JP2024514111A - 濾過媒体 - Google Patents

Abstract

本開示は、（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせを備える、濾過媒体を提供する。本開示はさらに、デバイスを提供し、該デバイスは、濾過媒体を備え、該濾過媒体は、（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせを含む。

Description

（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２０２１年４月６日に出願された、米国仮特許出願第６３／１７１４７６号に対する優先権を主張する。その内容全体は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。

ＥｘＴｈｅｒａ Ｍｅｄｉｃａｌ社のＳｅｒａｐｈ（登録商標） １００は、血流感染時の病原体を減少させるための、ＣＥマーク取得デバイスである。Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） １００を用いた治療では、体外式フィルタを通過するたびに、流入してきた患者の血液中の病原体の３４％より多くを、９９％までを、除去することができる。慢性透析及び持続的腎代替療法において用いられる典型的な血液流量では、この治療によって、患者の血流は、治療開始後わずか数時間で大きく減少する。

さらに最近では、Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） １００は、新型コロナウイルス感染症（２０１９）において、機械換気及び昇圧剤のサポートを必要とする事例で血行力学的安定性を改善することが示されている。ＣＯＶＩＤ－１９の昇圧剤投与治療において、体温、インターロイキン－６、及びＣ反応性タンパクのレベルは、Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） １００による治療後に低下した。ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）ウイルス血症が、検査を受けた患者に確認され、治療の完了までに除去された（非特許文献１を参照）。ＣＯＶＩＤ－１９患者の推奨される治療という理由で、Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） １００は、ＦＤＡによって、呼吸器に影響を受けたＣＯＶＩＤ－１９患者の治療のための緊急使用許可（ＥＵＡ）を認められている。

ＳＷ Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｅｘｐｌｏｒ， ２０２０年８月， 第８号

今日まで成されてきた進歩にもかかわらず、急性腎障害（ＡＫＩ）の患者の治療、又は、血流感染又は他の炎症状態に罹患した患者の治療のための新たな濾過媒体が必要とされている。本開示は、これらのニーズを満たしつつ、他の有利な点も提供する。

ある実施形態では、本開示は、濾過媒体であって、（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせを備える、濾過媒体を提供する。

他の実施形態では、本開示は、デバイスであって、該デバイスは、濾過媒体を備え、該濾過媒体は、（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせを含む、デバイスを提供する。

ある例では、上記の（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせにより、体外式デバイスを通過させられる患者の血液量の総量が減少し、このことにより、患者の安全性が向上する。さらに、透析器内で、ヘパリン化された媒体等の吸着媒体を中空糸膜の後又は下流に配置することにより、透析器によって引き起こされる炎症（例えば、炎症性メディエータの細胞活性化又は放出）が、低減又は排除される。さらに、単一のハウジング又はデバイス内で（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体を組み合わせることにより、患者の血液が接触させられるハウジングの表面積の総量は減少し、異物免疫応答を低減させる可能性もある。さらに、技術を１つのデバイス内で組み合わせることにより、必要とされるチューブが少なくなり、このことによって、血液量及びチューブに接触する表面積はさらに減少させられる。最後に、両方の技術を１つのデバイス内で組み合わせることにより、プライミングが簡略化され、２つのデバイスを適切に脱気する必要があったことに代わって、デバイス１つのみを脱気する必要がある。これにより、セットアップが簡略化され、かつ、空気塞栓のリスクも低減される。

これらの、及び他の、態様、目的、及び実施形態は、後続の詳細な説明及び図を読むことで、より明らかになるだろう。

図１は、本発明の実施形態を示している。 図２は、本発明の実施形態を示している。

体外循環用血液回路は、一般的に、以下を備える。患者から採血するためのデュアルルーメン又は複数ルーメンの針又は動脈側穿刺針を有する動脈血液回路、血液を患者に戻すための静脈側穿刺針を先端に有する静脈血液回路、及び、動脈血液回路と静脈血液回路の間にあるフィルタ。

ある実施形態では、本開示は、濾過媒体であって、（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせを備える、濾過媒体を提供する。本開示の濾過媒体、方法及びデバイスは、血液透析及び血液濾過において用いられるような血液浄化法において用いられる。例えば、可撓性チューブ及び濾過装置から成る血液回路を用いて、対象者の血液は、本明細書で開示されるような濾過媒体を通って体外循環させられる。

本開示の濾過媒体を有する血液回路は、血液透析、血液濾過、又は、持続的又は間歇的腎代替療法（ＲＲＴ）において使用され得る。本デバイスはまた、血液が保管及び保存される、血液バンクの文脈においても使用され得る。

ある態様では、動脈血液回路、濾過媒体、及び静脈血液回路は、可撓性チューブを介して接続されており、かつ、患者から取り出された血液は、その可撓性チューブを介して、デバイス及び濾過媒体に接触させられる。

対象者の血液は、動脈血液回路を介して対象者の体内から体外へと取り出され、そして、血液回路に導入される。その後、血液は、血液回路中の可撓性チューブを通り、その分離した媒体を備えるデバイスへと流れる。

