JPH0622590B2 - 人工血管及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新しい人工血管に関し、更に詳しくは、優れ
た耐久性，易縫合性をそなえ、長期開存性を示す人工血
管及びその製造方法に関する。

［従来の技術］ 従来、人工血管としてはポリエチレンテレフタレートを
素材とし、これを紡糸して得られるポリエステルの高分
子繊維を編織してチューブ状とし、これに蛇腹状のひだ
をつけてキンク現象（屈曲によって折れる現象）を防止
したものや、ポリ四フッ化エチレンをチューブ状に成形
し、延伸加工してフィブリル化（微細な繊維状構造化）
したもの（以後、フッ素樹脂系人工血管という）が用い
られて来た。これらを代用血管として用いると、構造が
有孔化されているために、この隙間に細胞が浸入生育
し、生体化してゆくことを利用したものである。

［発明が解決しようとする問題点］ 従来のポリエステル繊維による人工血管も又延伸加工し
たポリ四フッ化エチレンの人工血管も、生体に移植する
と、まず血液に接触する内表面に凝血層を生じ、この上
に細胞が増殖して内皮膜を形成して抗血栓性の内膜とな
る。このように生体化してはじめて生体代用物としての
役割を果たすのであるが、最初に生成する凝血層の厚さ
は１mm〜１．５mmにも達し、又内皮膜が形成された後に
もこの内皮膜の肥厚が経時的にみられる。

このため、血管として移植後、通常内口径の狭窄が生
じ、内口径６mm以下のものは実質的に使用出来ない。実
際に安心して用いられる人工血管は、現行の性能では内
口径１０mm以上のものである。

内口径１０mm〜６mmのものは経時的に次第に内口径が狭
まり、３年後の開存率は６０〜７０％である。現状では
内口径６mm以下の人工血管では長期開存性が良くなく、
殊に４mm以下のものでは実用に供せうるものは存在しな
い。

冠状動脈狭窄のために心不全をおこす患者を救うために
行われる冠状動脈バイパス手術には自己の伏在静脈を摘
出して、これを専ら利用しているが、人によっては適当
な伏在静脈が使えない場合がある。

幸いに自己の伏在静脈を摘出利用して、冠状動脈バイパ
ス手術に成功しても、これまでの累積成績でみる限り、
開存率は５年後で６０〜７０％といわれており、３０〜
４０％の人は５年後に、再手術を受けなくてはならな
い。この場合、最早利用出来る伏在静脈がないので、こ
の患者の救命はむづかしい。

このような人々を救命するためには内口径が４mmないし
３mmの開存性に優れた人工血管が必要であるが、世界の
研究者の１０余年に亘る懸命の開発努力にもかかわら
ず、実用に供しうる小口径人工血管の開発成功例はな
い。

この不成功の原因は、いずれも移植人工血管の閉塞であ
るが、この閉塞には、凝血による閉塞、吻合部に生じる
パヌス（生長肉塊）、吻合部付近に生じるステノシス
（狭窄）に起因するものが多い。

人工血管に要求される基本性能は多岐に亘るが、現在最
も強く要望されているのは、力学的性質が充分実用に
耐え生体内で劣化しないこと、生体適合性のよいこ
と、抗血栓性に優れ、狭窄、閉塞しないこと、症扱
い易いこと、殊に縫合性のよいこと、易治癒性を備え
ていること、使用中に動脈圧による口径増大等の異常
な形態変化のないこと等があげられる。

小口径の人工血管を考えると、これが実用に供せられる
には、移植後の管内壁に生成する初期血栓の生成を抑え
ること、内皮膜の肥厚を抑えることが大切で４mm以下の
人工血管では、これが達成されないと実用化はむづかし
い。

一方、透析療法を受けている腎不全患者は、治療の度に
血液を体外に導出、あるいは導入するカテーテルを自己
血管に穿刺するが、このカテーテル挿入針は外径１．５
mm位あるため、平均週３回の穿刺による自己血管の損傷
がひどく長期透析者には、人工血管によるシャントを作
成する必要がある。この場合、内径５mm〜６mmの人工血
管が使われる。これらの径のものは、既に述べたとお
り、移動後数ヶ月で３０％以上は血栓生成、凝血層肥大
等の狭窄又は閉塞のトラブルで使用不能となるばかりで
なく、移植人工血管の内壁に生じた血栓層や、生育内皮
細胞が穿刺の度にはがれて血液中に飛散し、種々のトラ
ブルを惹起する。このような状態を克服するためには、
内管につく血栓層を減少させること、望ましくは血栓層
を全く生じないような人工血管が理想であることも言う
までもない。

