JP2004532709A - 流体から脂質を除去するための溶媒を用いたシステムおよび方法 - Google Patents

流体から脂質を除去するための溶媒を用いたシステムおよび方法 Download PDF

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Abstract

流体(例えば血漿)または脂質含有生物から脂質を除去するためのシステムおよび方法。流体は少なくとも1つの抽出溶媒と合わされ、これは流体または脂質含有生物からの脂質の除去を引き起こす。この分離された脂質は流体から除去される。この抽出溶媒は流体から除去されるか、または患者が不快な結果を感じることなく脱脂流体が患者に投与されることを可能にする許容濃度まで少なくとも減少される。いったん流体が処理されると、この流体は、流体を与えた患者、異なる患者に投与され得るか、または後の使用について保存され得る。

Description

【技術分野】
【0001】
(発明の分野)
本発明は、単一の抽出溶媒を用いて、流体(特に血漿)または脂質含有生物あるいはそれらの両方から脂質を除去するためのシステム、装置および方法に関する。処理された後、この流体は、例えば動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の脈管疾患の処置等の治療、動物またはヒト体内の脂肪の除去、ならびに脂質含有生物の感染性の減少のために動物またはヒトに投与され得る。
【0002】
(発明の背景)
(高脂血症および動脈硬化症)
心血管疾患、脳血管疾患および末梢脈管疾患は、多くの先進国において毎年かなりの数の死の原因である。これらの疾患の基礎をなす最も一般的な病理学的プロセスのうちの1つは動脈硬化症である。動脈硬化症は病変によって特徴付けられ、これは血液を心臓、脳ならびに体中の他の器官および組織に供給する血管の内側における限局性の脂肪肥厚として始まる。時間とともに、これらのアテローム性動脈硬化症の病変は潰瘍化し得、剥離し得そして循環内部に塞栓を形成し得る脂肪斑の沈着を暴露する。アテローム性動脈硬化症の病変は、冒された血管の管腔を遮断し、そしてしばしば血管内部の血流を減少し、これは血管によって供給される組織の虚血をもたらし得る。アテローム性斑の塞栓形成は、遠位血管において急性閉塞症および虚血を生じ得る。慢性にせよ急性にせよ、このような虚血は、患者が回復するかもしれないししないかもしれない心臓発作または脳卒中をもたらし得る。端を供給する動脈における類似の虚血は、端の切断を必要とする壊疽をもたらし得る。
【0003】
しばらくすると、医学界は、動脈硬化症と食事性脂質のレベル、患者の血流内の血清コレステロールレベルおよび血清トリグリセリドレベルとの間の関係を認識していた。患者の血流内の血清コレステロールの量が冠状疾患の有意な予測変数であることを明らかにする多くの疫学的研究が実施されている。同様に医学界は、高脂血症とインスリン抵抗性との間の関係を認識しており、これは真性糖尿病を導き得る。さらに高脂血症および動脈硬化症は、他の主要な健康問題(例えば肥満症および高血圧症)に関連していると確認されている。
【0004】
高脂血症は、患者の食事を変えることによって処置され得る。しかし治療の主要な形式として患者の食事を用いることは、患者側、医師側、栄養学者側、栄養士側および他の健康管理専門家側の多大な努力を必要とし、従って健康専門家の資質に望ましくない負担をかける。この治療の別の負の態様は、その成功が排他的に食事に基づかないことである。むしろ食事治療の成功は、社会的因子、心理学的因子、経済的因子および行動的因子の組み合わせに依存する。従って患者の食事内の欠点を直すことだけに基づく治療は必ずしも成功するとは限らない。
【0005】