ある実施形態では、本開示は、濾過媒体であって、（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせを備える、濾過媒体を提供する。濾過媒体を通過した後に該媒体から排出された血液は、尿毒症性物質、病原体、炎症性分子、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）、毒素、蛋白質結合尿毒症毒素、他の敗血症性メディエータ、及び／又は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、の濃度が低下させられた血液として、例えば静脈血液回路を介して、対象者の体の外部から内部へと戻される。

本開示の濾過媒体は、尿毒症性物質、病原体、及び炎症性分子を減少させるために有用であり、かつ、急性又は慢性腎障害（ＡＫＩ）の患者に対して適用することができ、それによって、ＡＫＩ又は慢性腎臓病の患者の血液中の尿毒素及び／又は炎症性分子の濃度を低下させることができるのである。

本開示の濾過媒体は、多くの場合、（ｉ）中空糸膜及び（ｉｉ）吸着媒体を備える。この濾過媒体は、血液は通過させるが、毒素、病原体、及び他の有害物質を吸着する。中空糸膜は、複数の中空糸膜であってよい。

ある態様では、中空糸膜は、ポリマーで作製される。適したポリマーは、ポリプロピレン、ポリエチレンイミン処理ポリアクリロニトリル（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ－ｔｒｅａｔｅｄ ｐｏｌｙａｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ：ＡＮ６９）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルローストリアセテート（ＣＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、及びそれらの組み合わせ、を含むが、それらに限定はされない。該中空糸膜は、人工透析、血液濾過、血漿分離等で用いられる。

中空糸膜は、血液適合的であり得る。ある態様では、中空糸膜は、ポリスルホンから成るポリマー、又は、ポリスルホンとポリビニルピロリドン等の他のポリマーの混合物、を備える。このポリマーの組み合わせは、一緒に紡糸することができるか、又は中空糸膜をコーティングするために用いることができるものである。

ある態様では、中空糸膜の厚さは、約０．０１ｍｍから約５ｍｍであり、例えば、約０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．３ｍｍ、０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、１ｍｍ、１．１ｍｍ、１．２ｍｍ、１．３ｍｍ、１．４ｍｍ、１．５ｍｍ、１．６ｍｍ、１．７ｍｍ、１．８ｍｍ、１．９ｍｍ、２ｍｍ、２．１ｍｍ、２．２ｍｍ、２．３ｍｍ、２．４ｍｍ、２．５ｍｍ、２．６ｍｍ、２．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、３ｍｍ、３．１ｍｍ、３．２ｍｍ、３．３ｍｍ、３．４ｍｍ、３．５ｍｍ、３．６ｍｍ、３．７ｍｍ、３．８ｍｍ、３．９ｍｍ、４ｍｍ、４．１ｍｍ、４．２ｍｍ、４．３ｍｍ、４．４ｍｍ、４．５ｍｍ、４．６ｍｍ、４．７ｍｍ、４．８ｍｍ、４．９ｍｍ、及び／又は５ｍｍ、である。ある態様では、該中空糸膜は、ハウジング、容器、又はデバイス内に挿入される中空糸膜型モジュールとして用いられる。

ある態様では、中空糸膜はハウジング内に収容される。例えば、多数の短尺又は中尺の中空糸膜から成る中空糸膜の束が、中空糸膜カラムとして、円筒形のハウジング内に挿入される。

ある態様では、本開示は、濾過媒体であって、（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせを備える、濾過媒体を提供する。この（ｉｉ）吸着媒体は、典型的には、コーティングされた基質である。吸着媒体に適した基質は、ポリマービーズ、粒子、又は充填剤（ｐａｃｋｉｎｇ）を含む非多孔質硬質ビーズ、網状発泡体（ｒｅｔｉｃｕｌａｔｅｄ ｆｏａｍ）、（例えば、焼結ビーズ又は粒子から形成された）硬質モノリシック層、織布又は不織布を充填されたカラム、糸を、又は、固体又は中空緻密（マイクロポーラスではない）モノフィラメント繊維を、充填されたカラム、平坦なフィルム又は緻密な膜から形成された渦巻形のカートリッジ、又は、混合ビーズ／繊維のカートリッジ等の媒体の組み合わせ、を含むが、それらに限定はされない。本開示で使用するのに適した基質は、当初はマイクロポーラスであるが、例えば、末端付着した（ｅｎｄ－ｐｏｉｎｔ－ａｔｔａｃｈｅｄ）ヘパリン等の多糖類でコーティングされた吸着部位の形成前、形成中、又は形成後に表面が処理されるときに、本質的に非多孔質となる基質である。

ある態様では、吸着媒体は、大きな圧力低下及び高い剪断速度を防ぎつつ、血液又は血清に対して高い表面積を提供するマクロポーラス構造を有する。高い圧力低下は、溶血によって血液を損傷する可能性があることに加えて、圧力低下に反応する自動シャットオフ機能を搭載した体外式回路をシャットダウンし得るため、避けられるべきである。基質は、例えば渦巻形の構成の、緻密なバリア膜の形態を取ることもできる。ある態様では、非多孔質フィルムの表面は、例えば、ヘパリン、ヘパラン硫酸、又は他の吸着性の多糖類を、ヘパリン、ヘパラン硫酸、又は吸着性の多糖類に由来しない任意の吸着基とともに、膜の表面に結合させる、といったコーティングによって修飾される。