本発明者らは、この初期血栓の生成を何らかの方法で防
ぎ、生体化を促進することによって小口径人工血管、静
脈用人工血管の開発を目指し、種々の検討を経て本発明
に到達した。

本発明は、人工血管のチューブ内壁が多孔質であるもの
に適用される。ここで言う多孔質とはスポンジ状又は空
胞群の連続体であってもよいし、又従来のポリエステル
高分子繊維を編織したものや、ポリ四ッ化エチレンを延
伸加工してフィブリル化したもののように、繊維状物質
の集合体であってもよい。

本発明者らは、厳しい条件下での抗血栓性付与を行うた
めに、ヘパリンを利用する方法を種々検討したが、化学
的な変化を加ええるとヘパリンの活性が激減することを
知った。本発明者らは、人工血管の血液接触面に化学的
な手法に依らずにヘパリンを付加させる方法について検
討を行い本発明に到達したものである。本発明者は抗血
栓性物質の開発にＩＰＮ（交互浸入網目構造）を利用す
ることを考えた。しかし、ヘパリンの交互浸入網目構造
（ＩＰＮ：Interpenetrating Polymer Networks）を形
成させることは極めてむづかしい。その理由は、交互浸
入網目構造（ＩＰＮ）を形成させるには、その交絡すべ
きポリマーの存在下に、均一に存在する架橋性モノマー
の架橋反応を行わせる必要があり、ヘパリンのように水
にしか溶けない物質をこういう条件下に設定することは
出来ない。ヘパリンは水系でしか溶けず、一方、水系で
安定にしてかつ均一にヘパリンと混じ、活性化処理によ
って架橋を形成しつつ、重合するモノマーがないからで
ある。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、種々の条件検討を行い、極めて有利にヘ
パリンを、架橋ネットワークに交絡させる方法を見出し
た。

本発明の要旨とするところは、管壁が多孔質の人工血管
であって、この多孔質の空隙又は空孔内にヘパリン分子
を内蔵し、かつ該人工血管の内腔を形成する内面をヘパ
リン分子を交絡した交互浸入網目構造を含むポリマー組
成物で被覆させたことを特徴とする人工血管であり、そ
の製造方法としては、管壁が多孔質の人工血管を、ヘパ
リン含有水溶液で処理して、多孔質の空隙又は空孔部に
ヘパリンを内蔵させる工程（Ｉ）、水溶性ポリマー，水
膨潤性ポリマー，分子内に水溶性及び／又は水膨潤性ポ
リマー鎖をセグメントとして含有するポリマーからなる
群から選ばれた少なくともひとつと、水の存在で活性化
し架橋を伴って高分子化するモノマーとを有機溶剤に溶
かしてなる溶液で前記人工血管の内面を処理する工程
（II）、該人工血管の内面を水の作用によって架橋反応
を活性化させる工程（III）の各工程からなるものであ
る。

本発明を実施するに当っては次のような方法が用いられ
る。

まず第１段階として、本発明に用いる管断面多孔質のチ
ューブをヘパリン含有水溶液で処理して、管断面の空孔
中、あるいは断面の空隙内にヘパリン含有水溶液を充分
満たすようにする。ヘパリン水溶液中のヘパリンの濃度
は任意であるが、飽和溶液を用いてもよい。この状態で
チューブを乾燥させると管壁内の空隙部にヘパリンを導
入することが出来る。

第２段階として、水の存在で活性化し架橋を伴って高分
子化するモノマーと水溶性及び／又は水膨潤性ポリマ
ー、あるいは分子内に水溶性及び／又は水膨潤性鎖をセ
グメントとして含有するポリマー（以後、親水性高分子
と総称する）とを有機溶剤に溶解してなる溶液で前述の
ヘパリン処理チューブの内面を処理し、乾燥する。この
場合、ヘパリンは有機溶媒には全く不溶であるのでこの
処理によって流出することはない。

