JPH0647262A - 全血からの低密度リポタンパク質の高効率除去 - Google Patents

全血からの低密度リポタンパク質の高効率除去

Info

Publication number
JPH0647262A
JPH0647262A JP5129993A JP12999393A JPH0647262A JP H0647262 A JPH0647262 A JP H0647262A JP 5129993 A JP5129993 A JP 5129993A JP 12999393 A JP12999393 A JP 12999393A JP H0647262 A JPH0647262 A JP H0647262A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
membrane
hollow fiber
solution
plasma
ldl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5129993A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc E Parham
マーク・エラウス・パーハム
Richard L Duffy
リチヤード・ローレンス・デユフイ
Donald Thomas Nicholson
ドナルド・トーマス・ニコルソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WR Grace and Co
Original Assignee
WR Grace and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WR Grace and Co filed Critical WR Grace and Co
Publication of JPH0647262A publication Critical patent/JPH0647262A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/0088—Physical treatment with compounds, e.g. swelling, coating or impregnation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
    • A61M1/3475—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate with filtrate treatment agent in the same enclosure as the membrane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
    • A61M1/3486—Biological, chemical treatment, e.g. chemical precipitation; treatment by absorbents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3679—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by absorption
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/0093—Chemical modification
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B01J20/28016—Particle form
    • B01J20/28021—Hollow particles, e.g. hollow spheres, microspheres or cenospheres
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B01J20/28023—Fibres or filaments
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B01J20/28033—Membrane, sheet, cloth, pad, lamellar or mat
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
    • D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
    • D01D5/24—Formation of filaments, threads, or the like with a hollow structure; Spinnerette packs therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0456—Lipoprotein
    • A61M2202/046—Low-density lipoprotein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2913—Rod, strand, filament or fiber
    • Y10T428/2933—Coated or with bond, impregnation or core
    • Y10T428/2935—Discontinuous or tubular or cellular core
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2913—Rod, strand, filament or fiber
    • Y10T428/2973—Particular cross section
    • Y10T428/2975—Tubular or cellular

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 全血からの低密度リポタンパク質コレステロ
ール複合体（ＬＤＬ−Ｃ）の効率的な除去、より特定的
には、固定された親和性剤を有する微孔性血漿搬出膜の
製造方法を提供する。 【構成】 （ａ） 約８ないし約２２重量％のポリスル
ホン重合体と０ないし約１０重量％のシリカとを含有す
るキャスト用溶液から中空繊維膜を製造し；（ｂ） ポ
リアクリル酸と０ないし約３重量％の塩化カルシウムと
を含有する酸性溶液中に上記の中空繊維膜を浸漬し；
（ｃ） 段階（ｂ）の浸漬した繊維を加圧下に加熱して
ポリアクリル酸を上記の中空繊維膜に固定し；（ｄ）
段階（ｃ）の中空繊維膜を水中で加圧下に加熱して熱処
理（ａｎｎｅｌ）する；各段階よりなる低密度リポタン
パク質コレステロールと結合する膜の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本件は、１９９０年１１月２７日付で受理
された同時係属中の米国一連番号第６１８，７９１号の
部分継続出願である１９９１年１０月３１日付で受理さ
れた同時係属中の米国一連番号第７８２，３４８号の部
分継続出願である。
【０００２】
【技術分野】本発明は、全血からの低密度リポタンパク
質コレステロール複合体（ＬＤＬ−Ｃ）の効率的な除去
に関するものである。より特定的には、本発明は微孔性
血漿搬出膜上に固定された親和性剤の使用に関するもの
である。固定された親和性剤は、微孔性中空繊維膜に直
接に、および／または無定形シリカおよび／または塩化
カルシウムとの相互作用を通じて結合したポリアクリル
酸である。
【０００３】
【背景】アテローム性動脈硬化症は、動脈壁上での小形
の脂肪単位の形成と影響を受けた領域の変性とを伴う動
脈内壁の肥厚および弾性損失である。冠状血管心臓病お
よび脳血管疾病の形態で発現したアテローム性動脈硬化
症は、多くの工業国における罹患率および死亡率の主要
な原因である。低密度リポタンパク質−コレステロール
複合体（ＬＤＬ−Ｃ）の血漿中レベルの上昇は、アテロ
ーム性動脈硬化症の発現の危険の増加と相関関係にあ
る。
【０００４】アテローム性動脈硬化症に関して高度の危
険性を有する患者は、ＬＤＬ−Ｃレベルを抑制する意図
において食事を変更することに勇気付けられるが、患者
の協同意識は常に高度のものとは言えず、単に食事を改
良するのみではＬＤＬ−Ｃレベルを抑制し得ない多数の
患者が存在する。
【０００５】ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる試みのため
には、薬物療法も一般的に使用されている。薬物療法は
多くの患者に効果的ではあるが、薬物療法に抵抗する患
者、または、その使用を保証するには余りに多くの副作
用を受ける患者がなお多数存在する。
【０００６】食事変更および薬物療法に加えて、体外法
によりＬＤＬ−Ｃを患者の血漿から直接に除去する試み
