DE1720087A1

DE1720087A1 - Nichtthrombogene Kunststoffmembranen

Info

Publication number: DE1720087A1
Application number: DE19671720087
Authority: DE
Inventors: Oja Phyllis D
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1966-07-21
Filing date: 1967-06-14
Publication date: 1971-06-03
Also published as: BE701615A; FR1539050A; US3441142A; GB1195384A; DE1720087B2; NL6708139A

Description

THE DOW CHEMICAL COMPANY", MIDLAND, MIOHIGrAH, ϋ·3.Α

Uiohtthrombogene Kunststofimembranen

Die Erfindung betrifft Materialien,die als Ersatz für natürliche Organe in Lebewesen oder bei anderen Vorgängen geeignet sind, bei denen Kunststoffmaterialien zur Behandlung des Blutes von Lebewesen verwendet werden können. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung permeabler Membranen,die besonders aur Verwendung als künatliohe Nieren und dergleichen geeignet sind·

Wenn eine permeable Membran aur Verwendung in einer künstlichen liere benötigt wird, und die daher in Berührung mit dem Blut von Lebewesen und insbesondere demmeneohliohen Blut ist, ist ee wesentlich, daß die Membran nioht thrombogen ist und gleioh-■•itif auegeprägte Durohläaaigkeitsaiganeohaftan aufweist· Venn permeable Membranen behandelt werden aollen, um sie nioht thrombogen iu naohen, iat ea sehr we«entlieh, daß die Durohläsaigkeiteeigentohaften der Membran nioht herabgeeetit oder

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zerstört werden· Folien oder Membranen aus regenerierter Cellulose sind gegenüber Harnstoff und Salzen sowie gegenüber Wasser durchlässig, Jedoch wie bei anderen Kunststoffmaterialien, leitet regenerierte Cellulose eine Zueammenballung des Blutes ein« Andererseits sind verschiedene andere Kunststoffmaterialien lediglich durchlässig für Wasser,jedoch nicht für solche Materialien, wie Salze und andere Stoffe mit relativ niedrigem Molekulargewicht. Bs ist daher von Vorteil, durohlässige Membranen, insbesondere zur Verwendung bei künstlichen Nieren herstellen zu können, die nioht allein nioht thrombogen, sondern ebenso in hohem Maße durchlässig für Wasser und solohe Stoffe wie Harnstoff und Salze sind·

Die vorliegende Erfindung liefert ein Mittel zur Herstellung von Kunststoffmaterialien mit verminderter thrombogener Wirkung· Ferner liefert die Erfindung durchlässige Membranen mit herabgesetzter thrombogener Wirkung, vereint mit der Eigenschaft hoher Durchlässigkeit· Sie Erfindung liefert also ein Verfahren zur Hemmung der thrombogenen Wirkung eines fUmbildenden polymeren Materials mit über Eeterbindungen an die Polymerketten gebundenen Dialkylaminoalkylgruppen , daß dadurch gekennzeichnet ist, daß (a) das Polymermaterial mit einem Alkylhalogenid umgesetzt wird und aneohlitasend (b) das aus (a) erhaltene Material mit einem Alkalisais einer antithrombogenen Verbindung mit kanonischem Rest ( wie z«B« Heparin oder einer Heparinoidverbindung) umgesetzt wird« Ebenfalls im Rahmen der Erfindung

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liegt ein Verfahren zur Hemmung ätv *"".·< bos: i:en Wirkung in einanhydroxylgruppenhaltigen filmbildender Polymermaterial durch Umwandlung wenigstens eines Teils der Hydroxylgruppen des Polymermaterials in Oxyalkalireste und Umsetzung des so behandelten Polymermaterials mit einem Halogenalkyldialkylamin zur Herstellung der Dialkylaminoalkylreste, die an die Polymerketten über Esterbindungen gebunden sind«.

