JP4579916B2 - 膜の表面処理と関連製品 - Google Patents
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Description
例えば膜タイプの交換器を用いて血液透析、限外濾過、血液濾過、又は血液透析濾過によって処置される腎不全患者においては、アナフィラキシー様反応と呼ばれるいくつかの望ましくない反応が観察される。
透析器等の濾過装置の場合には、「プレッシャークロシング(pressure crossing)」と呼ばれる現象が観察される。実際、フィルタの大部分では、血液に含まれる分子が透析液へ濾過されるような圧力となっている。ただしフィルタの特定部分では、逆濾過が観察されるような圧力となっている、つまり、ある種の分子は透析液から血液に通過できる。
立証済みの逆濾過の場合、例えば透析液の細菌学的品質が悪い場合には、エンドトキシンやエンドトキシンの断片が透析液から血液にかけて移動する。処置を受ける患者で炎症反応が起こるリスクは高い。
本出願人による欧州特許第0.925.826号では、負の電荷を帯びたポリアクリロニトリル半透膜を備える、患者血液の生体外処理のための濾過装置が開示されており、前記膜は、表面限定総イオンキャパシティによって特徴づけられ、同膜のコアにて、あるいは同膜の表面にて、中性重合体により、あるいはカチオン重合体により、それぞれ処理される。
実際、処置の開始から最初の30分以内に残留・遅延活性化が起こり得ることが確認されている。この活性化は自発的に起こるものではなく、多くの要因に、特に患者や使用する濾過装置に、左右される。
驚くべきことに、負の電荷を帯びる膜を装備する濾過装置について、かかる膜の外面での、すなわち濾過又は透析液と直に接触することとなる面での、好ましくは水溶性の親水性カチオン重合体等、少なくとも1つのカチオン重合体による、又は少なくとも1つがカチオン重合体である重合体の混合物による表面処理が、別のやり方で逆濾過によって血液中を通るエンドトキシンの保持を可能にすることが判明した。
さらに、公知の濾過装置の膜でこの発見を実施することにより、血液と直に接触することとなる同膜の外面はその表面にて、好ましくは水溶性の親水性カチオン重合体等の、少なくとも1つのカチオン重合体により、又は少なくとも1つの重合体がカチオン性である重合体の混合物により、処理される。出願人は、膜及び濾過装置等、新しい製品を開発したのであって、同膜のユニットエレメントは、これの内側及び外側の2面にて処理され、これ以降「2面」と称する。
・膜の前記材料は、アクリロニトリルと、アクリロニトリルとともに共重合できる少なくとも別のオレフィン不飽和モノマーからの単位を場合によっては有する、少なくとも1つの非イオン及び非イオン化可能モノマーとの共重合体である、
・膜の前記材料は、1つのアクリロニトリル共重合体と、アクリロニトリルとともに共重合できる少なくとも別のオレフィン不飽和モノマーからの単位を場合によっては囲む、少なくとも1つのアニオン性又はアニオン化可能モノマーからなる基から選択された、アクリロニトリル共重合体である、
・前記少なくとも1つのアニオン性又はアニオン化可能モノマーは、スルホン酸塩、カルボキシル、リン酸塩、及び硫酸塩、好ましくは硫酸塩、から選択された陰性基を有する、アニオン性又はアニオン化可能オレフィン不飽和コモノマーである、
・前記コモノマーはメタリルスルホン酸ナトリウムである、
・前記少なくとも1つのカチオン重合体は、ポリアミン、ジエチルアミノエチルデキストラン(DEAEデキストラン)、ならびに1つ以上の第4アンモニウム基を含有する重合体及び共重合体からなる基から選択された、親水性重合体である、
・すでに伝えた好ましい特徴に加え、膜の前記材料は滅菌後にゼロより大きい流動電位を有する、
・ユニットエレメントは、好ましくは以下のステップを備える製造プロセスによって得ることができる中空繊維である。
(ii)前記成果物を2つの同心ノズルを有するダイを通じて押し出し、中空繊維の開口を形成するため内部ノズルで液体が注入される、且つその後ダイを離れるゲル繊維を熱機械的に処理する(例えば引き伸ばす)こと、及び、
(iii)上で規定したとおり、少なくとも1つのカチオン重合体を、又は少なくとも1つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含む溶液を、滴下することによって、又は噴霧することによって、前記中空繊維の外面を処理すること。