第３段階として、ヘパリンを管壁内部の空隙中に包含
し、かつ内面が第２段階で親水性高分子を含む組成物で
コーティングされた被処理人工血管を架橋処理するが、
このとき水を用いる点に本発明の特徴がある。すなわ
ち、前記１，２段階を経た処理後のチューブの内腔に水
を満たし、もしくは少なくともチューブ内面が充分に水
にぬれるようにする。このとき水の役割は３つあり、そ
の第１はコーティングされたポリマーを膨潤させるこ
と、第２は水によって管壁の空隙内に存在するヘパリン
分子を架橋反応の場に誘浸させること、第３は人工血管
の内面にコーティングされた親水性高分子と共存する架
橋性モノマーを水によって活性化し、架橋反応を惹起さ
せることにある。水によってチューブ内面のポリマー組
成物の親水性部分が膨潤し、更に水は管壁内部に浸入す
る。管壁内部に存在するヘパリンは水に易溶であるた
め、すぐに水に溶け水で膨潤したポリマーの領域に浸入
する。それと同時にそこに存在する架橋性モノマーが活
性化され架橋反応を行うことになる。すなわち、架橋素
反応が行われる場には、水によって膨潤したポリマー及
び／又はポリマーセグメントと水によって誘浸されたヘ
パリンが存在し、この２者の存在下に架橋が進みヘパリ
ンは架橋ネットワークに交絡する。

この場合、架橋反応が充分に行われる前に、水溶性ポリ
マーが流出することをさけるために、内腔を満たした水
は、チューブ内面を充分に濡らした状態で切った方がよ
い。架橋が充分に行われたあとは、水溶性ポリマーは水
に膨潤はするが不溶となる。

この反応を行うに当って、チューブ内腔に接触させる水
にヘパリンを飽和、もしくは含ませることにより内腔面
側から予めコーティングされた膨潤ポリマー領域にヘパ
リンを含浸させることも出来る。このように内面よりヘ
パリンを含浸させるときは、本発明の第１段階を省略す
ることも出来る。

一方、第１段階のヘパリン処理によって管壁内のヘパリ
ン含量を多くして除放性のヘパリンとして活用すること
も出来る。すなわち、該チューブの内面の構成成分とし
て水に膨潤もしくは溶けるポリマーを含むが、これらの
ポリマーは架橋モノマーの架橋反応によるネットワーク
にからんで最終的には膨潤はするが溶けない状態とな
り、水系処理で誘漬したヘパリンも同様である。

ヘパリン分子は水に接すると膨潤して溶け出す部分も一
部は存在するが大部分は分子の一部が架橋ネットワーク
にからまってしまい、溶け出さない。

このようなものを人工血管として用いると血液に接触す
る部分、すなわち管の内腔面が常に高濃度のヘパリンに
保たれるものである。

更に興味あることに、本発明の人工血管使用中に管壁内
に存在するヘパリンは極めて徐々に水で膨潤したポリマ
ーのバリヤー（障壁）を通ってにじみ出るので、いわゆ
る除放性効果があり、これが特に初期血栓の生成を完全
に防止するのに役立つ。初期血栓はこのようにヘパリン
によって防止し、中間の血栓は交互浸入網目構造をとっ
た交絡ヘパリン分子によって防止され、その間に内皮細
胞の生育によって生体化が着実に進むために、本発明は
細口径の人工血管でも血栓が生じないし、又興味あるこ
とに内皮が極めてく生成し、経時的に口径を減じないこ
とがわかった。

本発明は管壁内に存在するヘパリンの除放に主点をおい
て行うことも出来る。この場合は第３段階の水による架
橋反応を、特に水を用いないで雰囲気中の、たとえば空
気中の水分によって行わせる。

この場合、管壁の内部に存在するヘパリンは、管内面に
移動せず、そのまま管壁内に存在し、管の内面は親水性
ポリマーのＩＰＮを形成する。

このようにして得られた人工血管は移植後、内面のポリ
マー組成物が一部血液中の水分で膨潤し、管壁内のヘパ
リン分子は内面から管壁に浸入して来た水に徐々に溶
け、膨潤ポリマーのバリヤーを経て血液中に除放され
る。