Bei der erfindungsgemäßen Behandlung von Kunststoffen, die nicht anfänglich eine Hydroxylgruppe in der Polymerstruktur enthalten, können diese Materialien zunächst behandelt werden, um Hydroxylgruppen in der Polymerstruktur zu erzeugen oder zu schaffen. Wenn beispielsweise das Material ein Celluloseester ist, wird der Celluloseester anfänglich mit einer wässrigen Lösung eines Überschußes über die zur Verseifung des Celluloseester erforderliche Alkalimenge behandelt, um es auf eine Cellulosestruktur zurückzuführen. Auf diese Weise wird die Estergruppe praktisch aus den Polymeren entfernt und an seiner Stelle durch Hydroxylgruppen ersetzt, die dann wie vorstehend beschrieben behandelt werden, um Heparin chemisch mit der Oberfläche des Polymer- oder Kunststoffgegenstandes zu verbinden

Wo permeable Membranen erwünscht sind, ist es wesentlich, daß die Permeabilität oder selektive Durchlässigkeit der Membran während der Heparinisierungsbehandlung beibehalten wird. Im

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Falle von Celluloseestern erwiesen sich beispielsweise Celluloseacetat oder Triacetate äusserst günstig zur Erzeugung der gewünschten Permeabilität des Polymeren oder der Membranen während der anfänglichen Deacetylierungsstufe und zur Beibehaltung dieses Zustande während der nachfolgenden Stufen, die erforderlich sind, um die Membran Im wesentlichen nicht thrombogen zu machen. Ein wesentliches Merkmal in diesem Zusammenhang und innerhalb des Rahmens der Erfindung besteht ^ in der Verseifung des Celluloseester mit einer wässrigen Lösung eines Gemische aus einem wasserlöslichen Quellmittel für den Celluloseester und einem. Überschuß an Alkali über die zur Verseifung des Celluloseesters notwendige Menge. Auf diese Weise werden Membranen mit ausgezeichneten Durchdringungseigenschaften hergestellt, die besonders zur Verwendung bei künstlichen Nieren geeignet sind«

Wie angegeben, werden gemäß der Erfindung filmbildende Ma-* terialien,an deren Polymerketten oder Polymermolekülen über Esterbindungen eine Vielzahl von Dialkylaminoalkylgruppen ge« bunden sind, behandelt. Strukturell können diese wit folgt wiedergegeben werden«

O - E -

worin R, R¹ und R^M Alkylreett darstellen und vorzug»w#ie· die Summe der Kohlenstoffatome in R, R* und R^M 3 feie etwa

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beträgt«, Zu verwendbaren Polymeren gehören beispielsweise Diäthylaminoäthylcellulose, Diäthylaminomethylcelluiose und Dirnethylaminoäthylcellulose_o

Wenn das Polymermaterial nicht bereits die Aminogruppe enthält, kann ein hydroxylgruppenhaltiges Polymermaterial verwendet werden. Regenerierte Cellulose ist daher eines der Materialien, die mit Vorteil gemäß der Erfindung behandelt werden können„ Ferner können andere Polymermaterialien und Membranen daraus, die so behandelt oder so umgewandelt werden können, daß sie in der Polymerkette eine Hydroxylgruppe aufweisen, ebenfalls in vorteilhafter Weise bei der Durchführung der Er~ findung verwendet werden. Beispiele anderer Polymere, die leicht zugängliche Hydroxylgruppen tragen und verwendet werden können, sind Polyvinylalkohol, Hydroxyäthylcellulose und Hydroxyäthylcarboxymethylcellulosee Ferner können Materialien auf deren Oberfläche hydraxylgruppenhaltige Stoffe aufgepfropft sind, ebenfalls verwendet werden, beispielsweise mit endständigen Hydroxylgruppen versehene Alkylenoxydaufpfropfungen auf Mylonarten oder Polyamide und Polyester. Andere Materialien, die wie erwähnt, für die Behandlung gemäß der Erfindung angepasst werden können, sind z,B« die fUmbildenden Celluloseester einschließlich Oellulosemono-, di-, und triacetate, Oelluloaepropionat, Cellulosebutyrat, Oalluloseacetatpropionat, Gelluloseacetatbutyrat und Gemische davon«

