ES2345106T3 - Tratamiento de superficie de una membrana y producto asociado. - Google Patents
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Abstract
Fibra hueca que forma una membrana que comprende un material semipermeable capaz de separar en dos compartimentos un dispositivo de filtración para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, estando cargado negativamente dicho material, presentando el interior de la fibra hueca una primera cara interna destinada a estar en contacto directo con sangre o plasma y presentando el lado externo de la fibra hueca una segunda cara externa destinada a estar en contacto con el filtrado, caracterizada porque dicha segunda cara de dicha fibra hueca está tratada sobre la superficie con por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico.
Description
Tratamiento de superficie de una membrana y
producto asociado.
La finalidad de la presente invención es
proporcionar un dispositivo de filtración, especialmente útil en el
tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, una
membrana semipermeable compuesta principalmente por fibras huecas
conformadas a partir de un elemento unitario compuesto por una fibra
hueca respectivamente, dicho elemento unitario y los procesos de
fabricación de estos objetos.
Los dispositivos de filtración, para el
tratamiento de la sangre o el plasma mediante circulación
extracorpórea, se usan en varias aplicaciones médicas y paramédicas
tales como el tratamiento de la insuficiencia renal por diálisis,
ultrafiltración, hemofiltración o hemodiafiltración, plasmaféresis y
aféresis terapéuticas y no terapéuticas, oxigenación de la sangre,
aclaramiento inmunitario, etcétera.
En pacientes con insuficiencia renal tratada,
por ejemplo, por hemodiálisis, ultrafiltración, hemofiltración o
hemodiafiltración por medio de un intercambiador de tipo membrana,
se observan algunas reacciones no deseadas denominadas reacciones
anafilactoides.
Dichas reacciones pueden tener consecuencias muy
importantes que pueden derivar en la muerte de los pacientes.
Típicamente estas reacciones aparecen a los pocos minutos después
del comienzo del tratamiento, con varios síntomas, tales como la
sensación de calor sistémico, adormecimiento en los dedos, labios o
lengua, sibilancias, náuseas, edema laríngeo, etcétera.
Las reacciones anafilactoides se observaron
principalmente durante el uso de dispositivos médicos tales como
intercambiadores de tipo membrana dotados de membranas realizadas
con materiales con diferentes composiciones químicas, ya fuera
durante un solo uso o durante múltiples usos.
Como ejemplos de intercambiadores cuyo primer
uso viene acompañado por una reacción anafilactoide no deseada, se
encuentran los dializadores con membrana de polimetilmetacrilato o
poliacrilonitrilo.
Las reacciones anafilactoides asociadas a la
reutilización de dializadores con membrana de acetato de celulosa y
polisulfona fueron también ampliamente documentadas (remítanse a
D.A.P. et al., "anaphylactoid reactions associated with
the reuse of hollow fibers hemodialyzers and ACE inhibitors" en
Kidney International 42, 1232-1237 (1992)).
Estas reacciones anafilactoides vienen
provocadas por una concentración excesiva, en la sangre o el
plasma, de una sustancia peptídica, la bradiquinina.
A continuación se resume una explicación
propuesta para la generación de bradiquinina: la sangre de
pacientes tratados por circulación extracorpórea, que entra en
contacto con la superficie cargada negativamente de las membranas
de los dispositivos de filtración, es el medio en el que se produce
un fenómeno biológico denominado "activación de la fase de
contacto".
Esta activación, debido a la densidad de cargas
negativas en la superficie de dichas membranas, da como resultado
la producción de sustancias activas tales como calicreína y factor
XIIa a partir de sustancias inactivas tales como precalicreína y
factor XII, presentando la calicreína un efecto catalítico sobre la
producción del factor XIIa y viceversa. Sin embargo, como resultado
de la transformación de una proteína plasmática, el quininógeno de
alto peso molecular, por parte de la calicreína - lo cual tiene
lugar durante la activación de la fase de contacto - se obtiene
bradiquinina.
Pueden surgir complicaciones en el que caso de
que la activación de la fase de contacto se produzca cuando, al
mismo tiempo, hay presentes en la sangre algunos factores
perturbadores, por ejemplo
- \sqbullet
- fármaco(s) usado(s) en el tratamiento de la hipertensión por inhibición del mecanismo natural de vasoconstricción, a los que en general se hace referencia como inhibidores de la enzima convertidora o CEIs, estos CEIs se usan también para otras aplicaciones terapéuticas, en particular para el tratamiento de ciertas formas de insuficiencia cardíaca; aunque los CEIs están destinados también a evitar la degradación de la bradiquinina;
- \sqbullet
- sangre diluida - esta es la dilución de la sangre que entra en un dispositivo tal como un dializador lleno de solución salina - y/o un pH de la sangre que es menor que 7,4 - la reducción del pH da como resultado la amplificación de la reacción de activación de la fase de contacto.
