DD260932A1

DD260932A1 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF MODIFIED CELLULOSE SURFACES WITH IMPROVED BLOOD CONTRASTING

Info

Publication number: DD260932A1
Application number: DD30412487A
Authority: DD
Inventors: Guenter Malsch; Dieter Paul; Elke Bossin; Heinz-Juergen Gensrich; Klaus Mueller; Gudrun Henke; Dieter Falkenhagen; Hartmut Wolf
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1987-06-24
Publication date: 1988-10-12

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von modifizierten Celluloseoberflaechen mit verbesserter Blutvertraeglichkeit, wobei die als Modifizierungsagenzien verwendeten Terpolymere auf Natriumallylsulfonatbasis durch eine heterogene polymeranaloge Umsetzung auf den regeneratcellulosischen Formkoerper in Form einer Flach- oder Hohlfadenmembran chemisch kovalent aufgepfropft werden. Die polymeranaloge Umsetzung ist auf die Oberflaeche des cellulosischen Formkoerpers beschraenkt, womit die morphologische Grundstruktur des Formkoerpers mit dem Ziel einer unveraenderten Trennleistung weitgehendst erhalten bleibt. Mit der vorliegenden Erfindung gelingt es, Membranen aus regenerierter Cellulose derart zu modifizieren, dass die bei der Dialysebehandlung auftretenden Erscheinungen der Leukopenie und der Komplementaktivierung in ihrem Ausmass deutlich herabgesetzt bleiben.The invention relates to a process for the preparation of modified cellulose surfaces having improved blood compatibility, wherein the sodium allysulfonate-based terpolymers used as modifying agents are grafted chemically covalently by a heterogeneous polymer-analogous reaction onto the regenerated cellulose molding body in the form of a flat or hollow fiber membrane. The polymer-analogous reaction is limited to the surface of the cellulosic molding, whereby the morphological basic structure of the molding remains largely intact with the aim of an unchanged separation performance. The present invention makes it possible to modify membranes of regenerated cellulose in such a way that the phenomena of leukopenia and complement activation occurring in the dialysis treatment remain markedly reduced in their extent.

Description

Field of application of the invention

Die Anwendung des Verfahrens zur Herstellung von modifizierten Celluloseoberflächen führt bei Nutzung solcherart veränderter Cellulosemembranen während der Blutdetoxikation von Dialysepatienten zu einer verbesserten Blutverträglichkeit, womit die insbesondere bei der Erstbehandlung von Dialysepatienten durch Leukopenie bzw. Komplementaktivierung ausgelösten Beschwerden auf ein Minimum reduziert werden können. Die Leistungsfähigkeit der Dialysemembran aus regenerierter Cellulose bleibt dabei unbeeinträchtigt.The use of the method for the production of modified cellulose surfaces results in the use of such modified cellulosic membranes during the Blutdetoxikation of dialysis patients to improved blood compatibility, which can be reduced to a minimum, especially in the initial treatment of dialysis patients by leukopenia or complement activation triggered complaints. The performance of the regenerated cellulose dialysis membrane remains unimpaired.

Characteristic of the known state of the art

Die Modifizierung der Cellulose durch Pfropfreaktionen wurde bisher schwerpunktmäßig unter der Zielstellung durchgeführt, cellulosischer textlien Faserstoffen für bestimmte Anwendungsgebiete besonders erwünschte Eigenschaften zu verleihen (Z.A-ROGOWIN^.S.GALBRAICH: Die chemische Behandlung und Modifizierung der Cellulose, Thieme, Stuttgart-New York,The modification of the cellulose by grafting reactions has hitherto mainly been carried out under the objective of giving particularly desirable properties to cellulosic textile fibers for certain fields of application (Z.A-ROGOWIN) .GALBRAICH: The Chemical Treatment and Modification of Cellulose, Thieme, Stuttgart-New York,