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In vielen Fällen ist es günstig, in der Lage zu sein, eine Membran aus einer geschmolzenen Masse des Polymeren herzustellen, insbesondere wenn !Fasern mit feinen Löchern für permeablen Membranen erwünscht sind. Im allgemeinen werden gleichmäßigere Produkte bei höheren Produktionsgeschwindigkeiten erhalten. Jedoch eind viele filmbildenden Kunststoffmaterialien nicht geeignet, schmelzextrudiert zu werden, da Zersetzung und andere Abbaueffekte eintreten« Die vorliegende W Erfindung ermöglicht es, aus der Schmelze erzeugte Membranen herzustellen, die nicht thrombogen sind und wenn es erforderlich ist,sie zusätzlich hoch permeable zu machen,

Gewöhnlich liegen die zu behandelnden polymeren Kunststoffmaterialien in der gewünschten Membranform vor, bevor mit der Heparin!sierungsmaßnahme der Oberfläche des Gegenstandes begonnen wird. Beispielsweise kann der Kunststoff in Form eines flachen Membranachlauchs oder feiner fadenförmiger Hohlfasern | vorliegen· Jedoch können auch Granulate, Pulver oder ander« Formen aus denen Membranen letzllch gegossen oder extrudiert wurden können, ebenfalls behandelt werden. In diesem letzteren Fall ist es wesentlich, daß die nicht thrombogene Natur dee heparinieierten Materials nioht während der überführung des rohen Polymermaterials in eine geformte Vorrichtung, die geeignet ist für deren beabsichtigten Endverwendungsaweok, abgebaut oder aeretört wird·

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Yfenn ein hydroxylgruppen!^tige8 ^ater'?! als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird das P0I5,,^.-...-.material im allgemeinen mit einer wässrigen Lösung eines Alkalihydroxyds behandelt, um die Hydroxylgruppen des Polymeren in Oxyalkalisubstituenten umzuwandeln. In dieser Stufe ist es wichtig, nicht ein Alkalihydroxyd auszuwählen, daß die Polymerstruktur zu einem Ausmaß abbaut, daß* es unwirksam oder unbrauchbar als Membran,für die es beabsichtigt ist, beispielsweise eine permeable Membran, gemacht wirde Ausserdem sollte die Konzentration des Alkalihydroxyds der/art sein, daß sie keine Verunreinigungseffekte auf das Polymere selbst ausübt. Vorteilhafterweise sind derartige Alkalihydroxyde oder Basen Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Lithiumhydroxyd» Gewöhnlich wird die Behandlung des Polymermaterials mit dem Alkalihydroxyd bei Temperaturen zwischen etwa O und 25¹C über einen Zeitraum von etwa 5 bis 60 Minuten durchgeführt. Vorzugsweise wird die Behandlung bei Temperaturen von etwa O bis 10^C während eines Zeitraums von etwa 20 bis 40 Minuten ausgeführt. Die Konzentration der Wcässrigen Alkalihydroxydlösung liegt gewöhnlich bei etwa 10 bis 45 fi und vorteilhafterweise bei etwa 15 bis 30 Gew«—^ des Hydroxyds. Das Äquivalentverhältnis von Alkalibase zu den Hydroxylgruppen im Polymeren beträgt günstigerweise wenigstens etwa 0,8i1 und liegt vorzugsweise bei 1:1 bis 1,3:1.

