DE2705735B2 - Dialysemembran für die Hämodialyse - Google Patents
Dialysemembran für die HämodialyseInfo
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Description
if Gegenstand der Erfindung ist eine Dialysemembran
f} mit verminderter thrombogener Wirkung aus Cellulose,
ψ mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen
ψ Verbindungen.
§| Es ist bekannt, daß Dialysemembranen aus regene-
rierter Cellulose bei ihrem Einsatz in künstlichen Nieren
: sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen
können, wenn nicht durch eine entsprechende medikamentöse Behandlung vorbeugende Maßnahmen ergriffen
werden. Es ist aber auch bereits schon in der DE-OS ; 17 20 087 vorgeschlagen worden, dadurch daß das
Polymermaterial der Membran mit einem Alkylhaloge- ; nid umgesetzt und danach das erhaltene Material mit
einem Alkalisalz einer antithrombogenen Verbindung mit kationischen Rest (ζ. B. Heparin oder eine
Heparinoidverbindung) umgesetzt wird, die Gefahr der Gerinnung des Blutes zu verringern. Zu den möglichen
Alkylhalogeniden werden dabei auch Halogenalkyldialkylamine
gerechnet. Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen Celluloseacetat, zählt zu den möglichen Polymeren.
Wird versucht, das bekannte Verfahren auch auf
Wird versucht, das bekannte Verfahren auch auf
ίο solche Cellulose anzuwenden, die nach dem Kupferammoniumverfahren
regeneriert wird, indem die Cellulose vor der Regenerierung modifiziert und nach der
Regenerierung mit antithrombogenen Verbindungen umgesetzt wird, so erhält man Membranmaterialien mit
äußerst geringer Festigkeit und zahlreichen Lecksteilen. Die Naßfestigkeit beträgt etwa 01 kp/mm2 und liegt
damit an der Grenze der Festigkeit, die bei der Verwendung als Dialysemembran mindestens gefordert
werden muß. Diese Schwierigkeiten lassen sich dadurch überwinden, daß nur ein Teil der in die Cuoxamlösung
überführten Cellulose modifiziert wird. Damit erhöht sich zwar die Festigkeit, die antithrombogene Wirkung
läßt jedoch erheblich nach.
Es wurde nunmehr die Aufgabe gestellt, eine Dialysemembran zu schaffen, für die Hämodialyse mit
verminderter thrombogener Wirkung aus regenerierter Cellulose — und zwar solche, die aus Cuoxamcelluloselösungen
regeneriert wird — mit daran gebundenen antithrombogenen Verbindungen, die eine hohe mecha-
3» nische Festigkeit aufweisen und deren Dialyseleistung
bei normaler Ultrafiltrationsleistung für die Anwendung in künstlichen Nieren besonders hoch ist, und die dabei
größtmögliche antithrombogene Wirkung zeigt.
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch,
J5 daß die Dialysemembran aus zwei oder mehreren
Schichten einer aus Cuoxamcelluloselösungen regenerierten Cellulose besteht, die jeweils aus getrennt
gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden sind, wobei die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht
eine modifizierte Cellulose ist, die antithrombogene
Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
Eine derartig aufgebaute Dialysemembran hat die gleiche antithrombogene Wirkung wie eine Dialysemembran,
die in vollem Umfang modifzierte Cellulose und den gleichen antithrombogenen Wirkstoff chemisch
gebunden enthält. Die mechanische Festigkeit der erfindungsgemäßen Dialysemembran ist jedoch gegenüber
einer Membran aus nichtmodifizierter Cellulose nur geringfügig verschlechtert, während die antithrombogene
Wirkung und die Dialyseleistung voll den Anforderungen entspricht.
Die Schichtdicke der auf der Blutseite angeordneten Celluloseschicht kann sehr gering gehalten werden und
es ist durchaus möglich, sie nur etwa I bis 5 μηι dick
auszubilden, ohne daß dadurch die antithrombogene Wirkung in nennenswertem Umfange nachläßt. Da
bereits eine etwa 5 μηι dicke Schicht aus nichtmodifizierter
Cellulose der Membran eine ausreichende Festigkeit gibt, wird die Dialysemembran in bevorzugter
Weise so gestaltet, daß die Schichtdicke der auf der Blutseite angeordneten Celluloseschicht 10 bis 50% der
Gesamtwanddicke beträgt.
Als modifizierte Cellulose haben sich die Dialkylaminoalkylcellulosen
und unter diesen die Diäthylaminoäthylcellulose als besonders geeignet erwiesen. Dabei
soll der Substitutionsgrad der Cellulose zwischen 0,1 und 3,0 betragen. Unter dem Substitutionsgrad soll
dabei die Anzahl Dialkylaminogruppen pro 1 Glucose-
anhydrideinheit der Cellulose verstanden werden. Die modifizierten Cellulosen können als solche oder im
Gemisch mit reiner Cellulose angewendet werden. Der Substilutionsgrad der Schicht läßt sich auch durch das
Mischungsverhältnis in gewünschter Weise einstellen.
