KR20230166107A - 여과 매체 - Google Patents

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KR20230166107A
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KR
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adsorption
medium
media
hollow fiber
fiber membrane
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KR1020237037071A
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English (en)
Inventor
로버트 에스. 워드
케이트 알. 멕크레아
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엑스테라 메디컬 코퍼레이션
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Publication date
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Abstract

본 개시 내용은 (i) 중공사 막과 (ii) 흡착 매체의 조합을 포함하는 여과 매체를 제공한다. 본 개시 내용은 (i) 중공사 막과 (ii) 흡착 매체의 조합을 포함하는 여과 매체를 포함하는 장치를 추가로 제공한다.

Description

여과 매체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 6일 출원된 미국 가출원 번호 63/171,476에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원의 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
ExThera Medical제인 Seraph® 100은 혈류 감염 중에 병원균을 감소시키기 위한 CE 인증 장치이다. Seraph® 100을 사용한 치료는 체외 필터를 통과할 때마다 들어오는 환자 혈액에서 병원균을 34 내지 99% 이상 제거할 수 있다. 만성 투석과 지속적인 신장 대체 요법에 사용되는 전형적인 혈류량에서는 단 몇 시간의 치료만으로도 환자의 혈류량이 크게 감소한다.
최근, Seraph® 100이 기계적 환기 및 혈관수축제 지원이 필요한 사례의 2019 코로나바이러스 질환에서 혈역학적 안정성을 개선하는 것으로 입증되었다. COVID-19 승압제 용량 치료에서, Seraph® 100 치료 후 체온, 인터루킨-6 및 C 반응성 단백질 수치가 감소하였다. 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 바이러스혈증이 검사를 받은 환자에게서 확인되었고 치료가 완료되면서 사라졌다. (SW Olson et al., Crit Care Explor, (8); 2020 Aug 참조). COVID-19 환자에 대한 치료 장려로 인해 Seraph® 100은 호흡기 영향을 받은 COVID-19 환자 치료용으로 FDA로부터 긴급 사용 승인(EUA)을 받았다.
현재까지 이루어진 진전에도 불구하고, 급성 신장 손상(AKI) 환자 또는 혈류 감염이나 기타 염증 상태로 고통받는 환자를 치료하기 위한 새로운 여과 매체가 필요하다. 본 개시 내용은 이러한 요구를 충족하고 다른 이점도 제공한다.
개요
일 실시양태에서, 본 개시 내용은 (i) 중공사 막(hollow fiber membrane)(들) 및 (ii) 흡착 매체(adsorption media)의 조합을 포함하는 여과 매체(filtration media)를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시 내용은 (i) 중공사 막(들) 및 (ii) 흡착 매체의 조합을 포함하는 여과 매체를 포함하는 장치를 제공한다.
특정 예에서, (i) 중공사 막(들)과 (ii) 흡착 매체의 조합은 체외 장치를 통과하는 환자의 혈액 부피량을 줄여 환자의 안전을 향상시킨다. 또한, 투석기 내 중공사 막 뒤 또는 하류에 헤파린 처리된 매체와 같은 흡착 매체를 배치함으로써 투석기에 의해 유발되는 모든 염증(예를 들어, 세포 활성화 또는 염증 매개체의 방출)이 감소되거나 제거된다. 또한, (i) 중공사 막(들)과 (ii) 흡착 매체를 단일 하우징 또는 장치에 결합하면 환자의 혈액이 노출되는 하우징 표면적의 총량이 감소하여 잠재적으로 이물질 면역 반응을 감소시킬 것이다. 또, 기술을 하나의 장치에 결합하면 튜브가 덜 필요하므로 혈액량과 튜브 표면적에 대한 노출이 추가적으로 줄어든다. 마지막으로, 두 기술을 하나의 장치에 결합하면 두 장치의 공기를 적절히 제거할 필요 없이 하나의 장치에서만 공기를 제거하면 되므로 프라이밍이 단순화된다. 이로서 설정이 단순화되고 공기 색전증의 위험이 줄어든다.
이러한 측면과 다른 측면, 목적 및 실시양태는 다음의 상세한 설명과 도면을 통해 더욱 명확해질 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시양태를 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 실시양태를 도시한다.
상세한 설명
체외 순환을 위한 혈액 회로는 일반적으로 환자로부터 혈액을 채취하기 위한 이중 또는 다중 루멘 바늘 또는 동맥측 천자 바늘을 갖는 동맥혈 회로, 혈액을 환자에게 돌려보내기 위해 끝에 정맥측 천자 바늘을 갖는 정맥 혈액 회로, 및 동맥혈 회로와 정맥혈 회로 사이 필터를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 개시 내용은 (i) 중공사 막(들) 및 (ii) 흡착 매체의 조합을 포함하는 여과 매체를 제공한다. 본 발명의 여과 매체, 방법 및 장치는 혈액 투석 및 혈액 여과에 사용되는 것과 같은 혈액 정화 기술에 사용된다. 예를 들어, 가요성 튜브와 여과 장치로 구성된 혈액 회로가 본원에 개시된 여과 매체를 통해 대상체의 혈액을 체외 순환시키기 위해 사용된다.
본 개시 내용의 여과 매체를 갖는 혈액 회로는 혈액 투석, 혈액 여과, 또는 연속적 또는 간헐적 신장 대체 요법(RRT)에 사용될 수 있다. 이 장치는 혈액을 저장하고 보관하는 혈액 은행 환경에서도 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 동맥혈 회로, 여과 매체 및 정맥혈 회로는 가요성 튜브를 통해 연결되고, 환자로부터 제거된 혈액은 가요성 튜브를 통해 장치 및 여과 매체와 접촉하게 된다.