も行われている。これらの方法には血漿交換、分子寸法
ベースの濾過、免疫吸着、ヘパリン沈澱および硫酸デキ
ストラン吸着が含まれる。これらの方法は血漿からＬＤ
Ｌ−Ｃを効果的に除去するが、これらはまた種々の量の
望ましい血漿成分をも除去する。血漿交換法は全血漿を
除去し、同量の血漿またはアルブミン置換溶液で置き換
える。ＬＤＬ−Ｃに加えて全ての価値ある血漿成分、た
とえば高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、ならびにタン
パク質、たとえばアルブミン、ＩｇＧおよび凝固因子が
除去される。他の方法も血漿交換より良好であるとして
も、ＬＤＬ−Ｃのみに対する特異性の程度は様々であ
る。分子寸法ベースの濾過では２５０−４００ｋＤより
大きい分子量を有するタンパク質のかなりの損失があ
る。免疫吸収はＬＤＬ−Ｃのみに特異的であるが、ＬＤ
Ｌ−Ｃの除去に関するその効率は他の方法ほどには大き
くない。ヘパリン沈澱および硫酸デキストラン吸着はＬ
ＤＬ−Ｃを除去するが、一般には、ＨＤＬの２０−４０
％の損失が予期され；吸着容量もかなり低い。ＨＤＬは
アテローム性動脈硬化症に対する患者の危険を減少させ
るのに重要な役割を果たしているので、ＨＤＬの損失を
消滅させる、または最小限に抑制する方法が高度に望ま
しい。
【０００７】従前の濾過法はまた担体、たとえば、機械
的強度を欠いていて、その結果として取り扱いおよび操
作が困難なアガロースビーズをも利用している。流体が
この担体を通過する際には高い確率で阻害が生ずる。加
えて、これらの担体は滅菌技術により破壊される可能性
がある。これらの担体はまた、患者の体液中に物質を濾
し入れる可能性もある。
【０００８】ポリアクリル酸エステルがヒト血漿からの
リポタンパク質用の収着剤として試験されている（ティ
ース（Ｔｈｉｅｓ）ら，人工臓器（Ａｒｔｉｆｉｃｉａ
ｌＯｒｇａｎｓ）（１９８８）１２（４）：３２０−３
２４）。この収着剤では、ＨＤＬおよび血漿タンパク質
の無視し得る程度の損失が示された。ポリアクリル酸エ
ステルはアミド結合を通じてセルローズビーズに結合し
ている。製品は有用ではあるが、全血の処理に最適では
ない。上記のように、セルローズビーズは良好な機械的
強度を持たないので容易に目詰まりし、容易には滅菌で
きないのである。
【０００９】クロダ（Ｋｕｒｏｄａ）ら（ＥＰ０１４３
３６９）は、低密度リポタンパク質を吸収させるため
の、シラノール基と表面に結合した合成ポリアニオンと
を有する多孔性吸着剤を記述している。阻害を避けるた
めには、吸着剤の多孔性は広い直径範囲にわたって分布
していなければならない。対照的に、本発明記載の微孔
性膜は均一な微孔直径を有している。ムラカミ（Ｍｕｒ
ａｋａｍｉ）（日本特許出願０１−２２９８７８）は、
体液からのビリルビンまたはＬＤＬの除去に有用な、メ
タクリル酸で被覆された多孔性ポリエステル繊維を記述
している。ポリエステル繊維の滅菌は問題を含む可能性
がある。クロダら（日本特許出願６３−２３２８４５）
は、その表面にカルボキシル基と硫酸基またはスルホン
酸基との双方を有する合成線形重合体を有する吸収剤材
料を記述している。
【００１０】今日までのところ、ＬＤＬ−Ｃの除去のた
めの体外法の多数は２個の個別の段階を包含するもので
あった。第１に、血液は細胞成分と血漿成分とに分離し
なければならない。これは、通常は遠心または濾過によ
り行われる。第２に、ＬＤＬ−Ｃを除去するために血漿
を処理する。最後に、処理した血漿と細胞成分とを患者
に戻す。この手順は時間がかかり、かつ、血液生成物を
多様に取り扱う必要があるので、感染の潜在的危険性が
増大する。これらの方法はまた、大量の体外処理用の体
積を必要とし、これは患者にとって不利益であり得る。
【００１１】比較的に迅速、効率的である密閉系を含む
方法は、必要な血液の取り扱いが限定されており、体外
法の体積を減少させるので高度に望ましい。
【００１２】
【発明の概要】本発明は、低密度リポタンパク質コレス
テロール複合体（ＬＤＬ−Ｃ）を全血から直接に除去す
る能力を有する膜の改良された製造方法を提供する。固
定された親和性剤は微孔性の血漿搬出膜に集積されてい
る。ＬＤＬ−Ｃの除去は単一段階の血漿搬出工程中に達
成される。固定された親和性剤は微孔性ポリスルホン中
空繊維膜に直接に、および／またはシリカおよび／また
は塩化カルシウムとの相互作用により結合したポリアク
リル酸である。
【００１３】一つの態様においては、ポリアクリル酸を
中空繊維膜に固定する工程は酸性のｐＨで行われる。望
ましくない副生成物、たとえば炭酸カルシウムは塩基性
の条件下で生成するので、酸性条件下では生成しない。
この工程で生成する生成物およびその性能は、他の条件
下で製造される生成物より優れている。
【００１４】他の態様においては、本件方法は、組み入
れられていないシリカが最終生成物から実質的に除去さ
れている膜を提供する。シリカは膜の形成中には微孔形
成剤および粘性化剤として作用するが、一度最初の膜が
形成されるとシリカの存在、特に膜の骨格に組み入れら
れていないシリカは必要でなくなる。残存シリカは膜を
塩基性の条件下で処理して除去することができる。
【００１５】本発明の他の態様は、膜の改良された乾燥
方法である。本件の膜は塩基性ｐＨの溶液からより容易
に乾燥される。本件の膜は好ましくは乾燥前に塩基性の
ｐＨに戻される。膜の湿潤性は、乾燥溶液中の単純な
塩および非イオン界面活性剤の存在によりさらに改良さ
れる。
【００１６】一つの態様においては、本発明は全血の血
漿部分からのＬＤＬ−Ｃの効率的な、かつ高度に特異的
な除去に関するものである。本発明は、ＨＤＬまたは他
の血液タンパク質は無視し得る量除去するに過ぎない。
【００１７】他の態様においては、本発明は、全血液が
１個の装置を通過し、ここで血漿と細胞成分とに同時に
分離され、ＬＤＬ−Ｃが血漿から分離され、処理された
血漿と細胞成分とが患者に戻される点において先行技術
の体外法より優れている。本件方法は通常の処理と同様
に迅速であり、最少量の血液の取り扱いを必要とするに
過ぎない。
【００１８】
【図面の簡単な記述】図１は、本発明記載の装置の作用
を示す様式図である。
【００１９】
【発明の詳細な記述】全血または血漿からの低密度リポ
タンパク質とコレステロールとの複合体（ＬＤＬ−Ｃ）
の除去に有利な性質を有する膜が見いだされた。本件ポ
リスルホン中空繊維膜は、その表面に固定されたポリア
クリル酸を有する。この膜は、ＬＤＬ−Ｃの除去という
その意図された目的に望ましい機械的および特異性の特
性を有している。この膜はまた、オートクレーブ技術に
より滅菌することができる。
【００２０】膜 本発明記載の膜はポリスルホン基剤の重合体組成物であ
る。ポリスルホンは、種々の型の膜の成形に使用されて
いる公知の類の重合体である。ポリスルホン膜は実質的
に非可撓性の物理的形状を有する膜である。“ポリスル
ホン”、“ポリアリールスルホン”、“ポリエーテルス
ルホン”および“ポリアリールエーテルスルホン”の語
は、それぞれ重合体鎖中にスルホン基、アリール基およ
びエーテル基の組合わせを有する、その中にアルキレン
基をも含有し得る重合体材料を定義することを意図した
ものである。ポリスルホン（ＰＳ）重合体は分子量、添
加剤等に関して種々の規格で入手することができる。通
常以上の強度を有する膜の製造には高分子量のポリスル
ホンが好ましいであろう。ユーデル（ＵｄｅｌTM）Ｐ−
１７００およびユーデル３５００ポリスルホン重合体
（アモコ高性能製品社（Ａｍｏｃｏ Ｐｅｒｆｏｒｍａ
ｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）が好適である。
他の適当な市販のポリスルホンは、アストレル（Ａｓｔ
ｒｅｌ）（３Ｍ）、ビクトレックス（Ｖｉｃｔｒｅｘ）
（ＩＣＩ）およびレーデル（Ｒａｄｅｌ）（アモコ）の
商標で市販されている。ポリスルホンはその熱的安定
性、酸溶液、アルカリ溶液および塩溶液に対する抵抗
性、高い機械的強度等のような有利な特性のために、膜
の主要な重合体成分として使用されている。
【００２１】本発明記載の膜成分として有用であること
が見いだされているポリスルホンはポリアリールエーテ
ルスルホンである。このポリスルホンは、以下に示す
【００２２】
【化１】
【００２３】の繰り返し単位を有するものとして見るこ
とができる。この式中のＳＯ2基は環のオルト位、メタ
位またはパラ位のいずれにあってもよく、Ｒは
【００２４】
【化２】
【００２５】または
【００２６】
【化３】
【００２７】を表し、ここでｎは０ないし３（好ましく
は０または１）の整数であり、各Ｒ′は独立に水素また
は Ｃ1−Ｃ3−アルキル、好ましくはメチルから選択す
る。上記のポリアリールエーテルスルホンは単独重合体
としても、式中のＲを上記の２種以上の基から選択した
上記の重合体基の共重合体としても使用することができ
る。さらに、上記のポリアリールエーテルスルホンはそ
のエーテル基を欠いているポリスルホン基、たとえば：
【００２８】
【化４】
