DE2705735A1

DE2705735A1 - Dialysemembran fuer die haemodialyse

Info

Publication number: DE2705735A1
Application number: DE19772705735
Authority: DE
Inventors: Gustav Duenweg; Werner Dipl Chem Dr Henne
Original assignee: Akzo GmbH
Current assignee: Akzo Patente 5600 Wuppertal De GmbH
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1978-08-17
Also published as: DE2705735B2; DE2705735C3

Description

Wuppertal
Die Erfindung betrifft eine Dialyse-i#ran mit verminderter tr.rorbogener Wirkung aus Cellulose, mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen Es ist bekannt, daß Dialysemenbranen aus regenerlerter Cellulose bei ihrem Einsatz in künstlichen Nieren sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen können, wenn nicht durch eine entsprechende medikamentöse Behandlung vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden. Es ist aber auch bereits schon in der DT-OS 17 20 o87 vorgeschlagen worden, dadurch daß das Polymermaterial der Membran mit einen Alkylhalogenid ungesetzt und danach das erhaltene Material slt einen Alkalisalz einer antithrobbogenen Verbindung mit kationischen Rest (z.B. Heparin oder eine Heparinoidverbindung) ~ingesetzt wird, die Gefahr der Gerinnung des Blutes zu verringern. Zu den möglichen Alkylhalogeniden werden dabei auch Ralogenalkyldialkylamine gerechnet. Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen Celluloseacetat, zählt zu den möglichen Polymeren.
Wird versucht, das bekannte Verfahren auch auf solche Cellulose anzuwenden, die nach dem Xupferannoniwuverfahren regeneriert wird, indem die Cellulose vor der Regenerierung modifiziert und nach der Regenerierung mit antithrombogenen Verbindungen umgesetzt wird, so erhält man Neibrarunaterialien mit äußerst geringer Festigkeit und zahlreichen Leckstellen. Die Nasfestigkeit beträgt etwa 0,1 kp/na2 und liegt damit an der Grenze der Festigkeit, die bei der Verwendung als Dialysemembran mindestens gefordert werden muß. Diese Schwierigkeiten lassen sich dadurch Überwinden, daß nur ein Teil der in die Cuoxamr lösung Uberführten Cellulose modifiziert wird. Damit erhöht sich zwar die Festigkeit, die antithrombogene Wirkung läßt jedoch erheblich nach.
Es wurde nunmehr die Aufgabe gestellt, eine Dialysemembran zu schaffen, für die Häoodialyse mit verminderter thrombogener Wirkung aus regenerierter Cellulose - und zwar solche, die aus Cuoxamcelluloselösungen regeneriert wird - mit daran gebundenen antithrombogenen Verbindungen, die eine hohe mechanische Festigkeit aufweisen und deren Dialyseleistung bei normaler Ultrafiltrationsleistung für die Anwendung in künstlichen Nieren besonders hoch ist, und die dabei größtmögliche antithroabogene Wirkung zeigt.
Gelöst wird diese Aufgebe erfindungsgemlß dadurch, daß die Dialysemembran aus zwei oder mehreren Schichten einer aus Cuoxamcelluloselösungen regenerierten Cellulose besteht, wobei die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht eine modifizierte Cellulose ist, die entsprechende antlthrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthalt.
Eine derartig aufgebaute Dialysemembran hat die gleiche antithrombogene Wirkung wie eine Dialysemembran, die in vollem Umfang modifizierte Cellulose und den gleichen antithrombogenen Wirkstoff chemisch gebunden enthält. Die mechanische Festigkeit der erfindungsgemäßen Dialysemembran ist jedoch gegenüber einer Membran aus nichtmodifizierter Cellulose nur geringfügig verschlechtert, während die antithrornbogene Wirkung und die Dialyseleistung voll den Anforderungen entspricht.
Die Schichtdicke der auf der Blutseite angeordneten Cellulose schicht kann sehr gering gehalten werden und es ist durchaus möglich, sie nur etwa 1 bis 5 pm dick auszubilden, ohne daß dadurch die antithrombogene Wirkung in nennenswertem Umfange nachläßt. Da bereits eine etwa 5 pn dicke Schicht aus nichtmodifizierter Cellulose der Membran eine ausreichende Festigkeit gibt, wird die Dialysemembran in bevorzugter Weise so gestaltet, daß die Schichtdicke der auf der Blutseite angeordneten Celluloseschicht lo bis 508 der Gesamtwanddicke beträgt.
Als modifizierte Cellulose haben sich die Dialkylaminoalkylcellulosen und unter diesen die Diäthylaminoäthylcellulose als besonders geeignet erwiesen. Dabei soll der Substitutionsgrad der Cellulose zwischen 0,1 und 3,0 betragen. Unter dem Substitutionsgrad soll dabei die Anzahl Dialkylaminogruppen pro 1 Glucoseanhydrideinheit der Cellulose verstanden werden. Die modifizierten Cellulosen können als solche oder im Gemisch mit reiner Cellulose angewendet werden. Der Substitutionsgrad der Schicht läßt sich auch durch das Mischungsverhältnis in gewünschter Weise einstellen.
Der bekannteste und auch für die Ziele der Erfindung besonders geeignete antlthrombogene Wirkstoff ist das Heparin.