ある態様では、吸着媒体は、表面コーティングされた固体基質である。適した表面コーティングは、ヘパリン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、シアル酸、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びそれらの組み合わせ、を含む。

他のある態様では、表面コーティングは、モノクローナル抗体、タンパク質、炭水化物、多糖類、及びそれらの組み合わせ、を含むが、それらに限定はされない。

ある態様では、吸着媒体の表面積は、約５ｍ^２と約５０ｍ^２の間であり、例えば、約１０ｍ^２と約２０ｍ^２の間である。

ある態様では、濾過媒体は、中空糸膜と吸着媒体の組み合わせを、流れる血液中で運ばれていってしまうことなく（「媒体の流動を防止して」）保持するように設計されたカラム等の容器又はハウジングの内部に充填されて提供され、かつ、本質的に媒体の表面すべてを通過する血液の流れを可能にする。

ある態様では、吸着媒体は、ビーズである。

ある態様では、吸着媒体の基質は、固体のビーズ又は粒子の形態である。この「ビーズ」は、直面させられる流量又は圧力下において変形／圧縮に抵抗するのに十分に硬質である材料（例えば、ポリマービーズ）で作製され得る。変形に対する耐性は、充填層コンタクタの格子間寸法及び自由体積全体を維持し、かつ、その後の圧力低下を低く維持するために、有利である。充填層の寸法の安定性は、血液細胞の濾過を避けるのに十分なビーズ間の分離を維持するうえでも重要である。基質の大部分にはアクセス可能な孔部が実質的にないため、吸着物が吸着／結合に先立って孔内へと拡散してしまう必要は排除される。本開示の吸着部位は、主として媒体の表面上にあり、従って、多くは対流輸送によってその表面に運ばれる血液中の吸着物に対してアクセス可能な位置にある。適した基質は、その表面が完全になめらかである必要はなく、というのも、粗さは、例えばヘパリンのイオン結合又は好ましくは共有結合による付着のための結合部位の表面積の望ましい増加を生じさせるからである。一方で、分子の寸法でアクセス可能な内部孔は、吸着物が結合部位に付着する前に孔内へと拡散してしまう必要を排除するために、多くは避けられる。

本開示では、様々な種類のビーズが用いられ得る。適したビーズは、本方法で使用中の変形／圧縮を避けるのに十分なサイズ及び硬質性を有し、かつ、ヘパリンでコーティングして本方法で使用することができるために十分な表面積を有する。

ビーズ又は他の高表面積基質は、例えば、天然ポリマー又は合成ポリマー、又は、ガラス、セラミック及び金属を含む非ポリマー材料等の、溶出性の不純物を本質的に含まない多数の異なる生体適合的材料から作製されてもよい。幾つかの例示的なポリマーとしては、ポリウレタン、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレン又はエチレンと他のモノマーの共重合体、ポリエチレンイミン、ポリプロピレン、及びポリイソブチレン、が含まれる。有用な基質の例には、非多孔質の超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）が含まれる。他の適したビーズは、任意に架橋されたポリスチレン、高密度及び低密度ポリエチレン、シリカ、ポリ尿素、及びキトサンである。

そのようなビーズを作製する方法は、当該技術分野では公知である。ポリエチレンビーズ及び他のポリオレフィンビーズは、ポリマー合成プロセス中に直接製造され、かつ、多くの場合、サイズをさらに縮減することなしに用いることが可能である。他のポリマーは、所望のサイズ分布及び形状のビーズを形成するために、粉砕、又は、噴霧乾燥及び分類、又は、その他の処理、を行われる必要がある場合がある。

ある態様では、体外式血液濾過のための個々のビーズ間の流路又は格子間空間のサイズは、カートリッジの入口と出口の間の高い圧力低下を低減又は排除し、高流量環境において個々のビーズの間を血液細胞が安全に通過することを可能にし、かつ、多糖類の吸着剤を血液中の毒素、サイトカイン、又は病原体に結合させるのに適切な格子間表面積を提供する。３００ミクロンの概ね球形のビーズが近接した充填層においては、適切な格子間孔のサイズは、直径にして約６８ミクロンである。有用なビーズは、直径にして約１００ミクロンから５００ミクロン以上の範囲のサイズを有し、例えば、１００ミクロン、１２５ミクロン、１５０ミクロン、１７５ミクロン、２００ミクロン、１２５ミクロン、２５０ミクロン、２７５ミクロン、３００ミクロン、３２５ミクロン、３５０ミクロン、３７５ミクロン、４００ミクロン、４２５ミクロン、４５０ミクロン、４７５ミクロン、及び／又は５００ミクロン、のサイズを有する。ビーズの平均的なサイズは、１５０ミクロンから４５０ミクロンであり得る。例えば、０．３ｍｍの平均直径を有する、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（米国バークレー所在）のポリエチレンビーズが適している。格子間孔は、ビーズのサイズの関数である。使用に際しては、適したビーズが、カラム等の容器内に収容される。

ある態様では、他の適した形態の基質が、網状発泡体を含む。網状発泡体は、オープンセルを有し、かつ、例えばポリウレタン及びポリエチレンから作製される。孔サイズの制御は、製造方法の制御によって達成され得る。一般的に、網状発泡体は、３－１００孔／２．５４ｃｍ（１インチ）を有することができ、かつ、６６ｃｍ^２よりも大きな表面積を示すことができる。