【００２９】または
【００３０】
【化５】
【００３１】等との共重合体を形成させることもでき
る。上記の単独重合体または共重合体は単一の重合体成
分としても、膜成分として使用し得る単独重合体および
／または共重合体の混合物または配合物としても使用す
ることができる。配合物の形成により、設計した性質を
有する可能性のある重合体成分が得られる。たとえば、
主題の重合体中のエーテル酸素および／またはアルキレ
ン基の増加により重合体成分の軟化温度が低下し、した
がって、組成物を設定した温度で加工し得るようにする
手段とすることが可能になることは公知の事実である。
主題のポリスルホンは公知の手法で製造することができ
る。
【００３２】本件で使用するポリスルホンは、約２０，
０００ないし約２００，０００の、好ましくは少なくと
も約５０，０００ないし約１５０，０００の重量平均分
子量を有するべきである。重合体のＴｇは上記のような
重合体の構造に応じて変わるであろうが、当業者は通常
の分析手段で測定することができる。
【００３３】主題のポリスルホンは、非脱離性の基、た
とえばアルキル（好ましくはＣ1−Ｃ3−アルキル）基も
しくはハロゲン（好ましくは塩素）により、または脱離
性の基、たとえばスルホン酸基もしくはカルボン酸基に
より独立に置換されていてもよいベンジル性の水素を有
している。各アリール基は未置換のものであっても１個
または２個以上の上記の特定の基により置換されていて
もよく、また、単一のアリール基上で種々の基により置
換されていてもよく、異なるアリール基のそれぞれで置
換されていてもよい。
【００３４】所望ならば、他の重合体または予備重合体
をポリスルホン重合体との組合わせで使用して、種々の
特性を膜生成物に付与することもできる。ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）または種々のポリウレタン予備重合体のいかなるも
のも、ポリスルホンとともに使用して、これらの膜を製
造することができる。重合体または予備重合体は、ポリ
スルホン膜の構造および表面特性を改良するためにポリ
スルホン重合体に添加する。付加的な重合体または予備
重合体は膜構造の集積部分となる。
【００３５】Ａ． 鋳込み（ｃａｓｔ）溶液 鋳込み溶液は、重合体成分と溶媒成分とよりなる多成分
溶液である。主要な重合体成分はポリスルホン重合体で
あろう。この重合体成分は、もちろん、膜の形成にＰＳ
重合体とともに使用される他の全ての重合体または予備
重合体をも含有するものであろう。ポリスルホン溶液ま
たは鋳込み溶液に言及する場合には、全ての重合体成分
を包含することが意図されている。すなわち、鋳込み溶
液はポリスルホン重合体を包含し、かつ、適宜に選択し
た上記のような付加的な重合体または予備重合体をも包
含するであろう。
【００３６】鋳込み溶液の溶媒成分はポリスルホン（お
よび使用する他の全ての重合体または予備重合体）を溶
解させ得るものでなければならない。ポリスルホン重合
体は種々の溶媒、たとえば４−ブチロラクトン、Ｎ−メ
チルピロリドン（Ｎ−ＭＰ）、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、
シクロヘキサンおよびクロロホルムに可溶である。４−
ブチロラクトンが好ましい溶媒である。
【００３７】溶媒中に少なくとも約８．０重量％の、か
つ、約３５．０重量％以内のポリスルホンを、好ましく
は約８．０ないし約２２．０重量％を使用すべきであ
る。３５重量％を超えればポリスルホンを溶媒に溶解さ
せることが困難に、または不可能になるであろう。約８
％以下では、中空繊維の形成には沈澱が遅過ぎ、繊維は
実際に取り扱うには脆くなり過ぎるであろう。約２０．
０重量％以内の第２の重合体成分、すなわち上記の重合
体または予備重合体の１種または２種以上を、このＰＳ
溶液に添加することができる。
【００３８】本件鋳込み溶液はシリカを含有していても
よい。シリカは約０．１ないし約１０重量％、好ましく
は約５重量％の量存在することができる。シリカは鋳込
み溶液には溶解せず、スラリーを形成する。このシリカ
は工程の次の段階中のポリアクリル酸の膜への固定にお
いて助けとなる。シリカは、約０．４ミクロンないし約
０．６５ミクロンの公称微孔寸法を有する微孔構造を達
成するための微孔形成剤および粘性化剤として作用す
る。本件鋳込み溶液はまた、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）
を含有していてもよい。ＰＡＡは、約０．０１ないし約
２重量％の、好ましくは約０．５−１重量％の量存在す
ることができる。
【００３９】Ｂ． 沈澱溶液 膜形成の沈澱または凝集のメカニズムは沈澱溶液の組成
の、また鋳込み溶液の組成の影響を受けるが、これら２
種の溶液の組成は独立である。本件開示において“沈澱
溶液”、“凝集溶液”、“鎮静溶液”および“鎮静浴”
の語は、互換的に膜を形成する溶液を呼ぶために使用す
る。中空繊維膜の形成には外部および中心部の沈澱浴ま
たは鎮静浴の双方を使用するであろう。沈澱溶液の溶媒
含有量は、その溶媒が鋳込み溶液から排出される速度を
制御する。これはひいては、重合体成分が鋳込み溶液か
ら沈澱して膜を形成する点までの重合体濃度の増加速度
を制御する。通常は、鋳込み溶液と沈澱溶液とに同一の
溶媒を使用する。４−ブチロラクトンおよび４−ブチロ
ラクトンとＮ−メチルピロリドンとの混合物が好ましい
溶媒である。他の溶媒は、鋳込み溶液との関連で上に論
じた。
【００４０】沈澱溶液中には、重合体を鋳込み溶液から
沈澱させて膜を形成させるために、しばしば非溶媒を使
用する。実際的な、また経済的な目的からは、沈澱溶液
の非溶媒成分として水を使用するのが好ましいが、特に
溶媒が水非混和性である場合には、他の非溶媒、たとえ
ばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、エチレングリコール、アセトン、メチルエチルケト
ン等も水に替えて使用することができる。これに替え
て、水と１種または２種以上の他の非溶媒とをともに使
用することもできる。
【００４１】本発明記載の方法を中空繊維膜の製造に使
用する場合には、外部鎮静浴に使用する沈澱溶液は中心
部鎮静液に使用するものと異なっていてもよい。本発明
の好ましい具体例においては、外部鎮静溶液は水溶媒で
あり、中心部沈澱溶液は４−ブチロラクトン溶媒であ
る。外部溶媒および非溶媒は上記のように使用すること
ができる。中空繊維の製造においては、中心部鎮静と外
部鎮静とは異なる現象である。中心部鎮静においては、
鋳込み溶液との比較ではほとんど静的な様式で少量の溶
液を使用する。逆に、外部鎮静浴は大量に存在し、動的
な様式である。
【００４２】Ｃ． 中空繊維の紡糸条件 本発明記載の中空繊維膜の製造においては、米国特許
４，９７０，０３０に記載されているものと同様な液−
液法または湿式紡糸法を使用する。すなわち、鋳込み溶
液を押出しダイ（紡績突起）を通じて直接に沈澱浴に供
給し、同時に、中心部鎮静液を紡績突起の中心開口部を
通じて導入して繊維の中空中心孔を機械的に維持する。
繊維を製造し、沈澱浴を通じて引き出すと同時に鎮静さ
せる。この湿式紡糸法を使用すれば、均一な微孔構造と
膜形態とを有する繊維が製造される。
【００４３】本発明記載の中空繊維膜の製造に肝要な因
子の一つは湿式紡糸法の使用、すなわち水中での鋳込み
溶液の紡糸である。加えて、繊維を製造する際の適当な
引出し速度または紡糸速度と同様に、内部沈澱浴および
外部沈澱浴用の適当な溶液の選択も重要である。中心部
鎮静液の存在も、繊維の内部表面および外部表面の双方
からの重合体の同時沈澱を可能にする。紡糸速度を調節
することにより、鋳込み溶液と沈澱溶液との間の成分の
交換が可能になる。溶媒が鋳込み溶液から浸出して沈澱
溶液からの非溶媒で置き換えられる。結果的に重合体の
沈澱が起こり、膜の生成につながる。
【００４４】余りに急速な引出し速度は、膜の集積性を
維持するには不十分な膜形成による破壊の原因となる
か、または微孔の延長または変形の原因となるであろ
う。逆に引き出し速度が遅過ぎれば、中心部鎮静溶液に
よる過剰の圧力の結果としての、繊維構造の吹き出しの
原因となり得る欠陥の原因となり、非円形繊維が製造さ
れる。好ましい引き出し速度は部分的には鋳込み溶液の
粘性および温度に、また、部分的には以下に記述する諸
因子に応じて変化するであろうが、引き出し速度は典型
的には毎分約３．０ないし約３０．０フィートの、好ま
しくは毎分約７．０ないし約１５．０フィートの範囲で
あり、円形の繊維が製造されるであろう。
【００４５】内径および壁厚の所望の物理的要求に合致
する中空繊維を得るためには、正確な紡糸条件を調節す
る。均一な壁厚を有する繊維を得るためには、紡績突起
の中心開口部の心合わせが必要である。中空繊維膜の製
造に適したいかなる紡績突起も本発明記載の膜の製造に
使用することができるが、本発明記載の中空繊維に必要
な小さな内径を得るためには石英またはガラス製の紡績