En el caso de dispositivos de filtración tales
como dializadores, se observa un fenómeno denominado "cruce de
presiones". De hecho, en la mayor parte del filtro las presiones
son tales que las moléculas contenidas en la sangre son filtradas
hacia el fluido de diálisis. No obstante, en un área específica del
filtro, las presiones son tales que se observa una retrofiltración,
es decir, ciertas moléculas pueden transitar desde el fluido de
diálisis a la sangre.
Por consiguiente, si la calidad del dializado en
general no es muy crítica debido a la baja porosidad de la membrana
en dispositivos de filtración tales como dializadores de bajo flujo
o flujo medio, la situación cambia para dispositivos de filtración
de flujo elevado, tales como hemodiafiltros modernos de alta
permeabilidad en los que existen un riesgo más alto de
retrofiltración.
En caso de que se demuestre la existencia de
retrofiltración, - por ejemplo, en caso de una calidad
bacteriológica deficiente del fluido de diálisis -, endotoxinas o
fragmentos de endotoxinas migran desde el fluido de diálisis a la
sangre. Existe un riesgo elevado de reacción inflamatoria en el
paciente tratado.
El documento EP 0,925,826, a nombre del
solicitante, da a conocer un dispositivo de filtración para el
tratamiento extracorpóreo de sangre del paciente, que comprende una
membrana semipermeable de poliacrilonitrilo cargada negativamente,
estando caracterizada dicha membrana por una capacidad iónica global
limitada por superficie y tratándose el núcleo o la superficie de
la membrana con un polímero neutro o un polímero catiónico
respectivamente.
Por lo tanto, según este documento, una membrana
de este tipo con dicha capacidad iónica global limitada puede que
no derive en una activación de la fase de contacto bajo condiciones
de funcionamiento normales, si las cargas negativas se neutralizan,
especialmente en la superficie de la membrana - ya que las cargas
negativas podrían tomar parte en la activación de la fase de
contacto - por combinación de dicho polímero catiónico con dicha
membrana.
En el dispositivo según se da a conocer en este
documento, el tratamiento únicamente se refiere a la cara de la
membrana que está directamente afectada por la activación de la fase
de contacto, es decir, la cara que estará en contacto con la sangre
del paciente.
En dicho documento se ilustra una inhibición de
la activación de la fase de contacto para un dializador de fibra
hueca cuya área de superficie destinada a entrar en contacto con la
sangre es aproximadamente 1,34 m^{2} y la misma se cuantifica con
el potencial del flujo de +2,7 \muV/mm Hg por comparación con un
dializador no tratado (para el cual dicho potencial de flujo es -22
\muV/mm Hg).
Sin embargo, estudios recientes llevados a cabo
por el solicitante han demostrado que, de hecho, la activación de
la fase de contacto no se inhibió por completo.
En realidad, se ha observado que se puede
producir una activación residual y retardada en la primera media
hora después del comienzo del tratamiento. Esta activación no se
produce automáticamente y depende de muchos factores tales como,
entre otros, el paciente o el dispositivo de filtración usado.
En ese caso pueden producirse síntomas clínicos
incómodos tales como hipertensión, diarrea, etcétera, aun cuando
los mismos no son tan severos como los que se producen durante la
activación inmediata de la fase de contacto.
Por lo tanto, existe una necesidad real de un
dispositivo de filtración mejorado para el tratamiento
extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, que pueda
superar los problemas observados en la técnica anterior.
Se ha descubierto sorprendentemente, en un
dispositivo de filtración dotado de una membrana cargada
negativamente, que un tratamiento superficial, con por lo menos un
polímero catiónico tal como un polímero catiónico hidrófilo,
preferentemente hidrosoluble, o una mezcla de polímeros de los
cuales por lo menos uno es un polímero catiónico, de dicha membrana
sobre la cara externa de esta última, es decir, la cara que estará
en contacto directo con el fluido de filtración de diálisis,
posibilita la retención de endotoxinas que, de otro modo, pasarían
a la sangre por retrofiltración.
En relación con esto, se ha demostrado también
que dicha membrana tratada sobre su cara externa y sobre su cara
interna presenta una capacidad de absorción de heparina mejorada, lo
cual representa una ventaja definitiva con respecto a la no
trombogenicidad del dispositivo dotado de dicha membrana.