食事の変更が不首尾に終わった場合において、薬物治療が代案として使用されている。このような治療は、食事制限に対する補充として単独または他の治療と組み合わせて投与される市販の抗高脂血症剤(hypolipidemic drug)の使用を含んでいる。抗高脂血症剤は、血液脂質の減少において程度の差はあるにせよ成功している。しかし、どの抗高脂血症剤もすべての型の高脂血症を首尾良く処置しない。いくつかの抗高脂血症剤がかなり成功しているが、医学界は抗高脂血症剤がアテローム性動脈硬化症の退行を引き起こすというどんな明確な根拠も見出していない。さらに、すべての抗高脂血症剤は望ましくない副作用を有する。食事制限、薬物治療および他の治療の成功の欠如の結果として、アテローム性動脈硬化症は、世界の大部分において死の主要な原因のままである。
【0006】
この不穏な事実と闘うために、比較的新しい治療が使用されて、薬物治療および食事治療が十分に有効ではなかった患者の脂質量を減少させている。この治療(プラズマフェレーシス治療または血漿交換療法と呼ばれる)は、患者の血漿をドナーの血漿またはよりたいてい血漿タンパク質画分で置換することを伴う。かなり成功しているが、この処置は、外来タンパク質の導入および感染症の伝染に起因した合併症をもたらした。さらに血漿交換は、多くの血漿タンパク質(例えば超低比重リポタンパク質(VLDL)、低比重リポタンパク質(LDL)および高比重リポタンパク質(HDL))を好ましくなく除去する。
【0007】
HDLは、コレステロールおよびリン脂質を含む原始型の円板状粒子として肝臓および腸の両方から分泌される。HDLは、コレステロール逆輸送における役割を果たすと考えられ、この輸送は、過剰なコレステロールが組織から除去され、そして再利用または胆汁における廃棄のために肝臓へ輸送されるプロセスである。従って血漿からのHDLの除去は、望ましくない。
【0008】
血漿からLDLを除去し得る他のアフェレーシス技術が存在する。これらの技術は、ヘパリン−アガロースビーズにおけるLDLの吸収(アフィニティークロマトグラフィー)、固定化LDL−抗体の使用、硫酸デキストランの固定化のためのカスケードろ過吸収、およびヘパリン存在下における低pHでのLDL沈殿を含む。各々の方法は、LDLを除去するがHDLは除去しない。
【0009】
しかしLDLアフェレーシスは不都合である。例えばLDLに加えてかなりの量の血漿タンパク質がアフェレーシスの間に除去される。さらにLDLアフェレーシスは、LDL−コレステロールの持続減少を獲得するために頻繁に(例えば毎週)行われなければならない。さらにLDL除去は逆効果であり得る。なぜなら患者の血液における低LDLレベルは、細胞コレステロール合成の増大をもたらし得るからである。従って患者の血液からのLDLの除去は、負の副作用を有し得る。
【0010】
ホモ接合性の家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性の家族性高コレステロール血症および後天性高脂血症を有する患者における血漿コレステロールの減少を達成するなお別の方法は、コレステロールアフェレーシスと呼ばれる体外脂質排除プロセスである。コレステロールアフェレーシスにおいて、血液は患者から引き出され、血漿は血液から分離され、そして血漿は溶媒混合物と混合される。この溶媒混合物は、血漿から脂質を抽出する。その後、この脱脂血漿が患者の血球と再結合され、そして患者に戻される。
【0011】
より具体的に、脂質アフェレーシスは、血漿または血清からの脂肪の除去をもたらす。しかしLDLアフェレーシスと異なり、脂質を輸送するタンパク質(アポリポタンパク質)は、処理血漿または処理血清において可溶性のままである。従ってVLDL、LDLおよびHDLのアポリポタンパク質は、処理血漿または処理血清中に存在する。これらのアポリポタンパク質(特に血漿または血清中の脱脂HDL由来のアポリポタンパク質A1)は、望ましくない脂質または毒素(例えば動脈、斑におけるコレステロールを含む過剰量の沈積した脂質、および過剰量のトリグリセリド、脂肪組織、ならびに脂肪組織に存在する脂肪可溶性毒素)の動員を担う。これらの過剰量の脂質または毒素は、血漿または血清に運ばれ、次いで新たに集合されたアポリポタンパク質に結合される。別の脂質アフェレーシス手順の適用は、これらの望ましくない脂質または毒素を血漿、従って体から継続的に除去する。この手順の主要な利点は、LDLおよびHDLが血漿から除去されないことである。代わりにコレステロール、いくらかのリン脂質および多量のトリグリセリドのみが除去される。