突起が好ましい。調節にまかせる残余の紡糸条件は、鋳
込み溶液の流速および圧力、ならびに中心部鎮静液の流
速および圧力である。これらの調節は、十分に当業者の
知識と能力との範囲内にある。鋳込み溶液に好ましい温
度は環境温度の範囲内であろうが、鋳込み溶液の粘性を
減少させるために、たとえば約７０℃までの高温を使用
することもできる。
【００４６】本発明記載の膜の寸法特性および多孔特性
は、ＬＤＬ−Ｃは繊維壁を通過し得るが大部分の血液細
胞は通過し得ないようなものである。多くの血液細胞が
繊維を通過するならば高度に好ましくない溶血が起きる
が、少数の赤血球細胞の繊維通過は許容し得る。一般的
に言えば約０．１ミクロンないし約０．７ミクロンの、
好ましくは０．４ないし０．６５ミクロンの微孔直径を
有する膜を製造することができる。中空繊維の内径には
約１５０ないし約４００ミクロンの範囲、好ましくは約
３２５ミクロンが可能である。壁厚には約１０ないし数
百ミクロンの、好ましくは約７５ないし約１００ミクロ
ンの範囲が可能である。
【００４７】Ｄ． シリカの除去 シリカを含有する鋳込み溶液から製造した膜は、任意に
処理して残存シリカを除去する。膜の骨格の集積部分に
ない、体液（ｂｕｌｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に暴露され
るシリカは、強塩基性溶液中で膜を処理して除去するこ
とができる。この塩基性溶液にはいかなる塩基性条件も
可能であるが、好ましくは０．３Ｎないし２．５Ｎの水
酸化ナトリウム、最も好ましくは１．０Ｎないし約２．
０Ｎの水酸化ナトリウムである。膜は一般に上記の塩基
性溶液を用いて室温で５時間以上処理する。シリカを含
有する繊維は、その繊維を塩基中で処理してシリカの全
量（ｂｕｌｋ ｏｆ ｓｉｌｉｃａ）を除去するまでは
微孔性ではない。この塩基溶液はエンドトキシンの除去
の助けとなる。この塩基処理ののちに膜を任意に酸性溶
液（たとえば約０．１ＮのＨＣｌ）で処理してさらに、
ポリアクリル酸の固定に先立ってエンドトキシンを除去
する助けとすることができる。
【００４８】Ｅ． ポリアクリル酸の固定 ポリアクリル酸（ＰＡＡ）はＬＤＬ−Ｃ用の選択的な親
和性剤である。ＰＳ中空繊維膜の表面におけるＰＡＡの
存在により、全血の血漿成分からのＬＤＬ−Ｃの効率的
な除去が可能になる。ポリアクリル酸は、好ましくはオ
ートクレーブ処理により、酸性ＰＡＡ溶液中、加圧下で
約２０ないし約４０分、約１２２ないし約１３０℃で繊
維を加熱すれば、繊維壁の表面上に固定される。好まし
い具体例においては、繊維をＰＡＡ含有溶液に浸漬し、
加熱固定段階に先立って真空下で脱気する。ＰＡＡはＰ
ＡＡ含有溶液中に約０．０１ないし約３．０重量％の、
好ましくは約０．５−２．０重量％の量存在する。酸性
条件はｐＨ約１．５ないしｐＨ約５．０のｐＨ範囲に、
通常はｐＨ約２．８５にある。この方法は、ＬＤＬ−Ｃ
と効率的に結合させるための親和性剤としてＰＡＡを多
孔性膜の表面に固定するための極めて簡単な、経費の嵩
まない手段である。酸性条件は望ましくない副生成物、
たとえば膜の性能を阻害し得る炭酸カルシウムおよびシ
リカ−炭酸塩凝集体の生成を回避する。この方法により
生成した膜は、繊維壁体積１ｍｌあたり１０−１２ｍｇ
ＬＤＬ−Ｃの範囲の、ＬＤＬ−Ｃとの改良された結合を
有している。
【００４９】いかなる理論にも拘束されることは望まな
いが、真空脱気段階とこれに続くオートクレーブ工程と
により全内部表面がＰＡＡ溶液で湿った状態になり得る
と考えられる。これにより、ＰＡＡをＰＳ中空繊維膜の
内部表面および外部表面の双方に固定することが可能に
なる。この膜は、真空脱気段階を実施した場合のＬＤＬ
−Ｃの除去においてより効率的である。
【００５０】オートクレーブ段階中にＰＡＡを直接にＰ
Ｓ中空繊維膜に固定することもでき、また、ＰＳ中空繊
維膜に埋め込まれたシリカとの相互作用を通じて間接的
に固定することもできる。シリカが組み入れられている
場合には、これがない場合より大量のＰＡＡが膜に固定
される。ＰＡＡとシリカとの間の相互作用の実際の性質
は知られていないが、鋳込み溶液へのシリカの添加が膜
に結合するＰＡＡの量を増大させることは明らかであ
る。この段階はまた、繊維を熱処理して続くオートクレ
ーブ段階により影響を受けないようにする原因ともな
る。
【００５１】塩化カルシウムも、恐らくは結合部位の数
を増加させることにより、膜に固定されるＰＡＡの量を
再度増加させるために、この第１のオートクレーブ段階
の間に、またはこれに先立って添加することができる。
ＰＡＡと塩化カルシウムとの間の相互作用の実際の性質
は錯体形成であると考えられる。塩化カルシウムが膜に
結合するＰＡＡの量を増加させることは明らかである。
塩化カルシウムは第１のオートクレーブ溶液に０．０１
ないし３重量％の、好ましくは約０．４重量％の量添加
する。
【００５２】Ｅ． 滅菌／洗浄 滅菌状態であり、繊維が熱処理されることを、また、溶
媒または未滅菌生成物が患者に濾し入れられる全ての機
会を減少させるために、最終的な膜中に存在する痕跡量
の残留溶媒も存在しないことを保証するような手法で本
発明記載の膜を処理する。滅菌／洗浄には膜を１２０な
いし１３０℃で約２０ないし約４０分間、脱イオン水中
で２度目のオートクレーブ処理をする。膜は、このオー
トクレーブ段階に先立って任意に真空脱気することもで
きる。この膜を水中、または塩基性溶液、たとえば１０
ｍＭのＮａＨＣＯ3中で再度洗浄し、約５ないし約２０
％のグリセリンを含有する水浴中に環境温度で一晩浸漬
する。簡単な塩（たとえばＮａＣｌ）および約０．００
１ないし約０．１％の、好ましくは約０．０１％の非イ
オン界面活性剤（たとえばトゥイーン（ＴｗｅｅｎTM）
２０またはトゥイーン８０）を含有させることも望まし
いであろう。この滅菌／洗浄工程により残存量の溶媒お
よび非固定ＰＡＡを除去する。非結合塩化カルシウムは
キーレート化により除去する。全ての塩化カルシウムを
結合させるか、またはキーレート化により除去して膜が
溶血性でなく、補体活性化の原因とならないことを保証
することが重要である。
【００５３】繊維をまず水中で、ついでＰＡＡ、塩化カ
ルシウムおよび塩基中でオートクレーブ処理するなら
ば、膜に組み入れられるＰＡＡが減少することに注意す
ることが重要である。
【００５４】Ｆ． 乾燥 本発明の膜を塩基性溶液に入れて乾燥する。この塩基性
溶液は約７．５ないし約１０．５の範囲のｐＨ、好まし
くは８．５のｐＨであるべきである。一つの具体例にお
いてはオートクレーブ滅菌水溶液にＮａＨＣＯ3を添加
する。また、簡単な塩（たとえば ＮａＣｌ）および界
面活性剤（たとえばトゥイーン２０またはトゥイーン８
０）を乾燥溶液中に含有することも望ましいであろう。
この塩および界面活性剤は得られる膜の湿潤性を改良す
る。グリセリンも約５％ないし約２０％添加する。繊維
の束を吸着紙の上に置き、室温の空気に暴露して乾燥さ
せる。これに替えて、繊維を室温の真空下でより迅速に
乾燥させることもできる。 装置 本発明の膜は好ましくは室温で、５０％未満の相対湿度
を有する空気中で乾燥して過剰の水分を除去する。つい
で繊維をケースに入れ、繊維の両端をケース中で煮沸す
る。好ましいケースは、ケース１個あたり約１２００−
１６００本の繊維を約４２％−５５％の充填密度に充填
したフォーカス（ＦｏｃｕｓTM）７０ケース（ナショナ
ル医療用品（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａ
ｒｅ）、ダブリュー・アール・グレース社（Ｗ．Ｒ．Ｇ
ｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．−Ｃｏｎｎ．）の支社）である。
他のいかなる通常の中空繊維ケースも使用することがで
きる。
【００５５】使用 本発明記載の膜および装置は、全血または血漿からのＬ
ＤＬ−Ｃの除去に優れて好適である。図１は、本発明記
載のＬＤＬ−Ｃ除去装置の使用に包含される機械的部分
の図式表示である。患者から、典型的には腕１０の血管
接触点から適当な血液取出し装置１４を用いて全血を取
り出す。血液の取出しに適した若干の装置には皮下注射
針、フィステル、鎖骨下カテーテル等の体内カテーテル
が含まれる。この血液は血液取出し装置１４を通過して
全血管１６に入り、任意の血液ポンプ１８を経由してＬ
ＤＬ−Ｃ除去装置２８にポンプ導入される。ＬＤＬ−Ｃ
除去装置２８の中空繊維膜の孔を通って全血がポンプ移
送されたところで、多孔性繊維の通路を通って血漿を強
制的に流通させ、血液の細胞成分から分離する。この血
漿をＬＤＬ−Ｃ除去装置２８中で処理し、血漿出口部３
０を経由して排出する。残存する血液成分（高ヘマトク
リット血）は膜の孔と出口部３４とを通って流下する。
処理済みの血漿を任意の血漿ポンプ３２を経由し、血漿
管３６を通ってポンプ移送して、接合部４４で上記の高
ヘマトクリット血と再度合一させる。ついで、添加した
付加的な塩水３８とともに、接合部４６から塩水管４０