Der bekannteste und auch für die Ziele der Erfindung besonders geeignete antithrombogene Wirkstoff ist das
Heparin. Heparin ist ein hochsulfoniertes Mucopolysaccharid aus D-Glucoseamin und D-Glucoronsäure und
hat ein Molekulargewicht von ca. 6000 bis 2C000. Für
die Erfindung besonders geeignet sind Fraktionen mit hohem Molekulargewicht. Als weitere antithrombogene
Wirkstoffe kommen noch Acetylsalicylsäure, Di-cumarol oder Phenylpropyl-4-Hydroxycuir.arin in Betracht.
Daß sich Heparin an viele Polymere, die sonst im Organismus die Bildung von Thrombosen verursachen
würden, binden läßt, und damit die Thrombosegefahr gebannt wird, ist bekannt und beispielsweise in
»Chemical and Engineering News« 44 (1966) Nr. 15 Seite 37 beschrieben.
Die erfindungsgemäße Dialysemembran ist in allen bekannten Herstellungsformen für DiElysemembranen
wie Flachfolien, Schlauchfolien, Hohlfäden möglich.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Dialysemembran ist die einer Schlauchfolie, die
vorzugsweise eine Breite von 100 bis 250 mm bei einer
Gesamtwanddicke von 10 bis 100 μΐη aufweist.
Schlauchfolien, bei denen das Blut durch das Innc · e des
Schlauches geleitet wird, sind deshalb ^jui.uerem
Vorteil gegenüber Flachfolien, weil die antithrombogene Schicht vor Beschädigungen und schädlichen
Einflüssen aus der Umgebung geschützt ist.
Die Umsetzung der an der Blutseite angeordneten modifizierten Celluloseschicht mit dem antithrombogenen
Wirkstoff erfolgt zweckmäßigerweise erst unmittelbar vor der Anwendung als Dialysemembran, um
Wirksamkeitsverluste der Wirkstoffe durch die Lagerung der Dialysemembran zu vermeiden. Aber auch
deshalb, weil sich die Umsetzung nach Einbau in den Dialysator ohne größeren apparativen Aufwand einfacher
durchführen läßt, wird die Umsetzung erst zu diesem späten Zeitpunkt durchgeführt.
In der letzten Zeit haben sich in zunehmendem Maße
künstliche Nieren durchgesetzt, bei denen die Dialysemembran als Hohlfaden ausgebildet ist. Die stark
verringerte Baugröße von solchen Dialysatoren, die durch den Einsatz von Hohlfaden ermöglicht wurde,
eröffnet darüber hinaus Möglichkeiten, künstliche Nieren zu schaffen, die vom Patienten mit sich geführt
werden können.
Auch die erfindungsgemäßen Dialysemembranen lassen sich als Hohlfäden ausbilden. Der Durchmesser
der Hohlfäden beträgt 50 bis 1000 μιτι bei einer
Gesamtwanddicke von 5 bis 100 μΐη.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Hersteilung der erfindungsgemäßen Dialysemembran.
Es ist dadurch gekennzeichnet, daß durch eine mindestens zwei getrennt gespeiste Schlitze enthaltende
Spinndüse eine oder mehrere Cuoxamcelluloselösungen und mindestens eine eine modifizierte Cellulose
enthaltende Cuoxamcelluloselösung gepreßt werden, und die die Spinndüse verlassenden Ströme unmittelbar
nach dem Austritt aus der Düse zusammengeführt und nach Durchlaufen einer Luftstrecke von höchstens dem
15 bis 500fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander in das Fällbad geleitet werden, in bekannter Weis«1
gewaschen, getrocknet und aufgewickelt werden, und die die modifizierte Cellulose enthaltende Schicht mit
einem antithrombogenen Wirkstoff umgesetzt wird.
Für Flachfolien und Schlauchfolien, für die relativ
grob gebaute Düsen Verwendung finden, beträgt die
Luftstrecke in bevorzugter Weise das 15 bis 50fache des Abstandes der Düsenschlitze voneinander, während bei
Hohlfaden die Luftstrecke vorzugsweise den 150 bis 500fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander
beträgt. Der Abstand der Düsenschlitze voneinander kann in weitem Umfange variieren, da sich dieser
in Abstand nach den Notwendigkeiten der bestehenden
Anlage richtet.