Hasta donde tiene conocimiento el solicitante,
no existe ninguna publicación hasta el momento que describa un
dispositivo de filtración de tipo riñón artificial que esté dotado
de una membrana tratada de esta manera sobre su cara externa y que
dé como resultado inesperadamente la minimización del riesgo de
retrofiltración de endotoxinas.
Este descubrimiento es la base de esta
invención.
Por otra parte, implementando este
descubrimiento sobre una membrana de un dispositivo de filtración
conocido cuya cara externa, destinada a estar en contacto directo
con la sangre, se trata sobre la superficie con por lo menos un
polímero catiónico tal como un polímero catiónico hidrófilo,
preferentemente soluble en agua, o una mezcla de polímeros de entre
los cuales por lo menos uno de los polímeros es catiónico, el
solicitante ha desarrollado así productos nuevos, tales como una
membrana y un dispositivo de filtración, cuyo elemento unitario
está tratado sobre sus dos caras, interna y externa, ya que en lo
sucesivo se hará referencia como "de dos caras".
Sorprendentemente, estos productos ofrecen en
particular la ventaja doble de evitar eficazmente la
retrofiltración de endotoxinas así como la aparición retardada de la
activación de la fase de contacto.
Además de estas propiedades bastante ventajosas,
estos productos tiene también una capacidad de absorción mejorada
de heparina.
Por lo tanto, un primer objeto de esta invención
es una fibra hueca que forma una membrana que comprende un material
semipermeable capaz de separar en dos compartimentos un dispositivo
de filtración para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal
como sangre o plasma, estando cargado negativamente dicho material,
presentando dicha fibra una primera cara interna destinada a estar
en contacto directo con sangre o plasma y una segunda cara externa
destinada a estar en contacto con el filtrado, caracterizada porque
dicha segunda cara de dicha fibra está tratada sobre la superficie
con por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de
entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico. A dicho
objeto se le hará referencia en lo sucesivo como "de una sola
cara".
Otro objeto de esta invención es una fibra
hueca, según se ha descrito anteriormente, cuya primera cara está
tratada también sobre la superficie con por lo menos un polímero
catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales un polímero
por lo menos es catiónico, a la que se le hará referencia en lo
sucesivo como "de dos caras".
Es todavía otro objeto de esta invención una
membrana semipermeable que comprende un conjunto de dichas fibras
huecas.
Todavía otro objeto de esta invención es un
objeto es un dispositivo de filtración útil para el tratamiento
extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, que comprende
dos compartimentos separados por una membrana semipermeable según
se ha definido anteriormente y montados en una caja, estando
destinado un primer compartimento interno a la circulación de
sangre o plasma y comprendiendo uno o dos accesos y estando
destinado un segundo compartimento externo a la circulación del
filtrado y comprendiendo uno o dos accesos, estando además separados
ambos compartimentos por un compuesto de encapsulado, basado en un
compuesto adhesivo apropiado, destinado a constituir un tabique
sellado que separa ambos compartimentos.
Otro objeto de esta invención es un proceso para
fabricar una fibra hueca, una membrana y un dispositivo de
filtración tales como los definidos anteriormente.
A continuación, se presentarán los diversos
objetos de la presente invención y algunas de sus variantes.
Según una realización preferida de la invención,
dicho elemento unitario tiene las siguientes características
alternativas o complementarias:
- \sqbullet
- dicho material de membrana es un homopolímero o un copolímero de acrilonitrilo;
- \sqbullet
- dicho material de la membrana es un copolímero de acrilonitrilo y por lo menos de un monómero no iónico y no ionizable, que posiblemente tiene unidades de por lo menos otro monómero insaturado olefínico que es capaz de copolimerizarse con acrilonitrilo;
- \sqbullet
- dicho material de la membrana es un copolímero de acrilonitrilo seleccionado del grupo consistente en un copolímero de acrilonitrilo y por lo menos un monómero aniónico o anionizable, que posiblemente contiene unidades de por lo menos otro monómero insaturado olefínico que es capaz de copolimerizarse con acrilonitrilo;
- \sqbullet
- dicho por lo menos un monómero aniónico o anionizable es un comonómero insaturado olefínico aniónico o anionizable que es portador de grupos aniónicos seleccionados de entre sulfonatos, carboxilos, fosfatos y sulfatos, preferentemente sulfatos;
- \sqbullet
- dicho comonómero es metalilsulfonato de sodio;
- \sqbullet
- dicho por lo menos un polímero catiónico es un polímero hidrófilo seleccionado del grupo consistente en una poliamina, un dietilaminoetildextrano (DEAE-dextrano) y un polímero y copolímero que contiene uno o más grupos amónicos cuaternarios;
- \sqbullet
- además de las características preferidas ya enumeradas, dicho material de la membrana tiene un potencial de flujo mayor que cero después de la esterilización;
- \sqbullet
- la fibra hueca se puede obtener mediante un proceso de fabricación que comprende preferentemente las etapas de:
- (I)
- preparar una solución polimérica que comprende un material según se ha definido anteriormente;
- (II)
- extruir el producto resultante a través de una matriz que tiene dos toberas concéntricas, inyectándose un fluido en la tobera interna para formar la apertura de la fibra hueca y, a continuación, tratando termomecánicamente (por ejemplo: estirando) la fibra de gel que sale de la matriz; y
- (III)
- tratar la cara externa de dicha fibra hueca mediante inmersión o pulverización de una solución que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico según se ha definido anteriormente;
- \sqbullet
- dicho proceso incluye una etapa adicional de tratar la cara interna de dicha fibra hueca con dicha solución que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico.