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Nach der ersten Stufe der Umwandlung der Hydroxylgruppen im Polymeren in Oxyalkaligruppen wird dann das Polymere mit einem Halogenalkyldialkylamin, beispielsweise der folgenden Formel umgesetzt:

R» X-R- N^ (I)

in der X ein Halogenatom und R,R', und R" Alkylreete bedeuten, und die Summe der Kohlenstoffatomen in R, R¹ und R" 3 bis etwa 10 beträgt· Duroh diese Behandlung werden die Oxyalkalireste des Polymeren in JLthergruppen der folgenden Strukturformel überführtι

(II)

in der R₁ R¹ und R" die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweisen.

Typisohe Beispiele von Halogenalkyldialkylaminen,die in dtr Verätherungsstufe verwendet werden, sind 2-Chloräthyldiäthylaminhydrοchlorid und andere endständige Halogenalkyldialkylamine mit insgesamt etwa 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie ζ·Β·

und deren Brom-, Fluor- und Iodanalogen, wie ε·Β·

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Während dieser Reaktion verfeindet sich das Alkalimetall der Oxygruppen mit dem Halogen des Halogenalkyldialkylamins, und ein Alkalihalogenidsalz wird ausgeschieden. Wenn z.B· das Alkalimetall des Alkalioxydrestes Natrium und das Halogen des Dihalogenalkyldialkylamins Chlor ist, fällt Natriumchlorid

ni

als aus der zweiten Stufe der Hepar^ierungsbehandlung abgeschiedenes Salz an«

Während dieser Umwandlung oder Ätherbildung des Qxyalkalirestes des Polymeren werden gewöhnlich Temperaturen zwischen etwa 25 bis 10O⁰C und vorzugsweise zwischen etwa 60 und 80⁰G angev/endet. Die Anwendung höherer Temperaturen erfordert gewöhnlich geringere Kontaktzeiten,und im allgemeinen kann die Verätherung innerhalb eines Zeitraums von etwa 15 bis 120 Minuten und vorteilhafterweise von etwa 30 bis 60 Minuten beendet sein» Gewöhnlich liegt das Molverhältnis des verwendeten Halogenalkyldialkylamins pro Oxyalkalirest im Polymeren bei 0,4*1 bis 2s1 und vorzugsweise bei 1t1 bis 1,25*1. Nachdem die Ätherbildung zu dem erforderlichen Ausmaß vervollständigt ist, wird die Membran im allgemeinen sorgfältig gewaschen, vorzugsweise mit enctionisiertem Wasser.

Die Quaternisierung des Polymeren wird durch Umsetzung des verätherten Polymeren mit einem Alkylhalogenid, wie z„B. Methylbromid, Me thy!chlorid, Methyliodid oder Äthylbromid,

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durchgeführt. Andere Quaternisierungsmittel die verwendet werden können, sind Z₀B₀ in geradkettige und verzweigtkettige primäre Alkyl-, Alkenyl-, Gycloalkylalkyl- und Aralkylchloride, -bromide und -iodide mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen im Molekül. Bei der Quaternisierungsbehandlung wird das Polymermaterial gewöhnlich in' eine lösung des Alkylhalogenids eingetaucht» Das Lösungsmittel für das Alkylhalogenid kann häufig ein Lösungsmittel für das Polymere sein, und in solchen Fällen muß die Konzentration so eingestellt sein, daß sioh nicht zu viel Polymeres auflöst. Vorteilhafterweise werden wässrige Lösungen nicht polymerlösender Konzentrationen verwendet, wie z.B. wässrige Lösungen von Dimethylformamid, Dime thylaoetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon und Tetramethylensulf on und ringsubstituierte Derivate davon.

Gewöhnlich wird die Quaternisierung bei einer Temperatur zwisohen etwa 0 und 5O«C und vorzugsweise zwischen 25 und 55*C durchgeführt. Die zur Quaternisierung gewährte Zeit liegt im allgemeinen bei etwa 0,5 bis 10 Stunden, und gewöhnlich werden 2 bis 4 Stunden für die Reaktion benötigt· Die Menge an verwendetem Alkylhalogenid hängt zu einem Ausmaß von der Anzahl tertiärer Aminogruppen in den Polymeren ab. Ein Molverhältnis von etwa 0,4i1 bis 2t1 und vorzugsweise von 1*1 bis 1,25:1 Mol Alkylhalogenid zu Molen tertiärer Aminogruppen wird für die Reaktion in den meisten fällen angewendet.

