KR20060092204A - 막 및 관련 제품의 표면 처리 - Google Patents

Abstract

본 발명은 2개의 격실로 분리할 수 있는 반투과성 물질과 유체의 체외 처리용 여과 장치를 포함하는 막 형성 유닛 요소에 관한 것이다. 이 물질은 음전기를 띠고 하전되며, 상기 요소는 처리 동안 유체와 직접 접촉하도록 제공된 제1 내측면과 여과액과 접촉 상태에 있도록 제공된 제2 외측면을 구비한다. 상기 제2 외측면은 하나 이상의 양이온 중합체를 포함하는 물질에 의해 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물에 의해 처리된 표면을 구비한다. 상기 유닛 요소는 또한 제2면으로서 처리된 제1 면을 구비한다. 본 발명은 또한 유닛 요소를 포함하는 반투과성 막과, 이러한 반투과성 막에 의해 분리된 2개의 격실을 포함하는 여과 장치와, 그리고 전술한 부품 및 장치들을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

막 및 관련 제품의 표면 처리{SURFACE TREATMENT OF THE MEMBRANE AND ASSOCIATED PRODUCT}

본 발명은 혈액 혹은 혈장 등의 유체의 체외 처리에 특히 유용한 여과 장치와, 시트 필름 혹은 중공의 섬유로 이루어진 유닛 요소에 각각 상응하는 시트 막 혹은 중공의 섬유로 주로 이루어진 반투과성 막(semipermeable membrane)과, 상기 유닛 요소와, 그리고 이들 제품의 제조 방법에 관한 것이다.

체외 순환에 의한 혈액 혹은 혈장 처리용 여과 장치는 투석(dialysis), 초여과(ultrafiltration), 혈액 여과(haemofiltration) 혹은 혈액 투석 여과(haemodiafiltration), 치료용 및 비치료용 혈장 사혈(plasmapheresis) 및 사혈(apheresis), 혈액 산소화, 면역제거(immunoclearance) 등에 의한 신장 부전 치료와 같이 다양한 의료 및 준의료 용례에 사용된다.

막 형태의 교환기에 의한 예컨대, 혈액 투석, 초여과, 혈액 여과 혹은 혈액 투석 여과를 이용한 치료에 있어서, 아나필락토이드(anaphylactoid) 반응이라 불리는 몇몇 원하지 않는 반응이 신장 기능 부전을 앓는 환자에서 관찰된다.

이러한 반응은 환자가 사망할 수도 있다는 매우 심각한 영향을 줄 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 전신 체온 상승, 손가락, 입술 혹은 혀 마비, 천식, 메 스꺼움, 후두의 수종 등 다양한 증상으로 치료 시작 후 수분 내에 나타난다.

아나필락토이드 반응은 상이한 화학적 조성물을 갖는 물질로 구성된 막이 조립되어 있는 막 타입 교환기 등의 의료 장치의 사용 동안, 일회 사용 혹은 복수 회의 사용에 상관없이 주로 관찰되었다.

첫번째 사용에서 원하지 않는 아나필락토이드 반응이 수반되는 교환기의 예로는 폴리메틸메타아크릴레이트 혹은 폴리아크릴로니트릴 막을 구비하는 투석기를 들 수 있다.

셀룰로스 아세테이트와 폴리설폰 막을 지닌 투석기의 재사용과 관련한 아나필락토이드 반응은 또한 문헌에 널리 기록되어 있다[D.A.P 등의 저서, 키드니 인터내셔널(Kidney International) 42판, 제1232-1237면 (1992년), 제목 "중공의 섬유 혈액 투석기와 ACE 억제기의 재사용과 관련한 아나필락토이드 반응"참조].

이러한 아나필락토이드 반응은 혈액 혹은 혈장 내에서 펩티드성 물질(peptidic substance), 브레디키닌(bradykinin)의 과도한 농도에 의해 야기된다.

브레디키닌 발생과 관련하여 제안된 설명을 요약하면 아래와 같다. 여과 장치의 막의 음으로 하전된 표면과 접촉 상태를 불러일으키는 체외 순환에 의해 처리된 환자의 혈액은 "접촉 상의 활성화(activation of the contact phase)"라고 불리는 생리학적 현상을 일으키는 매질이 된다.

상기 막의 표면 상에 음전기를 띈 전하의 밀도로 인해, 전술한 활성화는 프리칼리크레인(prekallicrein) 및 인자 ⅩⅡ, 인자 ⅩⅡa의 생성에 촉매 영향을 갖는 칼리크레인(kallicrein) 등의 불활성 물질로부터 칼리크레인과 인자 ⅩⅡa 등의 활성 물질의 생산 혹은 그 역으로의 생산을 초래한다. 그러나, 브레디키닌은 혈장 단백질, 고분자량의 키노젠(kinogen)의 칼리크레인(접촉 상의 활성화 중에 발생)에 의한 변형으로부터 초래된다.

접촉 상의 활성화가 일어날 때, 이와 동시에 혈액 내에 예컨대 다음과 같은 몇몇 방해 인자가 존재할 때 복잡해질 수 있다.

· 총칭적으로 효소 억제제 혹은 CEIs 전환으로 일컫는 혈관 수축의 자연적인 구조의 억제에 의한 고혈압 처리에 사용된 약으로, 이러한 CEIs는 또한 다른 치료 응용, 특히 소정 형태의 심장 부전의 치료에 사용되지만; CEIs는 또한 브레디키닌의 저하를 피할 목적으로 제공된다.

· 희석된 혈액(이는 염 용액으로 충전된 투석기 등의 장치로 유입하는 희석된 혈액) 및/또는 7.4 pH 미만의 혈액 pH(pH 감소는 접촉 상의 활성화 반응 확대를 초래함).