Según una realización preferida, la membrana
semipermeable de acuerdo con esta invención tiene la siguiente
característica:
- \sqbullet
- consta de un conjunto de elementos unitarios tales como fibras huecas para constituir un haz de fibras huecas.
La membrana semipermeable cargada negativamente
puede tener una capacidad iónica global - o carga eléctrica - menor
que - 30 \mueq/g de membrana.
El dispositivo según la invención presenta las
siguientes características alternativas o complementarias:
- \sqbullet
- dicho dispositivo de filtración, útil para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, comprende dos compartimentos separados por una membrana semipermeable montados en una caja, estando destinado un primer compartimento interno para la circulación de sangre o plasma y estando dotado de dos accesos, y estando destinado un segundo compartimento externo a la circulación del filtrado y comprendiendo uno o dos accesos; estando además separados ambos compartimentos por un compuesto de encapsulado, basado en un compuesto adhesivo apropiado, destinado a formar
- \sqbullet
- un tabique cilíndrico que separa ambos compartimentos de dicho dispositivo que contiene una membrana semipermeable del tipo de haz de fibras huecas según se ha definido anteriormente.
El proceso para fabricar dicho dispositivo de la
invención, útil para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal
como sangre o plasma, que comprende dos compartimentos separados por
una membrana semipermeable montados en una caja, estando destinado
un primer compartimento interno a la circulación de sangre o plasma
y estando dotado de dos accesos y estando destinado un segundo
compartimento externo a la circulación del filtrado y estando
dotado de uno o dos accesos, estando además separados ambos
compartimentos por un compuesto de encapsulado, destinado a formar
una separación estanca, está caracterizado porque comprende una
etapa de hacer circular, en dicho compartimento externo, una
solución polimérica que contiene por lo menos un polímero catiónico
o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un
polímero es catiónico
- \sqbullet
- Dicho proceso para fabricar un dispositivo según la invención comprende además una etapa de hacer circular, simultáneamente o no con la circulación en el compartimento externo, en el interior de dicho compartimento interno una solución polimérica que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico.
- \sqbullet
- Dicho proceso comprende una etapa de hacer circular dicha solución polimérica desde un extremo al otro de uno o más compartimentos y, a continuación, invertir la dirección de circulación en el interior del mismo compartimento.
- \sqbullet
- Dicho proceso comprende además una etapa de hacer circular dicha solución polimérica desde un extremo al otro de uno de los compartimentos en una dirección de circulación.
- \sqbullet
- Dicho proceso comprende además una etapa de heparinización de la membrana semipermeable que consiste, antes de su uso, en pre-heparinizar dicha membrana, o después del montaje, en una etapa de heparinización durante el enjuague de dicho dispositivo.
- \sqbullet
- Dicho proceso comprende una etapa de esterilización por rayos gamma después de la fabricación de dicho dispositivo.
Es también posible considerar un proceso para el
tratamiento de una membrana semipermeable no insertada todavía en
el dispositivo de tratamiento según se ha definido anteriormente y
que comprende las mismas etapas de tratamiento que el proceso para
fabricar el dispositivo acabado.
