DE3341113A1 - Dialysemembran mit verbesserter vertraeglichkeit - Google Patents
Dialysemembran mit verbesserter vertraeglichkeitInfo
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Classifications
-
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
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- B01D71/10—Cellulose; Modified cellulose
Description
O ν_ί . . ι ; ü
A3GW32069
Dialysemembran mit verbesserter Verträglichkeit
A k ζ ο GmbH Wuppertal
Die Erfindung betrifft eine Dialysemembran für die Hämodialyse in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfaden aus regenerierter
Cellulose.
Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose für die Hämodialyse in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfäden
sind bereits seit längerem bekannt und werden nach wie vor bevorzugt in künstlichen Nieren eingesetzt, obwohl sich manche
Beschwerden verursachende Eigenschaften noch nicht beseitigen ließen.
So ist aus der DE-PS 27 05 735 eine Dialysemembran für die Hämodialyse, mit verminderter thrombogener Wirkung aus Cellulose,
mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen bekannt, wobei die Dialysemembran aus zwei oder mehreren
Schichten einer Cuoxamcelluloselösungen regenerierten CeI-
BAD ORIGINAL
A3GW32069
lulose besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen
einer Spinndüse erhalten worden sind, wobei die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht ganz oder teilweise eine
modifizierte Cellulose ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
Es ist aber auch bereits schon in der DE-OS 17 20 087 vorgeschlagen
worden, dadurch daß das Polymermaterial der Membran mit einem Alkylhalogenid umgesetzt und danach das erhaltene Material
mit einem Alkalisalz einer ahtithrombogenen Verbindung mit kationischen Rest (ζ. B. Heparin oder eine Heparinoidverbindung)
umgesetzt wird, die Gefahr der Gerinnung des Blutes zu verringern. Zu den möglichen Alky!halogeniden werden dabei
auch Halogenalkyldialkylamine gerechnet. Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen Celluloseacetat, zählt zu den möglichen Polymeren
.
Neben dem Umstand, daß Dialysemembranen aus synthetischen bzw. natürlichen
Polymeren bei ihrem Einsatz in künstlichen Nieren sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen können, die durch entsprechende
medikamentöse Behandlung oder durch die vorgenannten besonderen Dialysemembranen weitgehend verhindert wird, tritt bei Dialysemembranen
aus regenerierter Cellulose häufig ein weiteres Problem auf, das bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst werden konnte und zwar war
festgestellt worden, daß bei der Behandlung eines Nierenkranken mit Dialysatoren
mit Cellulose-Membranen in der ersten Zeit der Dialysebehandlung ein vorübergehender Leucozytenabfall stattfinden kann. Dieser Effekt
wird als Leucopenie bezeichnet.
Leucopenie ist eine Erniedrigung der Leucozytenzahl (weiße Blut-
A3GW32069
körper) im Blutkreislauf. Die Zahl der weißen Blutkörper beim Menschen beträgt ca. 4000 bis 12000 ZeIlen/mm3.
Die Leucopenie bei Dialyse ist am stärksten ausgeprägt 15 bis
20 Min. nach Beginn, wobei die Neutrophilen (das sind die mit neutralen oder gleichzeitig mit sauren und basischen Farbstoffen
anfärbbaren Leucozyten) fast vollständig verschwinden können. Danach erholt sich die Zahl der Leucozyten innerhalb etwa
einer Stunde wieder auf fast den Ausgangswert oder übersteigt diesen.
Wird nach Erholung der Leucozyten ein neuer Dialysator angeschlossen,
tritt wieder Leucopenie im gleichen Ausmaß ein.
Cellulose-Membranen verursachen eine ausgeprägte Leucopenie. Auch wenn die klinische Bedeutung der Leucopenie wissenschaftlich
nicht geklärt ist, besteht doch der Wunsch nach einer Dialysemembran für die Hämodialyse, die den Effekt der Leucopenie
nicht zeigt, ohne daß dadurch die anderen sehr erwünschten Eigenschaften von Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose
beeinträchtigt werden.
überraschend wurde gefunden, daß eine Dialysemembran aus regenerierter
Cellulose, gemäß den Patentansprüchen eine deutlich verringerte Leucopenie zeigt, so daß die Zahl der Leucozyten
nur noch auf ca. 80 % des Ausgangswertes abfällt, während bei unveränderter regenerierter Cellulose die Zahl der Leucozyten
nach etwa 15 Min. Dialysezeit bis auf 20 % des Ausgangswertes abgefallen ist.