Die Dicke der einzelnen, die Dialysemembran bildenden Schichten wird sowohl durch die Schlitzbreite,
die Viskosität der Cuoxamlösungen und durch die Länge der Luftstrecke beeinflußt.
Beispiel 1
Herstellung der modifizierten Cellulosespinnlösung
Herstellung der modifizierten Cellulosespinnlösung
21, In Kupferoxyd-ammoniaklösung wird als modifizierte
Cellulose Diäthylaminoäthylcellulose mit einem Substituitionsgrad von 2,5 zu einer Cuoxamlösung mit einem
Gehalt an 9 Gew.-% cellulosischen Bestandteilen gelöst. Nach Filtration wird die Lösung mit einer Cuoxamcelluloselösung
im Verhältnis 1 : 5 einem wirksamen Mischer zudosiert, der eine homogene Mischung gewährleistet.
Eine solche Cuoxamcelluloselösung mit einem Substituionsgrad von 0,5 könnte zwar zu einer Dialysemembran
verarbeitet werden, jedoch beträgt die Naßfestig-
jd keit einer solchen Membran nur etwa 0,1 kp/mm2 und
reicht für die Verwendung als Dialysemembran nicht aus. Darüber hinaus bilden sich bei einer solchen
Membran zahlreiche Leckstellen, die eine Verwendung für die Hämodialyse ausschließen.
Herstellung einer zweischichtigen Schlauchfolie
Die obige Cuoxamlösung einer modifizierten Cellulose wird dem inneren ringförmigen Schlitz einer
Zweischichtsch'.auchfolienspinndüse zugeführt, wäh-
4(i rend der äußere ringförmige Schlitz mit einer
Cuoxamlösung von reiner Cellulose gespeist wird. Die Lösungen werden durch die Schlitze ausgepreßt und in
einem üblichen Fällbad koaguliert. Durch eine Füllung mit einem durch den zentralen Rohranschluß zugeführtem
Gas oder einer Flüssigkeit, beispielsweise Wasser, im Inneren des frisch ausgepreßten Folienschlauches
wird die innere Schicht fest mit der außenliegenden Schicht verbunden. Beide Spinnlösungen werden im
Verhältnis der gewünschten Schichtdicken in der Dialysemembran zueinander, der Düse zugeführt.
Die von dem frisch gesponnenen Folienschlauch durchlaufene Luftstrecke entsprach dem 30fachcn
Abstand der Düsenschlitze voneinander. An einer Umlenkwalze innerhalb des Fällbades wurde die
Schlauchfolie flachgelegt und anschließend in der für das Kupferammoniakverfahren hinreichend bekannten
Weise gewaschen, getrocknet und aufgewickelt. Die Naßfestigkeit betrug 0,7 kp/mm2.
oo B e i s ρ i e I 2
Herstellung eines Bikomponentenhohlfadens
Dienach Beispiel 1 hergestellte Cuoxamlösung wurde
dem inneren Schlitz einer Bikomponentenhohlfadenspinndüse zugeführt, während der äußere Schlitz mit
einer Cuoxamlösung gespeist wurde, die reine Cellulose enthielt. Entsprechend den gewünschten Schichtdicken
in dem Hohlfaden wurde die Förderleistung für die
beiden Lösungen eingestellt. Durch die zentrale Bohrung der Düse wurde als hohlraumbildende
Flüssigkeit Isopropylmyristat zudosiert, die bei der Herstellung des Hohlfadens im Faden verbleibt und erst
nach Fertigstellung des Fadens entfernt wird. Nach dem Verlassen der Spinndüse durchlief der Faden eine
Luftstrecke, die dem 320fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander entspricht und wurde dann in ein
für das Kupferammoniakverfahren übliches Fällbad geleitet. Der Koagulation des Fadens schloß sich dann
das vom Kupferammoniakverfahren bekannte Waschen und Trocknen an, bevor der Bikomponentenhohlfaden
aufgewickelt wurde. Die Festigkeit betrug 0,75 kp/mm2.
Anwendungsbeispid
Anwendung zur Dialyse und Ergebnisse
Ein Hohlfadenbündel aus Bikomponentenhohlfaden, die gemäß Beispiel 2 hergestellt waren, wurden zu
einem Hohlfadendialysator verwendet. Den im trockenen Zustand gelagerten und zur Klinik versandten
Dialysator ließ man vor der Anwendung beim Patienten '/2 Stunde mit einer 0,1 %igen Natriumheparinlösung in
physiologischer Kochsalzlösung durchströmen. Anschließend wurde mit physiologischer Kochsalzlösung
(V21) gespült, bis kein Heparin in der Lösung mehr
nachweisbar war. Die Dialysemembran enthielt nur noch chemisch gebundenes Heparin, und der Dialysator
war für den Anschluß an einen Patienten vorbereitet. Bei diesen Dialysatoren, die mit einer erfindungsgemäßen Dialysemembran ausgestattet waren, konnte die
sonst notwendige Heparindosis im Blutkreislauf des Patienten deutlich, d. h. auf einen geringen Bruchteil
herabgesetzt werden, ohne die Gefahr von Blutgerinnung und damit von Verstopfung des Dialysators
hervorzurufen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Dialysemembran konnte dadurch auch die bei der
Dialyse bestehende latente Gefahr von inneren Blutungen herabgesetzt werden.