この場合、除放するヘパリンが経時的に減少してゆく
が、完全に消失する前に内皮細胞が生育するようにして
生体化を果たすことが出来る。これは又Ａ−Ｖシャント
に用いても同様の効果を発揮するし、血流のおそい静脈
系の代用血管としても用いうるゆえんである。

本発明に用いられる水によって活性化し架橋ネットワー
クをつくるモノマーとしては、架橋性珪素化合物が用い
られる。

本発明で用いる珪素化合物は、重合体でなくモノマー
（単量体）又はオリゴマーであり、網目構造を有するポ
リシロキサンを形成させるために、活性化処理によって
架橋性官能基（水酸基）を３ヶ以上生じるような低分子
の含珪素可溶剤を必須成分として使用する。

ここでいう含珪素架橋剤とは珪素をその分子内に１ケ以
上有し、適当な活性化手法によって架橋能を生じるよう
な官能基を有する化合物を指し、具体的にはシリコンゴ
ムやシリコン樹脂の室温架橋剤、シランカップリング剤
として知られている公知の化合物が広く用いられる。

これらの含珪素架橋剤として、水によって活性化される
官能基を有するものが好ましく用いられる。これらの代
表例は、Ｓｉ−ＯＣＯＲ，Ｓｉ−ＯＲ（Ｒ：ＣＨ_３，Ｃ
_２Ｈ_５，Ｃ_３Ｈ_７，Ｃ_４Ｈ_９などの炭化水素），Ｓｉ−
ＯＸ，ＳｉＸ（Ｘ：Ｃｌ，Ｂｒなどのハロゲン），Ｓｉ
−ＮＲ_２（Ｒ：上記と同じ）などがある。このような含
珪素架橋剤を用いたときに生成される架橋含珪素重合体
はポリシロキサン構造をとる。

水によって活性化して架橋能を発揮し、ポリシロキサン
架橋体を形成する分子内に珪素原子１ケを有する含珪素
架橋剤の例としては一般式 ＲｎＳｉＲ_4′-n （式中、Ｒはアルキル基を、アリール基などの炭化水素
残基を、Ｒ′はアルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲ
ン又はアミン残基を、ｎは０，１を表す）で表される化
合物がある。

具体的な例としては、たとえばテトラアセトキシシラ
ン、メチルトリアセトキシシラン、エチルトリアセトキ
シシラン、プロピルトリアセトキシシラン、ブチルトリ
アセトキシシラン、フェニルトリアセトキシシラン、メ
チルトリエトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、
テトラエトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、
プロピルトリエトキシシラン、ブチルトリエトキシシラ
ン、メチルトリメトキシシラン、テトラメトキシシラ
ン、エチルトリメトキシシラン、プロピルトリメトキシ
シラン、ブチルトリメトキシシランあるいはテトラクロ
ロシラン、メチルトリクロロシラン、エチルトリクロロ
シラン、ブチルトリクロロシラン、ビニルトリアセトシ
シラン、ビス−（Ｎ−メチルベンジルアミド）エトキシ
メチルシラン、トリス−（ジメチルアミノ）メチルシラ
ン、ビニルトリクロロシラン、トリス−（シクロヘキシ
ルアミノ）メチルシラン、ビニルトリエトキシシラン、
γ−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、テトラ
プロポキシシラン、ジビニルジエトキシシランなどを代
表例として挙げることができる。

又、珪素をその分子中に２ケ含む含珪素架橋剤の代表例
としては、例えば、ヘキサアセトキシジシロキサン、
１，３−ジメチルテトラアセトキシジシロキサン、１，
３−ジビニルテトラエトキシジシロキサンのような一般
式 Ｒ_ｎＲ_3′-2−Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＲ_ｍＲ_3″-m（式中、ｎ，
ｍ＝０，１，２，３、ｎ＋ｍ＝０，１，２，３のいずれ
か、Ｒは架橋能のない炭化水素残基、Ｒ′，Ｒ″は適当
な活性化手段で架橋能を示す基を示す） で表される化合物が挙げられる。