투석기 등의 여과 장치의 경우, "압력 크로싱(pressure crossing)"이라 불리는 현상이 관찰된다. 실제로, 필터의 주요 부분에서, 압력은 혈액 내에 함유된 분자를 투석액으로 여과시키도록 설정되어 있다. 그러나, 필터의 특정 영역에서, 압력은 역여과(backfiltration)가 관찰되도록, 즉 소정의 모듈이 투석액에서 혈액으로 전이될 수 있도록 설정되어 있다.

따라서, 저유동 혹은 중간 유동 투석기 등과 같이 여과 장치에서 막의 낮은 다공성으로 인해 투석량이 일반적으로 크게 중요하지 않을 경우, 높은 역여과 발생 위험이 존재하는 스트림라인 고침투율 혈액 투석필터 등의 높은 유동 여과 장치에 는 적용되지 않는다.

증명된 역여과의 경우(예컨대, 투석액의 세균학적 량이 부족한 경우), 균체내 독소 혹은 균체내 독소 부스러기는 투석액으로부터 혈액을 퍼지게 된다. 치료된 환자에게 높은 염증 반응 발생 위험성이 존재한다.

본 출원인 명의의 유럽 특허 제0 925 826호에는 음으로 하전된 폴리아크릴로니트릴 반투과성 막을 포함하는 환자 혈액의 체외 처리용 여과 장치가 개시되어 있으며, 상기 막은 표면-제한 전체 이온 용량에 의해 특징 지워지며, 코어 내에서 혹은 중성 중합체 혹은 양이온 중합체 각각을 지닌 막의 표면에서 처리된다.

따라서, 상기 특허에 따르면, 이렇게 제한된 전체 이온 용량을 갖는 전술한 막은 음전기를 띈 전하가 특히 상기 막과 상기 양이온 중합체의 조합에 의해 막 표면에서 중성으로 될 경우, 정삭적인 작동 조건 하에서 접촉 상의 활성화로 이어지지 않을 수 있다(그 이유는 음전기를 띈 전하는 접촉 상의 활성화에서 관련될 수 있기 때문임).

상기 특허에 개시된 바와 같이, 상기 처리는 단지 접촉 상의 활성화에 의해 직접 영향을 받는 막 표면, 즉 환자의 혈액과 접촉하게 될 표면과 관련이 있다.

상기 특허에는 혈액과 접촉하게 될 그 표면적이 약 1.34m² 이고 비처리된 투석기(유동 전위 -22μV/mmHg)와 비교하여 +2.7μV/mmHg의 유동 전위(flow potential)로 정량화되어 있는 중공의 섬유 투석기에 대한 접촉 상 활성화의 억제가 예시되어 있다.

그러나, 본 출원인에 의해 실시된 최근의 연구에 의해 실제로 접촉 상의 활성화가 완전히 억제되지 않았다는 것이 밝혀졌다.

실제로, 잔여 및 지연된 활성화가 처리의 시작 후 초기의 반시간 내에 일어 날 수 있다는 것으로 관찰되었다. 이러한 활성화는 자동적으로 일어나지 않고, 그것은 특히 환자 혹은 사용된 여과 장치 등의 많은 인자들에 의해 결정된다.

그 다음, 비록 즉석의 접촉 상 활성화 동안 발생하는 것만큼 심각하지는 않더라도 고혈압, 설사 등과 같이 불편한 임상적인 증상이 일어날 수 있다.

따라서, 종래 기술이 안고 있는 문제점을 극복할 수 있는 혈액 혹은 혈장 등의 유체의 체외 처리용 향상된 여과 장치의 실질적인 필요성이 존재한다.

놀랍게도, 음으로 하전된 막이 조립되어 있는 여과 장치에서, 친수성(바람직하게는 수용성) 양이온 중합체 등의 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물을 이용한 막의 외측면, 즉 여과 투석 유체와 직접 접촉하게 될 표면 상의 전술한 막의 표면 처리는, 그렇지 않으면 역여과에 의해 혈액 속으로 통과하게 될 균체내 독소의 억류를 초래할 수 있다는 것으로 밝혀졌다.

부수적으로 또한, 막의 외측면 상에서 그리고 막의 내측면 상에서 처리된 전술한 막은 향상된 헤파린의 흡수 능력을 보여주고, 이러한 막으로 조립된 장치의 비-혈전형성도(non-thrombogenicity)에 의한 명확한 장점을 나타낸다고 밝혀졌다.

본 출원인이 알고 있는 한, 그 외측면에 전술한 방식으로 처리된 막이 조립되어 있고 또 예기치 않게 균체내 독소의 역여과 위험의 최소화를 초래하는 인공 심장 타입의 여과 장치가 현재까지 공지되지 않았다.

이러한 발견이 본 발명의 기본적인 사상이 된다.

더욱이, 혈액과 직접 접촉하도록 되어 있는 그 외측면이 친수성(양호하게는 수용성) 양이온 중합체 등의 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물에 의해 표면 처리되는 공지의 여과 장치의 막 상에 전술한 발견을 실시함으로써, 본 출원인은 막과 여과 장치 등의 신규의 제품을 개발하였으며, 막과 여과 장치의 유닛 요소는 그것의 양쪽 표면, 즉 내측면과 외측면 상[이하에서는 "양면"으로 칭함]에서 처리된다.

놀랍게도, 이러한 제품들은 특히 접촉 상 활성화의 지연 발생뿐만 아니라 균체내 독소의 역여과를 효율적으로 방지하게 되는 부수적인 장점을 갖는다.

이렇게 확실하게 유리한 특징에 추가하여, 이들 제품은 또한 향상된 헤파린 흡수 능력을 지닌다.