を通して、必要に応じて適当な血液回帰装置１２への回
帰管４２を経由して全血を患者に戻す。圧力はモニター
２０により、血液がＬＤＬ−Ｃ除去装置２８に入る前に
監視し、血液はＬＤＬ−Ｃ除去装置２８中ではモニター
２４により、血液がＬＤＬ−Ｃ除去装置２８を出る際に
はモニター２２により監視する。圧力は必要に応じて血
液ポンプ１８および血漿ポンプ３２を使用して調節する
ことができる。
【００５６】ＬＤＬ−Ｃ除去装置中での作用は以下のと
おりである。中空繊維の公称微孔寸法は、血液細胞の膜
通過を排除、または防止するが、血漿の、および特に高
分子量の成分、たとえばＬＤＬ−Ｃ（２−６百万ドール
トン）の膜壁構造を通しての自由通過は許容するような
ものである。膜の壁を通過すると血漿は直接に親和性剤
のＰＡＡと接触し、ＬＤＬ−Ｃは壁表面に結合する。膜
の外部表面を通って排出された血漿のＬＤＬ−Ｃ含有量
は減少している。単一段階においては中空繊維カートリ
ッジが血液から血漿を分離し、血漿からＬＤＬ−Ｃを除
去し、血漿と血液成分との双方を患者に戻す。通常の全
血処理の作業条件下（流速Ｑ（血漿）≦０．３５Ｑ（流
入）、膜の両面間の圧力差（ＴＭＰ）＜５０ｍｍＨｇ）
では、カートリッジは約２０−４０分でＬＤＬ−Ｃで飽
和する。血漿のみでの作業条件では血液細胞の溶血には
無関係であるので、有意に高いＴＭＰを含有することが
できる。カートリッジはいずれの方向にも、最適には血
液流と反対の方向への高速の流動を用いる１．０Ｍの塩
溶液での洗浄により実質的に再生することができる。こ
の実質的な再生は、初期の結合容量の約８５−９５％を
保持することで代表される。
【００５７】先行技術の多くの装置では、装置に必要な
高い流速を維持する血液接触を達成するための処理に先
立って、動脈／静脈フィステルを患者に埋め込まなけれ
ばならない。接触はしばしば鎖骨下カテーテルの形態で
行われるが、埋込み法は極めて侵襲的である。埋込み法
は同時に、たとえば血液凝固の変化の増大のようなある
程度の危険をも伴っている。本発明記載の装置はこのよ
うな高い流速を必要とせず、したがって、通常の直接静
脈内療法型の血管接触が可能である。本件方法ははるか
に侵襲的でなく、随伴する危険もはるかに少ない。本発
明記載の装置での流速は、血漿の排出流が血液流入速度
の２０％と同等、ないしそれより小さい場合に、また、
血液導入部と血漿排出部（ＴＭＰ）との間の圧力差が４
０ｍｍＨｇと同等またはそれ以下に維持されている場合
に最適である。溶血を回避するためには、血漿搬出膜用
の標準的な方法に従って血漿排出流の背圧を維持する。
【００５８】本発明記載の膜および装置は、全血または
血漿からＬＤＬ−Ｃの量を劇的に減少させる。ＬＤＬ−
Ｃレベルの有意の迅速な低下はある種の患者に有利であ
って、薬物療法または食事療法を用いて達成することは
できない。本件装置はまたＬＤＬ−Ｃレベルを極めて選
択的に、かつ効率的に低下させるが、これは先行技術の
装置の場合には必然的ではなかったことである。本発明
はさらに、循環ＬＤＬ−Ｃレベルの低下が許容される限
りにおいて、アテローム性動脈硬化症患者の血小板の回
帰を容易にする。
【００５９】この装置は、いかなるコレステロール増加
疾病におけるＬＤＬ−Ｃの減少にも有用である。本発明
記載の装置の使用の主要な候補には、心臓疾患の家族歴
を有する、家族性の高コレステロール血症に関してホモ
接合体である若年固体、深刻な冠状動脈疾病を有する手
術不可能な患者、および全ての潜在的なバイパス処置の
候補者が含まれる。最も有意な、かつ劇症のコレステロ
ール疾患は高コレステロール血症であり、この疾患の処
置は確かに本発明記載の装置に適用可能である。
【００６０】
【実施例】以下の実施例は本発明を説明することを意図
したものであって、限定を意図したものではない。以下
の略号は本発明の記述を通じて使用されている。
【００６１】 ｄｌ − デシリットル ℃ − セッ氏度 Ｑ − 流速 ｇ − グラム ＨＤＬ − 高密度リポタンパク質 ｈｒ − 時間 ｋＤ − キロドールトン ｌ − リットル ＬＤＬ−Ｃ − 低密度リポタンパク質コレステロー
ル複合体 ｍ − メートル ｍｌ − ミリリットル ｍｉｎ − 分 Ｍ − モル濃度 ％ − 百分率 ＰＡＡ − ポリアクリル酸 ＰＳ − ポリスルホン ｐｓｉ − ポンド毎平方インチ ｒｐｍ − 毎分回転数 Ｔ．Ｃ． − 全コレステロール ＴＭＰ − 膜面間圧力差 実施例１中空繊維膜の形成 ポリスルホン中空繊維膜に結合したポリアクリル酸とシ
リカとを有する本発明記載の特定の膜を以下のようにし
て製造した。ポリスルホン（ユーデル１７００，ＣＡＳ
＃２５１３５−５１−７）２１０ｇを、テフロン（また
は他の不活性な）内張りを有する封着可能な頂部を有す
るガラス製のビン中の１６９０ｇの４−ブチロラクトン
（コダック（Ｋｏｄａｋ）、ＣＡＳ＃９６−４８−０）
に添加した。この混合物をローラーミル上で、室温で４
８−７２時間、重合体が溶解するまで連続的にロール処
理した。このポリスルホンの４−ブチロラクトン中の溶
液に１００ｇのシリカ（シロックス（ＳｙｌｏｘTM）
２、ダブリュー・アール・グレース社のデヴィソン（Ｄ
ａｖｉｓｏｎ）支社）を添加した。ビンを再封着し、ロ
ーラーミル上、室温で少なくとも１６時間連続的にロー
ル処理してシリカ粒子を分散させた。これからポリスル
ホン中 １０．５ 重量％、シロックス−２中５重量％
および４−ブチロラクトン中８４．５重量％の鋳込み溶
液を得た。
【００６２】ついで、鋳込み溶液を２，０００ｒｐｍで
１０分間遠心して懸濁の不十分なシリカ粒子を全て沈澱
させた。次に、４０ミクロンのステンレススチール製の
網を通して、駆動圧力源としての乾燥窒素気体をもちい
て６０ｐｓｉの圧力で鋳込み溶液をポンプ移送した。濾
過後に鋳込み溶液を１０ｍｍＨｇ以下の機械的真空下で
少なくとも１５分間脱気し、鋳込み懸濁液のノズルへの
供給用に加圧し得るステンレススチール製の加熱容器に
入れた。この脱気工程中には、溶媒の揮発性が低いため
に、溶媒は実質的に損失がない。６０ｐｓｉの乾燥窒素
気体下で、脱イオン水の浴の表面下のオリフィス中のガ
ラス製ノズルを通じて鋳込み溶液を押出しした。紡績突
起の中核液体は８０ｐｓｉの乾燥窒素気体で駆動される
４−ブチロラクトンであった。水中紡糸工程中の工程か
ら製造した中空繊維を部分的に水中に浸した回転ホイー
ルに回収した。適当な数の繊維を回収したところで（８
００−１，２００回転）繊維束をホイールからはずし、
選択した長さに切断し、脱イオン水中に室温で１６時間
浸漬した。
【００６３】実施例２ポリアクリル酸の固定 ポリアクリル酸（製品番号＃９００３−０１−４）を実
施例１の繊維上に、以下の方法で固定した。それぞれ１
６００本の繊維を有する長さ１３インチの繊維の束５個
を、ステンレススチール製の皿中の２．５リットルの
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に入れ、２８ｍｍＨｇの
真空により少なくとも１０分間脱気し、室温で１６時間
浸漬させた。
【００６４】ついでアルカリを中和するために、この繊
維を１．７５リットルの０．５％ポリアクリル酸で洗浄
した。ついで、この束を２．５リットルの０．５％のポ
リアクリル酸（ｐＨ２．８５）と０．４％の塩化カルシ
ウムとの溶液に入れ、上記のようにして脱気し、ついで
１３０℃、３０ｐｓｉで３０分間オートクレーブ処理し
た。ついで、この繊維束を脱イオン水で洗浄してＰＡＡ
とカルシウムイオンとの過剰の溶液を除去し、２．５リ
ットルの脱イオン水中、１３０℃、３０ｐｓｉで３０分
間、再度オートクレーブ処理した。ついで、この繊維を
オートクレーブ溶液から取り出し、５％のグリセリン、
０．１Ｍの塩化ナトリウムおよび０．０１Ｍの炭酸水素
ナトリウムを含有するｐＨ＝８．３の浴中に室温で１６
時間浸漬した。
【００６５】上記のグリセリン浴中に浸漬したのちに、
上記の繊維を取り出して吸着紙上、室温で２４時間空気
乾燥した。乾燥した繊維束を適当な寸法の装置に入れ、
生物医学規格のエポキシ樹脂系（エマーソン・アンド・
カミングズ（Ｅｍｅｒｓｏｎ＆ Ｃｕｍｍｉｎｇｓ）、
ダブリュー・アール・グレース社の支社）（カタログ番
号＃６７４Ａおよび６７４Ｂ）とともに、指示通りに両
端を煮沸した。ここで、この繊維装置は、両端から過剰
の繊維と煮沸に使用した化合物とを刈り取ったのちに、
試験可能な状態になった。この装置を試験して微孔性膜
が予期通りに圧力を維持していることを確認すれば、こ
れは血漿および／または全血からのＬＤＬ−Ｃの除去に
使用する準備ができていた。
【００６６】実施例３装置試験 実施例２で製造した、１３５６ｃｍ2の表面積と７．７
ｍｌの全壁体積とを有する繊維１２００本を含有する中
空繊維装置を、高コレステロールのヒト血漿の１００ｍ
ｌの貯槽からの血漿で満たした。この装置を通過する高
ＬＤＬ−Ｃ血漿の再循環を５８ｍｌ／分の流速に維持
し、毎秒１３０の剪断速度を与えて繊維壁を通過する安
定した血漿濾過速度を達成した。血漿試料を血漿排出部