ある態様では、ビーズは、化学的又は物理的手段のいずれかを通じて、モノリシック多孔質構造へと焼結され得る。ポリエチレンビーズは、ビーズを、カートリッジ内で融解温度を超えて加熱し、かつ、圧力を加えることによって焼結され得る。結果得られる格子間孔のサイズは、同等のサイズの非焼結ビーズの充填層の格子間孔のサイズよりもわずかに減少させられている。この減少は、経験的に決定することができ、かつ、所望の最終的な格子間孔のサイズを生み出すために用いることができる。

ある態様では、吸着媒体の吸着性を持つ多糖類が、共有結合性付着又はイオン結合性付着を含む様々な方法で、固体基質（例えば、ビーズ）の表面に結合され得る。吸着媒体は、固体基質の表面に共有結合で結合されたヘパリンを備え得る。一実施形態においては、このヘパリンは、共有結合性末端付着（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｅｎｄ－ｐｏｉｎｔ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）によって固体基質に付着される。この方法は、血流に入り得る基質表面からのヘパリンの放出を減少又は排除することにより、デバイスの安全性を向上させる。血液による血液内へのヘパリンの溶出は、出血及びヘパリン起因性血小板減少症のリスクを高めるので、避けられるべきである。多糖類の、例えばヘパリンの、固体基質への共有結合性付着は、非共有結合性付着と比較すると、固定化された分子の表面密度及び配向といったパラメタのよりよい制御を提供する。これらのパラメタは、アンチトロンビンＩＩＩ、サイトカイン、又は病原体の、固定化された炭水化物分子への最適な結合を提供するために有利であることが示されている。固体基質上のヘパリンの表面密度は、多くの場合、１－１０μｇ／ｃｍ^２の範囲である。共有結合性末端付着は、多糖類が、例えばヘパリンが、ヘパリン分子の末端残基を介して固体基質に共有結合で付着されることを意味する。ヘパリンはまた、複数の点で表面に結合する場合もある。しかしながら、末端付着が好ましい。

ある態様では、ヘパリンは、１５－２５ｋＤａの範囲の平均分子量を、例えば約２１ｋＤａ以上の平均分子量を有する、完全長（ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ）ヘパリンである。

ある態様では、ヘパリンは、１－２０μｇ／ｃｍ^２の、例えば約５－１５μｇ／ｃｍ^２の、表面密度を有する。

ある態様では、ヘパリンは、安定な第二級アミノ基を介して、固体基質に共有結合で付着される、完全長ヘパリンである。

ある態様では、固体基質の総表面積は、０．５－３ｍ^２の範囲である。

ある態様では、ビーズは、多糖類の、例えばヘパリン又は他の組成物の、付着に先立って、親水化されてもよい。ビーズを調製する可能な方法には、酸エッチング、プラズマ処理、及び、過マンガン酸カリウム等の強酸化剤にさらすこと、が含まれる。

ある態様では、吸着媒体は、中空糸膜の内径よりも大きいサイズである。

他の例では、吸着媒体は、Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） Ｍｉｃｒｏｂｉｎｄ（登録商標） Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｌｔｅｒのフィルタ又は濾過デバイスに類似の材料を含んでいるが、これは、病原体が人体に侵入する際にコロニー形成に使用するヒト細胞上の受容体を模倣した分子受容体部位でコーティングされたマイクロビーズを、体液が通過できるようにする、フィルタである。吸着媒体は、共有結合で固定化されたヘパリン又はヘパラン硫酸を用いるフレキシブルなプラットフォームであり、その特有の結合能力を利用するためである。例えば、米国特許第８６６３１４８号明細書、米国特許第８７５８２８６号明細書、又は米国特許第９１７３９８９号明細書を参照すると、これらは、少なくとも１つの多糖類の吸着剤、又は固定化されたヘパリンを開示している。それらの特許の各々は、参照により本明細書に組み込まれる。

他の例では、例えば、吸着媒体は、ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔ社のＣｙｔｏＳｏｒｂのような生体適合的な吸着ビーズ技術を例とする、サイトカインを循環血液から取り除くための体外式血液吸着フィルタデバイスと、類似の材料であってよい。ＣｙｔｏＳｏｒｂの血液吸着ビーズは、生体適合的なポリビニル－ピロリドンコーティングを有する、ポリスチレン－ジビニルベンゼン多孔質粒子（平均粒径４５０μｍ、孔径０．８－５ｎｍ、表面積８５０ｍ^２／ｇ）である。例えば、ポリスチレン－ジビニルベンゼン共重合体及びポリビニル－ピロリドン重合体を備える組成物を使用する方法を主張する、米国特許第８６４７６６６号明細書を参照のこと。

一実施形態では、本開示は、デバイスであって、該デバイスは、濾過媒体を備え、該濾過媒体は、（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせを含む、デバイスを提供する。