【0012】
脂質アフェレーシスは食事制限の短所を克服する可能性を有するが、薬物治療および他のアフェレーシス技術、脂質アフェレーシスに対する既存の装置および方法は、十分に迅速かつ安全なプロセスを提供しない。従って従来機器および方法を用いて達成されるよりも迅速に脂質アフェレーシスを行い得るシステム、装置および方法に対する必要性が存在する。
【0013】
残念ながら既存の脂質アフェレーシスシステムは、臨床適用(例えば診療室および他の医療施設)において使用される能力を制限するという多くの欠点を有する。1つの短所は、この血漿を脱脂するために使用される溶媒の爆発性の性質である。連続システムにおいて使用される場合、これらの溶媒は患者および医療スタッフにごく接近する。従ってこの暴露を制限することが利点であり得るが、この危険は脱脂プロセスの継続に対して明らかに存在し、このプロセスは通常数時間に及ぶ。
【0014】
別の短所は、脱脂血漿が安全に患者に戻されるために、十分な量の溶媒を脱脂血漿から除去することの難しさである。さらに患者は、連続システムにおいて溶媒に延長して暴露される可能性の増大に供される。さらに現在の技術は、順次多洗浄を提供しない。なぜなら従来機器を用いた連続処理に必要とされる血液量は、患者を害し得る血液量の除去を必要とするからである。換言すれば、従来機器は、患者の総血液量に負に影響を与えない様式での患者に対する血漿の自動化連続除去、処理および戻しを斟酌しない。種々の抽出溶媒の長期毒性は未知であるが(特に血流に存在する場合は)、臨床家は、ある溶媒は血液脳関門を横切り得ることを理解する。さらに溶媒との外部接触は、臨床症状(例えば粘膜の刺激、接触皮膚炎、頭痛、眩暈感および嗜眠状態)を引き起こすことが公知である。従って脂質アフェレーシスに対する従来機器は、患者の血液の連続処理を行うに適切ではない。
【0015】
(感染症)
医学界は、高脂血症および動脈硬化症に対する治癒の開発に取り組んでいるが、それはまた、感染症に対する戦いに取り組んでいる。感染症は、世界中の苦痛および死の主要な原因である。多様な病因の感染症は、年々莫大な数の動物およびヒトを冒し、そして社会に対して莫大な経済的重荷を科する。多くの感染性生物は、その生物を取り囲む膜の主要な成分として脂質を含む。感染症を生じさせ、そして細胞壁またはエンベロープに脂質を含む3つの主要なクラスの生物としては、細菌、ウイルスおよび原生動物が挙げられる。動物およびヒトを冒す非常に多くの細菌およびウイルスは、甚だしい苦痛、罹病率および死亡率を引き起こす。多くの細菌およびウイルスは、流体(例えば血液)において体中を移動し、そしてあるものは血漿に存在する。これらの感染性因子および他の感染性因子は、他の流体(例えば腹膜液、リンパ液、胸膜液、心膜液、脳脊髄液および生殖系の種々の流体)において見出され得る。疾患は、これらの流体によって浸される任意の部位で引き起こされ得る。他の細菌およびウイルスは、主に異なる器官系または特定の組織に存在し、ここでこの細菌およびウイルスは増殖し、そして循環系に侵入して他の組織および器官へのアクセスを獲得する。
【0016】
ウイルスのような感染性因子は、毎年莫大な数の人々を冒す。最近の流行としては、後天性免疫不全症候群(AIDS)として通例公知の疾患が挙げられ、これはヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされると考えられる。このウイルスは、急速に世界中に広がっており、そして種々の亜集団(血液の輸血を受ける個体、この疾患に汚染された針を使用する個体、および感染した流体に接触する個体を含む)に流行している。この疾患はまた、特定の国において広がっている。現在のところ、公知の治癒は存在しない。
【0017】