Fig. 1 bis5. In
F i g. 1 ist eine Spinndüse dargestellt, die für die Herstellung einer erfindungsgemäßen Dialysemembran
in Form eines Bikomponentenhohlfadens geeignet ist und in der 1 die Zuführung der hohlraumbildenden
Flüssigkeit, beispielsweise Isopropylmyristat, darstellt. Durch den ringförmigen Schlitz 2 wird die die
modifizierte Cellulose enthaltende Cuoxamcelluloselösung ausgepreßt, während durch den ringförmigen
Schlitz 2' eine andere Cuoxamcelluloselösung — im allgemeinen eine solche, aus einer reinen Cellulose —
ausgepreßt wird.
F i g. 2 zeigt eine Düse, die zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Dialysemembran in Form einer
Schlauchfolie geeignet ist. 4 ist der Rohranschluß für ein Gas oder eine Flüssigkeit, z. B. Wasser, als Füllung für
das Innere der Schlauchfolie. Während durch den ringförmigen Schlitz 2 die eine modifizierte Cellulose
enthaltende Cuoxamcelluloselösung ausgepreßt wird, werden durch die Schlitze 2' und 2" weitere
Cuoxamcelluloselösungen ausgepreßt.
F i g. 3 zeigt den Querschnitt einer erfindungsgemäßen Dialysemembran, die als Bikomponentenhohlfaden
hergestellt wurde. Die Schicht, die später die Blutseite der Membran bilden soll, enthält modifizierte Cellulose,
an die ein antithrombogener Wirkstoff gebunden wird. Die Schicht 4' besteht aus einer reinen Cellulose und
bildet die Dialysatseite. In
F i g. 4 ist entsprechend der Querschnitt einer dreischichtigen Membran in Form einer Schlauchfolie
dargestellt. Die Schicht 5 enthält die modifizierte Cellulose und dient später als Blutseite der Dialysemembran. Die Schichten 5' und S" sind Celluloseschichten,
die aus gleichen oder unterschiedlichen Cuoxamcelluloselösungen regeneriert wurden. In
F i g. 5 ist der Querschnitt einer erfindungsgemäßen Dialysemembran in Form einer Flachfolie dargestellt.
Darin ist 6 die Blutseite aus modifizierter Cellulose und 6' die später die Dialysatseite bildende Schicht aus
reiner Cellulose.
Claims (7)
1. Dialysemembran für die Hämodialyse, mit verminderter thrombogener Wirkung aus Cellulose,
mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß die Dialysemembran aus zwei oder mehreren Schichten einer Cuoxamcelluloselösungen regenerierten
Cellulose besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten
worden sind, wobei die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht ganz oder teilweise eine modifizierte
Cellulose ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
2. Dialysemembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtdicke der auf der
Blutseite angeordneten Celluloseschichten 10—50% der Cesamtwanddicke beträgt
3. Dialysemembran nach Ansprüchen 1—2, dadurch gekennzeichnet, daß die für die auf der
Blutseite angeordnete Celluloseschicht verwendete modifizierte Cellulose Dialkylaminoalkylceliulose
mit einem Substitutionsgrad von 0,1 bis 3 ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Dialysemembran nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß durch eine mindestens zwei getrennt gespeiste Schlitze enthaltende Spinndüse eine oder mehrere
Cuoxamcelluloselösungen und mindestens eine eine modifizierte Cellulose enthaltende Cuoxamcelluloselösung
gepreßt werden, und die die Spinndüse verlassenden Störme unmittelbar nach dem Austritt
aus der Düse zusammengeführt und nach Durchlaufen einer Luftstrecke von höchstens dem 15 bis
500fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander in das Fällbad geleitet werden, in bekannter Weise
gewaschen, getrocknet und aufgewickelt werden, und die die modifizierte Cellulose enthaltende
Schicht mit einem antithrombogenen Wirkstoff umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Luftstrecke von höchstens dem 15
bis 50fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander durchlaufen wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Luftstrecke von höchstens dem
150 bis 500fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander durchlaufen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung mit dem antithrombogenen Wirkstoff unmittelbar vor der Anwendung als
Dialysemembran erfolgt.
Priority Applications (9)
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