ここで図１に目を向けると、そこで示されているように、本開示のデバイス１００の一実施形態は、濾過媒体を収容又は保持するカラム、ハウジング又は容器であって、該濾過媒体は、中空糸膜と吸着媒体の組み合わせを含む。この実施形態では、デバイス１００は、第１端１０１と、中空糸膜１０６を収容する実質的に円筒形の部分１０２と、第２端１０８と、を有する。血液がデバイス１００を通る間、血液又は体液の全体は、ルアー接続装置のような接続装置又はアダプタ１１０を通ってデバイス１００に入る。体液は、このデバイスを時計回りに通過する場合もあれば、又は反時計回りに通過する場合もある。図１に示されているように、該デバイスは、第１エンドキャップ１１５ａ及び第２エンドキャップ１１５ｂを有する。この構成では、吸着媒体１４５ａは、第１エンドキャップ１１５ａと円筒形の部分１０２の間で、デバイスの部分１２２ａ内に収容されている。図示されているように、デバイス１００は、第１吸着媒体１４５ａと、中空糸膜１０６と、第２吸着媒体１４５ｂと、を含み、ここで、中空糸膜１０６は、第１吸着媒体１４５ａと第２吸着媒体１４５ｂに挟まれている。吸着媒体１４５ａ及び１４５ｂは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

ハウジング又はデバイス１００は、流体を（例えば、血液又は体液の全体を）第１吸着媒体１４５ａと、中空糸膜１０６と、第２吸着媒体１４５ｂと、を通って（１０１から１０８に向かう矢印の方向に）流すように、流体のための入口ポート１１０及び出口ポート１５２を有する。ある態様では、第１吸収媒体１４５ａは、又は、その代わりに第２吸着媒体１４５ｂは、オプションであり得る。この構成においては、１２２ａ又は１２２ｂは省略され、かつ、該デバイスは１つのみの吸着媒体部分を有する。

ある態様では、第１吸着媒体１４５ａ及び第２吸着媒体１４５ｂは、同一の材料であり、例えば、ヘパリンでコーティングされたビーズである。

ある態様では、第１吸着媒体１４５ａ及び第２吸着媒体１４５ｂは、異なる材料である。例えば、ビーズは異なる多糖類コーティング又は異なる多糖類の組み合わせを有し得る。

ある態様では、スクリーニングフィルタ又は保持フィルタ１５８ａは、第１端１０１で、中空糸１０６と吸着媒体１４５ａの間に配置される。同様に、スクリーニングフィルタ又は保持フィルタ１５８ｂは、第２端１０８で、中空糸１０６と吸着媒体１４５ｂの間に配置される。

ある態様では、第１エンドキャップ１１５ａ及び第２エンドキャップ１１５ｂは、デバイスの体液入口１１０及び／又は体液出口１５２のためのアタッチメントを有する。ある態様では、アタッチメントは、ルアーフィッティングである。デバイスの体液入口１１０及び体液出口１５２が図示されているが、代替的な態様では、体液は、体液入口１５２及び体液出口１１０と、逆方向にデバイスを流れる場合もある。

ある態様では、第１吸着媒体１４５ａは、保持プレート１５８ａ、１６０ａの組の間に配置される。同様に、ある態様では、第２吸着媒体１４５ｂは、保持プレート１５８ｂ、１６０ｂの組の間に配置される。

ある態様では、保持プレートの組は、スクリーニング用基質又は多孔質基質である。

ある態様では、第１エンドキャップ１１５ａは、穴１１２ａを備える。

ある態様では、第２エンドキャップ１１５ｂは、穴１１２ｂを備える。

ある態様では、デバイスは、第１エンドキャップ１１５ａ及び第２エンドキャップ１１５ｂを有し、濾過媒体は、それらの間に、１４５ａ、１０６、１４５ｂの間に、配置される。代替的な実施形態では、１４５ａ又は１４５ｂのいずれかが省略される。

ある態様では、デバイスは、保持プレートとポッティング材の間にギャップ１７０ａ及び１７０ｂを有する。

ある態様では、デバイスは、媒体充填ポート１８２を有する。

ここで、図２に目を向けると、本開示は、透析器に直接的に取付けられるデバイス２００を提供する。換言すれば、ある態様では、デバイス２００は、取付けられる際、市販の透析器が図１のデバイス１００と同様に機能することを可能にする。例えば、市販の透析器は、典型的には、ポリスルホン（ＰＳｆ）、変性セルロース、又はエチレン－ビニルアルコール共重合体（ＥＶＡＬ）等で作製された中空糸膜を含む。デバイス２００は、透析器の上又は下のいずれかに直接的に取付けられてもよいし、又は、２つのデバイスでもって透析器の上下両方に直接的に取付けられさえしてもよい。

図２は、吸着媒体を収容するカラム、ハウジング又は容器である、本開示のデバイス２００を示している。この実施形態では、デバイス２００は、第１端２０１と、吸着媒体２４５を収容する部分２２２と、第２端２０８と、を有する。血液がデバイス２００を流れる間、血液又は体液の全体は、第１端２０１で、ルアー接続装置（例えば、雄アダプタ）のような接続装置又はアダプタ２１０を通ってデバイス２００に入る。図２で示されているように、該デバイスは、第１エンドキャップ２１５ａ及び第２エンドキャップ２１５ｂを有する。この構成では、吸収媒体２４５は、第１エンドキャップ２１５ａと円筒形の部分２２２の間に収容されている。

ある態様では、スクリーニングフィルタ又は保持フィルタ２５８ａは、第１端２０１で、吸着媒体２４５の間に配置される。同様に、スクリーニングフィルタ又は保持フィルタ２５８ｂは、第２端２０８で、吸着媒体２４５の間に配置される。