대상체의 혈액은 동맥혈 회로를 통해 대상체의 신체 내부에서 외부로 제거된 후 혈액 회로로 도입된다. 그런 다음 혈액은 혈액 회로의 가요성 튜브를 통해 분리 매체를 포함하는 장치(들)로 흐른다.
일 실시양태에서, 본 개시 내용은 (i) 중공사 막(들) 및 (ii) 흡착 매체의 조합을 포함하는 여과 매체를 제공한다. 매체를 통과한 후 여과 매체로부터 배출되는 혈액은 요독 물질, 병원체, 염증성 분자, 병원체 관련 분자 패턴(PAMP), 손상 관련 분자 패턴(DAMP), 독소, 단백질 결합 요독 독소, 기타 패혈증 매개체 및/또는 순환 종양 세포(CTC)의 농도가 감소된 혈액으로서 예를 들어 정맥혈 회로를 통해 대상체의 신체 외부에서 내부로 되돌아간다.
본 개시 내용의 여과 매체는 요독 물질, 병원체 및 염증 분자를 감소시키는 데 유용하며, 급성 또는 만성 신장 손상(AKI) 환자에게 적용될 수 있어서, AKI 또는 만성 신장 질환 환자의 혈액 내 요독 독소 및/또는 염증 분자의 농도를 감소시킬 수 있다.
본 개시 내용의 여과 매체는 보통 (i) 중공사 막(들) 및 (ii) 혈액은 통과시키지만 독소, 병원체 및 기타 유해 물질을 흡착하는 흡착 매체를 포함한다. 중공사 막은 복수의 중공사 막일 수 있다.
특정 측면에서, 중공사 막은 중합체로 만들어진다. 적합한 중합체에는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌이민 처리된 폴리아크릴로니트릴(AN69), 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA), 폴리설폰(PSf), 폴리에테르설폰(PES), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 셀룰로오스 트리아세테이트(CA), 폴리아크릴로니트릴(PAN), 에틸렌 비닐 알코올(EVOH), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 및 이들의 조합이 포함되나 이들에만 제한되지 않는다. 중공사 막은 인공 투석, 혈액 여과, 혈장 분리 등에 사용된다.
중공사 막은 혈액 친화성일 수 있다. 특정 측면에서, 중공사 막은 폴리설폰으로 구성된 중합체, 또는 폴리설폰과 폴리비닐피롤리돈과 같은 다른 중합체의 혼합물을 포함한다. 중합체 조합은 함께 방사될 수 있거나 중공사 막을 코팅하는 데 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 중공사 막의 두께는 약 0.01 mm 내지 약 5 mm, 예컨대 약 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1 mm, 1.1 mm, 1.2 mm, 1.3 mm, 1.4 mm, 1.5 mm, 1.6 mm, 1.7 mm, 1.8 mm, 1.9 mm, 2 mm, 2.1 mm, 2.2 mm, 2.3 mm, 2.4 mm, 2.5 mm, 2.6 mm, 2.7 mm, 2.8 mm, 2.9 mm, 3 mm, 3.1 mm, 3.2 mm, 3.3 mm, 3.4 mm, 3.5 mm, 3.6 mm, 3.7 mm, 3.8 mm, 3.9 mm, 4 mm, 4.1 mm, 4.2 mm, 4.3 mm, 4.4 mm, 4.5 mm, 4.6 mm, 4.7 mm, 4.8 mm, 4.9 mm 및/또는 5 mm이다. 특정 측면에서, 중공사 막은 하우징, 용기 또는 장치에 삽입되는 중공사 막형 모듈로 사용된다.
특정 측면에서, 중공사 막은 하우징, 예를 들어 중공사 막 컬럼으로서 원통형 하우징에 삽입된 다수의 단~중 길이의 중공사 막으로 구성된 중공사 막 다발에 포함된다.
특정 측면에서, 본 개시 내용은 (i) 중공사 막 및 (ii) 흡착 매체의 조합을 포함하는 여과 매체를 제공한다. (ii) 흡착 매체는 전형적으로 코팅된 기재이다. 흡착 매체에 적합한 기재는 중합체 비드, 입자 또는 패킹을 포함하는 비다공성 경질 비드, 망상 발포체, 경질 모놀리식 베드(예를 들어, 소결 비드 또는 입자로 형성됨), 직포 또는 부직포로 패킹된 컬럼, 원사나 충실 또는 중공 치밀(미세다공성이 아닌) 모노필라멘트 섬유로 패킹된 컬럼, 평평한 필름이나 치밀한 막으로 형성된 나선형으로 감긴 카트리지, 또는 혼합된 비드/직물 카트리지와 같은 매체의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 개시 내용에 사용하기에 적합한 기재는 초기에는 미세다공성이지만, 표면이 흡착 부위 생성 전, 도중 또는 후에 처리되는 경우, 예를 들어 종단(end-point) 부착 헤파린과 같은 다당류로 코팅되는 경우 본질적으로 비다공성이 되는 것이다.