珪素をその分子中に３ケ含む含珪素架橋剤の例としては
１，３，５−トリメトキシ−１，１，３，５，５ペンタ
メチルトリシロキサン、１，１，３，３，５，５−ヘキ
サアセトキシ−１，５−ジメチルトリシロキサンなどを
挙げることが出来る。

これらの含珪素架橋剤としては公知の室温架橋型のシラ
ンカップリング剤が広く用いられ、例えばPetrarch Sys
tem Inc.（ペトラーチシステムインコーポレイテッド）
発行のカタログSilicon Compounds,Register & Review
１９７９や同社のSilicones １９８１に記載され
ているすべての含珪素架橋剤を用いることが出来る。

以上に述べた架橋性（即ち３官能性）の含珪素化合物に
加えて２官能性の縮合によってＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合を順
次生じてポリシロキサンを生じるような低分子の含珪素
化合物を併用してよいことは勿論である。このような２
官能性の含珪素化合物として、珪素原子に２ケの炭化水
素基を有し、分子中に２ケの水によって活性化されて架
橋能を生じる官能基を有する、たとえば一般式（Ｉ） （式中、Ｒ_１〜Ｒ_４は同種又は異種の炭化水素基、ｎは
０，１，２，３等の正の整数、Ｙ及びＹ′は同種又は異
種の水によって活性化される架橋性官能基をそれぞれ表
す） で示される含珪素化合物がある。これらの化合物の例と
してはジメチルジアセトキシシラン、ジエチルジアセト
キシシラン、ジメチルジエトキシシラン、ジエチルジエ
トキシシラン、メチルエチルジメトキシシラン、ジエチ
ルジメトキシシラン、ジメチルジクロロシラン、メチル
フェニルジアセトキシシラン、ジフェニルジアセトキシ
シラン、ジベンジルジアセトキシシラン、ジビニルエト
キシシランなどがある。又、１，１，３，３−テトラメ
チル−１，３−ジアセトキシジシロキサン、１，１，
３，３−テトラメチル−１，３−ジメトキシジシロキサ
ン、１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジエトキ
シジシロキサン、１，１，３，３，５，５−ヘキサメチ
ル−１，５−ジアセトキシトリシロキサン、１，１，
３，３，５，５−ヘキサエチル−１，５−ジエトキシト
リシロキサン、１，１，３，３，５，５−ヘキサメチル
−１，５−ジメトキシトリシロキサン、１，１，１，
５，５，５−ヘキサメチル−３，３−ジアセトキシトリ
シロキサン、１，１，１，３，５，５−ヘキサメチル−
３，５−ジアセトキシトリシロキサンなどが例として挙
げられる。

本発明に用いられる水溶性又は水膨潤性ポリマーの例と
しては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリ
コール又はこれらの共重合体、ヒアルウロン酸、ポリサ
ッカライド、キトサン、ポリビニルピロリドン、アテロ
コラーゲン、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリメタクリ
ル酸、ポリアクリルアミド、ポリジアセトンアクリルア
ミド、ポリ−２−アクリルアミド−２−メチルプロパン
スルホン酸あるいは上記ポリマーを含む共重合体などが
ある。

分子内に水溶性又は水膨潤性鎖をセグメントとして含有
するポリマーの例として、ソフトセグメントにポリエチ
レングリコール鎖又はポリプロピレングリコール鎖ある
いはエチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体鎖
を有するポリウレタン、ポリウレタンウレアや、たとえ
ば下式に示すようなポリジメチルシロキサンとポリオレ
フィングリコールの共重合体などがあげられる。

これらの親水性高分子は１種類を単独で用いてもよく、
又２種以上を用いてもよい。又、上記親水性高分子を比
較的疎水性の高分子と併用して用いてもよい。

たとえば、ソフトセグメントが比較的に疎水性のポリテ
トラメチレンオキシドからなるポリウレタンアレア、あ
るいはポリウレタンとポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、ポリビニルピロリドンあるいはポ
リエチレンオキシド鎖をソフトセグメントに有するポリ
ウレタン等を組合わせた組成物を用いてもよい。

本発明の活性化処理によって架橋性官能基を生ずる架橋
性モノマーと上記親水性高分子を必須とする組成物は有
機溶剤に均一に溶かすことが必要である。この有機溶剤
には上記架橋性モノマーの活性化を促す物質、たとえば
水が含まれていないことが望ましい。しかし本発明を達
成するのに差支えない程度の水分は当然許容されること
は言うまでもない。