HIVウイルスの感染性を減少させるための簡便であり、信頼できそして経済的に効率の良い方法が、この疾患の伝染を減少させるために必要とされることが長く認識されていた。さらに、感染した個体の流体を処理する方法が、これらの流体に接触した他の個体へのウイルスの伝染を減少させるために必要とされる。さらに、血液銀行に提供された血液を処理する方法が、輸血を受ける個体を通じたウイルスの伝染を減少させるために必要とされる。さらに、血漿中のウイルス容量が減少されるように、この個体の血漿を処理し、そしてこの処理血漿を個体に戻すことによって、個体または動物のウイルス容量を減少させるための装置および方法が必要とされる。
【0018】
動物およびヒトを冒す他の主要なウイルス感染としては、髄膜炎、サイトメガロウイルスおよび種々の型の肝炎が挙げられるがこれらに限定されない。肝炎のいくつかの型は薬物で処置され得るが、他の型はこれまで首尾良く処置されていない。
【0019】
現在のところ、大半の抗ウイルス治療は、T4リンパ球またはマクロファージへのウイルスの初期結合、ウイルスRNAのウイルスDNAへの転写、および生殖の間の新しいウイルスの集合を操作することによって、ウイルス複製を妨げるかまたは阻害することに集中する。このような焦点は、特にHIVに関する既存の処置が大変困難である印象を与えた。特にHIVウイルスの高い変異速度は、しばしば適用の直後に処置の効果をなくす。さらに、HIVの多くの異なる株は、抗ウイルス薬治療に対してすでに耐性になったか、または耐性になっている。さらに、抗ウイルス治療の間、このウイルスの耐性株が進化し得る。最終的に、HIV感染に対する多くの一般的な治療は、いくつかの望ましくない副作用を伴い、そして患者に毎日非常に多くの丸剤を摂取することを必要とする。残念ながら、多くの個体は、1を超える感染性因子(例えばHIV、肝炎および結核)によって引き起こされる複数の感染で苦しめられる。このような個体は、疾患の進行を食い止めるためになおより攻撃的かつ高価な薬物を必要とする。このような薬物は、非常に多くの副作用、ならびに多剤耐性を引き起こし得る。従って、流体に見出される感染性生物と闘うための薬物に頼らない有効な方法および装置が必要とされる。
【0020】
従って、流体(例えば血漿または血清)から脂質を除去し、そして流体に含まれる感染性生物から脂質を除去するための従来システムおよび方法の欠点を克服する必要性が存在する。さらに、連続的様式の操作または断続的様式の操作のいずれかで迅速に脱脂を行うための医療装置および方法に対する必要性が存在する。安全かつ信頼度高く行い、そして許容できる基準を満たす残存血漿溶媒レベルを有する脱脂流体を産生するような装置およびプロセスに対する必要性がさらに存在する。さらに、患者と脂質アフェレーシスプロセスとの間に最小限の物理的連結部を有する装置に対する必要性が存在する。さらに、単回使用適用のための滅菌されかつ使い捨て構築物からなる経済的な医療装置に対する必要性が存在する。最終的に、自動化され、それによって正常な操作の経過の間で最小限のオペレーターの介入を必要とするような装置およびプロセスについての必要性が存在する。
【0021】
(発明の要旨)
本発明は、流体または脂質含有生物、あるいはその両方から脂質を除去するためのシステムおよび方法に関し、そして特に本発明は、単一の溶媒を用いた流体からの脂質または脂質含有生物の除去に関する。具体的には、これらのシステムは、システムを通じた1回以上の通過で単一の溶媒に流体を接触させることによって、流体または流体中の脂質含有生物あるいはその両方から脂質を除去するように適合される。
【0022】