BAD
ί I J
- Λ - A3GW32069
Aus der DE-OS 31 36 573 ist die Herstellung einer Dialysemembran aus regenerierter Cellulose bekannt, für deren Herstellung
eine flüssige Masse eingesetzt wird, die ein Reaktionsprodukt aus einer Kupferammoniumcellulose mit einem Ammonium- oder Alkalimetallsalz
eines Polymerisats mit 10 bis 70 Äquivalentprozenten Carboxylgruppen und einem Zahlenmittelmolekulargewicht
im Bereich von 500 bis 200.000 enthält und eine Membran, die durch Ausformen der betreffenden Masse zu einem film- oder folienartigen
Gebilde, Eintauchen des erhaltenen Formlinge zu seiner Koagulation und Regenerierung in verdünnte Schwefelsäurelösung
und abschließendes Eintauchen des Formling in eine starke Baselösung zum Auswaschen des Ammonium- oder Alkalimetallsalzes
des Polymerisats (aus dem Formling) und Ausbilden von im wesentlichen dem Molekulargeweicht des Salzes entsprechenden
feinen Poren (in dem Formling) hergestellt wird.
Im Gegensatz zu dieser bekannten Membran, bei der für die Spinnmasse
ein Reaktionsprodukt mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz eines Polymerisates mit 10 bis 70 Äquivalentprozenten Carboxylgruppen
versponnen wird und anschließend aber das Salz der polymeren Säure ausgewaschen wird, sind erfindungsgemäß an mindestens
einer Membran-Oberfläche über an die Cellulose chemisch gebundene Brückenbildner polymere Säuren chemisch gebunden.
Als Brückenbildner kommen dabei alle Reaktanten infrage, die
zwei reaktionsfähige Gruppen tragen, von denen die eine mit dem Cellulose-Molekül bzw. mit einem Cellulose-Derivat, wie
Nitrocellulose, das beispielsweise mit Natriumamid zu Aminocellulose
reagiert und die andere mit der polymeren Säure reagiert. Die reaktionsfähigen Gruppen können gleich oder unterschiedlich
sein.
A3GW32069
Geeignet ist beispielsweise auch Thionylchlorid, welches in Dimethylformid mit der Cellulose zu Chlorodeoxycellulose reagiert.
Dieser Brückenbildner ist deshalb von gewissem Interesse, weil dadurch auch die polymeren Säuren über eine Esterbindung
an die Cellulose gebunden werden können. Bevorzugt werden solche Brückenbildner, die zwei gleiche reaktionsfähige
Gruppen tragen.
Für die erfindungsgemäßen Dialysemembranen sind prinzipiell
alle polymeren Säuren geeignet. Bevorzugt sind als Homopolymere Polymethacrylsäure, Polymaleinsäure und insbesondere Polyacrylsäure.
Auch solche Dialysemembranen, bei denen über Brückenbildner Copolymere der genannten polymeren Säuren chemisch an die Cellulose
gebunden sind, bilden bevorzugte Ausführungsformen der
Erfindung, wobei die Copolymeren mehr als 5 Molprozent Acrylsäure- und/oder Methacrylsäure und/oder Maleinsäure-Monomerbausteine
enthalten sollen. Beispiele solcher Copolymere sind solche mit Acrylamid, Arylsäure- und/oder Methacrylsaureestern
und/oder Acrylnitril. Weniger geeignet sind die Copolymeren mit Styrol als Comonomer. Von besonderem Interesse sind auch die
Copolymeren, bei denen die Comonomeren jeweils in Blöcken angeordnet
sind. Dabei sollte das Polymer wenigstens zwei Blöcke aus polymeren Säuren enthalten.
Bevorzugte Brückenbildner sind insbesondere Alkylendiamine. Diese bilden nach Oxidation der Oberfläche der regenerierten Cellulose
mit den durch Oxidation erhaltenen Aldehydgruppen
OBIQINAL
O ν. . i I I <J
A3GW32069
Schiffsche Basen, die eine Verfärbung der Membranoberfläche
bewirken. Bevorzugt wird dabei A'thylendiamin. Als zur Membranoberfläche
gehörend werden dabei die Cellulosemoleküle verstanden , an denen ohne eine die Form auflösende Behandlung eine chemische
Reaktion mit dem Brückenbildner stattfinden kann. Sie wird als dicker als nur eine monomolekulare Schicht angesehen.