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Nach der Quaternisierungsstufe werden die behandelten Membranen gewöhnlich sorgfältig mit entionisiertem Wasser gewaschen. Die Heparinisierungsstufe wird dann im allgemeinen durch Waschen oder Einweichen der Membranen in einer wässrigen Heparinlösung durchgeführt, und gewöhnlich wird Natriumheparin verwendet, Ausser Heparin können andere Heparin/oder Heparinoidmaterialien verwendet werden, die die Fähigkeit besitzen, die Blutgerinnung zu verhindern, wie ζ_βΒ· Chondroitinsulfat und dergleichen Anticoagulierungsmittel, Anstelle von Natriumheparin können andere Alkaliheparine verwendet werden. Natriumheparin ist das ergiebigste und leichtest zugängliche der Alkaliheparine, sowie das wirksamste·

Verdünnte wässrige Lösungen der Alkaliheparinoidverbindungen werden gewöhnlich zur Heparinisierung verwendet, wobei diese im Bereich von etwa 0,01 bis 2 öew.-jt-igen Lösung&ü liegen« Gewöhnlich wird ein Überschuß über die stoVchiometrisch erforderliche Menge zur Reaktion mit den quaternären Gruppen verwendet* Temperaturen im Bereich von 0 bis 75⁰C und vorzugsweise in der Gegend von 25Έ werden für die Reaktion angewendet·

Wie vorstehend ?örtert, ist, wenn ein Polymermaterial angewendet wird, daB keine leicht zugänglichen Hydroxylgruppen aufweist, wie e«B· die Celluloseester, im Rahmen der Erfindung

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vorgesehen, zuerst diese Materialien so zu behandeln, daß sie hydroxylgruppenhaltig werden· Im Falle der Celluloseester, wie ζ.Β, Cellulosetriacetat,können diese zunächst durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd, wie ζ·Β· Äatriumhydroxyd, deaoetyliert werden« Wenn jedoch eine permeable Membran erwünscht ist, ist es ein wichtiges Merkmal vorliegender Erfindung, wenn eine derartige Deacetylierung ausgeführt wird, sowie irgendwelche der nachfolgenden Behandlungen die zur Heparinisierung führen, wobei die notwendigen Permeabilitätseigenschaften die erforderlich sind, entweder beibehalten oder der Membran induziert werden und während der gesamten Behandlung beibehalten werden, so daß, wenn die Membran einmal in Gebrauch genommen ist, diese sofort gegenüber solchen Bestandteilen durchlässig ist, die durch die Membran hindurchgehen sollen·

Valls beispielsweise bei Cellulosetriacetat die Permeabilität kein wesentliches Merkmal darstellt, kann dieses Material direkt ε·Β· mit einer wässrigen Matriumhydroxydlösung sur Deacetylierung des Polymeren und Überführung der Setergruppe in eine Hydroxylgruppe behandelt werden. In Ausübung der Erfindung erwies es sieh Jedoch als äusseret erwünsoht im Interesse der Erzielung und Beibehaltung ausgezeichneter Permeabilitätseigenschaften, da· Polymere mit ausgewählten Quellmitteln cu quellen und während das Polymere in diese Quellmittel*

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lösung eingetaucht ist, die JDeacetylierung auszuführen. Cellulosetriacetat kann beispielsweise gleichzeitig gequollen und deacetyliert werden, indem es mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd und einem Quellmittel» wie z«B» Tetramethylensulfon behandelt wird« Eine derartige Behandlung erwies sich als besonders zweckmäßig bei der Behandlung von sohmelzversponnenen Membranen zur Verwendung als permeable Membranen, wie ζ·Β· für künstliche Nieren,,