따라서, 본 발명의 제1 목적은, 혈액 혹은 혈장 등의 유체의 체외 처리용 여과 장치를 2개의 격실로 분리할 수 있는 반투과성 물질을 포함하는 막 형성 유닛 요소를 제공하는 데 있으며, 상기 물질은 음으로 하전되며, 상기 요소에는 혈액 혹은 혈장과 직접 접촉하도록 의도된 제1 내측면과, 여과액과 접촉 상태에 있도록 의도된 제2 외측면이 구비되어 있고, 상기 요소의 상기 제2 외측면은 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물에 의해 표면 상에서 처리되는 것을 특징으로 한다. 이러한 목적은 이하에서 "단일 면" 이라고 칭할 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 그것의 제1 표면이 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물에 의해 표면 상에서 또한 처리되는 전술한 바와 같은 유닛 요소를 제공하는 데 있으며, 이하에서 "양면"라 칭할 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 전술한 유닛 요소의 조립체를 포함하는 반투과성 막을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 케이싱 내에 장착된 전술한 바와 같은 반투과성 막에 의해 분리된 2개의 격실을 포함하는, 혈액 혹은 혈장 등의 유체의 체외 처리에 유용한 여과 장치를 제공하는 데 있으며, 제1 내측 격실은 혈액 혹은 혈장 순환을 위해 제공되어 하나 또는 2개의 액세스(access)를 포함하고 있고, 제2 외측 격실은 여과액 순환을 위해 제공되어 하나 또는 2개의 액세스를 포함하며, 상기 양 격실은 또한 양 격실을 분리하는 밀봉된 칸막이를 구성하도록 의도한 적절한 접착제 합성물을 기초로 하여 포팅 화합물(potting compound)에 의해 분리된다.

본 발명의 또 다른 목적은 유닛 요소, 막, 및 전술한 바와 같은 여과 장치를 제조하기 위한 방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다양한 목적 및 그들의 변형례가 이하에서 설명될 것이다.

본 발명의 양호한 하나의 실시 형태에 따르면, 상기 유닛 요소는 아래의 선택적인 혹은 상보적인 특징을 갖는다.

· 상기 막 물질은 단중합체(homopolymer) 혹은 아크릴로니트릴 공중합체이다.

· 상기 막의 물질은 아크릴로니트릴의 공중합체와, 아크릴로니트릴과 공중합될 수 있는 적어도 또 다른 올레핀 불포화 모노머로부터 될 수 있는 한 유닛을 포함하는 하나 이상의 비-이온화 및 비-이온화 가능한 모노머이다.

· 상기 막의 물질은 하나의 아크릴로니트릴 공중합체와 아크릴로니트릴과 공중합될 수 있는 적어도 또 다른 올레핀 불포화 모노머로부터 될 수 있는 한 유닛을 에워싸는 하나 이상의 음이온 혹은 음이온화 가능한 모노머로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아크릴로니트릴 공중합체이다.

· 상기 음이온 혹은 음이온화 가능한 모노머는 설폰산염, 카르복실기, 인산염, 아인산염 및 황산염, 양호하게는 황산염에서 선택된 음이온기를 지니면서 음이온 혹은 음이온화 가능한 올레핀 불포화 코모노머이다.

· 상기 코모노머는 메탈릴설폰산나트륨이다.

· 상기 하나 이상의 양이온 중합체는 폴리아민, 디에틸아미노에틸덱스트란(DEAE-Dextran), 및 하나 또는 그 이상의 4기 암모늄기를 포함하는 중합체 및 공중합체로 이루어진 그룹에서 선택된 친수성 중합체이다.

· 상기 양호한 특징에 추가하여, 막을 구성하는 상기 물질은 살균 후 0보다 더 큰 유동 전위를 갖는다.

· 유닛 요소는 양호하게는 아래의 단계들을 포함하는 제조 방법에 의해 얻어질 수 있는 중공의 섬유이다.

(ⅰ) 전술한 바와 같은 물질을 포함하는 중합체 용액을 준비하는 단계와;

(ⅱ) 중공의 섬유 구멍을 형성하도록 내측 노즐 내에 유체를 주입한 다음 다이를 빠져나오는 젤 섬유를 열간 처리(예컨대, 스트레칭)하는, 2개의 동심 노즐을 구비하는 다이를 통해 생성물을 압출하는 단계와;

(ⅲ) 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 전술한 바와 같이 양이온인 중합체 혼합물을 포함하는 용액의 침지 혹은 스프레이에 의해 상기 중공의 섬유의 외측면을 처리하는 단계.

· 상기 방법은 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물을 포함하는 상기 용액으로 상기 중공의 섬유의 내측면을 처리하는 단계를 더 포함한다.

· 상기 유닛 요소는 시트 필름이고, 양호하게는 아래의 단계들을 포함하는 제조 방법에 의해 얻어질 수 있다.

(ⅰ) 전술한 바와 같은 물질을 포함하는 중합체 용액을 준비하는 단계와;

(ⅱ) 여과 후 압출하고 회전 실린더 상에 슬롯이 형성되어 있는 다이를 통해 상기 중합체 용액을 탈기하는 단계와;

(ⅲ) 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 전술한 바와 같이 양이온인 중합체 혼합물을 포함하는 용액의 원자화(혹은 침지 혹은 스프레이)에 의해 상기 시트 필름의 외측면을 처리하는 단계.

상기 압출 단계(ⅱ)는 상기 얻어진 필름을 약 3.5회 스트레칭 하는 단계를 포함할 수 있다.

· 상기 방법은 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물을 포함하는 용액으로 원자화(혹은 침지 혹은 스프레이)에 의해 얻어진 상기 시트 필름의 내측면을 처리하는 추가의 단계를 포함한다.