Heparin ist ein hochsulfoniertes Mucopolysaccharid aus D-Glucosamin und D-Glucoronsäure und hat ein Molekulargewicht von ca. 6000 bis 20.000. Für die Erfindung besonders geeignet sind Fraktionen mit hohem Molekulargewicht. Als weitere antithrombogene Wirkstoffe kommen noch Acetylsallzylsäure, Di-cumarol oder Phenylpropyl ydroxycumarin in Betracht.
Daß sich Heparin an viele Polymere, die sonst im Organismus die Bildung von Thrombosen verursachen würden, binden läßt, und damit die Thrombosegefahr gebannt wird, ist bekannt und beispielsweise in wChemlcal and Engineering News" 44(1966) Nr. 15 Seite 37 beschrieben.
Die erfindungsgemäße Dialysemembran ist in allen bekannten Herstellungsformen für Dialysemembranen wie Flachfolien, Schlauchfolien, Hohlfäden möglich.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Dialysemembran ist die einer Schlauchfolie, die vorzugsweise eine Breite von loo bis 250 mm bei einer Gesamtwanddicke von lo bis loo ur aufweist. Schlauchfolien, bei denen das Blut durch das Innere des Schlauches geleitet wird, sind deshalb von besonderem Vorteil gegenüber Flachfolien, weil die antithrombogene Schicht vcr Beschädigungen und schädlichen Einflüssen aus der Umgebung gcschützt ist.
Die Umsetzung der an der Blutseite angeordneten modifizierten Celluloseschicht mit dem antithrombogenen Wirkstoff erfolgt zweckmäßigerweise erst wmnittelbar vor der Anwendung als Dialysemembran, um Wirksamkeitsverluste der Wirkstoffe durch die Lagerung der Dialysemembran zu vermeiden. Aber auch deshalb, weil sich die Umsetzung nach Einbau inden Dialysator ohne größeren apparativen Aufwand einfacher durchführen läßt, wird die Umsetzung erst zu diesem späten Zeitpunkt durchgeführt.
In der letzten Zeit haben sich in zunehmendem Maße künstliche Nieren durchgesetzt, bei denen die Dialysemembran als Hohlfaden ausgebildet ist. Die stark verringerte Baugröße von solchen Dialysatoren, die durch den Einsatz von Hohlfäden ermöglicht wurde, eröffnet darüber hinaus Möglichkeiten, künstliche Nieren zu schaffen, die vom Patienten mit sich geführt werden können.
Auch die erfindungsgemäßen Dialysemembranen lassen sich als Hohifäden ausbilden. Der Durchmesser der Hohifäden beträgt So bis looo pim bei einer Gesamtwanddicke von 5 bis loo pm.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Dialysemembran.
Es besteht darin, daß durch eine mindestens zwei getrennt gespeiste Schlitze enthaltende Spinndüse eine oder mehrere Cuoxamcelluloselösungen und mindestens eine eine modifizierte Cellulose enthaltende Cuoxamcelluloselösung gepreßt werden, und die die Spinndüse verlassenden Ströme unmittelbar nach dem Austritt aus der Düse zusammengeführt und nach Durchlaufen einer Luftstrecke von höchstens dem 15 bis Soo-fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander in das Fällbad geleitet werden, in bekannter Weise gewaschen, getrocknet und aufgewickelt werden, und die die modifizierte Cellulose enthaltende Schicht mit einem antithrombogenen Wirkstoff umgesetzt wird.
Für Flachfolien und Schlauchfolien, für die relativ grob gebaute Düsen Verwendung finden, beträgt die Luftstrecke in bevorzugter Weise das 15 bis 5o-fache des Abstandes der Düsenschlitze voneinander, während bei Hohifäden die Luftstrecke vorzugsweise den 150 bis 50O-fachen Abstand der Dtisenschlitze voneinander beträgt. Der Abstand der Dusenschlitze voneinander kann in weitem Umfange variieren, da sich dieser Abstand nach den Notwendigkeiten der bestehenden Anlage richtet.
Die Dicke der einzelnen, die Dialysemembran bildenden Schichten wird sowohl durch die Schlitzbreite, die Viskosität der Cuoxamlösungen und durch die Länge der Luftstrecke beeinflußt.
Beispiel 1 Herstellung der modifizierten Cellulosespinnlösung.
In Kupferoxyd-ammoniaklösung wird als modifizierte Cellulose Diäthylaminoäthylcellulose mit einem Substituionsgrad von 2,5 zu einer Cuoxamlösung mit einem Gehalt an 9 Gew.% cellulogischen Bestandteilen gelöst. Nach Filtration wird die Lösung mit einer Cuoxamcelluloselösung im Verhältnis 1 : 5 einem wirksamen Mischers zudosiert, der eine homogene Mischung gewährleistet.
Eine solche Cuoxamcelluloselösung mit einem Substituionsgrad von 0,5 könnte zwar zu einer Dialysemembran verarbeitet werden, jedoch beträgt die Naßfestigkeit einer solchen Membran nur etwa o,l kp#un2 und reicht für die Verwendung als Dialysemembran nicht aus. Darüber hinaus bilden sich bei einer solchen Membran zahlreiche Leckstellen, die eine Verwendung für die Hämodialyse ausschließen.
Beispiel 2 Herstellung einer zweischichtigen Schlauchfolie.
Die nach Beispiel 1 hergestellte Cuoxamlösung einer modifizierten Cellulose wird dem inneren ringförmigen Schlitz einer Zweischichtschlauchfolienspinndüse zugeführt, während der äußere ringförmige Schlitz mit einer Cuoxamlösung von reiner Cellulose gespeist wird. Die Lösungen werden durch die Schlitze ausgepreßt und in einem üblichen Fällbad koaguliert. Durch eine Füllung mit einem durch den zentralen Rohranschluß zugeführtem Gas oder einer Flüssigkeit, beispielsweise Wasser, im Inneren des frisch ausgepreßten Folienschlauches wird die innere Schicht fest mit der außenliegenden Schicht verbunden. Beide Spinnlösungen werden im Verhältnis der gewünschten Schichtdicken in der Dialysemembran zueinander, der Düse zugeführt.