So gehört als eine Ausführungsform zur Erfindung eine Dialysemembran,
die aus mindestens zwei Schichten besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden
sind, wobei eine der Schichten - und zwar die Schicht, die bei der Hämodialyse mit dem Blut in Berührung kommt - eine mit
Brückenbildnern modifizierte Cellulose enthält, an der polymere Säuren an der Membranoberfläche chemisch gebunden sind.
Als Brückenbildner für die modifizierte Cellulose kommen dabei die bereits zuvor genannten Verbindungen in Betracht. Insbesondere
aber eröffnet eine solche Ausführungsform zusätzliche Bindungstypen mit den polymeren Säuren. Es werden teilweise
zur Substitution von Cellulose Reaktionsbedingungen erforderlich, die an einer verformten regenerierten Cellulose schwer
zu realisieren sind oder zu zu weitgehenden Reaktionen mit der Cellulose führen und deshalb für eine nur die Membranoberfläche
umfassende chemische Reaktion ungeeignet oder umständlich erscheinen.
Als modifizierte Cellulose ist insbesondere Aminocellulose bevorzugt.
Dabei kann auch selbstverständlich auf natürlich vorkommende modifizierte Aminocellulose wie Chitosan zurückgegriffen
werden. Dadurch können die zusätzlichen Verfahrensschritte, die bei der Einführung von Amino-Gruppen durch chemische
Modifikation erforderlich sind, entfallen.
6AD ORIGINAL
- / - A3GW32069
Cellulose, die aus Cuoxamlösungen regeneriert wurde, bietet
hinsichtlich der Reinheit, dem geringeren Abbau während des Herstellungsprozesses, aber auch wegen der besseren Permeabilität
deutliche Vorteile, so daß sie für erfindungsgemäße Dialysemembranen
bevorzugt wird. Dabei werden solche regenerierten Cellulosen bevorzugt, deren mittleres Molekulargewicht
80.000 bis 150.000 beträgt. Sie lassen sich vor allem dann realisieren, wenn als Cellulose-Rohstoff Baumwollinters eingesetzt
werden.
Von Vorteil ist die Regeneration aus Cuoxamlösungen auch dann, wenn eine Mehrschichtmembran hergestellt werden soll, wobei die
modifizierte Cellulose Chlordeoxycellulose ist. Diese ist nämlich bis zu einem Substitutionsgrad der Cellulose von 0,6 in
Cuoxamlösungen ohne Schwierigkeit verarbeitbar. Da wesentlich niedrigere Substitutionsgrade bereits ausreichen, um eine ausreichende
Menge an polymerer Säure chemisch zu binden, sind Anpassungen des Regenerationsverfahrens nicht erforderlich.
Es hat sich herausgestellt, daß nur relativ mit hochmolekularen polymeren Säuren das erfindungsgemäß angestrebte Ziel erreicht
wird, wobei sich das erforderliche mittlere Molekulargewicht nach dem mittleren Molekulargewicht der regenerierten Cellulose
richtet. Bevorzugt soll das mittlere Molekulargewicht der polymeren Säuren das 0,5fache bis 5fache des mittleren Molekulargewichtes
betragen.
Sofern regenerierte Cellulosen mit relativ geringem Molekulargewicht
eingesetzt werden, soll das mittlere Molekulargewicht der polymeren Säuren 50.000 bis 500.000 betragen.
Anhand des nachfolgenden Beispiels wird die Erfindung näher erläutert.
BAD ORIGINAL
Sf - A3GW32069
Die nachfolgend beschriebenen Versuche wurden mit handelsüblichen Hohlfaser-Dialysatoren mit 1,0 m2 Austauschfläche durchgeführt.
Die Hohlfasern bestanden aus aus Cuoxamlösung .regenerierter
Cellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 120.000. Der Lumendurchmesser betrug 200 μηι und die Wandstärke
11 um.
Das Lumen der Hohlfäden eines solchen Dialysators, welches bei
der Hämodialyse die Blutseite bildet, wird mit Natriumperjodat-Lösung
(20 g/l) gefüllt und 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren lassen. Nach dem Auswaschen des Perjodats mit Wasser erfolgt
eine 24stündige Behandlung mit einer 5-Gew.-% Lösung von A'thylendiamin in 0,01 molarer 2-(n)-Morpholinäthansulfonsäure
bei pH 5. Zwischen den durch Oxidation erhaltenen Aldehydgruppen des Glucoseringes der Cellulose und dem Äthylendiamin
kommt es zur Bildung einer Schiff'sehen Base, die eine
Gelbfärbung der Membranoberfläche bewirkt.