특정 측면에서, 흡착 매체는 큰 압력 강하 및 높은 전단 속도를 방지하면서 혈액 또는 혈청에 높은 표면적을 제공하는 거대다공성 구조를 갖는다. 높은 압력 강하는 용혈로 인한 혈액 손상 가능성 외에도, 압력 강하에 반응하는 자동 차단 장치가 장착된 체외 회로를 차단할 수 있으므로 피해야 한다. 기재는 또한 예를 들어 나선형으로 감긴 구성의 치밀한 차단막의 형태를 취할 수도 있다. 특정 측면에서, 비다공성 필름의 표면은 헤파린, 헤파란 설페이트 또는 다른 흡착성 다당류를 헤파린, 헤파란 설페이트 또는 흡착성 다당류로부터 유래되지 않은 선택적 흡착기와 함께 막 표면에 결합시키는 것과 같은 코팅에 의해 개질된다.
특정 측면에서, 흡착 매체는 표면 코팅된 고체 기재이다. 적합한 표면 코팅은 헤파린, 폴리에틸렌이민(PEI), 시알산, 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 조합을 포함한다.
다른 특정 측면에서, 표면 코팅은 단클론 항체, 단백질, 탄수화물, 다당류 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 측면에서, 흡착 매체의 표면적은 약 5 ㎡ 내지 약 50 ㎡, 예컨대 약 10 ㎡ 내지 약 20 ㎡이다.
특정 측면에서, 여과 매체는 중공사 막과 흡착 매체의 조합을 유지하여 흐르는 혈액에서 운반되지 않도록('매체 이동 방지')하고, 기본적으로 모든 매체 표면을 통과하는 혈액의 흐름을 허용하도록 설계된 컬럼과 같은 용기 또는 하우징 내에 패키징되어 제공된다.
특정 측면에서, 흡착 매체는 비드(bead)이다.
특정 측면에서, 흡착 매체 기재는 고체 비드 또는 입자 형태이다. '비드'는 직면한 유속 및 압력 하에서 변형/압축에 저항할 수 있을 만큼 충분히 견고한 재료(예를 들어, 중합체 비드)로 만들어질 수 있다. 변형에 대한 저항성은 패킹층 접촉기(packed bed contactor)의 틈새 치수와 전체 자유 부피 및 그에 따른 낮은 압력 강하를 유지하는 데 유리하다. 패킹층의 치수 안정성은 혈액 세포가 여과되는 것을 방지하기 위해 충분한 비드 간 분리를 유지하는 데에도 중요하다. 대부분의 기재에 접근 가능한 기공이 거의 없기 때문에 흡착/결합 전에 흡착물이 기공으로 확산될 필요가 없다. 본 개시 내용의 흡착 부위는 주로 매질의 표면 상에 있고 따라서 주로 대류 수송에 의해 그 표면으로 전달되는 혈액 내의 흡착물에 접근 가능하도록 위치된다. 거칠기(roughness)는 예를 들어 헤파린의 이온 결합 또는 바람직하게는 공유 결합에 의해 결합 부위의 부착을 위한 표면적의 바람직한 증가를 생성하기 때문에 적합한 기재는 그 표면이 완벽하게 매끄러울 필요는 없다. 반면, 분자 차원의 접근 가능한 내부 기공은 흡착물이 결합 부위에 부착되기 전에 기공으로 확산될 필요성을 제거하기 위해 대부분 피해진다.
다양한 종류의 비드가 본 개시 내용에 사용될 수 있다. 적합한 비드는 본 방법에 사용하는 동안 변형/압축을 방지할 수 있을 만큼 충분한 크기와 강성을 갖고, 본 방법에 사용하기 위해 헤파린으로 코팅될 수 있을 만큼 충분한 표면적을 가지고 있다.
비드 또는 기타 고표면적 기재는 본질적으로 침출 가능한 불순물이 없는 유리, 세라믹 및 금속을 포함하는 천연 또는 합성 중합체 또는 비중합체 물질과 같은 다양한 생체적합성 물질로 제조될 수 있다. 일부 예시적인 중합체로 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌 또는 에틸렌과 다른 단량체의 공중합체, 폴리에틸렌 이민, 폴리프로필렌 및 폴리이소부틸렌이 포함된다. 유용한 기재의 예에는 비다공성 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)이 포함된다. 다른 적합한 비드는 선택적으로 가교된 폴리스티렌, 고밀도 및 저밀도 폴리에틸렌, 실리카, 폴리우레아 및 키토산이다.
이러한 비드를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 폴리에틸렌 비드 및 기타 폴리올레핀 비드는 중합체 합성 공정 중에 직접 생성되며 더 이상의 크기 감소 없이 사용될 수 있는 경우가 많다. 다른 중합체는 원하는 크기 분포와 모양의 비드를 만들기 위해 분쇄하거나 분무 건조되고 분류하거나 달리 가공해야 할 수도 있다.
특정 측면에서, 체외 혈액 여과를 위한 개별 비드 사이의 채널 또는 틈새 공간의 크기는 카트리지의 입구와 출구 사이의 고압 강하를 감소시키거나 제거하여 고유량 환경에서 개별 비드 사이의 혈액 세포의 안전한 통과를 허용하고 혈액 내 독소, 사이토카인 또는 병원체에 다당류 흡착제를 결합시키기 위한 적절한 간극 표면적(interstitial surface area)을 제공한다. 300 마이크론의 거의 구형 비드가 밀집된 패킹층에서, 적절한 간극 기공 크기는 직경 약 68 마이크론이다. 유용한 비드는 약 100 마이크론, 125 마이크론, 150 마이크론, 175 마이크론, 200 마이크론, 225 마이크론, 250 마이크론, 275 마이크론, 300 마이크론, 325 마이크론, 350 마이크론, 375 마이크론, 400 마이크론, 425 마이크론, 450 마이크론, 475 마이크론, 및/또는 500 마이크론과 같이 직경이 약 100 내지 500 마이크론을 초과하는 범위의 크기를 갖는다. 비드의 평균 크기는 150 내지 450 마이크론이다. 예를 들어, 평균 직경이 0.3 mm인 Polymer Technology Group(미국 버클리 소재)의 폴리에틸렌 비드가 적합하다. 간극 기공은 비드 크기의 함수이다. 사용을 위해 적합한 비드가 컬럼과 같은 용기에 수용된다.