Für die Blutdetoxikation findet dagegen nach wie vor regenerierte Cellulose in Form von Flach- oder Hohlfadenmembranen weltweite Anwendung in künstlichen Nieren. Die Verfahren zur Herstellung der Hohlfadenmembran beruhen auf der Naßverformung aus Cuoxam DE-OS 2 328853, US 3.888.771) oder aus Viskose (DD-PS 131941, DD-PS 137 366, DD-PS 143037).On the other hand, regenerated cellulose in the form of flat or hollow-filament membranes is still used worldwide in artificial kidneys for blood-degeneration. The processes for producing the hollow fiber membrane are based on the wet deformation of Cuoxam DE-OS 2 328 853, US 3,888,771) or of viscose (DD-PS 131941, DD-PS 137 366, DD-PS 143037).

Es ist bekannt, daß solche Regeneratcellulosemembranen bei den dialysierten Patienten zu verschiedenartigen Beschwerden führen. Dieser Nachteil soll nach DE-OS 3430503 dadurch herabgesetzt sein, daß unter Anwendung einer Doppelschlitzhohlkerndüse beim gleichzeitigen Verspinnen einer Cellulose- bzw. Diethylaminoethyl (DEAE)-Celluloselösung eine Modifizierung der Cellulose durch DEAE-Cellulosebeauflagung an der Innenseite der Hohlfadenmembran erreicht wird. Das bei der Hämodialyse mit diesen Membranen erniedrigte Niveau der Komplementaktivierung bestätigt deren verbesserte Blutkompatibilität.It is known that such Regeneratcellulosemembranen lead in the dialyzed patients to various ailments. This disadvantage is to be reduced according to DE-OS 3430503, characterized in that using a Doppelschlitzhohlkerndüse the simultaneous spinning of a cellulose or diethylaminoethyl (DEAE) -Celluloselösung a modification of the cellulose is achieved by DEAE-Cellulosebeauflagung on the inside of the hollow fiber membrane. The level of complement activation lowered by hemodialysis with these membranes confirms their improved blood compatibility.

Nach DE-OS 3438531 und DE-OS 3410133 wird die Biokompatibilität an Cellulosemembranoberflächen auch dann verbessert, wenn in organischen Lösungsmitteln lösliche, ausgenommen mit Isocyanatgruppen reagierende und Cellulose lösende Lösungsmittel, Isocyanatpräpolymere mit einer mittleren Molmasse von 300 bis50000g/mol chemisch gepfropft sind. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht jedoch darin, daß während der vorgelagerten Herstellung der Isocyanatpräpolymere Eigenvernetzungen und damit weniger gut definierte Reaktionslösungen infolge Verteilungsyerbreiterungen der Molekülmasse nicht auszuschließen sind. In DE-OS 3341113 wird eine Verbesserung der Blutverträglichkeit an Celluloseoberflächen dadurch erreicht, indem über an die Cellulose chemisch gebundene Brückenbildner wie Alkylendiamine polymere Säuren wie bevorzugt Poly(meth)acrylsäure und/oder Polymaleinsäure chemisch gebunden sind.According to DE-OS 3438531 and DE-OS 3410133, the biocompatibility of cellulose membrane surfaces is also improved when soluble in organic solvents, with the exception of isocyanate-reactive and cellulose-dissolving solvents, Isocyanatpräpolymere having an average molecular weight of 300 to 50,000 g / mol are chemically grafted. The disadvantage of this method, however, is that during the upstream preparation of the Isocyanatpräpolymere self-crosslinking and thus less well-defined reaction solutions due to Verteilungsyerbreiterungen the molecular weight can not be excluded. In DE-OS 3341113, an improvement of the blood compatibility on cellulose surfaces is achieved by chemically bonded via chemically bonded to the cellulose bridging agents such as alkylenediamines such as poly (meth) acrylic acid and / or polymaleic acid.

Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß zur Erzielung einer solchen Modifizierung mehrere Arbeitsstufen erforderlichThe disadvantage of this method is that to achieve such a modification several stages required

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist es, die Oberfläche von Cellulosemembranen zur Verbesserung der Blutverträglichkeit zu modifizieren. Die morphologische Grundstruktur soll weitestgehend unverändert erhalten bleiben. Das Verfahren soll einfach und aufwandarm, die verwendeten Ausgangsmaterialien und Chemikalien sollen leicht zugänglich und nicht toxisch und damit das erhaltene Endprodukt medizinisch unbedenklich sein, wobei insbesondere die Aktivierung des Komplementsystems und die Leukopenie vermindert werden sollen.The aim of the invention is to modify the surface of cellulosic membranes to improve blood compatibility. The basic morphological structure is to remain largely unchanged. The process should be simple and low-effort, the starting materials and chemicals used should be easily accessible and non-toxic and thus the final product obtained medically safe, in particular the activation of the complement system and leukopenia should be reduced.

Explanation of the essence of the invention

Die Aufgabe der Erfindung ist es, durch Pfropfpolymerisation die Oberfläche der Cellulosemembranen so zu verändern, daß die Blutverträglicjikeit verbessert wird.The object of the invention is to modify by grafting the surface of the cellulose membranes so that the Blutverträglicjikeit is improved.

Durch das Aufbringen von Copolymeren in Form einer chemisch kovalenten Fixierung soll unter Einhaltung der Grundmorphologie die Oberfläche in weiten Grenzen chemisch modifizierbar sein.By applying copolymers in the form of a chemically covalent fixation, the surface should be chemically modifiable within wide limits while maintaining the basic morphology.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man auf einer Membran aus regenerierter Cellulose durch eine chemisch-kovalente Aufpfropfung eines Allylsulfonatterpolymers eine Modifizierung der Oberfläche erreicht.According to the invention, the object is achieved by achieving a modification of the surface on a membrane of regenerated cellulose by a chemical-covalent grafting of an allyl sulfonate polymer.

Die Cellulosemodifizierung durch eine heterogene chemisch-kovalente Aufpfropfung derTerpolymere erfolgt nach Umkonditionierung der Cellulosemembran auf das Reaktionsmedium, vorzugsweise DMF, und einer anschließenden Behandlung der Folien mit den in DMF zu 0,5 bis 5 Ma.-% gelösten Terpolymer, womit 0,1 bis 10 Masseteile Terpolymer bezogen auf 1 Masseteil Cellulose wirksam werden. Die Reaktion ist zweckmäßig in einem Zeitbereich von 0,5 bis 8h und einem Temperaturbereich von 50⁰C bis 100⁰C durchzuführen. Die Dicke der im Rahmen einer Heterogenreaktion aufgebrachten Modifizierungsschicht beträgt maximal 1 pm, so daß bei einer Gesamtstärke der Membran von wenigstens 15 pm die Primärmorphologie des Formkörpers im wesentlichen unverändert erhalten bleibt. So bestätigen auch Dialysemessungen derart modifizierter Membranen eine gegenüber der unmodifizierten Referenzmembran gleichbleibende Trennleistung.The cellulose modification by a heterogeneous chemical-covalent grafting of the terpolymers is carried out after the cellulase membrane has been conditioned on the reaction medium, preferably DMF, followed by treatment of the films with the terpolymer which has been dissolved in DMF to 0.5 to 5% by mass, with 0.1 to 10 parts by mass of terpolymer based on 1 part by mass cellulose. The reaction is useful to carry out in a time range of 0.5 to 8 hours and a temperature range of 50 ⁰ C to 100 ⁰ C. The thickness of the modified layer applied as part of a heterogeneous reaction is not more than 1 .mu.m so that, given a total thickness of the membrane of at least 15 .mu.m, the primary morphology of the shaped body remains essentially unchanged. Thus, dialysis measurements of membranes modified in this way also confirm a separation performance which is constant with respect to the unmodified reference membrane.