하나의 양호한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 반투과성 막은 아래의 선택적인 혹은 상보적인 특징을 갖는다.

· 반투과성 막은 중공의 섬유 번들(bundle)을 구성하도록 중공의 섬유 등의 유닛 요소의 조립체를 구성한다.

· 반투과성 막은 시트 막을 구성하도록 시트 필름 등의 유닛 요소의 조립체를 구성한다.

· 음으로 하전된 반투과성 막은 막의 -30μeq/g 미만의 전체 이온 용량(혹은 전기 전하)을 지닐 수 있다.

본 발명에 따른 장치는 아래의 선택적인 혹은 상보적인 특징을 갖는다.

· 케이싱 내에 장착된 반투과성 막에 의해 분리된 2개의 격실을 포함하는, 혈액 혹은 혈장 등의 유체의 체외 처리에 유용한 여과 장치로서, 제1 내측 격실은 혈액 혹은 혈장 순환을 위해 제공되어 2개의 액세스가 조립되어 있고, 제2 외측 격실은 여과액 순환을 위해 제공되어 하나 또는 2개의 액세스를 포함하며, 상기 양 격실들은,

(ⅰ) 전술한 바와 같은 타입의 중공의 섬유 번들의 반투과성 막을 포함하는 상기 장치의 상기 2개의 격실을 분리시키기 위한 원통형 칸막이 혹은

(ⅱ) 전술한 바와 같은 타입의 시트 막의 반투과성 막을 포함하는 상기 장치내의 기밀한 시일에 적용 가능하게 형성하도록 의도된 적절한 접착제 합성물을 주성분으로 하는 포팅 합성물에 의해 분리되어 있다.

케이싱 내에 장착된 반투과성 막에 의해 분리된 2개의 격실과, 혈액 혹은 혈장 순환을 위해 제공되어 2개의 액세스가 조립되어 있는 제1 내측 격실과, 여과액 순환을 위해 제공되어 하나 또는 2개의 액세스가 조립되어 있는 제2 외측 격실을 포함하며, 상기 양 격실들이 추가적으로 기밀한 분리를 형성하도록 의도된 포팅 합성물에 의해 분리되어 있는, 혈액 혹은 혈장 등의 유체의 체외 처리에 유용한 본 발명의 상기 장치를 제조하기 위한 방법에 있어서, 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물을 포함하는 중합체 용액을 상기 외측 격실 내에서 순환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

· 본 발명에 따른 상기 장치 제조 방법은 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물을 포함하는 중합체 용액을 외측 격실 내에서의 순환과 상기 내측 격실 내에서의 순환을 동시에 혹은 그렇지 않게 행하는 단계를 더 포함한다.

· 상기 방법은 하나 또는 2개의 격실의 일단부에서 타단부로 상기 중합체 용액을 순환시킨 다음 동일한 격실 내부에서 순환 방향을 역전시키는 단계를 포함한다.

· 상기 방법은 또한 하나 또는 2개의 격실의 일단부에서 타단부로 상기 중합체 용액을 오직 일 순환 방향으로 순환시키는 단계를 포함한다.

· 상기 방법은 사용 전에 투과막의 예비 헤파린화와, 혹은 장착 후 상기 장치의 세정 동안 막의 헤파린화로 이루어진 투과성 막을 헤파린화하는 단계를 더 포함한다.

· 상기 방법은 상기 장치의 제조 이후 감마선 살균 단계를 포함한다.

전술한 바와 같이 정의된 처리 장치 내에 아직 삽입되지 않고 완성 장치의 제조를 위한 방법과 같은 동일한 처리 단계를 포함하는 반투과성 막을 처리하는 방법을 또한 고려할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 양호한 실시예와, 첨부 도면을 참조한 실시 형태의 예를 사용하여 이하에서 보다 상세하게 설명될 것이다.

도 1은 혈액 투석/혈액 여과 타입의 본 발명에 따른 혈액의 체외 처리용 "양면(two-face)"여과 장치를 도시한 도면이다.

도 2는 유닛 요소로 구성된 시트 막 타입의 본 발명에 따른 반투과성 막과 그 시트 필름을 도시한 도면이다.

도 3은 중공의 섬유 번들을 형성하기 위해 유닛 요소, 즉 중공의 섬유로 조립된 본 발명에 따른 반투과성 막을 도시한 도면이다.

도 4는 접촉 상 활성화의 측정 결과와, 그 내부의 격실이 종래 기술의 공정에 따라 처리되는 일련의 여과 장치의 잔여 및 지연된 활성화의 조사 결과를 나타낸 그래프이다.

도 5는 접촉 상 활성화의 측정 결과와, 그 내부 및 외부 격실들이 종래 기술의 공정이 아니라 본 발명에 따라 처리되는 본 발명에 따른 일련의 "양면" 여과 장치의 잔여 및 지연된 활성화의 조사 결과를 나타낸 그래프이다.

도 6은 종래 기술에 따라 처리된 장치에 대한 본 발명에 따른 일련의 여과 장치의 헤파린 흡수 능력을 나타낸 그래프이다.

도 1은 신장 기능 부전을 보충하는 데 유리한 혈액의 체외 처리용 장치인 본 발명에 따른 장치가 도시되어 있다.

이러한 장치는 주로 반투과성 막에 의해 분리된 2개의 격실을 포함한다. 상기 제1 격실은 동맥 라인과 정맥 라인으로 각각 칭해지는 제거 라인과 복귀 라인을 통해 환자의 혈관계에 연결되도록 의도되어 있는 반면에, 상기 제2 격실은 새로운 투석액 공급원에 될 수 있는 한 접속된 입구와 폐유체 배수 라인에 접속된 출구를 구비한다.

