DD260932A1 - Verfahren zur herstellung von modifizierten celluloseoberflaechen mit verbesserter blutvertraeglichkeit - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von modifizierten Celluloseoberflaechen mit verbesserter Blutvertraeglichkeit, wobei die als Modifizierungsagenzien verwendeten Terpolymere auf Natriumallylsulfonatbasis durch eine heterogene polymeranaloge Umsetzung auf den regeneratcellulosischen Formkoerper in Form einer Flach- oder Hohlfadenmembran chemisch kovalent aufgepfropft werden. Die polymeranaloge Umsetzung ist auf die Oberflaeche des cellulosischen Formkoerpers beschraenkt, womit die morphologische Grundstruktur des Formkoerpers mit dem Ziel einer unveraenderten Trennleistung weitgehendst erhalten bleibt. Mit der vorliegenden Erfindung gelingt es, Membranen aus regenerierter Cellulose derart zu modifizieren, dass die bei der Dialysebehandlung auftretenden Erscheinungen der Leukopenie und der Komplementaktivierung in ihrem Ausmass deutlich herabgesetzt bleiben.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Anwendung des Verfahrens zur Herstellung von modifizierten Celluloseoberflächen führt bei Nutzung solcherart veränderter Cellulosemembranen während der Blutdetoxikation von Dialysepatienten zu einer verbesserten Blutverträglichkeit, womit die insbesondere bei der Erstbehandlung von Dialysepatienten durch Leukopenie bzw. Komplementaktivierung ausgelösten Beschwerden auf ein Minimum reduziert werden können. Die Leistungsfähigkeit der Dialysemembran aus regenerierter Cellulose bleibt dabei unbeeinträchtigt.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Modifizierung der Cellulose durch Pfropfreaktionen wurde bisher schwerpunktmäßig unter der Zielstellung durchgeführt, cellulosischer textlien Faserstoffen für bestimmte Anwendungsgebiete besonders erwünschte Eigenschaften zu verleihen (Z.A-ROGOWIN^.S.GALBRAICH: Die chemische Behandlung und Modifizierung der Cellulose, Thieme, Stuttgart-New York,

Für die Blutdetoxikation findet dagegen nach wie vor regenerierte Cellulose in Form von Flach- oder Hohlfadenmembranen weltweite Anwendung in künstlichen Nieren. Die Verfahren zur Herstellung der Hohlfadenmembran beruhen auf der Naßverformung aus Cuoxam DE-OS 2 328853, US 3.888.771) oder aus Viskose (DD-PS 131941, DD-PS 137 366, DD-PS 143037).

Es ist bekannt, daß solche Regeneratcellulosemembranen bei den dialysierten Patienten zu verschiedenartigen Beschwerden führen. Dieser Nachteil soll nach DE-OS 3430503 dadurch herabgesetzt sein, daß unter Anwendung einer Doppelschlitzhohlkerndüse beim gleichzeitigen Verspinnen einer Cellulose- bzw. Diethylaminoethyl (DEAE)-Celluloselösung eine Modifizierung der Cellulose durch DEAE-Cellulosebeauflagung an der Innenseite der Hohlfadenmembran erreicht wird. Das bei der Hämodialyse mit diesen Membranen erniedrigte Niveau der Komplementaktivierung bestätigt deren verbesserte Blutkompatibilität.

Nach DE-OS 3438531 und DE-OS 3410133 wird die Biokompatibilität an Cellulosemembranoberflächen auch dann verbessert, wenn in organischen Lösungsmitteln lösliche, ausgenommen mit Isocyanatgruppen reagierende und Cellulose lösende Lösungsmittel, Isocyanatpräpolymere mit einer mittleren Molmasse von 300 bis50000g/mol chemisch gepfropft sind. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht jedoch darin, daß während der vorgelagerten Herstellung der Isocyanatpräpolymere Eigenvernetzungen und damit weniger gut definierte Reaktionslösungen infolge Verteilungsyerbreiterungen der Molekülmasse nicht auszuschließen sind. In DE-OS 3341113 wird eine Verbesserung der Blutverträglichkeit an Celluloseoberflächen dadurch erreicht, indem über an die Cellulose chemisch gebundene Brückenbildner wie Alkylendiamine polymere Säuren wie bevorzugt Poly(meth)acrylsäure und/oder Polymaleinsäure chemisch gebunden sind.

Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß zur Erzielung einer solchen Modifizierung mehrere Arbeitsstufen erforderlich

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Oberfläche von Cellulosemembranen zur Verbesserung der Blutverträglichkeit zu modifizieren. Die morphologische Grundstruktur soll weitestgehend unverändert erhalten bleiben. Das Verfahren soll einfach und aufwandarm, die verwendeten Ausgangsmaterialien und Chemikalien sollen leicht zugänglich und nicht toxisch und damit das erhaltene Endprodukt medizinisch unbedenklich sein, wobei insbesondere die Aktivierung des Komplementsystems und die Leukopenie vermindert werden sollen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist es, durch Pfropfpolymerisation die Oberfläche der Cellulosemembranen so zu verändern, daß die Blutverträglicjikeit verbessert wird.