Unter Anwendung solcher modifizierten Membranen im Dialysetest wurden die Erscheinungen der Leukopenie sowie der Komplementaktivierung gegenüber dem Referenzmuster deutlich zurückgedrängt. Das für die Cellulosemodizifierung verwendete Natriumallylsulfonatterpolymer ist aus 5-35, vorzugsweise 20 Ma.-% Natriumallylsulfonat, 5-35, vorzugsweise 10 Ma.-% der Acrylsäure bzw. des Säurechlorids oder des Glycidylacrylats oder Maleinsäure bzw. des Säurechlorids sowie 30-90, vorzugsweise 70Ma.-% Vinyl- und/oder Acrylverbindungen zusammengesetzt. Als Vinylverbindung wird bevorzugt Acrylnitril und Methacrylnitril, als Acrylverbindungen werden insbesondere Methacrylat, Methylmethacrylat oder .Using such modified membranes in the dialysis test, the leukopenia and complement activation phenomena were significantly suppressed compared to the reference pattern. The sodium allyl sulfonate polymer used for the cellulose modification is composed of 5-35, preferably 20% by weight of sodium allylsulfonate, 5-35, preferably 10% by weight of the acrylic acid or the acid chloride or the glycidyl acrylate or maleic acid or the acid chloride and 30-90, preferably 70Ma .-% vinyl and / or acrylic compounds composed. As the vinyl compound is preferably acrylonitrile and methacrylonitrile, as acrylic compounds, in particular methacrylate, methyl methacrylate or.

Hydroxyethylacrylat verwendet.Hydroxyethyl acrylate used.

Die mittlere Molmasse derTerpolymeren beträgt 3000 bis 100000, vorzugsweise 5000 bis20000g/mol.The average molecular weight of the terpolymers is 3,000 to 100,000, preferably 5,000 to 20,000 g / mol.

Durch Zusatz katalytischer Mengen an starken Protonensäuren in Form von Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure kann die Veresterung stimuliert werden. Die protonisierte Katalyse ist jedoch nicht auf Celluloseumsetzungen mit glycidyl-acrylathaltigen Terpolymeren, sondern nur für acrylsäurehaltige Terpolymere anwendbar. In Abhängigkeit von den Bedingungen der Pfropfreaktion beträgt der Anteil des Pfröpflings 1 bis 20 Ma.-% der Cellulosematrix. REM-Aufnahmen bestätigen eine homogen aufgetragene Pfropfschicht.By adding catalytic amounts of strong protic acids in the form of trifluoroacetic acid or perchloric acid, the esterification can be stimulated. However, the protonated catalysis is not applicable to cellulose reactions with glycidyl acrylate terpolymers, but only for acrylic acid-containing terpolymers. Depending on the conditions of the grafting reaction, the proportion of the replituant is 1 to 20% by mass of the cellulose matrix. SEM images confirm a homogeneously applied graft layer.

Summarized Advantage Interpretation

Das dargestellte Verfahren einer Cellulosemodifizierung durch chemisch-kovalente Aufpfropfung eines Allylsulfonat-Terpolymers zeichnet sich dadurch aus, daß gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran eine deutlich verbesserte Blutverträglichkeit vorliegt. So läßt sich aufgrund der gegenüber dem Membranstandard um ca. 50% herabgesetzten Aktivierung des C3a-Komplementfaktors ein deutlich während der Diaiysebehandlung herabgesetzter Leukozytenabfajl des Patienten erwarten, da zwischen C3a-Ausschüttung und Leukozytenabfall eine signifikante Korrelation besteht. Der Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß die Modifizierung oberflächenlokalisiert vorliegt und durch eine chemisch kovalente Bindung erreicht wird. Wegen der ausschließlich am Bestimmungsort der Blutkontaktierung erfolgten Modifizierung, bleibt die Trennleistung wegen der unveränderten morphologischen Grundstruktur der Membran nachweislich erhalten. Die Leistungsfähigkeit der modifizierten Membran im Sinne einer verbesserten Blutverträglichkeit ist wegen derchemischkovalenten Fixierung des Allylsulfonat-Terpolymers während der Dialysebehandlung nicht beeinflußt.The illustrated method of cellulose modification by chemically covalent grafting of an allylsulfonate terpolymer is characterized in that there is a significantly improved blood compatibility with respect to the unmodified cellulose membrane. Thus, due to the fact that the activation of the C3a complement factor has been reduced by about 50% compared to the membrane standard, it is possible to expect a significantly reduced leucocyte secretion of the patient during the diastolic treatment, since a significant correlation exists between C3a release and leucocyte waste. The advantage of the method is that the modification is surface localized and is achieved by a chemically covalent bond. Because of the modification made exclusively at the site of blood contact, the separation efficiency is demonstrably preserved due to the unchanged morphological basic structure of the membrane. The performance of the modified membrane in terms of improved blood compatibility is not affected by the chemical covalent fixation of the allylsulfonate terpolymer during dialysis treatment.