상기 막은 혈액 격실에서 여과액 격실로 신진 대사의 최종 생성물의 확산 및/또는 대류성 전달을 제공하도록 선택된다.

상기 막은 중공의 섬유 혹은 시트 필름 등의 유닛 요소로부터 제조될 수 있다.

예컨대, 시트 막 투석기 등의 여과 장치는 다수의 주름 내에 배치된 시트 필름 스트립을 포함할 수 있으며, 분할 플레이트가 동일면 상에서 모든 주름에 삽입되어 있다(도 2 참조).

도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 여과 장치는 디스크형 칸막이(3, 4)에 의해 양단부가 고정되어 있는 관형 밀폐체(2) 내에 배치되어 있는 중공의 섬유 번들(1) 등의 반투과성 막을 포함한다. 상기 디스크형 칸막이는 섬유들을 함께 묶기 위해 제공될 뿐만 아니라, 관형 밀폐체(2) 내에서 그 밀폐체(2)의 중심선에 수직인 2개의 노즐(5, 6)의 접근을 제공하는 밀봉된 격실의 경계를 정하기 위해 제공된다. 밀폐체(2)의 각 단부에는 축방향 접근 노즐(9, 10)을 포함하는 단부 고정구(7, 8)가 부착되어 있다. 상기 양 노즐(9, 10)은 서로 대칭이다. 본 발명에 따른 장치의 혈액 격실은 각 접착제 디스크(3, 4)와, 관형 밀폐체(2)의 대응하는 단부를 에워싸는 단부 고정구(8, 9) 사이에서 중공의 섬유 내측에서 시작하는 내부 공간이다. 여과 격실은 밀폐체(2)의 중심선에 수직한 양자 노즐(5, 6)의 접근을 제공하는 동시에 중공의 섬유의 외측면을 포함하는 공간이다.

본 발명의 보호범위에 따르면, 양호한 막 형성 물질로는 아크릴로니트릴과 메탈릴설폰산나트륨의 공중합체가 있다.

본 발명에 따른 표면 처리에 유리하면서 양호한 양이온 중합체로는, 고분자량의 폴리에틸렌이민(PEI)이 있다.

본 발명의 범위에 속하는 유용한 다른 양이온 중합체로는, DEAE-Dextran 등의 대기 온도에서 높은 수용성을 지닌 친수성 양이온 중합체와, 하나 또는 그 이상의 4기 암모늄기를 포함하는 중합체 및 공중합체가 있다.

"중합체의 혼합물(mixture of polymer)"은 전술한 바와 같이 적어도 하나 이상의 양이온 중합체와, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌지콜(PEG) 등의 대기 온도에서 높은 수용성을 지닌 적어도 하나의 중성 중합체의 조합으로 구성되는 것이 바람직하다.

표면 처리에 사용된 화학적 합성물이 양호하게 25,000달톤(u) 초과, 혹은 보 다 양호하게 100,000달톤(u) 초과인 평균 분자량의 폴리에틸렌이민(PEI)일 때, 아래의 조건으로 준비하는 것이 바람직하다.

- PEI 농도 ; 0.04g/L 내지 20g/L

- 매질 : 물, 글리세린으로 처리된 물, 염 완충물, 염 용액

- pH : 7 내지 12

- 처리 유량(본 발명에 따른 여과 장치에서 순환에 의해 처리될 경우) : 분당 50ml 내지 500ml,

스프레이에 의해 처리될 경우, 스프레이 유량은 5 내지 100mg/cm²(PEI 농도 0.1 내지 30g/l)에 속하게 될 것임.

- 시간 : 1 내지 30분

- 폐쇄 혹은 개방 회로

- 이들 조건 하에서, PEI 표면 농도는 1mg/m² 내지 30mg/m²에 속함.

본 발명의 범주 내에서, 전술한 목적의 현저한 특징들은 아래의 시험, 측정 및/또는 원리를 이용하여 설명될 것이다.

접촉 상의 잔여 혹은 지연된 활성화를 억제하기 위한 본 발명의 여과 장치 효율을 보여주기 위해 아래의 테스트를 행하였다.

막과 접촉할 때 표면에 음으로 하전된 칼리크레인(kallicrein; KK)의 생성을 자극할 수 있는 체액을 본 발명의 관점에 따라 준비한다. 상기 테스트에 유용한 액체로서, 5%로 희석된 혈소판이 부족한 사람의 혈장을 사용할 수 있다. 이러한 액체 2리터를 본 발명에 따른 장치의 내측 격실에서 분당 100mL의 유량으로 폐쇄 회로에서 순환시킨다.

BIOGENIC으로 시판되는 기질 S2302로부터 종래의 발색 기질법(chromogenic assay)을 사용하여 시간 경과에 따라 액체 샘플에서 혈장 칼리크레인을 측정하였다.

따라서, 종래의 기술에 속하는 제어 장치와는 달리 본 발명에 따른 장치에서는 시간(분) 경과에 따른 칼리크레인(U.K.K.L) 레벨의 증가가 측정되었다.

유동 전위(flow potential) 측정

유동 전위 측정은 막을 동일한 질량 구성을 갖지만 상이한 표면 처리에 따른 막과 비교하는 데 유용하다.

전기적인 전위차는, 예컨대 중공의 섬유 등의 본 발명의 관점에서 유닛 요소의 단자 양단에 걸쳐 측정되거나 혹은 본 발명의 관점에서 특히, 0.01M 염화나트륨 용액 등의 전해질이 순환하고 있는 평행한 중공 섬유의 번들인 막의 단자 양단에 걸쳐 측정된다.