특정 측면에서, 또 다른 적합한 형태의 기재는 망상형 발포체(reticulated foam)을 포함한다. 망상형 발포체는 개방형 셀을 가지며 예를 들어 폴리우레탄 및 폴리에틸렌으로 만들어질 수 있다. 제조 방법을 제어하여 기공 크기를 제어할 수 있다. 일반적으로, 망상형 발포체는 인치당 3 내지 100개의 기공을 가질 수 있으며 >66 c㎡의 표면적을 나타낼 수 있다.
특정 측면에서, 비드는 화학적 또는 물리적 수단을 통해 모놀리식 다공성 구조로 소결될 수 있다. 폴리에틸렌 비드는 카트리지에서 비드를 녹는점 이상으로 가열하고 압력을 가하여 소결할 수 있다. 생성된 간극 기공 크기는 동일한 크기의 소결되지 않은 비드 패킹층의 간극 기공 크기보다 약간 감소한다. 이러한 감소는 경험적으로 결정될 수 있으며 원하는 최종 간극 기공 크기를 생성하는 데 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 흡착 매체의 흡착 다당류는 공유 부착 또는 이온 부착을 비롯한 다양한 방법에 의해 고체 기재(예를 들어, 비드)의 표면에 결합될 수 있다. 흡착 매체는 고체 기재의 표면에 공유 결합된 헤파린을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 헤파린은 공유 종단 부착에 의해 고체 기재에 연결된다. 이 방법은 혈류에 유입될 수 있는 기재 표면으로부터의 헤파린 방출을 줄이거나 제거함으로써 장치의 안전성을 높인다. 헤파린이 혈액에 의해 침출되거나 혈액 속으로 침출되는 것은 출혈 및 헤파린 유발성 혈소판 감소증의 위험을 증가시킬 수 있으므로 피해야 한다. 고체 기재에 대한 헤파린과 같은 다당류의 공유 부착은 비공유 부착과 비교하여 고정된 분자의 표면 밀도 및 배향과 같은 매개변수의 더 나은 제어를 제공한다. 이들 매개변수는 고정된 탄수화물 분자에 대한 최적의 안티트롬빈 III, 사이토카인 또는 병원체 결합을 제공하기 위해 유리한 것으로 나타났다. 고체 기재의 헤파린 표면 농도는 보통 1 내지10 μg/c㎡의 범위이다. 공유적 종단 부착이란 헤파린과 같은 다당류가 헤파린 분자의 말단 잔기를 통해 고체 기재에 공유적으로 부착됨을 의미한다. 헤파린은 여러 지점에서 표면에 결합될 수도 있다. 그러나 종단 부착이 바람직하다.
특정 측면에서, 헤파린은 15 내지 25 kDa 범위의 평균 분자량, 예컨대 대략 21 kDa 이상의 평균 분자량을 갖는 전장 헤파린이다.
특정 측면에서, 헤파린은 1 내지 20 μg/c㎡, 예컨대 약 5 내지 15 μg/c㎡의 표면 농도를 갖는다.
특정 측면에서, 헤파린은 안정한 2차 아미노기를 통해 고체 기재에 공유적으로 부착된 전장 헤파린이다.
특정 측면에서, 고체 기재의 총 표면적은 0.5 내지 3 ㎡ 범위이다.
특정 측면에서, 비드는 헤파린 또는 기타 화합물과 같은 다당류의 부착 전에 친수화될 수 있다. 비드를 제조하는 가능한 방법에는 산 에칭, 플라즈마 처리 및 과망간산칼륨과 같은 강한 산화제에의 노출이 포함된다.
특정 측면에서, 흡착 매체는 중공사 막의 내부 직경보다 더 크게 치수화된다.
특정 측면에서, 흡착 매체는 Seraph® Microbind® Affinity Blood Filter의 필터 또는 여과 장치와 유사한 물질을 함유하며, 이들 필터는 체액이 병원체가 신체에 침입하였을 때 정착시키기 위해 사용되는 인간 세포에 대한 수용체를 모방하는 분자 수용체 부위로 코팅된 마이크로비드 위로 통과하도록 허용한다. 흡착 매체는 고유한 결합 능력을 위해 공유 결합되고 고정된 헤파린 또는 헤파란 설페이트를 사용하는 유연한 플랫폼이다. 예를 들어, 적어도 하나의 다당류 흡착제 또는 고정화된 헤파린을 개시하는 미국 특허 번호 8,663,148, 8,758,286 또는 9,173,989(각각 참고로 원용됨)를 참조한다.