Schmelzspinnen erwies sich als einer der vorteilhaftesten Wege zur Herstellung von Hohlfasermembranen, da Hohlfasern die ausgezeichnete Gleichmäßigkeit und Feinheit in der Größe aufweisen und frei von Nadellöehern und anderen Fehlern sind, rasch bei hohen Produktionsgeschwindigkeiten erhalten werden können. Celluloseester, ζ·Β« Acetate, sind jedoch zersetzungsempfindlioh wenn sie Temperaturen, die für das Schmelzspinnen erforderlich sind, unterworfen werden. Es erwies sioh daher als zweckmäßig, zu den Celluloseacetaten vor dem Verspinnen Plastiflzierungsmaterialien zuzugeben, wodurch niedrigere Spinntemperaturen erforderlich werden. Bei der Herstellung derartiger Hohlfasern zeigte sich, daß diese gegenüber Wasser permeable waren, jedoch weniger permeable gegenüber Salz, Harnstoff und dergleichen Materialien, was nioht den Erfordernissen für künstliche Nieren entspricht. Häufig müsean sie · zusätzlich behandelt werden, um die Durchdringungeeigen«

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eigenachaften zu verbessern. Ein Mittel zur Erzielung einer hochpermeablen Membran aus einem Celluloseacetat besteht daher darin, eine Masse des Celluloseacetats plastifiziert mit einem geeigneten Plastifizierungsmittel, wie ζ_βΒ· Tetramethylensulf on und verwandte ringsubstituierte Derivate kombiniert mit einem Polyol, in der Schmelze zu verspinnen. Ein anderes Mittel besteht darin, ein plastifiziertes Celluloseacetat zu Schmelzvextrudieren und danach die extrudierte Membran in einer wässrigen Lösung eines Quellmittels, wie z«B« Tetramethylensulfon und gewisse ringsubstituierte Derivate, einzuweichen»

Während der Deacetylierung von beispielsweise einem Celluloseacetat wird gewöhnlich eine Temperatur im Bereich von 0 bis 100¹S und vorzugsweise von 40 bis 60¹C während eines Zeitraums je nach der angewendeten Temperatur von 1 bis 8 Stunden und günstigerweise von 3 bis 4 Stunden angewendet. Die Konzentration des Natriumhydroxyds oder der anderen Alkalibase liegt gewöhnlich bei 1 bis 5 # und vorzugsweise bei 1 bis 2 Gew.-#. Die Menge der verwendeten Alkalibase hängt von dem Acetylgruppen (oder Estergruppen)-Gehalt ab, und gewöhnlich beträgt die äquivalente Menge von Base zu Estergruppe etwa 0,5i1 bis 2s1 und vorzugsweise 1x1 bis 1,5»1. Die Menge an Plastifizierungs- oder Quellbestandteilen, beispielsweise Tetramethylensulfon, in der wässrigen Lösung beträgt gewöhn-

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lieh etwa 20 bis 40 $> und vorzugsweise 25 bis 35 Volumen«^·

Naohdem die Umwandlung der Estergruppen in Hydroxylgruppen beendet ist, kann die Heparinisierungsbehandlung gemäü der im Zusammenhang mit der Behandlung von hydroxylgruppenhaltigen Polymerstrukturen dargelegten Stufen und Reaktionsfclgen ausgeführt werden·

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der ^ Erfindung,

Beispiel 1

10 Teile eines Films aus regenerierter Cellulose mit einer Dioke von etwa 0,025 mm ( 1 mil) und einem Gesamtgewicht von 2,4 g (0,015 Moläquivalent, bezogen auf den Anhydroglueοpyranosering) wurden während 30 Minuten bei 0*C mit 0,6 g (0,015 Mol)