유동 전위는 측정된 전위차와, 유닛 요소(섬유) 혹은 섬유 번들(막)의 단자에 적용된 압력차 사이의 비율을 나타낸다. 그것의 단위는 μV/mmHg이다.

따라서, 본 발명에 따른 장치의 유동 전위는 종래 기술에 속하는 제어 장치를 이용한 비교에 의해 측정된다(표면 상에 처리되지 않거나 또는 혈액과 접촉 상태로 있는 표면에 유일하게 처리됨).

헤파린 흡수 능력 측정

헤파린 흡수 능력은, 분당 150mL 유량에서 "혈액 쪽" 개방 회로인 내측 격실에서 순환하는 5000Ul의 비분류된 헤파린을 함유하는 1리터의 생리적 혈청(physiological serum)을 이용하여 본 발명에 따른 "양면" 처리 장치 및 종래 기술에 따른 "혈액 쪽 단일면" 처리 제어 장치의 세정 동안 측정된다.

본 발명에 따른 장치와 제어 장치에 의한 헤파린 흡수 능력은 장치(Diagnostica Stago에서 시판하는 Anti-Xa 분석, 스타크롬(Stachrom) 헤파린)에서 순환하고 있는 액체에서 헤파린 농도를 결정함으로써 평가된다.

본 발명의 특징, 특징 및 장점은 단지 참조를 위해서만 주어진 아래의 비제한적인 예를 통해 강조될 것이다.

예

예 1

시트 막을 포함하는 "양면" 반투과성 막

도 2에 개략적으로 도시된 바와 같이, 투석기의 반투과성 막은 다음의 단계들을 포함하는 공정에 따라 제조 및 처리된다.

· 시트 필름(26)을 조립체하는 단계로, 평행한 혈액 격실을 형성하는 약 50개의 시트 필름(26)들로 이루어지는 본 발명에 따른 "양면" 투석기를 얻기 위해 그 내측면과 외측면 상에서 미리 처리하고, 혈액과 접촉하기 쉬운 표면적을 약 1.53m²로 하는 단계와;

· 물을 5분 동안 분당 150mL의 유량으로 순환시키는 단계와;

· 평균 분자량이 750,000달톤보다 크며, 물에서 0.18g/L의 농도에서 그리고 수산화나트륨으로 1로 조절된 pH에서 BASF에서 시판하는 PEI P의 초여과 세정에 의해 얻어진 PEI 용액을 준비하는 단계(본 출원인에 양도된 프랑스 특허 제2 804 328호에 참조)와;

· 내측 격실(27)("혈액 쪽")과 외측 격실(28)("투석 쪽")에서 상기 PEI 용액을 5분 동안 분당 300mL의 유량으로 순환시키는 단계와;

· 400mmHg의 입구 압력에서 1분 동안 공기로 내측 및 외측 격실을 정화하는 단계와;

· 약 30kGy에서 감마 방사(gamma radiation)에 의해 살균하는 단계.

PEI는 또한 순환 대신에 플레이트 상에 분사될 수도 있다.

상기 예에 의해 제공되는 장점은 특히, 접촉 상의 지연된 활성화 억제에 있다.

예 2

종래 기술에 따라 처리된 종래의 여과 장치

도 1에 대략적으로 도시된 혈액 투석기/여과기 등의 여과 장치는 도 3에 도시된 바와 같은 중공의 섬유 번들의 막으로부터 제조된다.

혈액과 접촉 상태로 있는 내측 격실은 감브로(GAMBRO)에서 제품명 "AN69"(등록상표)로 시판되고 있는 반투과성 막 즉, 아크릴로니트릴과 메탈릴설폰산나트륨 공중합체로 구성된 막으로 제조된 일련의 제품들로 처리된다. 이들 제품들은 예컨 대, 감브로에서 또한 시판되는 "NEPHRAL"(등록상표)로 불리는 투석기로, 약 1m² 내지 약 2m² 범위에 속하는 유효 표면적을 지닌 AN69 막을 형성하는 중공의 섬유 번들에 해당한다. 이들 "NEPHRAL" 투석기는 길이가 220 내지 280mm, 내경이 약 220μm, 그리고 두께가 약 42μm인 중공의 섬유에 조립되어 있다. 처리 공정은 아래의 단계들을 포함한다.

· 물을 5분 동안 분당 150mL의 유량으로 순환시키는 단계와;

· 물에서 0.18g/L의 농도에서 그리고 수산화나트륨으로 11로 조절된 pH에서 전술한 예와 동일하게 PEI 용액을 준비하는 단계와;

· 도 1에 도시된 내측 격실(1)("혈액 쪽")에서 상기 PEI 용액을

- 방향 1로 2.5분 동안 분당 300mL의 유량으로;

- 방향 2로 2.5분 동안 분당 300mL의 유량으로

순환시키는 단계와;

· 400mmHg의 입구 압력에서 1분 동안 공기로 내측 격실(1)을 정화하는 단계와;

· 약 30kGy에서 감마 방사에 의해 살균하는 단계.

결과

유동 전위의 측정

"NEPHRAL XT(컨트롤)"로 불리는 "혈액 쪽" 비처리된 투석기는 -20 ±2 μV/mmHg의 유동 전위를 갖는 반면에, 예 3에 설명된 바와 같이 "혈액 쪽"에 종래 기 술의 공정에 따라 처리된 NEPHRAL 300, 400, 500 시리즈의 투석기는 감마 방사에 의한 살균 이후 -5 ±2μV/mmHg의 유동 전위를 갖는다.