다른 특정 예에서, 흡착 매체는 예를 들어 생체적합성 흡착 비드 기술, 예를 들어 CytoSorb™, CytoSorbents™, Inc.와 같이 순환 혈액으로부터 사이토카인을 제거하기 위한 체외 혈액흡착 필터 장치와 유사한 재료일 수 있다. CytoSorb 혈액흡착 비드는 생체적합성 폴리비닐-피롤리돈으로 코팅된 폴리스티렌-디비닐벤젠 다공성 입자(평균 입자 직경 450 μm, 기공 직경 0.8 내지 5 nm, 표면적 850 ㎡/g)이다. 예를 들어, 폴리스티렌 디비닐 벤젠 공중합체 및 폴리비닐 피롤리돈 중합체를 포함하는 조성물을 사용하는 방법을 청구하는 미국 특허 번호 8,647,666를 참조한다.
일 실시양태에서, 본 개시 내용은 여과 매체를 포함하는 장치를 제공하며, 이 여과 매체는 (i) 중공사 막 및 (ii) 흡착 매체의 조합을 포함한다.
도 1을 참조하면, 여기에 도시된 바와 같이, 본 개시 내용의 장치(100)의 일 실시양태는 여과 매체를 포함하거나 보유하는 컬럼, 하우징 또는 용기일 수 있으며, 이 여과 매체는 중공사 막과 흡착 매체의 조합을 포함한다. 이 실시양태에서, 장치(100)는 제1 단부(101), 중공사 막(106)을 수용하는 실질적으로 원통형인 부분(102) 및 제2 단부(108)를 갖는다. 장치(100)를 통한 혈액 흐름 동안, 루어 연결(luer connection)과 같은 연결 또는 어댑터(110)를 통해 전혈 또는 체액(들)이 장치(100)에 유입된다. 체액은 이 장치를 통해 시계 방향 또는 반시계 방향으로 흐를 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 장치는 제1 단부 캡(115a)과 제2 단부 캡(115b)을 갖는다. 이러한 구성에서, 제1 단부 캡(115a)과 원통형 부분(102) 사이에 흡착 매체(145a)가 장치(122a)의 일부에 수용된다. 도시된 바와 같이, 장치(100)는 제1 흡착 매체(145a), 중공사 막(106) 및 제2 흡착 매체(145b)를 포함하며, 여기서 중공사 막(106)은 제1 흡착 매체(145a)와 제2 흡착 매체(145b) 사이에 샌드위치된다. 흡착 매체(145a 및 145b)는 동일하거나 상이할 수 있다.
하우징 또는 장치(100)는 유체(예를 들어, 전혈 또는 체액)가 제1 흡착 매체(145a), 중공사 막(106) 및 제2 흡착 매체(145b)를 흐르게 하기 위한 유체용 입구 포트(110) 및 출구 포트(152)를 갖는다(화살표 101에서 108 방향). 특정 측면에서, 제1 흡수 매체(145a) 또는 대안적으로 제2 흡착 매체(145b)는 선택적일 수 있다. 이 구성에서는 (122a) 또는 (122b)가 생략되고 장치에는 흡착 매체 부분이 1개만 있다.
특정 측면에서, 제1 흡착 매체(145a) 및 제2 흡착 매체(145b)는 헤파린 코팅된 비드와 같이 동일한 재료이다.
특정 측면에서, 제1 흡착 매체(145a)와 제2 흡착 매체(145b)는 서로 다른 재료이다. 예를 들어, 비드는 상이한 다당류 코팅 또는 상이한 다당류 조합을 가질 수 있다.
특정 측면에서, 스크린 또는 정체 필터(158a)는 제1 단부(101)에서 중공사(106)와 흡착 매체(145a) 사이에 배치된다. 유사하게, 스크린 또는 정체 필터(158b)는 제2 단부(108)에서 흡착 매체(145a)와 중공사(106) 사이에 배치된다.
특정 측면에서, 제1 단부 캡(115a) 및 제2 단부 캡(115b)은 장치의 체액 입구(110) 및/또는 출구(152)를 위한 부착부를 갖는다. 특정 측면에서 부착부는 루어 피팅이다. 장치의 체액 입구(110) 및 출구(152)가 도시되어 있지만, 대안적인 측면에서 체액은 유체 입구(152) 및 유체 출구(110)와 반대로 장치를 통해 흐를 수 있다.
특정 측면에서, 제1 흡착 매체(145a)는 한 쌍의 정체 플레이트(158a, 160a) 사이에 배치된다. 유사하게, 특정 측면에서, 제2 흡착 매체(145b)는 한 쌍의 정체 플레이트(158b, 160b) 사이에 배치된다.
특정 측면에서, 한 쌍의 정체 플레이트는 스크린 또는 다공성 기재이다.
특정 측면에서, 제1 단부 캡(115a)은 벤트(112a)를 포함한다.
특정 측면에서, 제2 단부 캡(115b)은 벤트(112b)를 포함한다.
특정 측면에서, 장치는 제1 단부 캡(115a)과 제2 단부 캡(115b) 사이에 여과 매체가 배치되는 (145a), (106), (145b)를 갖는다. 대안적인 실시양태에서는 (145a) 또는 (145b)가 생략된다.
특정양태에서, 장치는 정체 플레이트와 포팅 재료(potting material) 사이에 간격(170a, 170b)을 갖는다.
특정 측면에서, 장치는 매체 충전 포트(182)를 갖는다.