Durch das Aufbringen von Copolymeren in Form einer chemisch kovalenten Fixierung soll unter Einhaltung der Grundmorphologie die Oberfläche in weiten Grenzen chemisch modifizierbar sein.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man auf einer Membran aus regenerierter Cellulose durch eine chemisch-kovalente Aufpfropfung eines Allylsulfonatterpolymers eine Modifizierung der Oberfläche erreicht.

Die Cellulosemodifizierung durch eine heterogene chemisch-kovalente Aufpfropfung derTerpolymere erfolgt nach Umkonditionierung der Cellulosemembran auf das Reaktionsmedium, vorzugsweise DMF, und einer anschließenden Behandlung der Folien mit den in DMF zu 0,5 bis 5 Ma.-% gelösten Terpolymer, womit 0,1 bis 10 Masseteile Terpolymer bezogen auf 1 Masseteil Cellulose wirksam werden. Die Reaktion ist zweckmäßig in einem Zeitbereich von 0,5 bis 8h und einem Temperaturbereich von 50⁰C bis 100⁰C durchzuführen. Die Dicke der im Rahmen einer Heterogenreaktion aufgebrachten Modifizierungsschicht beträgt maximal 1 pm, so daß bei einer Gesamtstärke der Membran von wenigstens 15 pm die Primärmorphologie des Formkörpers im wesentlichen unverändert erhalten bleibt. So bestätigen auch Dialysemessungen derart modifizierter Membranen eine gegenüber der unmodifizierten Referenzmembran gleichbleibende Trennleistung.

Unter Anwendung solcher modifizierten Membranen im Dialysetest wurden die Erscheinungen der Leukopenie sowie der Komplementaktivierung gegenüber dem Referenzmuster deutlich zurückgedrängt. Das für die Cellulosemodizifierung verwendete Natriumallylsulfonatterpolymer ist aus 5-35, vorzugsweise 20 Ma.-% Natriumallylsulfonat, 5-35, vorzugsweise 10 Ma.-% der Acrylsäure bzw. des Säurechlorids oder des Glycidylacrylats oder Maleinsäure bzw. des Säurechlorids sowie 30-90, vorzugsweise 70Ma.-% Vinyl- und/oder Acrylverbindungen zusammengesetzt. Als Vinylverbindung wird bevorzugt Acrylnitril und Methacrylnitril, als Acrylverbindungen werden insbesondere Methacrylat, Methylmethacrylat oder .

Hydroxyethylacrylat verwendet.

Die mittlere Molmasse derTerpolymeren beträgt 3000 bis 100000, vorzugsweise 5000 bis20000g/mol.

Durch Zusatz katalytischer Mengen an starken Protonensäuren in Form von Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure kann die Veresterung stimuliert werden. Die protonisierte Katalyse ist jedoch nicht auf Celluloseumsetzungen mit glycidyl-acrylathaltigen Terpolymeren, sondern nur für acrylsäurehaltige Terpolymere anwendbar. In Abhängigkeit von den Bedingungen der Pfropfreaktion beträgt der Anteil des Pfröpflings 1 bis 20 Ma.-% der Cellulosematrix. REM-Aufnahmen bestätigen eine homogen aufgetragene Pfropfschicht.

Zusammengefaßte Vorteilauslegung

Das dargestellte Verfahren einer Cellulosemodifizierung durch chemisch-kovalente Aufpfropfung eines Allylsulfonat-Terpolymers zeichnet sich dadurch aus, daß gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran eine deutlich verbesserte Blutverträglichkeit vorliegt. So läßt sich aufgrund der gegenüber dem Membranstandard um ca. 50% herabgesetzten Aktivierung des C3a-Komplementfaktors ein deutlich während der Diaiysebehandlung herabgesetzter Leukozytenabfajl des Patienten erwarten, da zwischen C3a-Ausschüttung und Leukozytenabfall eine signifikante Korrelation besteht. Der Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß die Modifizierung oberflächenlokalisiert vorliegt und durch eine chemisch kovalente Bindung erreicht wird. Wegen der ausschließlich am Bestimmungsort der Blutkontaktierung erfolgten Modifizierung, bleibt die Trennleistung wegen der unveränderten morphologischen Grundstruktur der Membran nachweislich erhalten. Die Leistungsfähigkeit der modifizierten Membran im Sinne einer verbesserten Blutverträglichkeit ist wegen derchemischkovalenten Fixierung des Allylsulfonat-Terpolymers während der Dialysebehandlung nicht beeinflußt.