Durch Zugabe von Alkali-Lösung wird der pH-Wert auf 9 eingestellt und anschließend durch Pumpen einer Dispersion von Natrium-Borhydrid
in Wasser bei 4 0C die Schiffsche Base zum Amin reduziert. Anschließend werden die Hohlfasern mit physiologischer
Kochsalzlösung gespült.
Eine wäßrige Lösung von 1 Gew.-% Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht
von 250.000 und O,5-Gew.-% wasserlöslichem N-Cyclohexyl-N'-(/3- (N-Methylmorpholino) -äthyl) -carbodiimidp.-toluolsulfonat
wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur und bei pH 5 durch den Dialysator gepumpt. Das Carbodiimid
O O 4T
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dient zur Bildung eines reaktiven Esters mit den Carboxylgruppen der Polyacrylsäure, der mit den Aminogruppen der Brückenbildner,
die chemisch an die Cellulose gebunden sind, zur Bildung von Amidbindungen führt.
Nach einer intensiven Spülung mit 0,9 Gew.-% NaCl-Lösung wurde
der Leucozytenabfall bei in vivo-Versuchen am Schaf im Vergleich zu unbehandelten Cellulosehohlfasern ermittelt.
Bei der Dialyse von Schafen findet wie bei der Behandlung von Urämikern in den ersten 20 min bei der Behandlung mit Dialysatoren
mit Cellulosemembranen, die unbehandelt waren, ein Leucozytenabfall auf 20 % des Ausgangswertes statt (vgl. Figur 1
Kurve a).
Wird jedoch ein Dialysator verwendet, der wie zuvor beschrieben ist, behandelt wurde und bei dem an den Membranen mindestens
an der Membranoberfläche, die mit dem Blut in Berührung kommt, über an die Cellulose chemisch gebundene Brückenbildner
Polyacrylsäure chemisch gebunden ist, so findet in den ersten 20 min bei entsprechender Dialysebehandlung von Schafen in vivo
ein Leucozytenabfall auf etwa 85 % des Ausgangswertes statt (vgl. Figur 1, Kurve b).
In der Figur 1 sind die Ergebnisse dieses Vergleiches graphisch dargestellt. Es ist sofort erkennbar, in wie starkem Maße bei
der erfindungsgemäßen Membran eine Verringerung des Leucozytenabfalls
erfolgt. Mit anderen polymeren Säuren, wie sie innerhalb der Beschreibung im einzelnen genannt sind und mit den anderen
genannten Brückenbildnern erhält man analoge Ergebnisse.
Claims (16)
1. Dialysemembran in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfäden aus regenerierter Cellulose,
dadurch gekennzeichnet, daß mindestens an einer Membran-Oberfläche über an die Cellulose chemisch gebundene
Brückenbildner polymere Säuren chemisch gebunden sind.
2. Dialysemembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Brückenbildner mit den polymeren Säuren über Amidbindungen
chemisch gebunden sind.
3. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als polymere Säure Polyacrylsäure chemisch gebunden ist.
4. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als polymere Säure Polymethacrylsäure chemisch gebunden ist.
5. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als polymere Säure Polymaleinsäure chemisch gebunden ist.
6. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die polymere Säure ein Copolymer mit mehr als
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5 Molprozent Acrylsäure- und/oder Methacrylsäure- und/oder Maleinsäure-Monomerbausteinen ist.
7. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß verschiedene polymere Säuren an die Brückenbildner chemisch gebunden sind.
8. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß als Brückenbildner Alkylendiamine dienen.
9. Dialysemembran nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Brückenbildner Äthylendiamine dienen.
10. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die Dialysemembran aus mindestens 2 Schichten besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer
Spinndüse erhalten worden sind, wobei eine der Schichten eine mit Brückenbildnern modifizierte Cellulose enthält.
11. Dialysemembran nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Brückenbildnern modifizierte Cellulose eine
Aminocellulose ist.
12. Dialysemembran nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminocellulose Chitosan ist.
13. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
daß die Cellulose eine aus Cuoxamlösungen regenerierte Cellulose ist.
14. Dialysemembran nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht der regenerierten Cellulose
80.000 bis 150.000 beträgt.
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—■ . I ι \J
- 3 - A3GW32069
15. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet,
daß das mittlere Molekulargewicht der polymeren Säuren das 0,5fache bis 5fache des mittleren Molekulargewichtes
der regenerierten Cellulose beträgt.
16. Dialysemembran nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet,
daß das mittlere Molekulargewicht der polymeren Säuren 50.000 bis 500.000 beträgt.
BAD ORIGINAL
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