から採取し、時刻０、３０分および６０分に濾過した。
平均膜面間圧力差（ＴＭＰ）は、試行を通じて１００ｍ
ｍＨｇの一定値に留まった。血漿濾液の流量値は３０分
後には５．３ ｌ／時／ｍ2、６０分後には４．９ ｌ
／時／ｍ2であった。血漿貯槽で、コダック（Ｋｏｄａ
ｋ）エクタケム（ＥｋｔａｃｈｅｍTM）ＤＴ６０および
比濁分析（ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）自動ＩＣＳ、
カタログ番号４４９３１０）を用いて全コレステロール
評価を行い、タンパク質アポリプロテインＢに随伴する
ＬＤＬ−Ｃのレベルを測定した。
【００６７】全コレステロール（Ｔ．Ｃ．）は、２８９
ｍｇ／ｄｌの初期値から１７５ｍｇ／ｄｌに減少してい
た。アポリプロテインＢの濃度は１７３ｍｇ／ｄｌから
７８ｍｇ／ｄｌに減少していた。全タンパク質レベルも
コダックエクタケムＤＴ６０で測定したが、７．８ｍｇ
／ｄｌから７．０ｍｇ／ｄｌになっていた。前後の全コ
レステロール値の差異を血漿貯槽から除去されたＴ．
Ｃ．の量の測定に使用して３９．４％の低下を観測し
た。この値は、繊維壁体積１ｍｌあたり１４．８ｍｇの
全コレステロールの結合に相当する。
【００６８】本発明の原理、好ましい具体例および作動
の様式を上記の明細書に記述してきたが、本件開示は限
定的であるよりは説明的なものとみなされるので、本件
出願により保護されることを意図した発明は、開示した
特定の態様に限定されると考えるべきではない。変法お
よび変更は、当業者により、本発明の精神から逸脱する
ことなく行われるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明記載の装置の作用を示す説明図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・トーマス・ニコルソン アメリカ合衆国マサチユセツツ州01453レ オミンスター・ユニオンストリート371

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ） 約８ないし約２２重量％のポリ
    スルホン重合体と０ないし約１０重量％のシリカとを含
    有するキャスト用溶液から中空繊維膜を製造し； （ｂ） ポリアクリル酸と０ないし約３重量％の塩化カ
    ルシウムとを含有する酸性溶液中に上記の中空繊維膜を
    浸漬し； （ｃ） 段階（ｂ）の浸漬した繊維を加圧下に加熱して
    ポリアクリル酸を上記の中空繊維膜に固定し； （ｄ） 段階（ｃ）の中空繊維膜を水中で加圧下に加熱
    して熱処理（ａｎｎｅｌ）する 各段階よりなる低密度リポタンパク質コレステロールと
    結合する膜の製造方法。
  2. 【請求項２】 段階（ｃ）の酸性溶液が約１．５ないし
    ５．５のｐＨ範囲にあることを特徴とする請求項１記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 上記の浸漬した膜を段階（ｂ）と段階
    （ｃ）との間で真空脱気することを特徴とする請求項１
    記載の方法。
  4. 【請求項４】 上記の浸漬した膜を段階（ｃ）と段階
    （ｄ）との間で真空脱気することを特徴とする請求項１
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 上記の膜を段階（ａ）と段階（ｂ）との
    間で塩基性溶液に浸漬することを特徴とする請求項１記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 上記の各段階に加えて： （ｅ） 段階（ｄ）の溶液を７．５ないし１０．５のｐ
    Ｈに調節し； （ｆ） 単純な塩および界面活性剤の存在下に膜を乾燥
    する 各段階をも包含する請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 請求項１の方法により製造した膜。
JP5129993A 1992-05-05 1993-05-06 全血からの低密度リポタンパク質の高効率除去 Pending JPH0647262A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/878,580 US5258149A (en) 1990-11-27 1992-05-05 Process of making a membrane for high efficiency removal of low density lipoprotein-cholesterol from whole blood
US878580 1992-05-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0647262A true JPH0647262A (ja) 1994-02-22

Family

ID=25372323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5129993A Pending JPH0647262A (ja) 1992-05-05 1993-05-06 全血からの低密度リポタンパク質の高効率除去

Country Status (4)

Country Link
US (2) US5258149A (ja)
EP (1) EP0569229A1 (ja)
JP (1) JPH0647262A (ja)
CA (1) CA2095423A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101252194B1 (ko) * 2012-10-10 2013-04-05 워터솔루션 주식회사 수처리용 복합 중공사막 및 이의 제조방법

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258149A (en) * 1990-11-27 1993-11-02 W. R. Grace & Co.-Conn. Process of making a membrane for high efficiency removal of low density lipoprotein-cholesterol from whole blood
AUPN030794A0 (en) 1994-12-22 1995-01-27 Aruba International Pty Ltd Discontinuous plasma or serum delipidation
CN1059356C (zh) * 1994-12-28 2000-12-13 中国科学院大连化学物理研究所 一种改性聚砜超滤膜及其制备和应用
US5868936A (en) * 1996-06-20 1999-02-09 Baxter International Inc. Affinity membrane system and method of using same
JP3936748B2 (ja) * 1997-06-14 2007-06-27 エムアーテー アツォルプツィオーン テヒノロギース フェアヴァル ツングス‐ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 片側を埋め込まれた中空繊維膜を有する膜モジュール
US5900270A (en) * 1997-09-22 1999-05-04 Cobe Laboratories, Inc. Technique for testing and coating a microporous membrane
US6193681B1 (en) * 1998-09-14 2001-02-27 American Immuno Tech, Llc. Septicemia prevention and treatment system
KR100575113B1 (ko) * 2000-06-21 2006-05-03 가부시키가이샤 구라레 다공질 중공 섬유막 및 이의 제조방법
US20090017069A1 (en) 2000-06-29 2009-01-15 Lipid Sciences, Inc. SARS Vaccine Compositions and Methods of Making and Using Them
AUPQ846900A0 (en) * 2000-06-29 2000-07-27 Aruba International Pty Ltd A vaccine
US7407662B2 (en) * 2000-06-29 2008-08-05 Lipid Sciences, Inc. Modified viral particles with immunogenic properties and reduced lipid content
US7407663B2 (en) * 2000-06-29 2008-08-05 Lipid Sciences, Inc. Modified immunodeficiency virus particles