本発明を実施するに当って用いられる人工血管は、ポリ
エステル高分子繊維を編織したチューブやポリ四フッ化
エチレンを延伸加工したチューブが用いられてよいが、
特に好ましいのは管断面がスポンジ状又は連続した空胞
群よりなるポリウレタン又はポリウレタンウレアの人工
血管である。本発明の人工血管の内面を本発明のポリマ
ー組成物でコーティング処理するとき、コーティングし
た膜の剥離を防ぐためにポリウレタン人工血管の場合、
その内面にはスキン層のないものが望ましい。この場合
コーティングしたポリマー組成物は安定に保持されるか
らである。

既述の説明で理解されるように、本発明の実施において
人工血管や壁内部に存在するヘパリンがＩＰＮ構造をと
り、又水膨潤性ポリマーのバリヤーをとおってベパリン
が除放されるために、人工血管の内壁内のヘパリン分子
が表面に移行する必要があり、少なくとも内腔を形成す
る人工血管内面に水とともにペパリン分子が移行する充
分なチャンネル孔が多孔性の管断面の壁体に心要なこと
は言うまでもない。繊維の集合体又はフィブリル化した
構造をもつポリエステル繊維や延伸ポリ四フッ化エチレ
ンの人工血管は勿論この条件を満たすが、当発明者らは
ポリウレタンを素材として好ましいコンプライアンスを
もった管内壁が多孔性のポリウレタン人工血管を得てい
る。

一般に人工血管を移植したときに、縫合部の宿主血管に
生じるステノシス（狭窄）は宿主血管に比べて剛直な人
工血管では、拍動流に順応するコンプライアンス（順応
性）に欠け、血液の拍動に伴って血流の噴流（ジェッ
ト）が縫合部付近の宿主血管壁を異常に刺戟し、これを
受けて生体反応として宿主血管壁が肥厚すると本発明者
らは考えており、本発明の提案によるポリウレタン人工
血管は、適当なコンプライアンスをもつので本発明の実
施に特に好適である。

本発明の実施に当っては、既に述べたポリエステル高分
子繊維の編織物、延伸ポリ四フッ化エチレンのチュー
ブ、多孔質ポリウレタン人工血管を始め、本発明の主旨
であるチューブ管壁にヘパリンを含浸させうるポイド
（空隙）のあるすべての人工血管に適用可能である。

本発明による人工血管は、既に述べたように、口径の小
さい人工血管に有用であるばかりでなく、血流のおそい
静脈用の血管としても実用化の道を開いたものである。

［実施例］ 実施例１ 単繊維度０．７デニルのポリエチレンテレフタレート繊
維よりなる平織チューブに蛇腹加工を施し、内径４mm、
長さ３０cmの人工血管をつくった。これを充分に洗浄し
て乾燥後、２０％のヘパリンを含む水溶液中に浸して繊
維集合体全部を充分にぬらして乾燥した。

これとは別に、分子量１３５０のポリテトラメチレング
リコールと４，４′−ジフェニルメタンジシアナートか
らプレポリマーをつくり、これを１，４−ブタンジオー
ルで鎖延長して得たポリウレタン（８部）をテトラヒド
ロフラン（９０部）に溶かして溶液とし、この溶液に分
子量２４００のポリエチレングリコール（８部）と、メ
チルトリアセトキシシラン（１５部）を夫々、前記テト
ラヒドロフラン溶液に加えて均一に溶かした。溶液はや
や粘いものである。

先に準備したヘパリン処理の平織チューブの内腔に、前
記テトラヒドロフラン溶液を一旦満たし、充分該溶液で
内面をぬらしたのちすぐに流去して、窒素気流中で乾燥
した。この操作によってポリエステル繊維の平織チュー
ブの内面はポリマー組成物で被覆され、メチルトリアセ
トキシシランは被覆組成物中に均一に分布する。窒素気
流中で乾燥したのち、この内面を水でぬらし、水溶性の
ポリエチレングリコールが流出しないように直ちに水を
切り、清浄なＲＨ６５％のところに放置した。水によっ
てメチルトリアセトキシシランは脱酢酸して架橋反応を
開始し、同時に水に溶けたヘパリンはポリマー被覆層に
にじみ出て来る。