A continuación se describirá más detalladamente
la invención en sus realizaciones preferidas y usando ejemplos de
realizaciones en referencia a los dibujos adjuntos, en los
cuales
la figura 1 ilustra un dispositivo de filtración
según la invención de "dos caras" para el tratamiento
extracorpóreo de sangre, del tipo hemodializador/hemofiltro;
la figura 2 ilustra una membrana semipermeable
que no está en concordancia con la invención, del tipo membrana
laminar constituida a partir de elementos unitarios, las películas
laminares;
la figura 3 ilustra una membrana semipermeable
según la invención, ensamblada a partir de elementos unitarios,
fibras huecas, para formar un haz de fibras huecas;
la figura 4 ilustra los resultados de las
mediciones de la activación de la fase de contacto y el hallazgo de
una activación residual y retardada de una serie de dispositivos de
filtración cuyo compartimento interno se ha tratado con un proceso
de acuerdo con el estado de la técnica;
la figura 5 ilustra los resultados de las
mediciones de la activación de la fase de contacto y el hallazgo de
dicha activación residual y retardada inhibida de una serie de
dispositivos de filtración de "dos caras" según esta invención
cuyos compartimentos interno y externo se han tratado según la
invención en comparación con un proceso según el estado de la
técnica; y
la figura 6 ilustra la capacidad de absorción de
heparina de una serie de dispositivos de filtración según la
invención con respecto a dispositivos tratados según el estado de la
técnica.
La figura 1 ilustra un dispositivo según la
invención, que es un aparato para el tratamiento extracorpóreo de
sangre, útil para compensar la insuficiencia renal.
Dicho aparato comprende convencionalmente dos
compartimentos separados por una membrana semipermeable. Un primer
compartimento está destinado a conectarse a través de una línea de
extracción y una línea de retorno, a las que se hace referencia
respectivamente como línea arterial y línea venosa, al sistema
bascular sanguíneo de un paciente, mientras que el segundo
compartimento tiene una entrada que puede estar conectada a una
fuente de fluido de diálisis nuevo y una salida conectada a una
línea de drenaje de fluido residual.
La membrana se selecciona para proporcionar
transferencias por difusión y/o convección, de productos finales
metabólicos, desde el compartimento de la sangre al compartimento
del filtrado.
La membrana se fabrica a partir de un elemento
unitario tal como una fibra hueca.
Tal como puede observarse en la figura 1, un
dispositivo de filtración según esta invención comprende una
membrana semipermeable tal como un haz 1 de fibras huecas, que está
situado en un receptáculo tubular 2 en el que está afianzado por
ambos extremos mediante un tabique 3, 4 en forma de disco. Los
tabiques con forma de disco no están destinados solamente a unir
las fibras entre sí, sino que también están destinados a delimitar,
en el receptáculo tubular 2, un compartimento sellado al cual dan
acceso dos toberas 5, 6 perpendiculares a la línea central del
receptáculo 2. En cada extremo del receptáculo 2 está fijado un
accesorio 7, 8 de conexión extremo que comprende una tobera 9, 10
de acceso axial. Ambas toberas 9,10 son simétricas. El compartimento
de la sangre del dispositivo según la invención es el espacio
interno entre cada disco adhesivo 3, 4 y el accesorio 8,9 de
conexión extremo que cierra el extremo correspondiente del
receptáculo tubular 2, y el interior de las fibras huecas. El
compartimento del filtrado es el espacio al que dan acceso ambas
toberas 5, 6 perpendiculares a la línea central del receptáculo 2 y
comprende el lado externo de las fibras huecas.
Dentro del alcance de la presente invención:
Como material preferido de formación de la
membrana, se encuentra un copolímero de acrilonitrilo y
metalilsulfonato de sodio.
Como polímero catiónico preferido útil en el
tratamiento superficial según esta invención, se encuentra una
polietilenimina de alto peso molecular (PEI).
Como polímeros catiónicos adicionales útiles en
el alcance de la presente invención, se encuentran polímeros
catiónicos hidrófilos, altamente hidrosolubles a temperatura
ambiente, tales como DEAE-dextrano, y polímeros y
copolímeros que contienen uno o más amónicos cuaternarios.
La "mezcla de polímeros" consiste
preferentemente en la combinación de por lo menos un polímero
catiónico según se ha descrito anteriormente y por lo menos un
polímero neutro, altamente hidrosoluble a temperatura ambiente, tal
como polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG).
Cuando el compuesto químico usado en el
tratamiento superficial es polietilenimina (PEI), preferentemente
con un peso molecular medio mayor que 25.000 dalton (u), o más
preferentemente mayor que 100.000 dalton (u), el mismo se prepara
preferentemente bajo las siguientes condiciones:
- -
- concentración de PEI, entre 0,04 g/L y 20 g/L
- -
- medio: agua, agua glicerinada, tampones salinos, soluciones salinas
- -
- pH: entre 7 y 12
- -
- caudales de tratamiento (caso de tratamiento por circulación en dispositivo de filtración según esta invención: entre 50 ml/minuto y 500 ml/minuto)
- -
- en el caso de un tratamiento por pulverización, el caudal de pulverización estará incluido entre 5 y 100 mg/m^{2} (concentración de PEI entre 0,1 y 30 g/l).