NaOH gelöst in 6 ml Wasser merzerisiert. {

Haeh der Merzerisierung wurde eint Lösung von 2,58 g (0,015 Mol) 2-Chlorätliyldiäthylaminhydroohlorid in 24 ml Wasser zugefügt und anschließend weitere 0,6 g BaOH gelöst in 6 ml Wasser zugegeben. Sas Ret tionsgemisoh wurde auf einem Dampfbad während 40 Minuten auf 15⁰Z erhitet. Die Filme wurden dann in ent lon!-· siertem Wasser .gewaschen, und man ließ sie über Macht in frischem ent ionisiertem Wasser stehen*

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Am folgenden Tag wurden die Filme bei 25 ⁰C während 3 Stunden in ein Gemieoh aus je 25 ml Dimethylformamid und Wasser, in dem etwa 3,0 g CBLBr aufgelöst worden waren, eingetaucht.

Sie Filme wurden dann in enctionisiertem Wasser gewaschen, 3 Auswaschungen in frischer 0,1 j6-iger wässriger Natriumheparinlösung angeschlossen und dann einmal mit 0,9 #-iger wässriger NaOl gewaschen«

Man ließ die Filme in einer 0,06#-igen wässrigen Natriumheparinlösung, die einen Überschuß an Heparin enthielt, stehen«

Eine vor der Heparinwäsche entnommene teilweise dehydratiaierte Filmprobe zeigte die folgende Elementaranalyse»

Gefunden	(GV 12629)	Atomverhältniβ
JiO	41,4	4-3,8 ;
JiH	6,1	77,o ;
JtBr	7,4	1,18 J
JtN	1,1	1,0 j
JiO	44,0(durch Diff.)	35,0 j
Diese Ana	lvse entspricht der Eix	iführune von





L einer j

gruppe pro 6 Anhydroglucopyranosegruppen.

Proben dieser heparinisierten Membranen wurden sorgfältig mit physiologischer Salzlösung gespült und über die konkav· Ober-

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fläche eines Uhrglases von 16 mm Durchmesser mit einer zentralen Vertiefung von ? mm angeordnet, 1 ml venöses Blut eines menschlichen Lebewesens wurde auf jedes Membran-Uhrglaspräparat gebracht« Das Präparat wurde dann bei verschiedenen Intervallen gekippt und hinsiohtlioh auftretender Koagulation beobachtet. Zusätzlich wurde eine Stahlnadel durch die Oberfläche des Blutes gestrichen und die Zeit aufgezeichnet, wenn ein faserförmiger Faden an der Nadel haftend beim Verlassen des Blutes bemerkt wurde«,

Zu Kontrollzwecken wurde ein ebenes Uhrglas wie oben beschrieben ohne irgendeinen heparinisierten regenerierten öellulosefilm verwendet. Die Beobachtungen sind im folgenden wiedergegeben!

UhrglasbllndverBuch Verflossene Zeit

2 Koagulierung sichtbar an der Glaskanten-

grenzflache.

10 Bestimmte Fibrinschioht auf dem Uhrglas

grund _#

13 Fibrinsohioht beginnt sich zu verdicken;

kein Fibrin bei Stahlnadelstrioh.

16 Fibrinfasern haften an der Stahlnadel„

48 Sehr feste Gerinnung; Uhrglas kann umge

dreht werden«

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Heparinisierte regenerierte Cellulose Verflossene Minuten

O Das Blut breitete sich über den Film aus,

der etwa*hydrophil zu sein schien,

23 Keine auftretende Koagulierung.

40 Erstes Anzeichen von Fibrin ( etwa

minutige Verzögerung der Gerinnung).

43 Feine Fibrinfasern haftende« an der

Stahlnadel.

63 Es hatten sich gelartige Klumpen ge

bildet.