(ii)前記重合体溶液の濾過及び脱気の後に、回転する円筒上に細溝の形態を有するダイを通じて押し出すこと、及び
(iii)上で規定されたとおり、少なくとも1つのカチオン重合体を、又は少なくとも1つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する溶液を、霧化する(または滴下する、または噴霧する)ことによって前記シートフィルムの外面を処理すること。
・シート膜を構成するシートフィルム等、ユニットエレメントの集合からなる。
・(i)上で規定した中空繊維束タイプの半透膜を含む前記装置の両隔室を分離する円筒形の仕切りを、又は、
・(ii)上で規定したシート膜タイプの半透膜を含む前記装置のタイトシールを、
適宜に形成することを目的とする、適切な粘着剤に基づく、埋め込み剤によって分離される。
好ましい膜形成材料として、アクリロニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムとの共重合体がある。
−媒体:水、グリセリン水、塩緩衝液、塩溶液
−pH:7から12
−処理流量(本発明による濾過装置における循環による処理の場合:50ml/分から500ml/分)
噴霧による処理の場合、その噴霧流量は5から100mg/m2の間に含まれるであろう(PEI濃度、0.1から30g/l)。
−閉又は開回路
−これらの条件下で、PEIの表面濃度は1mg/m2から30mg/m2におよぶ
本発明の範囲内で、以下の試験、測定、及び/又は原則を用いて、本発明で開示される物の際立った性質が実証された。
質量組成が同じで、ただし異なる表面処理を受ける、膜を比較する上で、流動電位測定は有益である。
5000UIの非分割ヘパリンを含有する1リットルの生理的血清を使用し、150mL/分の流量にて、内部隔室、「血液側」、開回路内での循環により、本発明による「2面」処理済み装置と従来技術に属する「血液側単一面」処理済み装置の洗浄の時に、ヘパリン吸着キャパシティを測定する。
(実施例1)
(シート膜を備える「2面」半透膜)
図2に図示された透析器の半透膜は、以下のステップを備えるプロセスに従って製造され且つ処理される。
・150mL/分の流量による5分間の水循環、
・水中での濃度0.18g/L、水酸化ナトリウムにより1まで調整されたpHにて、BASFからのPEI P限外濾過浄化によって得られる、平均分子量>750,000ダルトンの、PEI溶液の調合、PEI調合については、同じ出願者に帰属する仏国特許第2804328号も参照されたい、
・内部(27)(「血液側」)及び外部(28)(「透析物側」)隔室における、以下のとおりのPEI溶液循環。
・約30kGyでのガンマ放射線による滅菌。
(従来技術に従って処理された従来型濾過装置)
図1に図示された血液透析器/濾過器等の濾過装置は、図3に示すような中空繊維束タイプの膜から製造される。
・前の例と同じく、0.18g/Lの水中での濃度にて、そして水酸化ナトリウムにより11まで調整されたpHにて、
・図1に示す装置の内部(1)(「血液側」)隔室における、以下のとおりのPEI溶液循環、
−300mL/分の流量、2.5分、方向1、
−300mL/分の流量、2.5分、方向2、
・内部隔室(1)の空気によるパージング:400mmHgの入り口圧力にて1分間、及び、
・約30kGyでのガンマ放射線による滅菌。
(流動電位の測定)
ネフラルXT(NEPHRAL XT)(コントロール)と呼ばれる「血液側」未処理透析器の流動電位は−20±2μV/mmHgであり、他方、実施例3で説明したとおり「血液側で」従来技術のプロセスに従い処理された、ネフラル(NEPHRAL)300、400、及び500シリーズの透析器の流動電位は、ガンマ放射線による滅菌の後−5±2μV/mmHgである。
図4から分かるように、接触相の活性化は、最初の2時間中の処理時間の関数として生成されるカリクレインの濃度により定量的に測定される。これは使用される数台のネフラル(NEPHRAL)透析器に当てはまる(N300ST、N400ST、及びN500STに及び、これらのシリーズ番号は分類番号の後ろに示されている)。
(本発明による「2面」濾過装置)
滅菌ステップを除き、例2で用いたものと同じ製品が同じ処理を受け、次に処理は以下のとおりに続く。
・300mL/分の流量、5分間、
・400mmHgの圧力にて外部隔室の空気による1分間のパージング、及び、
