sie exemplarisch und stark vereinfacht in 5 veranschaulicht ist. Das Implantat 10 kann zuvor oder auch in der Vorrichtung 18 gereinigt und sterilisiert worden sein. Die Sterilisation kann mit jedem zugelassenen Sterilisationsverfahren, insbesondere mit Sterilisationsgas, Hitze oder Strahlung erfolgen. Die Sterilisation kann aber auch mittels Ionenstrahls, insbesondere Edelgas-Ionenstrahls erfolgen. Dieser wird mit einer hohen Beschleunigungsspannung von 2 kV bis 5 kV auf das Implantat 10 gerichtet und bewirkt eine gründliche Reinigung sowie auch eine gründliche Beseitigung aller biologischen Substanzen von der Oberfläche des Implantats. Dieser Effekt kann bedarfsweise zur Sterilisation genutzt werden.
Zu der Vorrichtung gehört ein Gefäß 19, das mittels einer Vakuumpumpe 20 evakuierbar ist. Die Vorrichtung 18 enthält ein Ionenstrahl- bzw. Neutralstrahlsystem 23 kombiniert mit einem Elektronenstrahl bzw. eine PVD-Beschichtungseinrichtung für das Implantat 10. Diese wird im Innenraum des Gefäßes 19 von einem Roboter 26, der frei beweglich ist, gefasst, um mittels eines Laser- oder Ionenstrahls 29 die Löcher im Implantat zu generieren. Der Laser 29a kann in oder an dem Gefäß 19 angebracht oder entfernt von diesem angeordnet sein. Die Position und Zahl der Kanäle verteilt über die Implantatoberfläche wird von der Robotersteuerung bestimmt, die Kanaltiefe und der Durchmesser der Kanälchen lassen sich mittels der Anzahl der Laserimpulse einstellen. Zu der Vorrichtung 18 gehört ein Gefäß 19, das mittels einer Pumpeinrichtung 20 evakuierbar ist. Die Vorrichtung 18 bildet eine PVD-Beschichtungseinrichtung für das Implantat 10. Dieses wird im Innenraum des Gefäßes 19 angeordnet in dem sich außerdem ein Target 21, bestehend aus einem Antibiotikum, befindet. In dem Gefäß 19 wird außerdem ein Strahl 22, beispielsweise ein Argonionenstrahl oder ein Elektronenstrahl oder dergleichen, auf das Target 21 gerichtet. Dazu dient die Quelle 23, die diesen Strahl 22 erzeugt. Es entsteht eine Wolke 25 aus feinsten Antibiotikapartikeln, die durch eine elektrische Spannung auf das Implantat 10 beschleunigt werden. Die Spannung kann zwischen dem Implantat 10 und dem Target 21 angelegt werden. Es ist auch möglich, die Partikel der Wolke 25 auf andere Weise, beispielsweise durch Elektronenbeschuss oder durch Eintrag von Argon-Ionen mit einer Ladung zu versehen, um sie im elektrischen Feld auf das Implantat 10 zu beschleunigen. Die Beschleunigungsspannung wird so festgelegt, dass die vorhandenen Antibiotikapartikel nicht zerstört werden, wobei sie jedoch beim Auftreffen auf das Implantat 10 entladen werden und dort haften.
Im Innenraum des Vakuumgefäßes befindet sich wie erwähnt ein Target 21 aus festem Antibiotikum. Es wird ein Edelgasionen- bzw. Neutralgasstrahl 22 kombiniert mit einem Elektronenstrahl auf das Target 21 gerichtet. Dazu dient die Ionen- bzw. Neutralgasquelle 23, die diesen Strahl erzeugt. Die Extraktionsenergie des Strahls ist durch Spannungsanlegung an den Extraktionsgittern 24 genau einstellen, so dass Antibiotikum nicht zerlegt wird. Durch einen Edelgasionen- bzw. Neutralteilchenstrahl 30 aus einer Ionen-bzw. Neutralgasquelle 31 kann das Implantat 10 oberflächlich gereinigt werden und z.B. mit einer Hydroxylapatitschicht überzogen werden.
Zur Verwendung von flüssigen Antibiotika verwendet man eine Hochdrucksprüheinrichtung 28 mit einem Piezoinjektor. Der Strahl 27 wird auf das Implantat gerichtet. Während der Beschichtung füllen sich die Kanälchen aufgrund der Kapillarkräfte mit den mittels des Hochdruckverfahrens aufgesprühten Medikamenten. Durch die Tiefe, den Durchmesser und die Verteilung der Kanälchen auf der Implantatoberfläche wird eine zeitlich kontrollierte Wirkstofffreisetzung ermöglicht. Vor dem Sprühprozess wird die Luft aus den Kanälchen durch Evakuieren entfernt.
Erfindungsgemäß wird ein Implantat 10 bereitgestellt, das ein Antibiotikadepot enthält. Dieses Depot wird durch eine Vielzahl von Sacklöchern 14 gebildet, die in die Oberfläche des Implantates eingebracht sind und die, wenigstens teilweise, mit einem Antibiotikum oder einer Mischung verschiedener Antibiotika gefüllt sind. Die Löcher weisen eine Tiefe auf, die ihre Weite übersteigt, so dass eine langsame und allmähliche Antibiotikafreisetzung erreicht werden kann.
Bezugszeichenliste