ある態様では、第１エンドキャップ２１５ａ及び第２エンドキャップ２１５ｂは、デバイスの体液入口２１０及び／又は体液出口２５２のためのアタッチメントを有する。ある態様では、アタッチメントは、ルアーフィッティングである。デバイスの体液入口２１０及び体液出口２５２が図示されているが、代替的な態様では、体液は、体液入口２５２及び体液出口２１０と、逆方向にデバイスを流れる場合もある。

ある態様では、吸着媒体２４５は、保持プレート２５８ａ、２５８ｂの組の間に配置される。

ある態様では、保持プレートの組は、スクリーニング用基質又は多孔質基質である。

ある態様では、第１エンドキャップ２１５ａは、穴２１２ａを備える。

ある態様では、第２エンドキャップ２１５ｂは、穴２１２ｂを備える。

ある態様では、デバイスは、オプションとして、媒体充填ポート２８２を有する。

ある態様では、デバイスは、血液透析、血液濾過、腎代替療法（ＲＲＴ）、血液灌流、及び／又は糖衣置換療法（ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）、から成る群から選択される要素である治療法のために用いられる。

本開示のデバイス及び方法は、透析器に加え、体外式膜型人工肺、体外式ＣＯ_２除去器（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ＣＯ_２ ｒｅｍｏｖａｌ：ＥＣＣＯ_２Ｒ）、及び体外式肝臓補助器、のような体外式臓器補助デバイス（ＥＣＯＳ）と組み合わせて用いられ得る。

ある態様では、デバイスは、急性腎障害（ＡＫＩ）のために、又は血流感染又は他の炎症状態に罹患している患者のために、用いられる。

ある態様では、中空糸は、腎毒素（ｒｅｎａｌ ｔｏｘｉｎ）を除去し、一方、吸着媒体は、病原体と、炎症性分子と、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）と、毒素と、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）と、タンパク質結合尿毒症毒素と、他の敗血症性メディエータと、を除去する。

（比較例１）
透析血液回路を、市販の透析器を用いて構築する。血液及び透析器の透析液の側の両方を、５００ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用い、２００ｍｌ／分の流量でプライミングする。その後、尿素及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を備える哺乳類血液のテストサンプルが、該システムを通過させられる。相当量の尿素が透析器によって除去されるが、しかしながら、ＭＲＳＡは血液中に残存する。血液サンプルが該血液回路を数回通過した後には、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及びＩＬ－１５等の炎症性メディエータ、ならびに、ＩＬ－８及びＧＲＯ－α等のケモカインが、該血液サンプル中の濃度の上昇を示す。

（比較例２）
透析血液回路を、Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） Ｍｉｃｒｏｂｉｎｄ（登録商標） Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｌｔｅｒを用いて構築する。血液及びＳｅｒａｐｈ（登録商標）を備える血液濾過デバイスの透析液の側の両方を、５００ｍｌのＰＢＳを用いて、２００ｍｌ／分の流量でプライミングする。その後、尿素及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を備える哺乳類血液のテストサンプルが、該システムを通過させられる。ＭＲＳＡのみが該サンプルから除去され、尿素は血液サンプル中に残存する。

（実験例１）
透析血液回路を、市販の透析器及びＳｅｒａｐｈ（登録商標） Ｍｉｃｒｏｂｉｎｄ（登録商標） Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｌｔｅｒを用いて構成する。血液及びこの透析器とフィルタの組み合わせの透析液の側の両方を、５００ｍｌのＰＢＳを用いて、２００ｍｌ／分の流量でプライミングする。相当量の尿素が透析器によって除去され、かつ、ＭＲＳＡがＳｅｒａｐｈ（登録商標）のフィルタによって除去される。血液サンプルが該血液回路を数回通過した後には、炎症性メディエータは、該血液サンプル中に全く存在しない。

（比較例３）
第１の血液回路では、該血液回路は、組み合わせて用いられる（ｉ）Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） Ｍｉｃｒｏｂｉｎｄ（登録商標） Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｌｔｅｒ及び（ｉｉ）市販の透析器デバイスという２つのデバイスを直列に有する。第２の血液回路では、本発明のデバイスが、Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） Ｍｉｃｒｏｂｉｎｄ（登録商標） Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｌｔｅｒと透析器（中空糸膜）の組み合わせである単一のデバイスとして用いられる。２つのカラムの技術（回路１）を本発明の第２の血液回路（Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） Ｍｉｃｒｏｂｉｎｄ（登録商標） Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｌｔｅｒ＋透析器の中空糸膜）に組み合わせ、単一のカラムにすることにより、幾つかの有利な点が実現される。本発明の単一のカラムは、追加的なカラムのエンドキャップ２つの必要を排除することによって、血液量を減少させる。各カラムは、単独では２つのエンドキャップを有するが、これは体積を取るものであり、かつ、最初の血液回路内を直列に走ることは、４つのエンドキャップが存在することを意味する。本発明のハイブリッドなデバイスは、エンドキャップを２つのみ必要とし、従って、総血液量は少なくなる。