US7439052B2 (en) 2000-06-29 2008-10-21 Lipid Sciences Method of making modified immunodeficiency virus particles
US6706008B2 (en) 2001-03-06 2004-03-16 Baxter International Inc. Automated system and method for withdrawing compounds from blood
US6582386B2 (en) 2001-03-06 2003-06-24 Baxter International Inc. Multi-purpose, automated blood and fluid processing systems and methods
US6884228B2 (en) 2001-03-06 2005-04-26 Baxter International Inc. Automated system adaptable for use with different fluid circuits
JP2004532709A (ja) * 2001-06-25 2004-10-28 リピド サイエンスィズ インコーポレイテッド 流体から脂質を除去するための溶媒を用いたシステムおよび方法
WO2003000372A2 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Lipid Sciences, Inc. Systems and methods using multiple solvents for the removal of lipids from fluids
US6991727B2 (en) 2001-06-25 2006-01-31 Lipid Sciences, Inc. Hollow fiber contactor systems for removal of lipids from fluids
US20060060520A1 (en) 2001-06-25 2006-03-23 Bomberger David C Systems and methods using a solvent for the removal of lipids from fluids
US20030127386A1 (en) * 2001-06-25 2003-07-10 Bomberger David C. Hollow fiber contactor systems for removal of lipids from fluids
DE10204606C1 (de) * 2002-01-18 2003-10-16 Cholestech Corp Vorrichtung und Verfahren für Lipoproteine hoher Dichte
EP1357383B1 (en) * 2002-04-09 2005-11-09 Cholestech Corporation High-density lipoprotein assay device and method
JP4355655B2 (ja) * 2002-06-28 2009-11-04 モザイク システムズ ベスローテン フェンノートシャップ 官能性多孔質繊維
US20040106556A1 (en) * 2002-08-26 2004-06-03 Yanhong Zhu Method of treating and preventing alzheimer disease through administration of delipidated protein and lipoprotein particles
US20040185041A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Henna Vation, Llc Method for extracorporeal treatment of blood
US20040186412A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Mallett Scott R. Extracorporeal blood treatment system using ultraviolet light and filters
US7201730B2 (en) * 2003-03-17 2007-04-10 Hemavation, Llc Device and method for reducing inflammatory mediators in blood
US7207964B2 (en) * 2003-03-17 2007-04-24 Hemavation, Llc Apparatus and method for down-regulating immune system mediators in blood
US20040186407A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Kimberly Walker Concentrator and filter apparatus for treatment of blood
US7229427B2 (en) * 2003-03-17 2007-06-12 Hemavation Irradiation and filter device for treatment of blood
US20040182783A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Walker Kimberly A. Filter and concentrator device for treatment of blood
US20040185426A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Mallett Scott R. Ultraviolet light and filter apparatus for treatment of blood
TWI333545B (en) * 2003-04-02 2010-11-21 Cholestech Corp Adhered membranes retaining porosity and biological activity
PT1635933E (pt) * 2003-06-02 2011-07-01 Ge Osmonics Inc Materiais e métodos para processamento de misturas não aquosas
US7393826B2 (en) 2003-07-03 2008-07-01 Lipid Sciences, Inc. Methods and apparatus for creating particle derivatives of HDL with reduced lipid content
DK2368565T3 (en) * 2003-07-03 2015-09-28 Hdl Therapeutics Inc Enrichment of pre-beta lipoproteins, high density
US6960803B2 (en) * 2003-10-23 2005-11-01 Silicon Storage Technology, Inc. Landing pad for use as a contact to a conductive spacer
US7470230B2 (en) * 2005-03-31 2008-12-30 Tyco Healthcare Group Lp Optical obturator
DE602008002825D1 (de) * 2007-01-09 2010-11-11 Cholestech Corp Vorrichtung und verfahren zur messung des ldl-assoziierten cholesterols
BRPI0919681A2 (pt) * 2008-10-17 2017-10-31 Solvay Advanced Polymers Llc processo para a fabricação de uma fibra ou folha, e, fibra ou folha
US20100155325A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 General Electric Company Particle-templated membranes, and related processes for their preparation
US8752714B2 (en) * 2011-03-01 2014-06-17 Dow Global Technologies Llc Sulfonated poly (aryl ether) membrane including blend with phenyl amine compound