embodiments

Ein entpräparierter Celluloseformkörper wird vorgelagert auf das Reaktionsmedium, vorzugsweise Wasser oder Dimethylformamid angepaßt, welches für die Terpolymere das Natriumallylsulfonat ein Lösungsmittel, für die Cellulose dagegen ein Nichtlöser ist.A debranched cellulose molded article is adapted upstream of the reaction medium, preferably water or dimethylformamide, which for the terpolymers, the sodium allylsulfonate a solvent, for the cellulose, however, is a non-solvent.

Nach Beispiel 1 wird ein NaAS-Terpolymer der Molmasse 5000g/mol, bestehend aus 20 Masseteilen NaAS, 10 Masseteilen Acrylsäure und 70 Masseteilen Acrylsäuremethylester mit dem cellulosischen Formkörper unter der Mengenrelation 6 Masseteile Terpolymer und 1 Masseteil Cellulose im wäßrigen Medium bei einer Temperatur von T = 50⁰C für 8 h zur Reaktion gebracht. Die im Rahmen einer heterogenen Pfropfkondensation ablaufende Umsetzung kann durch katalytische Zusätze in Form von Trifluoressigsäure beschleunigt werden. Nach Reaktionsbeendigung werden die Formkörper einer ausgiebigen Spülung mit Wasser unterzogen.According to Example 1, a NaAS terpolymer of molecular weight 5000g / mol, consisting of 20 parts by mass NaAS, 10 parts by weight of acrylic acid and 70 parts by weight of methyl acrylate with the cellulosic molding under the ratio of 6 parts terpolymer and 1 part by weight of cellulose in an aqueous medium at a temperature of T = 50 ⁰ C reacted for 8 h. The reaction taking place in the course of a heterogeneous graft condensation can be accelerated by catalytic additions in the form of trifluoroacetic acid. After completion of the reaction, the moldings are subjected to extensive rinsing with water.

Gegenüber dem Cellulosestandardmaterial Nephrophan ist ein Ansteigen des Unterwasserkontaktwinkels von 11,8° auf 14,5° zu verzeichnen. Aus dem Einbau der polymerrelevanten Fremdatome (S/Na) an die Cellulosematrix resultiert ein Masseanteil von 10% an chemisch kovalent gepfropften Terpolymer. Das entspricht einem Substitutionsgrad der Cellulose von 5 · 10~³.An increase in the underwater contact angle from 11.8 ° to 14.5 ° has been observed with respect to the standard cellulose material nephrophan. The incorporation of the polymer-relevant foreign atoms (S / Na) into the cellulose matrix results in a mass fraction of 10% of chemically covalently grafted terpolymer. This corresponds to a degree of substitution of the cellulose of 5 × 10 ^-3 .