例えば、推定として、血液回路１（Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） Ｍｉｃｒｏｂｉｎｄ（登録商標） Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｌｔｅｒ＋透析器）内の総血液量は、約２５０ｍＬと推定される。Ｓｅｒａｐｈ（登録商標）のエンドキャップの各々の血液量は、約２５ｍＬであり、透析器のエンドキャップは、約５ｍＬである。従って、すべてのエンドキャップを血液回路１に組み合わせることにより、使用中にその容量を充填するためには約６０ｍＬの血液が必要であると推定される。

対照的に、本発明のハイブリッドなデバイスは、エンドキャップが２つ少ない（Ｓｅｒａｐｈ（登録商標）から１つ少なく、かつ、透析器から１つ少ない）ため、３０ｍＬと推定される。この結果、治療の間に患者から除去される血液はより少なくなり、より安全なデバイスとなる。体外式セッションの開始時、治療の最初の数分間の間に血液が「失われる」ことによってしばしば発生する低血圧イベントも、血液の量がより少ないことにより、発生数がより少なくなる可能性がある。

Ｓｅｒａｐｈ（登録商標）の血液フィルタは、透析器の上流に位置していてもよいし、又は下流に位置していてもよいが、Ｓｅｒａｐｈ（登録商標） Ｍｉｃｒｏｂｉｎｄ（登録商標） Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｌｔｅｒを透析器の直上流で使用することにより、微小凝固血液が透析器の中空糸膜に侵入し、それを閉塞させることを防止するデプスフィルタとして機能しつつ、一方では、透析器内での血液凝固を防止するよう機能することも可能な抗血栓性表面を提供しもする。これにより、透析器の最大効率での稼働を維持し、かつ、ヘルスケアワーカーの関与を必要とするアラームを防止しもする。病原体を除去するための小型Ｓｅｒａｐｈ（登録商標）カートリッジの定期的又は間歇的な予防的使用を介して、安全性は向上し、それによって、慢性透析患者間での死亡原因の第２位である重篤な血流感染／敗血症を防止することができる。

当業者であれば、上の説明は網羅的なものではないこと、及び、開示された主題の態様は、上で具体的に開示された以外で実施され得ること、は容易に理解できるだろう。実際、開示された主題の実施形態は、当業者にとっては既知であるか、又は当業者によって後に開発される、本明細書で提供された機能的説明から適用可能な任意のシステム、構造、デバイス、及び／又はソフトウェアを用いて、ハードウェア及び／又はソフトウェア内で実施され得る。

本出願において、特に断りのない限り、単数形の使用は複数形を包含し、かつ、「又は（ｏｒ）」及び「及び（ａｎｄ）」の別個の使用は、もう一方を含む、すなわち「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を含む。さらに、「含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「有し（ｈａｖｉｎｇ）」という単語、及び「含み（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「有する（ｈａｓ）」、又は「有される（ｈａｄ）」等の他の態は、「備えて（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同じ効果を有することが意図されており、従って、限定するものとして理解されるべきではない。

本明細書に記載のいかなる範囲も、端点及び端点間のすべての値を含むものと理解されたい。「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「本質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、「付近（ｎｅａｒ）」、又は同様の表現は、いつも特定の値と組み合わせて使用され、特に明示的な断りのない限り、その値の１０％までの変動、及び、その値の１０％を包含する変動、が意図されている。

従って、本開示に従って、バッチ処理を実施する体外式血液治療システム及び方法が提供されることは明らかである。本開示により、多くの代替、修正、及び変形が可能になる。本発明の原理の適用を説明するために、特定の例が図示され、かつ詳細に記述されてきた一方で、本発明はそれらの原理を逸脱することなく、他のやり方で具現化され得るということを、理解されたい。例えば、開示された特徴は、組み合わせられ、並べ直され、省略されるなどして、追加的な実施形態を提供し得る。一方で、特定の開示された特徴が、他の特徴の対応する使用なく、有利に使用されることもある。従って、出願人は、本発明の精神及び範囲の内にあるそれらの代替、修正、等価物、及び変形のすべてを包含することを意図する。本開示を通じて言及された文献すべては、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (43)