本発明の一実施態様において、脂質は、第一段階および第二段階を含む2段階プロセスにおいて、脂質を含む流体または脂質含有生物から除去される。第一段階において、流体は抽出溶媒と混合されて、流体または流体中に見出される脂質含有生物から脂質を除去する。一実施態様において、この第一段階は、混合デバイス(例えばホモジナイザーが挙げられるがこれに限定されない)を用いて流体および抽出溶媒を混合することによって行われる。いくつかの実施態様において、この抽出溶媒は、単一の溶媒(例えばエーテルが挙げられるがこれに限定されない)である。しかし他の実施態様において、この抽出溶媒は、以下に規定されるような他の物質であり得る。ホモジナイザーが停止した後、この流体および溶媒は、重力を介して(遠心分離機または他の手段を介して)分離される。代表的には、分離後、3層の物質が形成され、これはいくらかの溶媒を含み得る少なくとも部分的に脱脂された流体の層、この流体から分離されている遊離脂質の層、および溶解した脂質を有する層を含む。部分的に脱脂された流体はホモジナイザーから取り出され、そして第二段階のプロセスに送られる。遊離脂質および溶解した脂質を含む溶媒は取り出され、そして廃棄され得るかまたは脂質を回収するために処理され得る。
【0023】
第二段階において、少なくとも部分的に脱脂された流体内に含まれた少なくとも一部分の溶媒が除去され、その結果この少なくとも部分的に脱脂された流体は、患者が不快な結果を感じることなく患者に投与され得る。このプロセスの第一段階において使用される大半の溶媒は低い沸点を有し、これは溶媒が第二段階において流体から容易に除去されることを可能にする。一実施態様において、この抽出溶媒は、流体および抽出溶媒の混合物を少なくとも1つの中空糸接触器(HFC)に1回以上通過させることによって除去される。いくつかの実施態様において、直列または並列、あるいはその任意の組み合わせで互いに結合された1を超えるHFCを有する構成が使用される。流体および抽出溶媒の混合物は、HFCの中空糸の管腔を通過し、一方気体のような物質(空気または窒素が挙げられるがこれらに限定されない)あるいは他の物質(例えば鉱油など)は、管腔のシェル側上でHFCを通過する(逆の場合も同じ)。流体中の揮発性溶媒は、この気体に蒸発する。第二段階のプロセスの完了後、少なくとも部分的に脱脂された流体は、患者が不快な結果を感じることなく患者に投与され得る。
【0024】
本発明の目的は、流体を患者に戻される状態に維持しながら流体または流体内の脂質含有生物から脂質を取り去ることである。
【0025】
本発明の利点は、流体が連続的様式で処理され得、そして患者から許容不可能なレベルの血液の引き出しを必要とせずに患者に戻され得ることである。さらに本発明は、流体(例えば血液銀行由来の血漿)を処理するための断続的システムまたは一括システムとして使用され得る。
【0026】
本発明の別の利点は、流体中の脂質の濃度または脂質含有生物中の脂質の濃度あるいは両方の濃度が、時間効率良く流体中で減少され得ることである。
【0027】
本発明のなお別の利点は、作動の間に流体を接触させるこれらのシステムのうちの一部が、使い捨て部材として産生され得ることであり、これは別の患者による使用についてシステムを準備するために必要とされる時間量を減少する。
【0028】
本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、以下の図面および開示される実施態様の詳細な説明の概説後に明らかになる。
【0029】
(発明の詳細な説明)
本発明は、動物(ヒトを含む)における流体の脱脂に有用なシステム、装置および方法に関する。これらのシステムおよび装置は、脂質を動物およびヒトの血液から除去することによって、動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の脈管疾患を処置し得る。これらのシステムおよび装置は、脂質を動物およびヒトの血液内を循環する脂質含有生物または感染性因子から除去し、それによってこの生物の感染力を弱めることによって感染症を処置し得る。これらのシステムは流体を処理し得、この流体は、ヒトまたは動物由来の血漿、あるいは以下に列挙される任意の他の流体であり得る。
【0030】
(I.定義および溶媒)
(A.定義)