10: Implantat
11: Schaft
12: Hals
13: Kugel
14: Sackloch/ Mikrovertiefung
15: Antibiotikum
16: Oberfläche
17: nichtmetallische Schicht
18: Vorrichtung
19: Gefäß
20: Pumpeinrichtung
21: Target
22: Strahl
23: Quelle für einen Ionen- oder Neutralstrahl und/oder Elektronenstrahl
24: Extraktionsgitter
25: Wolke
26: Roboter
27: Sprühstrahl der Hochdrucksprüheinrichtung
28: Hochdrucksprüheinrichtung
29a: Laser
29: Laserstrahl
30: Strahl
31: Neutralgasquelle

Claims

Verfahren zur Bereitstellung eines medizinischen Implantats (10) oder Osteosynthesematerials für den menschlichen oder tierischen Körper, mit folgenden Schritten: Strukturierung zumindest eines Bereichs der Oberfläche des Implantats (10) unter Erzeugung von Mikrovertiefungen (14), Reinigen und/oder Sterilisieren der Oberfläche des Implantats oder Osteosynthesematerials, Ionenstrahlzerlegen oder Zerstäuben eines organischen Antibiotikums (21) im Vakuum, Beschleunigen des Antibiotikums (21) auf die Oberfläche des Implantats (10) oder Osteosynthesematerials und Eindringen lassen in die Mikrovertiefungen (14) zur wenigstens teilweisen Füllung derselben mit dem Antibiotikum.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Strukturierung des Bereichs der Oberfläche das Bohren von Mikrovertiefungen (14) mittels Laser-, Ionen- oder Neutralteilchenstrahl einschließt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Ionenstrahlzerlegen oder Zerstäuben des organischen Antibiotikums im PVD-Verfahren durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum mittels eines energiereichen Strahls (22), insbesondere mittels eines Ionen- oder Neutralteilchenstrahl (22) zerlegt ode zerstäubt wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das zerlegte oder zerstäubte Antibiotikum (24) durch ein elektrisches Feld zu dem Implantat (10) beschleunigt wird und/oder dass das mit Antibiotikum behandelte Implantat mit einem Ionen- bzw. Neutralteilchenstrahl geätzt und mit Hydroxylapatit beschichtet wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Antibiotikum ein Feststoff verwendet wird und/oder eine Flüssigkeit verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Antibiotikum ein Gemisch aus mehreren Antibiotika verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum mittels Hochdruck zerstäubt wird.