1. 濾過媒体であって、中空糸膜と吸着媒体の組み合わせを備える、濾過媒体。
2. 前記中空糸膜は、ポリマーで作製される、請求項１に記載の濾過媒体。
3. 前記ポリマーは、ポリプロピレン、ポリエチレンイミン処理ポリアクリロニトリル（ＡＮ６９）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、セルローストリアセテート（ＣＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される要素である、請求項２記載の濾過媒体。
4. 吸着媒体は、表面コーティングされた固体基質である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の濾過媒体。
5. 前記表面コーティングは、ヘパリン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、シアル酸、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される要素である、請求項４に記載の濾過媒体。
6. 前記表面コーティングは、モノクローナル抗体、タンパク質、炭水化物、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される要素である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の濾過媒体。
7. 前記吸着媒体の表面積は、約５ｍ^２と約５０ｍ^２の間である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の濾過媒体。
8. 前記吸着媒体の表面積は、約１０ｍ^２と約２０ｍ^２の間である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の濾過媒体。
9. 前記吸着媒体は、前記中空糸膜の内径よりも大きいサイズである、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の濾過媒体。
10. 前記吸着媒体は、ビーズである、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の濾過媒体。
11. デバイスであって、前記デバイスは、濾過媒体を備え、前記濾過媒体は、（ｉ）中空糸膜と（ｉｉ）吸着媒体の組み合わせを含む、デバイス。
12. 前記デバイスは、第１エンドキャップ及び第２エンドキャップを有し、前記濾過媒体は、それらの間に配置される、請求項１１に記載のデバイス。
13. 前記濾過媒体は、第１吸着媒体部分、中空糸膜部分、及び第２吸着媒体部分のサンドイッチ構成であり、前記中空糸膜は、前記第１吸着媒体部分と前記第２吸着媒体部分の間に挟まれている、請求項１１に記載のデバイス。
14. 前記第１吸着媒体及び前記第２吸着媒体は、同一の材料である、請求項１３に記載のデバイス。
15. 前記第１吸着媒体及び前記第２吸着媒体は、異なる材料である、請求項１３に記載のデバイス。
16. 前記中空糸膜は、ポリマーで作製される、請求項１１ないし１５のいずれか一項に記載のデバイス。
17. 前記ポリマーは、ポリプロピレン、ポリエチレンイミン処理ポリアクリロニトリル（ＡＮ６９）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、セルローストリアセテート（ＣＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される要素である、請求項１１ないし１６のいずれか一項に記載のデバイス。
18. 吸着媒体は、表面コーティングされた固体基質である、請求項１１ないし１７のいずれか一項に記載のデバイス。
19. 前記表面コーティングは、ヘパリン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、シアル酸、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される要素である、請求項１８に記載のデバイス。
20. 前記表面コーティングは、モノクローナル抗体、タンパク質、炭水化物、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される要素である、請求項１８ないし１９のいずれか一項に記載のデバイス。
21. 前記吸着媒体の表面積は、約５ｍ^２と約５０ｍ^２の間である、請求項１１ないし２０のいずれか一項に記載のデバイス。
22. 前記吸着媒体の表面積は、約１０ｍ^２と約２０ｍ^２の間である、請求項１１ないし２１のいずれか一項に記載のデバイス。
23. 前記吸着媒体は、前記中空糸膜の内径よりも大きいサイズである、請求項１１ないし２２のいずれか一項に記載のデバイス。
24. スクリーニングフィルタ又は保持フィルタが、前記中空糸と前記吸着媒体の間に配置される、請求項１１ないし２３のいずれか一項に記載のデバイス。
25. 前記第１エンドキャップ及び前記第２エンドキャップは、前記デバイスの体液入口及び／又は体液出口のためのアタッチメントを有する、請求項１２ないし２４のいずれか一項に記載のデバイス。
26. 前記アタッチメントは、ルアーフィッティングである、請求項２５に記載のデバイス。
27. 前記第１吸着媒体部分は、保持プレートの組の間に配置される、請求項１３ないし２６のいずれか一項に記載のデバイス。
28. 前記保持プレートの組は、スクリーニング用基質又は多孔質基質である、請求項２７に記載のデバイス。
29. 前記第２吸着媒体部分は、保持プレートの組の間に配置される、請求項１３ないし２６のいずれか一項に記載のデバイス。
30. 前記保持プレートの組は、スクリーニング用基質又は多孔質基質である、請求項２９に記載のデバイス。
31. 前記第１エンドキャップは、穴を備える、請求項１２ないし２８のいずれか一項に記載のデバイス。
32. 前記第２エンドキャップは、穴を備える、請求項１２ないし３１のいずれか一項に記載のデバイス。
33. 前記デバイスは、透析器又は他の臓器補助デバイスに対して取付けられる、請求項１１ないし３２のいずれか一項に記載のデバイス。
34. 前記デバイスは、血液透析、血液濾過、腎代替療法（ＲＲＴ）、血液灌流、及び／又は糖衣置換療法、から成る群から選択される要素である治療法のために用いられる、請求項１１ないし３３のいずれか一項に記載のデバイス。
35. 前記デバイスは、急性腎障害（ＡＫＩ）のために、又は血流感染又は他の炎症状態に罹患している患者のために、用いられる、請求項１１ないし３３のいずれか一項に記載のデバイス。
36. 前記中空糸は、腎毒素を除去し、一方、前記吸着媒体は、病原体と、炎症性分子と、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）と、毒素と、タンパク質結合尿毒症毒素と、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）と、他の敗血症性メディエータと、を除去する、請求項１１ないし３３のいずれか一項に記載のデバイス。
37. 透析器を使用中の患者の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、透析後の体液を吸着媒体に接触させることを備え、前記吸着媒体は、表面コーティングされた固体基質を備える、方法。
38. 前記表面コーティングは、ヘパリン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、シアル酸、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される要素である、請求項３７に記載の方法。
39. 前記表面コーティングは、モノクローナル抗体、タンパク質、炭水化物、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される要素である、請求項３７ないし３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記吸着媒体の表面積は、約５ｍ^２と約５０ｍ^２の間である、請求項３７ないし３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記吸着媒体の表面積は、約１０ｍ^２と約２０ｍ^２の間である、請求項３７ないし４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記吸着媒体は、上流に位置する中空糸膜の内径よりも大きいサイズである、請求項３７ないし４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記吸着媒体は、ビーズである、請求項３７ないし４２のいずれか一項に記載の方法。

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