この状態で架橋を完成させて内表面にヘパリン交絡のＩ
ＰＮ被膜をつくることが出来た。内表面に交絡したヘパ
リン分子以外にかなりのヘパリンは管断面の繊維集合体
の中に存在した。

実施例２ 単繊維度が０．６デニルのポリエチレンテレフタレート
繊維のメリヤス編で内径４mmのチューブをつくり、蛇腹
加工を施した。これを実施例１と同じ方法でヘパリン処
理を行った。

分子量１８００のポリテトラメチレングリコールと４，
４′−ジシクロヘキシルジイソシアネートからプレポリ
マーをつくり、これをエチレンジアミンを鎖延長剤に用
いてポリウレタンウレアを調製した。

このポリウレタンウレア５部、分子量１２０，０００の
ポリビニルピロリドン４部、メチルトリアセトキシシラ
ン−ジメチルジアセトキシシラン混合物（１：１）１０
部をジメチルアセトアミド７９部に溶かし、粘稠な溶液
を得た。

この溶液で前記ヘパリン処理チューブの内面を窒素気流
中でコーティングし、窒素気流中で乾燥した。

その後、このチューブの内腔をヘパリン飽和水溶液でみ
たしてすぐこれを流去させた。内面をぬらした水はポリ
ビニルピロリドンを膨潤させ、同時に均一に分布してい
る珪素化合物は加水分解して脱酢酸し、再生した水酸基
は縮合反応をくり返して架橋ポリシロキサンとなるが、
管壁内に水が浸入してそこに存在するヘパリンを溶か
し、架橋反応がおこっている場にヘパリン分子はにじみ
出て来て、この生成しつつある架橋に交絡する。室温で
乾燥させ、更に空気中の湿気で架橋反応を完結させる。
このようにしてポリエステル人工血管の内面にヘパリン
を交絡させたＩＰＮ構造をつくらせることが出来る。

本例の場合も遊離のヘパリンは管を構成する繊維集合体
の中になおかなり存在した。

実施例３ ポリテトラメチレングリコール（分子量１２００）と
４，４′−ジフェニルメタンジイソシアネートと１，４
−ブタンジオールを原料として合成したポリウレタンを
ジメチルアセトアミドに溶解し、２２％の溶液とした。

直径６．２mmの円形オリフィスから、精密に上記オリフ
ィスと同心に設定された外径４mmのステンレス棒（断面
円形）を一定速度で押し出し、押し出されるステンレス
棒の全周表面に上記ステンレスとオリフィスの間隙よ
り、調製したポリウレタン溶液を均一に押し出し流延し
つつ、この棒を１０℃の水中に押し出し、緩慢に凝固さ
せた。この場合、ポリウレタンの凝固は外部のみから生
じる。１０℃の水中にこのまま一夜放置し凝固を完結さ
せて生成したポリウレタンチューブをとりはずし風乾し
た。

得られたポリウレタンチューブは管断面は連続した空胞
群よりなり、管内面には異質の緻密層は存在せず、管壁
内部の空胞群の壁体と同質の内面であった。このチュー
ブのコンプライアンス（笹島ら，人工臓器，１２，１７
９（１９８３））は０．３１であった。

このポリウレタンチューブを、ヘパリンを３０重量％含
有する水溶液に浸して、チューブの空胞中にヘパリンの
水溶液が充分満たされるようにした。そののち、これを
空乾した。

別に本例に用いたポリウレタン１０部、分子量３０００
のポリエチレングリコール１０部、テトラエトキシシラ
ン２０部とテトラヒドロフラン／ジオキサン混合溶液
（混合比２：１）に溶かし均一溶液とした。

この溶液で前記ヘパリン処理ポリウレタンチューブの内
腔を一旦満たしてすぐ流去し、内面を溶液で均一にぬら
し、乾燥した。

酸性（ｐＨ＝２）に調節した水でこのチューブの内腔面
をぬらしたのち水を流去し、室温で放置する。酸性の水
の作用でテトラエトキシシランは加水分解されて活性化
し、架橋反応がおこるが、この架橋反応の場に管壁内に
存在するヘパリンが水に誘起さて架橋反応の場に滲出し
て来て、架橋分子にからまるためＩＰＮを形成する。