- -
- tiempo: entre 1 y 30 minutos
- -
- circuito cerrado o abierto
- -
- en estas condiciones, la concentración superficial de PEI está comprendida entre 1 mg/m^{2} y 30 mg/m^{2}.
Dentro del alcance de esta invención, las
propiedades excepcionales de los objetos dados a conocer en la
misma se han demostrado usando las siguientes pruebas, mediciones
y/o principios:
Con el fin de poner de manifiesto la eficacia
del dispositivo de filtración de la invención para inhibir la
activación de la fase de contacto residual o retardada, se lleva a
cabo la siguiente prueba:
Se prepara un fluido corporal, capaz de
estimular la producción de calicreínas (KK) cuando entre en
contacto con la membrana encargada negativamente en la superficie,
en el sentido de la invención. Como líquido útil para la prueba, es
posible usar plasma humano pobre en plaquetas, diluido al 5%. Se
hacen circular dos litros de este líquido, en circuito cerrado con
un caudal de 100 mL/minuto en el compartimento interno del
dispositivo según la invención.
Se miden las calicreínas del plasma en las
muestras de líquido tomadas con el tiempo usando un ensayo
cromogénico convencional, a partir del sustrato S2302 comercializado
por BIOGENIC.
De este modo se mide el aumento del nivel de
calicreína (U.K.K/L) con el tiempo (minutos) en dispositivos según
la invención en comparación con dispositivos de control
pertenecientes a la técnica anterior.
Las mediciones del potencial de flujo son útiles
para comparar membranas con la misma composición másica aunque
sometidas a diferentes tratamientos superficiales.
Se mide la diferencia de potencial eléctrico en
los terminales de un elemento unitario en el sentido de la
invención, tal como una fibra hueca, por ejemplo, en los terminales
de una membrana en el sentido de la invención, especialmente, un
haz de fibras huecas paralelas, en las que circula un electrolito,
tal como una solución de cloruro sódico 0,01 M.
El potencial del flujo representa la relación
entre la diferencia de potencial medida y la diferencia de presión
aplicada en los terminales del elemento unitario (la fibra) o el faz
de fibras (la membrana). Se expresa en \muV/mmHg.
De este modo, se miden los potenciales de flujo
en los dispositivos según la invención en comparación con
dispositivos de control pertenecientes a la técnica anterior (no
tratados en la superficie o únicamente tratados en la cara en
contacto con la sangre).
Se mide la capacidad de absorción de heparina
durante el enjuague de un dispositivo tratado en las "dos
caras" según la invención y un dispositivo de control tratado en
"una sola cara en el lado de la sangre" perteneciente a la
técnica anterior, con 1 litro de suero fisiológico que contiene 500
UI de heparina no fraccionada con circulación en el compartimento
interno, "en el lado de la sangre", circuito abierto con un
caudal de 150 mL/minuto.
Se valora la capacidad de absorción de heparina
por parte del dispositivo según la invención y el dispositivo de
control determinando la concentración de heparina en el líquido que
circulaba en el dispositivo (ensayo de Anti-Xa,
Stachrom heparin de Diagnostica Stago).
En los siguientes ejemplos no exhaustivos
proporcionados únicamente como referencia se resaltarán las
propiedades, características y ventajas de los objetos de la
invención.
A partir de una membrana del tipo de haz de
fibras huecas tal como se ilustra en la figura 3 se fabrica un
dispositivo de filtración tal como el hemodializador/filtro
representado esquemáticamente en la figura 1.
El compartimento interno -en contacto con la
sangre- se trata con una serie de productos fabricados a partir de
una membrana semipermeable comercializada por GAMBRO bajo la
referencia "AN69" (marca comercial registrada), es decir,
realizada con copolímero de acrilonitrilo y metalilsulfonato de
sodio. Estos productos son, por ejemplo, dializadores denominados
"NEPHRAL" (marca comercial registrada), comercializados también
por GAMBRO y correspondientes a haces de fibra hueca que forman la
membrana AN69 con un área superficial útil comprendida entre
aproximadamente 1 m^{2} y aproximadamente 2 m^{2}. Estos
dializadores "NEPHRAL" están dotados de fibras huecas con una
longitud de entre 220 y 280 mm, un diámetro interno de
aproximadamente 220 \mum, y un grosor de aproximadamente 42
\mum. El proceso del tratamiento comprende las siguientes
etapas:
- \sqbullet
- circulación de agua con un caudal de 150 mL/minutos durante 6 minutos;
- \sqbullet
- idéntica al ejemplo anterior, con una concentración de 0,18 g/L en agua y con pH ajustado a 11 con hidróxido de sodio;
- \sqbullet
- circulación de la solución de PEI en el compartimento interno (1) ("lado de la sangre") del dispositivo mostrado en la figura 1 de la manera siguiente:
- -
- caudal de 300 mL/minuto, durante 2,5 minutos, en la dirección 1;
- -
- caudal de 300 mL/minuto, durante 2,5 minutos, en la dirección 2;
- \sqbullet
- purga del compartimento interno 1 con aire: 1 minuto a una presión de entrada de 400 mmHg; y
- \sqbullet
- esterilización por radiación gamma a aproximadamente 30 kGy.