・約30kGyによるガンマ放射線による滅菌。
・接触相の残留及び遅延活性化の完全阻害(図5に示すとおり)、実際、たとえ2時間の処理の後でさえ、カリクレイン生成はもはや観察されない、
・ヘパリン吸着キャパシティの向上(図6に示すとおり)。
Claims (9)
- 筐体(2)内に据え付けられた半透膜によって分離される第1の内部隔室と第2の外部隔室を備える、血液又は血漿である液体の生体外処理のための濾過装置であって、前記第1の内部隔室は血液又は血漿循環を目的として2つの通路(9、10)を装備し、且つ前記第2の外部隔室は濾過物循環を目的として濾過ラインのための第1の通路又は第1の通路と第2の通路(5、6)を備え、前記第1の内部隔室と前記第2の外部隔室は、適切な粘着剤に基づく、埋め込み剤(3)によってさらに分離され、前記粘着剤は、半透膜を備える、前記装置の前記2つの隔室を分離するための円筒形の仕切りを形成し、ここで、前記半透膜は第1の内部隔室に含まれる第1の内面と第2の外部隔室に含まれる第2の外面を夫々具備する中空繊維ユニットエレメントの束から成り、
ここで、各中空繊維ユニットエレメントの前記第2の外面のみと各中空繊維ユニットの前記第1の内面のみが、表面にて少なくとも1つのカチオン重合体によって、又は少なくとも1つの重合体がカチオン性である重合体の混合物によって、処理され、
ここで、前記各中空繊維ユニットエレメントの前記第2の外面の前記表面処理は、少なくとも1つのカチオン重合体を、又は少なくとも1つの重合体がカチオン性であり、ポリアミン、ジエチルアミノエチルデキストラン、ならびに1つ又は数個の第4アンモニウム基を含有する重合体及び共重合体からなる基から選択された親水性重合体である重合体の混合物を含有する重合体溶液を、前記外部隔室の中で循環させるステップを備え、
及び、ここで、前記各中空繊維ユニットエレメントの前記第1の内面の前記表面処理は、少なくとも1つのカチオン重合体を、又は少なくとも1つの重合体がカチオン性であり、ポリアミン、ジエチルアミノエチルデキストラン、ならびに1つ又は数個の第4アンモニウム基を含有する重合体及び共重合体からなる基から選択された親水性重合体である重合体の混合物を含有する重合体溶液を、外部隔室内での循環と同時に、又は同時にではなく、前記内部隔室内で循環させるステップを備え、前記膜の材料は、アクリロニトリルと、少なくともアクリロニトリルとともに共重合できる別のオレフィン不飽和モノマーから導出された単位を含む、少なくとも1つのアニオン性又はイオン化可能なコモノマーとの共重合体であることを特徴とする、
濾過装置。 - 前記コモノマーは、オレフィン的に不飽和のアニオン性又はアニオン化可能のコモノマーであり、且つスルホン酸塩、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、及び硫酸塩から選択された陰性基を有することを特徴とする、請求項1記載の装置。
- 前記膜の前記材料は、アクリロニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムの共重合体であることを特徴とする、請求項2に記載の装置。
- 前記少なくとも1つのカチオン重合体は、ポリアミン、ジエチルアミノエチルデキストラン、ならびに1つ又は数個の第4アンモニウム基を含有する重合体及び共重合体からなる基から選択された親水性重合体であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載の装置。
- 前記ポリアミンはポリエチレンイミンであることを特徴とする、請求項4に記載の装置。
- 前記重合体溶液を、1つ又は2つの隔室の一端から他端にかけて循環させ、次に同隔室の内部で循環方向を逆転させるステップを備えることを特徴とする、請求項1に記載の装置。
- これが、前記重合体溶液を、1つ又は2つの隔室の一端から他端にかけてただ1つの循環方向で循環させるステップを備えることを特徴とする、請求項1又は6に記載の装置。
- 使用前に、前記膜の予備ヘパリン化の時に、又は据え付け後に、前記装置の洗浄中に前記膜をヘパリン化することからなる、前記半透膜をヘパリン化するステップをさらに備えることを特徴とする、請求項1に記載の装置。
- 前記装置の製造後にガンマ線滅菌ステップを備えることを特徴とする、請求項1に記載の装置。
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