Ausführungsbeispiele

Ein entpräparierter Celluloseformkörper wird vorgelagert auf das Reaktionsmedium, vorzugsweise Wasser oder Dimethylformamid angepaßt, welches für die Terpolymere das Natriumallylsulfonat ein Lösungsmittel, für die Cellulose dagegen ein Nichtlöser ist.

Nach Beispiel 1 wird ein NaAS-Terpolymer der Molmasse 5000g/mol, bestehend aus 20 Masseteilen NaAS, 10 Masseteilen Acrylsäure und 70 Masseteilen Acrylsäuremethylester mit dem cellulosischen Formkörper unter der Mengenrelation 6 Masseteile Terpolymer und 1 Masseteil Cellulose im wäßrigen Medium bei einer Temperatur von T = 50⁰C für 8 h zur Reaktion gebracht. Die im Rahmen einer heterogenen Pfropfkondensation ablaufende Umsetzung kann durch katalytische Zusätze in Form von Trifluoressigsäure beschleunigt werden. Nach Reaktionsbeendigung werden die Formkörper einer ausgiebigen Spülung mit Wasser unterzogen.

Gegenüber dem Cellulosestandardmaterial Nephrophan ist ein Ansteigen des Unterwasserkontaktwinkels von 11,8° auf 14,5° zu verzeichnen. Aus dem Einbau der polymerrelevanten Fremdatome (S/Na) an die Cellulosematrix resultiert ein Masseanteil von 10% an chemisch kovalent gepfropften Terpolymer. Das entspricht einem Substitutionsgrad der Cellulose von 5 · 10~³.

Die klinische Eignungsprüfung dieses modifizierten Musters auf Basis con C3 a der Arg-Untersuchungen ergab einen gegenüber dem Standard um ca. 35% erniedrigte C3a-Ausschüttung. Der Hämolysetest auf die akute in vitro Toxizität ergab auf Grundlage der Bestimmungen des 2. Arzneimittelbuches toxische Unbedenklichkeit.

Beispiel 2:

Gegenüber den im Beispiel 1 eingesetzten NaAS/AA/MA-Terpolymer wurde die Acrylsäurekomponente durch Methacrylsäurechlorid unter den bestehenden Masseanteilen ersetzt. Die Umsetzung mit der Cellulose wurde in DMF, protonensäurekatalysiert, bei T = 100⁰C und einer Reaktionszeit von t = 8h durchgeführt.

Der nach Reaktionsbeendigung bestimmte Pfropfanteil beträgt 15 Ma.-%. Der Kontaktwinkel steigt von 11,8 auf 16,1° an. Gegenüber dem Cellulosestandard konnte eine um 45% herabgesetzte C3a-Ausschüttung ermittelt werden.

Beispiel 3:

Gegenüber den im Beispiel 1 eingesetzten NaAS/AA/MA-Terpolymer wurde die Acrylsäurekomponente durch Glycidylacrylat unter den bestehenden Masseanteilen ersetzt. Die Umsetzung mit der Cellulose wurde in DMF, unkatalysiert, bei T = 100°Cund einer Reaktionszeit von t = 8 h durchgeführt.

Der nach Reaktionsbeendigung bestimmte Pfropfanteil beträgt 15Ma.-%. Der Kontaktwinkel steigt von 11,8 auf 17,1° an. Gegenüber dem Cellulosestandard konnte eine um 65% herabgesetzte CSa-Ausschüttung ermittelt werden.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von modifizierten Celluloseoberflächen mit verbesserter Blutverträglichkeit durch Pfropfung von Polymeren, dadurch gekennzeichnet, daß die Celluloseoberflächen mit0,1 bis 10 Masseteilen Allylsulfonatterpolymeren bezogen auf 1 Masseteil Cellulosematrix umgesetzt werden, wobei das Terpolymer einen mittleren Molmassenbereich von 3000 bis 100000g/mol aufweist und aus 5 bis 35Ma.-% Natriumallylsulfonat, 5 bis 35Ma.-% Acrylsäure und/oder dessen Säurechlorids oder eines Glycidylacrylats und 30 bis 90 Ma.-% einer Vinyl- und/oder Acrylverbindung besteht, die Konzentration der Polymerlösungen 0,5 bis 5Ma.-% in Dimethylformamid, die Zeit 0,5 bis 8 Stunden und die Temperatur 50 bis 100⁰C beträgt und gegebenenfalls katalytische Mengen einer Protonensäure eingesetzt werden, woran nachfolgend ein üblicher Waschvorgang mit Dimethylformamid und/oder Wasser angeschlossen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vinylverbindungen Acrylnitril und/ oder Methacrylnitril sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acrylverbindungen Methylacrylat und/oder Methylmethacrylat und/oder Hydroxyethylacrylat sind.