Die von dem frisch gesponnenen Folienschlauch durchlaufene Luftstrecke entsprach dem 3o-fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander. An einer Umlenkwalze innerhalb des Fällbades wurde die Schlauchfolie flachgelegt und anschließend in der für das Kupferammoniakverfahren hinreichend bekannten Weise gewaschen, getrocknet und aufgewickelt. Die Naßfestigkeit betrug o,7 kp/mm2.
Beispiel 3 Herstellung eines Bikomponentenhohlfadens.
Die nach Beispiel 1 hergestellte Cuoxamlösung wurde dem inneren Schlitz einer Bikomponentenhohlfadenspinndüse zugeführt, während der äußere Schlitz mit einer Cuoxamlösung gespeist wurde, die reine Cellulose enthielt. Entsprechend den gewünschten Schichtdicken in dem Hohlfaden wurde die Förderleistung für die beiden Lösungen eingestellt. Durch die zentrale Bohrung der Düse wurdeals hohlraumbildende Flüssigkeit Isopropylmyristat zudosiert, die bei der Herstellung des Hohl fadens im Faden verbleibt und erst nach Fertigstellung des Fadens entfernt wird. ach dem Verlassen der Spinndüse durchlief der Faden eine Luftstrecke, die dem 32o-fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander entspricht und wurde dann in ein für das Kupferammoniakverfahren übliches Fällbad geleitet. Der Koagulation des Fadens schloß sich dann das vom Kupferammoniakverfahren bekannte Waschen und Trocknen an, bevor der Bikomponentenhohifaden aufgewickelt wurde. Die Festigkeit betrug o,75 kp/mm2.
Beispiel I Anwendung zur Dialyse und Ergebnisse.
Ein Hohlfadenbündel aus 8ikomponentenhohlfäden, die gemäß Beispiel 3 hergestellt waren, wurden zu einem Hohlfadendialysator verwendet. Den im trockenen Zustand gelagerten und zur Klinik versandten Dialysator ließ man vor der Anwendung beim Patienten 1/2 Stunde mit einer oil %-lgen Natriumheparinlösung in physiologischer Kochsalzlösung durchströmen. Anschließend wurde mit pli;-siologischer Kochsalz lösung (1/2 1) gespült, bis kein Heparin In der Lösung mehr nachweisbar war. Die Dialysemembran enthiflt nur noch chemisch gebundenes Heparin, und der Dialysator war fur d a Anschluß an einen Patienten vorbereitet. Bei diesen Dialysator n, die mit einer erfindungsgemäßen Dialysemembran ausgestattet warer., konnte die sonst notwendige Heparindoses im Blutkreislauf des Patienten deutlich, d.h. auf einem geringen Bruchteil herabgesetzt werden, ohne die Gefahr von Blutgerinnung und damit von Verstopfung des Dialysators hervorzurufen. Mit Hilfe der erfindungsgerr.äßen Dialysemembran konnte dadurch auch die bei der Dialyse bestehende latente Gefahr von inneren Blutungen herabgesetzt werden.
Der weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die Figuren 1 bis 5.
In Figur 1 ist eine Spinndüse dargestellt, die für die Herstellung einer erfindungsgemäßen Dialysemembran in Form eines Bikomponentenhohlfadens geeignet ist und in der 1 die Zuführung der hohlraumbildenden Flüssigkeit, beispielsweise Isopropylmyristat, darstellt. Durch den ringförmigen Schlitz 2 wird die die modifizierte Cellulose enthaltende CuoxamcelluloselOsung ausgepreßt, während durch den ringförmigen Schlitz 2' eine andere Cuoxamcelluloselösung - im allgemeinen eine solche, aus einer reinen Cellulose - ausgepreßt wird.
Figur 2 zeigt eine Düse, die zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Dialysemembran in Form einer Schlauchfolie geeignet ist.
4 ist der Rohranschluß für ein Gas oder eine Flüssigkeit, z.B. Wasser, als Füllung für das Innere der Schlauchfolie.
Während durch den ringförmigen Schlitz 2 die eine modifizierte Cellulose enthaltende cuoxamcelluloselösung ausgepreßt wird, werden durch die Schlitze 2' und 2'' weitere Cuoxamcelluloselösungen ausgepreßt.
Figur 3 zeigt den Querschnitt einer erfindungsgemäßen Dialysemcmbran, die als Bikomponentenhohifaden hergestellt wurde.
Die Schicht, die später die Blutseite der Membran bilden soll, enthält modifizierte Cellulose, an die ein antithrorbogener Wirkstoff gebunden wird. Die Schicht 4' besteht aus einer reinen Cellulose und bildet die Dialysatseite.
In Figur 4 ist entsprechend der Querschnitt einer dreischichtigen Membran in Form einer Schlauchfolie dargestellt. Die Schicht 5 enthält die modifizlerte Cellulose und dient spater als Blutseite der Dialysemembran. Die Schichten 5' und 5'' sind Celluloseschichten, dir aus gleichen oder unterschgledlochen Cuoxamcelluloselösungen regeneriert wurden.
In Figur 5 ist der Querschnitt einer erfindungsgemäßen Dialysemembran in Form einer Flachfolie dargestellt. Darin ist 6 die Blutseite aus modifizierter Cellulose und 6' die später die Dialysatseite bildende Schicht aus reiner Cellulose.