用語「流体」は、脂質を含む動物またはヒト由来の流体、脂質を含む組織および細胞の培養物由来の流体、脂質含有細胞と混合された流体、ならびに脂質含有生物と混合された流体として規定される。本発明の目的について、流体の脱脂は、流体中の細胞および生物の脱脂を含む。流体としては、生物学的流体(例えば血液、血漿、血清、リンパ液、脳脊髄液、腹膜液、胸膜液、心膜液、生殖系の種々の流体(精液、射精液、卵胞液(follicular fluid)および羊水を含むがこれらに限定されない))、細胞培養試薬(例えば正常血清、ウシ胎仔血清または任意の動物またはヒト由来の血清)、ならびに免疫学的試薬(例えば組織および細胞の培養物由来の抗体およびサイトカインの種々の調製物、脂質含有細胞と混合された流体、および脂質含有生物を含む流体(例えば脂質含有生物を含む生理食塩水溶液))が挙げられるがこれらに限定されない。
【0031】
用語「中空糸接触器」(HFC)は、任意の従来のHFCまたは他のHFCであるとして規定される。代表的には、HFCは、シェルと呼ばれそしてチャンバーを形成する外側本体を有し、これはシェルの縦軸に一般に平行して位置する複数の中空糸を含むためのものである。この中空糸は一般に、特定の物質が膜を通過することを可能にする小孔を有する透過性膜によって形成される小さな直径を有する円筒管である。HFCは、第一の物質が中空糸の管腔を通過し、そして第二の物質がこの中空糸のシェル側上でHFCを通過することを可能にするように設計される。この第一の物質は、中空糸の管腔から中空糸の小孔を介し、そして中空糸のシェル側上の第二の物質に通過し得る(逆の場合も同じ)。この物質が中空糸の小孔を通過する能力は、非常に多くの因子(例えば小孔サイズ、圧力、流速、溶解度など)を基礎に置く。
【0032】
用語「脂質」は、ヒトまたは動物に存在する任意の1以上の群の脂肪または脂肪様物質として規定される。脂肪または脂肪様物質は、その水に対する不溶性および有機溶媒に対する可溶性によって特徴付けられる。用語「脂質」は当業者に公知であり、そして複合脂質、単純脂質、トリグリセリド、脂肪酸、グリセロリン脂質(リン脂質)、本質的な脂肪(例えば脂肪酸のエステル)、グリセロール、セレブロシド、ろうならびにステロール(例えばコレステロールおよびエルゴステロール)を含むがこれらに限定されない。
【0033】
用語「脂質」はまた、脂質含有感染性因子を含む脂質含有生物を含むとして規定される。脂質含有感染性因子は、脂質を含む任意の感染性生物または感染性因子として規定される。このような脂質は、例えば細菌の細胞壁またはウイルスのエンベロープにおいて見出され得る。脂質含有生物としては、真核生物および原核生物、細菌、ウイルス、原生動物、カビ、菌類および他の脂質含有寄生虫が挙げられるがこれらに限定されない。
【0034】
用語「感染性生物」は、感染を引き起こし得る任意の脂質含有感染性生物を意味する。いくつかの感染性生物としては、細菌、ウイルス、原生動物、寄生虫、菌類およびカビが挙げられる。本発明の方法を用いて処理され得るいくつかの細菌としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:Staphylococcus(スタフィロコッカス属);S.pyogenes(化膿性連鎖球菌)を含むStreptococcus(ストレプトコッカス)属;Enterococci(腸球菌)属;Bacillus anthracis(炭疽菌)およびLactobacillus(乳酸桿菌)を含むBacillus(バシラス)属;Listeria(リステリア)属;Corynebacterium diphtheriae(ジフテリア菌);G.vaginalisを含むGardnerella(ガルドネレラ)属;Nocardia(ノカルジア)属;Streptomyces(ストレプトミセス)属;Thermoactinomyces