도 2를 참조하면, 본 개시 내용은 투석기에 직접 장착되는 장치(200)를 제공한다. 즉, 특정 측면에서, 장치(200)는 장착되었을 때 상업용 투석기가 도 1의 장치와 유사하게 기능하도록 허용할 것이다. 예를 들어, 상업용 투석기는 전형적으로 예를 들어 폴리설폰(PSf), 개질된 셀룰로오스 또는 에틸렌 비닐 알코올 공중합체(EVAL)로 만들어진 중공사 막을 포함한다. 장치(200)는 2개의 장치로 투석기 위 또는 아래, 심지어 투석기 위 및 아래 모두에서 투석기에 직접 장착될 수 있다.
도 2는 흡착 매체를 포함하는 컬럼, 하우징 또는 용기인 본 개시의 장치(200)를 도시한다. 이 실시양태에서, 장치(200)는 제1 단부 (201), 흡착 매체(245)를 수용하는 부분(222) 및 제2 단부(208)를 갖는다. 장치(200)를 통한 혈액 흐름 동안, 전혈 또는 체액은 루어 연결부(예를 들어, 수형 어댑터(male adaptor))와 같은 연결부 또는 어댑터(210)를 통해 제1 단부(201)에서 장치(200)로 들어간다. 도 2에 도시된 바와 같이, 장치는 제1 단부 캡(215a)과 제2 단부 캡(215b)을 갖는다. 이러한 구성에서, 제1 단부 캡(215a)과 원통형 부분(222) 사이에 흡수 매체(245)가 수용된다.
특정 측면에서, 스크린 또는 정체 필터(258a)는 제1 단부(201)에서 흡착 매체(245) 사이에 배치된다. 유사하게, 스크린 또는 정체 필터(258b)는 제2 단부(208)에서 흡착 매체(245) 사이에 배치된다.
특정 측면에서, 제1 단부 캡(215a) 및 제2 단부 캡(215b)은 장치의 체액 입구(210) 및/또는 출구(252)를 위한 부착부를 갖는다. 특정 측면에서 부착부는 루어 피팅이다. 장치의 체액 입구(210) 및 출구(252)가 도시되어 있지만, 대안적인 측면에서 체액은 유체 입구(252) 및 유체 출구(210)와 반대로 장치를 통해 흐를 수 있다.
특정 측면에서, 흡착 매체(245)는 한 쌍의 정체 플레이트(258a, 258b) 사이에 배치된다.
특정 측면에서, 한 쌍의 정체 플레이트는 스크린 또는 다공성 기재이다.
특정 측면에서, 제1 단부 캡(215a)은 벤트(212a)를 포함한다.
특정 측면에서, 제2 단부 캡(215b)은 벤트(212b)를 포함한다.
특정 측면에서, 장치는 선택적으로 매체 충전 포트(282)를 갖는다.
특정 측면에서, 장치는 혈액 투석, 혈액 여과, 신장 대체 요법(RRT), 혈액 관류 및/또는 글리코칼릭스 대체 요법(glycocalyx replacement therapy)으로 구성된 군으로부터 선택된 일원의 요법에 사용된다.
본 개시 내용의 장치 및 방법은 투석기 이외에, 체외 막 산소투여, 체외 CO2 제거[ECCO2R] 및 체외 간 지지체와 같은 다른 체외 장기 지지 장치(ECOS)와 조합하여 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 장치는 급성 신장 손상(AKI) 또는 혈류 감염 또는 기타 염증 상태를 앓고 있는 환자를 위해 사용된다.
특정 측면에서, 중공사는 신장 독소를 제거하는 반면, 흡착 매체는 병원체, 염증 분자, 병원체 관련 분자 패턴(PAMP), 손상 관련 분자 패턴(DAMP), 독소, 순환 종양 세포(CTC), 요독 독소에 결합된 단백질 및 기타 패혈증 매개체를 제거한다.
실시예
1. 비교예 1
투석 혈액 회로를 상업용 투석기에 설치하였다. 투석기의 혈액 및 투석액 측을 모두 500 ml의 인산염 완충 식염수(PBS)를 200 ml/분의 유속으로 프라이밍하였다. 그 후, 요소와 메티실린 내성 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)(MRSA) 박테리아를 포함하는 포유류 혈액의 시험 샘플을 시스템에 통과시켰다. 상당한 양의 요소가 투석기에 의해 제거될 수 있으나; MRSA는 혈액 속에 남는다. 혈액 샘플이 혈액 회로를 여러 번 통과한 후 IL-1β, TNF-α, IL-6 및 IL-15와 같은 염증 매개체와 IL-8 및 GRO-α와 같은 케모카인의 혈액 샘플 내 농도가 증가한 것으로 나타났다.
2. 비교예 2
투석 혈액 회로를 Seraph® Microbind® Affinity Blood Filter에 설치하였다. Seraph®을 포함하는 혈액 여과 장치의 혈액 및 투석액 측을 모두 500 ml의 PBS로 200 ml/분의 유속으로 프라이밍하였다. 그 후, 요소와 메티실린 내성 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)(MRSA) 박테리아를 포함하는 포유류 혈액의 시험 샘플을 시스템에 통과시켰다. MRSA만 샘플에서 제거되고 요소는 혈액 샘플에 남아 있었다.
3. 실험예 1
투석 혈액 회로를 상업용 투석기와 Seraph® Microbind® Affinity Blood Filter에 설치하였다. 투석기와 필터 조합의 혈액 및 투석액 측을 모두 500 ml의 PBS로 200 ml/분의 유속으로 프라이밍하였다. 상당량의 요소가 투석기에 의해 제거되고, MRSA가 Seraph® 필터에 의해 제거되었다. 혈액 샘플이 혈액 회로를 여러 번 통과한 후에는 혈액 샘플에 염증 매개체가 존재하지 않았다.