Beispiel 2

Ein Bündel von 100 25|4 cm ( 10 inch) langen Hohlfasern aus Cellulosetriacetat wurden aus mit Tetramethylensulfon plastifiziertem Cellulosetriacetat aus der Schmelze versponnen. Diese Fasern hatten einen äusseren Durchmesser von 310 Mikron und einen inneren Durchmesser von 275 Mikron. Die Faserbündel wurden dann durch eine 4-stündige Behandlung bei 50¹C mit einem 25 ?i-igen Überschuß über die stoVchiometrisohr erforderliohe Deacetylierungsmenge an 1ji-iger NaOH-Iösung in Tetramet hyl en sul fön/ Wasser (im Volumenverhältnis von 30/70) gleichzeitig gequollen und deacetyliert. Die erhaltenen gequollenen Cellulosefasern wurden dann mit entionisiertem Wasser gewaschen und in die Matriumform und den Aminoäther überführt, quaternisiert und hepariniaiert gemäß dem allgemeinen in dem vorausgehenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Die heparinieierten Fasern wurden dann auf ihre Fähigkeit zur Hemmung

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der Blutgerinnung in ähnlicher Weise, wie im vorangehenden Beispiel 1 beschrieben, getestet. In Berührung mit diesen Fasern wurde naoh Ablauf einer Stunde keine Gerinnung des Blutes beobachtet.

Außerdem sseigten diese Pasern ausgezeichnete Permeabilitätseigenschaften einschließlich hoher Wasserpermeabilität und der Fähigkeit, Salze mit niedrigem Molekulargewicht und Harnstoff frei hindurchgehen zu laesen.

Polyamidmembranen, die mit Äthylenoxyd zur Erzeugung von Hydroxylgruppen behandelt worden waren, wurden ebenfalls dialkylaminoalkyliert und dann heparinisiert, um Membranen zu liefern, die verminderte Blutgerinnungstendenzen aufwiesen.

Andere Membranformen, die aus verschiedenen Polymermaterialien hergestellt waren und unter Verwendung anderer, im Rahmen der Erfindung offenbarter und beschriebener Bestandteile heparinisiert wurden, können verwendet werden, um mit den vorstehenden vergleichbare Ergebnisse zu erhalten.

Ss ist wichtig, festzustellen, daß die in den vorangehen&n Beispielen beschriebenen Steigerungen der Gesamtblutgerinnungszeiten auf Messungen zurückgehen, die mit frischem Gesan&lut unter statischen Bedingungen vorgenommen wurden.

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Noch ausgeprägtere Verlängerungen der Gerinnungszeiten wenden mit fließendem Gesamtblut beobachtet, d.h. Blut unter dynamischen Bedingungen.

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Claims

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von Kunststoffmembranen mit verminderter thrombogener Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß ein filmbildendes Polymermaterial mit über Esterbindungen an die Polymerketten gebundenen Dialkylaminoalkylgruppen mit einem Alkylhalogenid umgesetzt wird und dae Produkt mit einem Alkalisalz einer kationische Gruppen aufweisenden antithrombogenen Verbindung umgesetzt wird.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Dialkylaminoalkylpolymermaterial durch Überführung wenigstens eines Teils der Hydroxylgruppen eines hydroxylgruppenhaltigen Polymermaterials in Oxyalkaligruppen und Umsetzung des Produktes mit einem Halogenalkyldialkylamin hergestellt wird.

3.) Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydroxylgruppenhaltiges Material Cellulose verwendet.

4.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das hydroxylgruppenhaltige Polymermaterial aus einem filmbildenden Celluloseester durch Behandlung des Celluloseeeters mit einer wäßrigen lösung eines Überschusses

an Alkalihydroxyd hergestellt wird.

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5.) Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß als Celluloseester ein Celluloseacetat verwendet wird.

6.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung ein wasserlösliches Quellmittel für den Celluloseester enthält.

7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Quellmittel DimethyIsulfoxyd, Dimethylformamid,
N-Methylformamid, Dimethylacetamid oder Tetramethylenaulfon und ringsubstituierte Derivate davon ist.

8.) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die antithrombogene Verbindung eine heparinoide Verbindung ist.

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