Claims

Patentansprüche 4D½ialysemembran 1. Dialysemembran fürdie Hämodialyse, mit verminderter thrombogener Wirkung aus Cellulose, mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen, dadurch ge'cennzeichnet, daß die Dialysemembran aus zwei oder mehreren Schichten einer aus Cuoxamcelluloselösungen regenerierten Cellulose besteht, wobei die auf der Blutseite anveordnete Celluloseschicht ganz oder teilweise eine modifizierte Cellulose ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
2. Dialysemembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtdicke der auf der Blutseite angeordreten Celluloseschichten 10-50% der Gesamtwanddicke beträgt.
3. Dialysemembran nach Ansprüchen 1-2. dadurch gekennzeichnet, daß die fUr die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht verwendete modifizierte Cellulose Dialkylaminoalkylcellulose mit einem Substitutionsgrad von o,l bis 3 ist.
4. Dialysemembran nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Schlauchfolie ausgebildet ist.
5. Dialysemembran nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hohlfaden ausgebildet ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Dialysemembran nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß durch eine mindestens zwei getrennt gespeiste Schlitze enthaltende Spinndüse eine oder mehrere Cuoxamcelluloseiösungen und mindestens eine eine modifizierte Cellulose enthalterde Cuoxamcelluloselösung gepreßt werden, und die die Spinndüse verlassenden Ströme unmittelbar nach dem Austritt aus der Düse zusammengeführt und nach Durchlaufen einer Luf*-strecke von höchstens dem 15 bis Sco-fachen Abstand er Düsenschlitze voneinander in das Fällbad geleitet werden, in bekannter Weise gewaschen, getrocknet und augewick(j# werden, und die die modifizierte Cellulose enthaltende Schicht mit einem antlthromoogenen Wirkstoff umgesetze wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, zur Herstellung einer Dialysemembran, gemäß dem Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, da:3 eine Luftstrecke von höchstens dem 15 bis So-facnen Abstand der Düsenschlitze voneinander durchlaufen wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, zur Herstellung einer Dialysemembran gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, da3 eine Luftstrecke von höchstens dem 150 bis 5oo-fach#n Abstand der Düsenscnlitze voneinander durchlaufen wird.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem antithrombogenen Wirkstoff unmittelbar vor der Abwendung als Dialysemerrbran erfolgt.