4. 비교예 3
제1 혈액 회로에는, 혈액 회로에 (i) Seraph® Microbind® Affinity Blood Filter와 (ii) 상업용 투석기 장치가 직렬로 결합하여 사용되는 두 개의 장치를 갖췄다. 제2 혈액 회로에는 Seraph® Microbind® Affinity Blood Filter와 투석기(중공사 막)가 결합된 단일 장치로 본 발명의 장치를 사용하였다. 두 컬럼(회로 1) 기술을 본 발명의 제2 혈액 회로(Seraph® Microbind® Affinity Blood Filter + 투석기 중공사 막)에 단일 컬럼으로 결합함으로써 몇 가지 이점이 실현된다. 본 발명의 단일 컬럼은 두 개의 추가적인 컬럼 단부 캡이 필요하지 않음으로써 혈액량을 감소시킨다. 각 컬럼에는 단독으로 두 개의 단부 캡이 있는데, 이는 부피를 차지하며 제1 혈액 회로에서 두 개의 컬럼을 직렬로 연결하면 4개의 앤드캡이 있음을 의미한다. 본 발명의 하이브리드 장치는 단지 두 개의 단부 캡만 필요하므로 총 혈액량이 적어진다.
예를 들어, 추정치로서 혈액 회로 1(Seraph® Microbind® Affinity Blood Filter + 투석기)의 총 혈액량은 약 250 mL로 추정된다. Seraph® 단부 캡 각각의 혈액량은 약 25 mL이고 투석기 단부 캡은 약 5 mL이다. 따라서, 혈액 회로 1의 모든 단부 캡을 합치면 사용 중 해당 용량을 채우는 데 약 60 mL의 혈액이 필요할 것으로 추정된다.
이에 반해, 본 발명의 하이브리드 장치는 2개의 단부 캡(Seraph에서 하나 적고 투석기에서 하나 적음)이 적기 때문에 약 30 mL로 추정된다. 이로 인해 치료 중에 환자에게서 혈액이 덜 제거되므로 더 안전한 장치이다. 혈액량이 적으면 치료 첫 수 분 내에 혈액 '손실'로 인해 체외 세션 시작 시 종종 발생는 저혈압 사건이 줄어들 수 있다.
Seraph® 혈액 필터는 투석기의 상류 또는 하류에 위치할 수 있긴 하지만, 투석기 바로 상류에 Seraph ® Microbind ® Affinity Blood Filter를 사용하면 미세 혈전이 투석기의 중공사 막으로 들어가 차단하는 것을 방지하면서 또한 투석기 내 응고를 방지하는 역할을 할 수 있는 항혈전 표면을 제공하는 심층 필터 역할을 한다. 이는 결과적으로 투석기가 최대 효율로 작동하도록 유지하고 의료 종사자의 개입이 필요한 경보를 방지할 것이다. 소형 Seraph 카트리지를 정기적 또는 간헐적으로 예방적으로 사용하여 병원균을 제거함으로써 만성 투석 환자의 두 번째 사망 원인인 심각한 혈류 감염/패혈증을 예방할 수 있고 따라서 안전성이 향상된다.
당업자는 위의 설명이 완전한 것이 아니며, 개시된 대상 측면이 위에서 구체적으로 개시된 것과 다르게 구현될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 실제로, 개시된 대상의 실시양태는 본원에 제공된 기능 설명으로부터 해당 기술 분야의 당업자에 의해 알려지거나 나중에 개발되는 시스템, 구조, 장치 및/또는 소프트웨어를 사용하여 하드웨어 및/또는 소프트웨어로 구현될 수 있다.
본 출원에서, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수형의 사용은 복수형을 포함하고, "또는"과 "및"의 별도 사용은 다른 것, 즉 "및/또는"을 포함한다. 또한, "포함하는" 또는 "갖는"이라는 용어뿐만 아니라 "포함한다", "포함된", "가지다" 또는 "갖다"와 같은 다른 형태의 사용은 "포함하는"과 동일한 효과를 갖도록 의도되며, 따라서 제한으로 이해되어서는 안 된다.
본원에 기술된 모든 범위는 종점과 종점 사이의 모든 값을 포함하는 것으로 이해하여야 할 것이다. "실질적으로", "대략", "본질적으로", "거의" 또는 유사한 언어가 특정 값과 함께 사용될 때마다 이는 달리 명시적으로 언급하지 않는 한 해당 값의 최대 10%까지의 변동으로 의도된다.
따라서, 본 개시 내용에 따라 배치 처리를 사용하는 체외 혈액 처리 시스템 및 방법이 제공된다는 것이 명백하다. 본 개시 내용에 많은 대안, 수정 및 변경이 가능하다. 본 발명의 원리의 적용을 설명하기 위해 특정 예를 나타내고 상세히 설명하였지만, 본 개시 내용은 그러한 원리로부터 벗어나지 않고 다르게 구현될 수도 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 개시된 특징은 추가적인 실시양태를 생성하기 위해 결합, 재배열, 생략 등이 이루어질 수 있는 반면, 특정한 개시된 특징은 때때로 다른 특징의 상응하는 사용 없이 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 출원인은 본 발명의 정신과 범위 내에 있는 모든 대안, 수정, 등가물 및 변형을 포괄하고자 한다. 본 개시 내용 전반에 걸쳐 언급된 모든 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (43)

  1. 중공사 막(hollow fiber membrane)과 흡착 매체(adsorption media)의 조합을 포함하는 여과 매체(filtration media).