접촉 상 활성화의 측정

도 4에 도시된 바와 같이, 접촉 상의 활성화는 최초의 2시간 동안 처리 시간의 함수로서 발생된 칼리크레인의 농도로 정량적으르 측정되며; 이는 사용된 여러 NEPHRAL 투석기(N300ST, N400ST, N500ST 범위, 일련번호는 그 범위 숫자 뒤에 표시되어 있음)에 적용된다.

전술한 바와 같이, 접촉 상의 활성화는 그것이 최초의 20분 후에 발생하기 때문에 지연되지만, 예컨대 혈액 기증자의 특징과 같은 여러 변수에 따라 좌우하기 때문에 항시 그런 것은 아니다.

이러한 접촉 상의 지연된 활성화는 환자의 관점에 따른 즉석 활성화만큼 정략적으로 엄격하지는 않다. 실제로, 발생된 칼리크레인의 농도는 약 10 단위와 일치한다.

따라서, 상기 예는 종래 기술에 따른 중공의 섬유 투석기 상에서 접촉 상의 지연된 활성화를 예시하고 있다.

예 3

본 발명에 따른 "양면" 여과 장치

예 2에서 사용된 것과 동일한 제품들이 살균 단계를 제외하고 동일한 처리를 행한 다음, 그 처리를 다음의 단계와 같이 지속시킨다.

· 도 3에 도시된 바와 같이 물에서 0.18g/L의 농도에서 그리고 장치의 외측 격실("투석 쪽")에서 수산화나트륨으로 11로 조절된 pH에서 전술한 예와 동일하게 PEI 용액을 준비하는 단계와;

· 물을 5분 동안 분당 300mL의 유량으로 순환시키는 단계와;

· 400mmHg의 입구 압력에서 1분 동안 공기로 외측 격실을 정화하는 단계와;

· 약 30kGy에서 감마 방사에 의해 살균하는 단계.

살균 후, 그 결과로 생긴 본 발명에 따른 "양면"장치는 다음과 같은 현저한 특징을 갖는다.

· 감마 방사에 의한 살균 후 유량 전위가 +5 ±2μV/mmHg이라는 점.

· 접촉 상의 잔여 혹은 지연된 활성화를 완전히 억제한다는 점(도 5 참조); 실제로 칼리크레인 발생은 2시간 처리 후라도 더 이상 관찰되지 않음.

· 헤파린 흡수 능력(도 6 참조)이 향상된다는 점.

Claims (22)

1. 혈액 혹은 혈장 등의 유체의 체외 처리용 여과 장치를 2개의 격실로 분리할 수 있는 반투과성 물질을 포함하는 막 형성 유닛 요소로서, 상기 물질은 음으로 하전되며, 상기 요소에는 혈액 혹은 혈장과 직접 접촉하도록 되어 있는 제1 내측면과 여과액과 접촉 상태에 있도록 되어 있는 제2 외측면이 구비되어 있는 막 형성 유닛 요소에 있어서, 상기 요소의 상기 제2 외측면은 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물에 의해 표면 상에서 처리되는 것을 특징으로 하는 유닛 요소.
2. 제1항에 있어서, 상기 제1 내측면은 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 양이온인 중합체 혼합물에 의해 표면 상에서 처리되는 것을 특징으로 하는 유닛 요소.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 막의 물질은 아크릴로니트릴의 공중합체와, 아크릴로니트릴과 공중합될 수 있는 적어도 다른 올레핀 불포화 모노머로부터 유도되는 유닛을 함유할 수 있는 적어도 하나의 음이온 혹은 이온화 가능한 코모노머인 것을 특징으로 하는 유닛 요소.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코모노머는 설폰산염, 카르 복실기, 인산염, 아인산염 및 황산염에서 선택된 음이온기를 지니는 올레핀 불포화 음이온 혹은 음이온화 가능한 코모노머인 것을 특징으로 하는 유닛 요소.
5. 제4항에 있어서, 상기 막의 물질은 아크릴로니트릴과 메탈릴설폰산나트륨의 공중합체인 것을 특징으로 하는 유닛 요소.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 양이온 중합체는 폴리아민, 디에틸아미노에틸덱스트란, 하나 이상의 4기 암모늄기를 함유하는 중합체 및 공중합체로 이루어진 그룹에서 선택된 친수성 중합체인 것을 특징으로 하는 유닛 요소.
7. 제6항에 있어서, 상기 폴리아민은 폴리에틸렌이민인 것을 특징으로 하는 유닛 요소.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유닛 요소는 중공의 섬유인 것을 특징으로 하는 유닛 요소.
9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유닛 요소는 시트 필름인 것을 특징으로 하는 유닛 요소.
10. 제8항과, 제1항 혹은 제1항을 인용하는 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조합에 따른 유닛 요소를 제조하기 위한 방법으로서:

    (ⅰ) 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 한정된 바와 같은 물질을 함유하는 중합체 용액을 준비하는 단계와;

    (ⅱ) 중공의 섬유 루멘을 형성하도록 내측 노즐 내에 유체를 주입한 다음 다이를 빠져나오는 젤 섬유를 열간 처리하는, 2개의 동심 노즐을 구비하는 다이를 통해 생성물을 압출하는 단계와;

    (ⅲ) 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 제6항 또는 제7항에 한정된 바와 같이 양이온인 중합체 혼합물을 함유하는 용액의 침지 혹은 스프레이에 의해 상기 중공의 섬유의 외측면을 처리하는 단계

    를 포함하는 것인 유닛 요소 제조 방법.
11. 제8항과, 제2항 혹은 제2항을 인용하는 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조합에 따른 유닛 요소를 제조하기 위한 방법으로서:

    (ⅰ) 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 한정된 바와 같은 물질을 함유하는 중합체 용액을 준비하는 단계와;