US10624924B2 (en) * 2012-03-12 2020-04-21 Grifols, S.A. Method and device for treating blood cholesterol disorders
JP2021504003A (ja) 2017-11-22 2021-02-15 エイチディーエル セラピューティクス インコーポレイテッドＨｄｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 血漿処理システムの流体回路をプライミングするシステムおよび方法
CA3087207A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Hdl Therapeutics, Inc. Methods for preserving and administering pre-beta high density lipoprotein extracted from human plasma

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3026718A1 (de) * 1980-07-15 1982-02-04 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Hohlfasermembran fuer die plasmaseparation
JPS59160506A (ja) * 1983-02-28 1984-09-11 Kuraray Co Ltd 複合中空糸分離膜およびその製造法
US4576927A (en) * 1983-11-25 1986-03-18 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Porous adsorbent for adsorbing low density lipoproteins
NZ213819A (en) * 1984-10-31 1988-05-30 Kanegafuchi Chemical Ind Lipoprotein adsorbent using hydroxy-containing polymer gel
JPS63105770A (ja) * 1986-10-23 1988-05-11 鐘淵化学工業株式会社 血漿成分分離用膜
US4940541A (en) * 1987-02-11 1990-07-10 Tokyo Bi-Tech Laboratories, Inc. Blood cleaning hollow fiber membrane, method for cleaning blood, and apparatus therefor
JP2543693B2 (ja) * 1987-03-20 1996-10-16 旭メデイカル株式会社 低比重リポ蛋白質の吸着材およびその製造方法
JPH01229878A (ja) * 1988-03-07 1989-09-13 Teijin Ltd 多孔性ポリエステル繊維及び体液浄化器
WO1990004416A1 (en) * 1988-10-25 1990-05-03 Invitron Corporation Specific removal of ldl from blood
DE3911697A1 (de) * 1989-04-10 1990-10-25 Gessner & Co Gmbh Verwendung einer aus einem polymeren substrat und einer oberflaechenbeschichtung des substrats mit einem polyacrylsaeure- oder methacrylsaeurederivat aufgebauten mikroporoesen membran zur filtration von bier
US5236644A (en) * 1990-11-27 1993-08-17 W. R. Grace & Co.-Conn. Process of making membrane for removal of low density lipoprotein-cholesterol from whole blood
US5258149A (en) * 1990-11-27 1993-11-02 W. R. Grace & Co.-Conn. Process of making a membrane for high efficiency removal of low density lipoprotein-cholesterol from whole blood
US5187010A (en) * 1990-11-27 1993-02-16 W. R. Grace & Co.-Conn. Membrane having high affinity for low density lipoprotein-cholesterol from whole blood

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101252194B1 (ko) * 2012-10-10 2013-04-05 워터솔루션 주식회사 수처리용 복합 중공사막 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP0569229A1 (en) 1993-11-10
CA2095423A1 (en) 1993-11-06
US5258149A (en) 1993-11-02
US5496637A (en) 1996-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0647262A (ja) 全血からの低密度リポタンパク質の高効率除去
EP0488095B1 (en) High efficiency removal of low density lipoprotein-cholesterol from whole blood
US5418061A (en) Microporous polysulfone supports suitable for removal of low density lipoprotein-cholesterol
US5187010A (en) Membrane having high affinity for low density lipoprotein-cholesterol from whole blood
US8197745B1 (en) Perm selective asymmetric hollow fibre membrane for the separation of toxic mediators from blood
EP2042230B1 (en) Hydrophilic membranes with a non-ionic surfactant
JP4190079B2 (ja) 血液浄化用中空糸膜および中空糸膜型人工腎臓
JP2006288866A (ja) 中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法、表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜および表面改質剤コート中空糸型血液浄化器
US6632359B1 (en) Blood purifying apparatus
EP0570232A2 (en) Microporous polysulfone supports suitable for removal of low density lipoprotein-cholesterol
JP2703266B2 (ja) ポリスルホン中空繊維膜およびその製法
JP2000126286A (ja) 血液処理装置
JP3933300B2 (ja) ポリスルホン系選択分離膜
JP2003290638A (ja) ポリスルホン系半透膜およびそれを用いた人工腎臓
JP4196570B2 (ja) 血漿分離膜用または人工腎臓用の中空糸膜およびそれを用いたモジュール
JP4830181B2 (ja) 過酸化脂質吸着用中空糸膜およびそれを用いたモジュール
JP2003175321A (ja) 中空糸状膜の製造方法
JP5196509B2 (ja) 血液浄化用中空糸膜及びその製造方法
JP2002102692A (ja) 過酸化脂質吸着材の製造方法
JP2004290670A (ja) 中空糸型液体処理装置およびその製造方法
JP2005087350A (ja) 血液適合性に優れた血液浄化膜
JP2005074019A (ja) 中空糸型血液浄化膜
JPH0143562B2 (ja)
JP2008110054A (ja) 血液浄化用中空糸膜及びその製造方法