  2. 제1항에 있어서, 중공사 막은 중합체로 만들어진 여과 매체.
  3. 제2항에 있어서, 중합체는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌이민 처리된 폴리아크릴로니트릴(AN69), 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA), 폴리설폰(PSf), 폴리에테르설폰(PES), 셀룰로오스 트리아세테이트(CA), 폴리아크릴로니트릴(PAN), 에틸렌 비닐 알코올(EVOH), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 여과 매체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 표면 코팅된 고체 기재(substrate)인 여과 매체.
  5. 제4항에 있어서, 표면 코팅은 헤파린, 폴리에틸렌이민(PEI), 시알산, 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 여과 매체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 코팅은 단클론 항체, 단백질, 탄수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 여과 매체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체의 표면적은 약 5 ㎡ 내지 약 50 ㎡인 여과 매체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체의 표면적은 약 10 ㎡ 내지 약 20 ㎡인 여과 매체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 중공사 막의 내경보다 더 크게 치수화된 여과 매체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 비드(bead)인 여과 매체.
  11. (i) 중공사 막과 (ii) 흡착 매체의 조합을 포함하는 여과 매체를 포함하는 장치.
  12. 제11항에 있어서, 여과 매체가 사이에 배치되는 제1 단부 캡과 제2 단부 캡을 갖는 장치.
  13. 제11항에 있어서, 여과 매체는 제1 흡착 매체 부분, 중공사 막 부분 및 제2 흡착 매체 부분의 샌드위치 구성(sandwich configuration)이고, 상기 중공사 막은 제1 흡착 매체 부분과 제2 흡착 매체 부분 사이에 샌드위치된 장치.
  14. 제13항에 있어서, 제1 흡착 매체와 제2 흡착 매체는 동일한 재료인 장치.
  15. 제13항에 있어서, 제1 흡착 매체와 제2 흡착 매체는 서로 다른 재료인 장치.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 중공사 막은 중합체로 만들어진 장치.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌이민 처리된 폴리아크릴로니트릴(AN69), 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA), 폴리설폰(PSf), 폴리에테르설폰(PES), 셀룰로오스 트리아세테이트(CA), 폴리아크릴로니트릴(PAN), 에틸렌 비닐 알코올(EVOH), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 장치.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 표면 코팅된 고체 기재인 장치.
  19. 제18항에 있어서, 표면 코팅은 헤파린, 폴리에틸렌이민(PEI), 시알산, 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 장치.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 표면 코팅은 단클론 항체, 단백질, 탄수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 장치.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체의 표면적은 약 5 ㎡ 내지 약 50 ㎡인 장치.
  22. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체의 표면적은 약 10 ㎡ 내지 약 20 ㎡인 장치.
  23. 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 중공사 막의 내경보다 더 크게 치수화된 장치.
  24. 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 스크린 또는 정체 필터는 중공사와 흡착 매체 사이에 배치되는 장치.
  25. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 단부 캡과 제2 단부 캡은 장치의 체액 유입 및/또는 배출을 위한 부착부를 갖는 장치.
  26. 제25항에 있어서, 부착부는 루어 피팅(luer fitting)인 장치.
  27. 제13항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 흡착 매체 부분은 한 쌍의 정체 플레이트(retention plate) 사이에 배치되는 장치.
  28. 제27항에 있어서, 한 쌍의 정체 플레이트는 스크린 또는 다공성 기재인 장치.
  29. 제13항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 흡착 매체 부분은 한 쌍의 정체 플레이트 사이에 배치되는 장치.
  30. 제29항에 있어서, 한 쌍의 정체 플레이트는 스크린 또는 다공성 기재인 장치.
  31. 제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 단부 캡은 벤트(vent)를 포함하는 장치.
  32. 제12항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단부 캡은 벤트를 포함하는 장치.
  33. 제11항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 투석기 또는 기타 기관 지지(organ support device) 장치에 장착되는 장치.
  34. 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 투석, 혈액 여과, 신장 대체 요법(RRT), 혈액 관류 및/또는 글리코칼릭스 대체 요법(glycocalyx replacement therapy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법에 사용하기 위한 장치.
  35. 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 신장 손상(AKI) 또는 혈류 감염 또는 기타 염증 상태를 앓고 있는 환자에게 사용하기 위한 장치.
  36. 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 중공사는 신장 독소를 제거하는 반면, 흡착 매체는 병원체, 염증 분자, 병원체 관련 분자 패턴(PAMP), 손상 관련 분자 패턴(DAMP), 독소, 요독 독소에 결합된 단백질, 순환 종양 세포(CTC) 및 기타 패혈증 매개체를 제거하는 장치.
  37. 투석기를 사용하는 동안 환자에서 염증을 감소시키는 방법으로서,
    투석 후 체액을 흡착 매체와 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 흡착 매체는 표면 코팅된 고체 기재를 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 표면 코팅은 헤파린, 폴리에틸렌이민(PEI), 시알산, 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 방법.
  39. 제37항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 코팅은 단클론 항체, 단백질, 탄수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체의 표면적은 약 5 ㎡ 내지 약 50 ㎡인 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체의 표면적은 약 10 ㎡ 내지 약 20 ㎡인 방법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 임의의 상류 중공사 막의 내경보다 더 크게 치수화된 방법.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 비드인 방법.
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