\vskip1.000000\baselineskip
El dializador no tratado en el "lado de la
sangre", al que se hace referencia como NEPHRAL XT (control),
tiene un potencial de flujo de -20 \pm 2 \muV/mmHg, mientras que
los dializadores de las series NEPHRAL 300, 400 y 500, tratados
según un proceso del estado de la técnica "en el lado de la
sangre" tal como se ha descrito en el ejemplo 3, tienen un
potencial de flujo de - 5 \pm 2 \muV/mmHg. Después de la
esterilización por radiación gamma.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como puede observarse en la figura 4, la
activación de la fase de contacto se mide cuantitativamente con la
concentración de calicreínas generadas en función del tiempo de
tratamiento durante las primeras 2 horas; esto se aplica a varios
dializadores NEPHRAL (gamas N300ST, N400ST y N500ST cuyos números de
serie se indican después del número de gama).
Tal como se ha mencionado anteriormente, la
activación de la fase de contacto se retarda debido a que produce
después de los primeros 20 minutos, aunque no siempre ya que depende
de varios parámetros tales como, por ejemplo, la naturaleza de la
sangre del donante.
Esta activación retardada de la fase de contacto
no es tan severa cuantitativamente como la activación inmediata en
términos de efectos sobre el paciente. De hecho, la concentración de
las calicreínas generadas es aproximadamente igual a 10
unidades.
De este modo, el presente ejemplo ilustra la
activación de la fase de contacto retardada en los dializadores de
fibra hueca según el estado de la técnica.
\newpage
Los mismos productos que los correspondientes
usados en el ejemplo 1 se someten al mismo tratamiento, excepto por
la etapa de esterilización, a continuación el tratamiento continúa
de la manera siguiente:
- \sqbullet
- tratamiento con solución PEI tal como anteriormente a una concentración de 0,18 g/L en agua y un pH ajustado a 11 con hidróxido de sodio en el compartimento externo ("lado del dializado") del dispositivo según se muestra en la figura 3;
- \sqbullet
- caudal de 300 mL/minuto durante 5 minutos;
- \sqbullet
- purga del compartimento externo con aire durante 1 minuto con una presión de 400 mmHg y
- \sqbullet
- esterilización por irradiación gamma a aproximadamente 30 kGy.
Después de la esterilización, el dispositivo
resultante de "dos caras" según esta invención está
caracterizado por las siguientes propiedades excepcionales:
- \sqbullet
- Un potencial de flujo de +5 \pm 2 \muV/mmHg después de la esterilización por radiación gamma;
- \sqbullet
- Inhibición completa de la activación residual y retardada de la fase de control del contacto (según se ilustra en la Fig. 5); en realidad, ya no se observa generación de calicreínas, incluso después de un tratamiento de dos horas;
- \sqbullet
- Una capacidad mejorada de absorción de heparina (según se ilustra en la Fig. 6).
Claims (17)
1. Fibra hueca que forma una membrana que
comprende un material semipermeable capaz de separar en dos
compartimentos un dispositivo de filtración para el tratamiento
extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, estando
cargado negativamente dicho material, presentando el interior de la
fibra hueca una primera cara interna destinada a estar en contacto
directo con sangre o plasma y presentando el lado externo de la
fibra hueca una segunda cara externa destinada a estar en contacto
con el filtrado, caracterizada porque dicha segunda cara de
dicha fibra hueca está tratada sobre la superficie con por lo menos
un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales
por lo menos un polímero es catiónico.
2. Fibra hueca según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicha primera cara está tratada sobre la
superficie con por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de
polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es
catiónico.
3. Fibra hueca según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque dicho material de la membrana es un
copolímero de acrilonitrilo y por lo menos un comonómero aniónico o
ionizable que posiblemente contiene unidades obtenidas a partir de
por lo menos otro monómero insaturado olefínico capaz de
copolimerizarse con acrilonitrilo.
4. Fibra hueca según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho comonómero
es un comonómero aniónico o anionizable olefínicamente insaturado y
que es portador de grupos aniónicos seleccionados de entre
sulfonatos, carboxilos, fosfatos, fosfonatos y sulfatos.