このようにして内面がヘパリン含有ＩＰＮで被覆するこ
とが出来る。本例の場合、相当のヘパリンがポリウレタ
ンの人工血管の管壁の空胞内に存在した。

実施例４ 実施例３のポリウレタンの合成に用いた１，４−ブタン
ジオールの代りにエチレンジアミンを用いてポリウレタ
ンウレアを合成し、これを用いて実施例３と同様に、ポ
リウレタンチューブを作成した。

このポリウレタンは管壁断面をみると連続した空胞群よ
りなっており、チューブ内面には異質のスキン構造がな
く、コンプライアンス値は０．３７であった。

別に本例で用いたポリウレタンウレア５部、ヒアルウロ
ン酸５部、ポリビニルピロリドン３部、メチルトリアセ
トキシシラン−ジメチルジアセトキシシラン（１：２）
混合物１５部を含むジメチルアセトアミド溶液を調製し
た。

この調製液で管断面空胞中にヘパリンを含有するポリウ
レタンチューブ内腔面をコーティングして窒素気流中で
乾燥した。

次にこのチューブの内腔を３００，０００単位のヘパリ
ンを含む水溶液で一旦満たし、直ちに流去し、内面をぬ
らした水が蒸発しないようにポリウレタンチューブの両
端を閉じて５時間保ち、その後両端を開放して風乾し
た。水の作用で珪素化合物は活性化し架橋反応を行い、
水に溶けて、親水性ポリマー中に滲入したヘパリンをか
らめてネットワークをつくりＩＰＮを構成した。

試験例１ 雑種成犬を用いて、実施例１及び３で作成した本発明の
人工血管を腸骨動脈から大腿動脈にかけて得られた人工
血管の太さとマッチするところを選んで、端−端結合で
移植した。移植実験は夫々６例づつ行った。

６ヶ月後の結果を、夫々本発明の処理を行わないものと
の比較で下表に示した。

試験例２ 雑種成犬を用いて、大腿動脈−大腿静脈のバイパス実験
を実施例２と４の本発明の人工血管を用いて行い、本発
明の処理を行わないものと比較した。結合方法は端側結
合によった。バイパスの全長は２３cmとした。その結果
を下表に示す。

試験例３ 実施例３，４の人工血管を３７℃の温水で２週間洗浄
し、管壁に遊離に存在するヘパリンを出来る限り除去し
た。

その後、チューブの内面をトルイジンブルーで染色し
て、ヘパリンの存在を確認した。

このチューブを実施例５と同様に成犬の腸骨動脈に端−
端結合で移植したが、４ケ月を経ていずれも開存してい
た。

［発明の効果］ 本発明の人工血管は、耐久性及び易縫合性に優れるのみ
ならず、小口径であっても長期開存性に優れ、また本発
明の人工血管の製造方法によれば、化学的な手法を用い
ることなく人工血管の血液接触面にヘパリンを付加さ
せ、上記開存性に優れた人工血管を提供することができ
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】人工血管の管壁が多孔質のものであって、
   この多孔質の空隙又は空孔内にヘパリン分子を内蔵し、
   かつ該人工血管の内腔を形成する内面をヘパリン分子を
   交絡した交互浸入網目構造を含むポリマー組成物で被覆
   させたことを特徴とする人工血管。
2. 【請求項２】管壁が多孔質の人工血管を、ヘパリン含有
   水溶液で処理して、多孔質の空隙又は空孔部にヘパリン
   を内蔵させる工程（Ｉ）、 水溶性ポリマー，水膨潤性ポリマー，分子内に水溶性及
   び／又は水膨潤性ポリマー鎖をセグメントとして含有す
   るポリマーからなる群から選ばれた少なくともひとつ
   と、水の存在で活性化し架橋を伴って高分子化するモノ
   マーとを有機溶剤に溶かしてなる溶液で前記人工血管の
   内面を処理する工程（II）、 該人工血管の内面を水を用いて架橋反応を活性化させる
   工程（III） の各工程からなる人工血管の製造方法。