    (ⅱ) 중공의 섬유 개구를 형성하도록 내측 노즐 내에 유체를 주입한 다음 다이를 빠져나오는 젤 섬유를 열간 처리 및 스트레칭하는, 2개의 동심 노즐을 구비하는 다이를 통해 생성물을 압출하는 단계와;

    (ⅲ) 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 제6항 또는 제7항에 한정된 바와 같이 양이온인 중합체 혼합물을 함유하는 용액의 침지 혹은 스프레이에 의해 상기 중공의 섬유의 외측면을 처리하는 단계와;

    (ⅳ) 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 제6항 또는 제7항에 한정된 바와 같이 양이온인 중합체 혼합물을 함유하는 상기 용액으로 상기 중공의 섬유의 외측면을 처리하는 단계

    를 포함하는 것인 유닛 요소 제조 방법.
12. 제9항과, 제1항 혹은 제1항을 인용하는 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조합에 따른 유닛 요소를 제조하기 위한 방법으로서:

    (ⅰ) 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 한정된 바와 같은 물질을 함유하는 중합체 용액을 준비하는 단계와;

    (ⅱ) 여과 후 압출하고 회전 실린더 상에 슬롯이 형성되어 있는 다이를 통해 상기 중합체 용액을 탈기하는 단계와;

    (ⅲ) 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 제6항 또는 제7항에 한정된 바와 같이 양이온인 중합체 혼합물을 함유하는 용액의 원자화에 의해 상기 시트 필름의 외측면을 처리하는 단계

    를 포함하는 것인 유닛 요소 제조 방법.
13. 제9항과, 제2항 혹은 제2항을 인용하는 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조합에 따른 유닛 요소를 제조하기 위한 방법으로서:

    (ⅰ) 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 한정된 바와 같은 물질을 함유하는 중합체 용액을 준비하는 단계와;

    (ⅱ) 여과 후 압출하고 회전 실린더 상에 슬롯이 형성되어 있는 다이를 통해 상기 중합체 용액을 탈기하는 단계와;

    (ⅲ) 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 제6항 또는 제7항에 한정된 바와 같이 양이온인 중합체 혼합물을 함유하는 용액의 원자화 혹은 침지에 의해 상기 시트 필름의 외측면을 처리하는 단계

    를 포함하는 것인 방법.
14. 제8항에 따른 유닛 요소의 번들로 구성되거나 혹은 제10항 또는 제11항에 따른 방법에 의해 제조된 것과 같은 유닛 요소의 조립에 의해 얻어지는 것인 반투과성 막.
15. 제9항에 따른 유닛 요소로 구성되거나 혹은 제12항 또는 제13항에 따른 방법에 의해 제조된 것과 같은 유닛 요소의 조립에 의해 얻어지는 것인 반투과성 막.
16. 케이싱(2) 내에 장착된 반투과성 막에 의해 분리된 2개의 격실을 포함하는, 혈액 혹은 혈장 등의 유체의 체외 처리에 현저하게 유용한 여과 장치로서, 제1 내측 격실은 혈액 혹은 혈장 순환을 위해 제공되어 2개의 액세스(9, 10)가 설치되어 있고, 제2 외측 격실은 여과액 순환을 위해 제공되어 하나 또는 2개의 액세스(5, 6)를 포함하며, 상기 양 격실들은 추가적으로,

    (ⅰ) 제14항에 따른 반투과성 막을 포함하는 상기 장치의 상기 2개의 격실을 분리시키기 위한 원통형 칸막이 혹은,

    (ⅱ) 제15항에 따른 반투과성 막을 포함하는 상기 장치 내의 기밀한 시일

    에 적용 가능하게 형성하도록 되어 있는 적절한 접착제 합성물을 주성분으로 하는 포팅(potting) 합성물에 의해 분리되어 있는 것인 여과 장치.
17. 케이싱(2) 내에 장착된 반투과성 막에 의해 분리되는 2개의 격실, 혈액 혹은 혈장 순환을 위해 제공되어 2개의 액세스가 설치되어 있는 제1 내측 격실과, 여과액 순환을 위해 제공되어 하나 또는 2개의 액세스(5, 6)가 설치되어 있는 제2 외측 격실을 포함하며, 상기 양 격실이 기밀한 분리를 형성하도록 되어 있는 적절한 접착제 합성물을 주성분으로 하는 포팅 합성물(3)에 의해 추가적으로 분리되어 있는, 혈액 혹은 혈장 등의 유체의 체외 처리용 여과 장치를 제조하는 방법에 있어서,

    하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 제6항 또는 제7항에 한정된 바와 같은 양이온인 중합체 혼합물을 함유하는 중합체 용액을 상기 외측 격실 내에서 순환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 여과 장치 제조 방법.
18. 선행항들 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 양이온 중합체 혹은 적어도 하나의 중합체가 제6항 또는 제7항에 따른 양이온인 중합체 혼합물을 함유하는 중 합체 용액을, 외측 격실 내에서의 순환과 상기 내측 격실 내에서의 순환을 동시에 혹은 그렇지 않게 행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 여과 장치 제조 방법.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 하나 또는 2개의 격실의 일단부에서 타단부로 상기 중합체 용액을 순환시킨 다음 동일한 격실 내부에서 순환 방향을 역전시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 여과 장치 제조 방법.
20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 2개의 격실의 일단부에서 타단부로 상기 중합체 용액을 오직 한 가지 순환 방향으로 순환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 여과 장치 제조 방법.
21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 사용 전 상기 투과막의 예비 헤파린화와, 혹은 장착 후 상기 장치의 세정 동안 상기 막의 헤파린화로 이루어진 상기 투과성 막을 헤파린화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 여과 장치 제조 방법.
22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치의 제조 이후 감마선 살균 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 여과 장치 제조 방법.

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