Die klinische Eignungsprüfung dieses modifizierten Musters auf Basis con C3 a der Arg-Untersuchungen ergab einen gegenüber dem Standard um ca. 35% erniedrigte C3a-Ausschüttung. Der Hämolysetest auf die akute in vitro Toxizität ergab auf Grundlage der Bestimmungen des 2. Arzneimittelbuches toxische Unbedenklichkeit.The clinical suitability test of this modified sample on the basis of C3 a of the Arg examinations revealed a C3a release which was about 35% lower than the standard. The hemolysis test for acute in vitro toxicity revealed toxic safety based on the provisions of the 2nd Pharmacopoeia.

Example 2:

Gegenüber den im Beispiel 1 eingesetzten NaAS/AA/MA-Terpolymer wurde die Acrylsäurekomponente durch Methacrylsäurechlorid unter den bestehenden Masseanteilen ersetzt. Die Umsetzung mit der Cellulose wurde in DMF, protonensäurekatalysiert, bei T = 100⁰C und einer Reaktionszeit von t = 8h durchgeführt.Compared with the NaAS / AA / MA terpolymer used in Example 1, the acrylic acid component was replaced by methacrylic acid chloride under the existing proportions by weight. The reaction with the cellulose was carried out in DMF, proton acid catalyzed, at T = 100 ^° C. and with a reaction time of t = 8 h.

Der nach Reaktionsbeendigung bestimmte Pfropfanteil beträgt 15 Ma.-%. Der Kontaktwinkel steigt von 11,8 auf 16,1° an. Gegenüber dem Cellulosestandard konnte eine um 45% herabgesetzte C3a-Ausschüttung ermittelt werden.The graft content determined after completion of the reaction is 15% by mass. The contact angle increases from 11.8 to 16.1 °. Compared with the cellulose standard, a 45% reduction in the C3a release could be determined.

Example 3:

Gegenüber den im Beispiel 1 eingesetzten NaAS/AA/MA-Terpolymer wurde die Acrylsäurekomponente durch Glycidylacrylat unter den bestehenden Masseanteilen ersetzt. Die Umsetzung mit der Cellulose wurde in DMF, unkatalysiert, bei T = 100°Cund einer Reaktionszeit von t = 8 h durchgeführt.Compared to the NaAS / AA / MA terpolymer used in Example 1, the acrylic acid component was replaced by glycidyl acrylate among the existing mass fractions. The reaction with the cellulose was carried out in DMF, uncatalyzed, at T = 100 ° C and a reaction time of t = 8 h.

Der nach Reaktionsbeendigung bestimmte Pfropfanteil beträgt 15Ma.-%. Der Kontaktwinkel steigt von 11,8 auf 17,1° an. Gegenüber dem Cellulosestandard konnte eine um 65% herabgesetzte CSa-Ausschüttung ermittelt werden.The graft content determined after completion of the reaction is 15% by mass. The contact angle increases from 11.8 to 17.1 °. Compared with the cellulose standard, a 65% reduction in the CSa release could be determined.

Claims

1. A process for the preparation of modified cellulose surfaces with improved blood compatibility by grafting of polymers, characterized in that the cellulose surfaces are reacted with 0.1 to 10 parts by weight Allylsulfonatterpolymeren based on 1 part by mass of cellulose matrix, wherein the terpolymer has an average molecular weight range of 3000 to 100000g / mol and from 5 to 35% by weight of sodium allylsulfonate, 5 to 35% by weight of acrylic acid and / or its acid chloride or of a glycidyl acrylate and 30 to 90% by weight of a vinyl and / or acrylic compound, the concentration of the polymer solutions is 0.5 to 5Ma .-% in dimethylformamide, the time 0.5 to 8 hours and the temperature is 50 to 100 ⁰ C and optionally catalytic amounts of a proton acid are used, followed by a usual washing process with dimethylformamide and / or water is connected.

2. The method according to claim 1, characterized in that the vinyl compounds are acrylonitrile and / or methacrylonitrile.

3. The method according to claim 1, characterized in that the acrylic compounds are methyl acrylate and / or methyl methacrylate and / or hydroxyethyl acrylate.