5. Fibra hueca según la reivindicación 4,
caracterizada porque dicho material de la membrana es un
copolímero de acrilonitrilo y metalil sulfonato de sodio.
6. Fibra hueca según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque dicho por lo
menos un polímero catiónico es un polímero hidrófilo seleccionado
del grupo consistente en una poliamina, un dietilaminoetildextrano
y un polímero y copolímero que contiene uno o varios grupos amónicos
cuaternarios.
7. Fibra hueca según la reivindicación 6,
caracterizada porque dicha poliamina es una
polietilenimina.
8. Proceso para fabricar una fibra hueca según
la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
- (I)
- preparar una solución polimérica que contiene un material según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5,
- (II)
- extruir el producto resultante a través de una matriz que tiene dos toberas concéntricas, inyectándose un fluido en la tobera interna para formar el lumen de la fibra hueca y, a continuación, tratando termomecánicamente la fibra de gel que sale de la matriz y
- (III)
- tratar la cara externa de dicha fibra hueca mediante inmersión o pulverización de una solución que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico según se ha definido en la reivindicación 6 ó 7.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Proceso para fabricar una fibra hueca según
la reivindicación 2, que comprende las etapas de:
- (I)
- preparar una solución polimérica que contiene un material según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5,
- (II)
- extruir el producto resultante a través de una matriz que tiene dos toberas concéntricas, inyectándose un fluido en la tobera interna para formar la apertura de la fibra hueca y, a continuación, tratando termomecánicamente y estirando la fibra de gel que sale de la matriz;
- (III)
- tratar la cara externa de dicha fibra hueca resultante mediante inmersión o pulverización de una solución que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico según se ha definido en la reivindicación 6 ó 7 y
- (IV)
- tratar la cara interna de dicha fibra hueca con dicha solución que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico según se define en la reivindicación 6 ó 7.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Membrana semipermeable que consta de un haz
de fibras huecas según la reivindicación 1 u obtenida mediante el
ensamblaje de fibras huecas según se fabrican mediante un proceso de
acuerdo con la reivindicación 8 ó 9.
\newpage
11. Dispositivo de filtración especialmente útil
para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o
plasma, que comprende dos compartimentos separados por una membrana
semipermeable montados en una caja (2), estando destinado un primer
compartimento interno a la circulación de sangre o plasma y estando
dotado de dos accesos (9, 10), y estando destinado un segundo
compartimento externo a la circulación del filtrado y comprendiendo
uno o dos accesos (5, 6), estando además separados ambos
compartimentos por un compuesto de encapsulado, basado en un
compuesto adhesivo apropiado, destinado a formar un tabique
cilíndrico para separar los dos compartimentos de dicho dispositivo
que comprende una membrana semipermeable según la reivindicación
10.
12. Proceso para fabricar un dispositivo de
filtración para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como
sangre o plasma, que comprende dos compartimentos separados por una
membrana semipermeable montados en una caja (2), estando destinado
un primer compartimento interno a la circulación de sangre o plasma
y estando dotado de dos accesos y estando destinado un segundo
compartimento externo a la circulación del filtrado y estando
dotado de uno o dos accesos, estando además separados ambos
compartimentos por el compuesto (3) de encapsulado, basado en un
compuesto adhesivo apropiado, destinado a formar una separación
estanca, caracterizado porque comprende una etapa de hacer
circular, en dicho compartimento externo, una solución polimérica
que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de
polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico
según se define en la reivindicación 6 ó 7.
13. Proceso según la reivindicación anterior,
caracterizado porque comprende además una etapa de hacer
circular en dicho compartimento interno, simultáneamente o no con
la circulación en el compartimento externo, una solución polimérica
que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de
polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico
según la reivindicación 6 ó 7.
14. Proceso según la reivindicación 12 ó 13,
caracterizado porque comprende una etapa de hacer circular
dicha solución polimérica desde un extremo al otro de uno o dos
compartimentos y, a continuación, invertir la dirección de
circulación en el interior del mismo compartimento.
15. Proceso según la reivindicación 12, 13 ó 14,
caracterizado porque comprende una etapa de hacer circular
dicha solución polimérica desde un extremo al otro de un o dos
compartimentos en solamente una dirección de circulación.
16. Proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque comprende
además una etapa de heparinización de la membrana semipermeable que
consiste, antes de su uso, en pre-heparinizar dicha
membrana, o después del montaje, en heparinizar dicha membrana
durante el enjuague de dicho dispositivo.
17. Proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque comprende una
etapa de esterilización por rayos gamma después de la fabricación
de dicho dispositivo.
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