vulgaris(サーモアクチノミセス・ブルガリス);Treponema(トレポネマ)属;Camplyobacter(カンピロバクター)属;P.aeruginosa(緑膿菌)を含むPseudomonas(シュードモナス)属;Legionella(レジオネラ)属;N.gonorrhoeae(淋菌)およびN.meningitides(髄膜炎菌)を含むNeisseria(ナイセリア)属;F.meningosepticum(フラボバクテリウム・メニンゴセプチクム)およびF.odoratumを含むFlavobacterium(フラボバクテリウム)属;Brucella(ブルセラ)属;B.pertussis(百日咳菌)およびB.bronchiseptica(気管支敗血症菌)を含むBordetella(ボルデテラ)属;E.coli(大腸菌)を含むEscherichia(エシェリキア)属;Klebsiella(クレブシエラ)属;Enterobacter(エンテロバクター)属;S.marcescens(霊菌)およびS.liquefaciensを含むSerratia(セラチア)属;Edwardsiella(エドワードシエラ)属;P.mirabilisおよびP.vulgarisを含むProteus(プロテウス)属;Streptobacillus(ストレプトバシラス)属;R.rickettsii(斑点熱リケッチア)を含むRickettsiaceae(リケッチア)科;C.psittaci(オウム病クラミジア)およびC.trachomatis(トラコーマクラミジア)を含むChlamydia(クラミジア)属;M.tuberculosis(結核菌)、M.intracellulare、M.fortuitum、M.laprae(らい菌)、M.avium(トリ型結核菌)、M.bovis(ウシ型結核菌)、M.africanum、M.kansasii、M.intracellulareおよびM.lepraemuriumを含むMycobacterium(マイコバクテリウム)属;ならびにNocardia(ノカルジア)属およびそれらの膜に脂質を含む任意の他の細菌。
【0035】
上記のシステムによって不活性化され得るウイルス性の感染性生物としては、以下の属の脂質含有ウイルスが挙げられるがこれらに限定されない:Alphavirus(アルファウイルス)属(アルファウイルス)、Rubivurus(ルビウイルス)属(風疹ウイルス)、Flavivirus(フラビウイルス)属(フラビウイルス)、Pestivirus(ペスチウイルス)属(粘膜病ウイルス)、(不特定のC型肝炎ウイルス)、Coronavirus(コロナウイルス)属(コロナウイルス)、Torovirus(トロウイルス)属(トロウイルス)、Arteivirus(アルテリウイルス)属(アルテリウイルス)、Paramyxovirus(パラミクソウイルス)属(パラミクソウイルス)、Rubulavirus(ルブラウイルス)属(ルブラウイルス)、Morbillivirus(モルビリウイルス)属(モルビリウイルス)、Pneumovirinae(ニューモウイルス)亜科(ニューモウイルス)、Pneumovirus(ニューモウイルス)属(ニューモウイルス)、Vesiculovirus(ベシクロウイルス)属(ベシクロウイルス)、Lyssavirus(リッサウイルス)属(リッサウイルス)、Ephemerovirus(エフェメロウイルス)属(エフェメロウイルス)、Cytorhabdovirus(シトラブドウイルス)属(植物ラブドウイルスA群(plant rhabdovirus group A))、Nucleorhabdovirus(ヌクレオラブドウイルス)属(植物ラブドウイルスB群)、Filovirus(フィロウイルス)属(フィロウイルス)、Influenzavirus A,B(A,B型インフルエンザウイルス)属(インフルエンザAウイルスおよびインフルエンザBウイルス)、Influenza virus C(C型インフルエンザウイルス)属(インフルエンザCウイルス)、(不特定のトゴトウイルスグループ)、Bunyavirus(ブニヤウイルス)属(ブニヤウイルス)、Phlebovirus(フレボウイルス)属(フレボウイルス)、Nairovirus(ナイロウイルス)属(ナイロウイルス)、Hantavirus(ハンタウイルス)属(ハンタウイルス)、Tospovirus(トスポウイルス)属(トスポウイルス)、Arenavirus(アレナウイルス)属(アレナウイルス)、不特定の哺乳類B型レトロウイルスグループ、不特定の哺乳類および爬虫類C型レトロウイルスグループ、不特定のD型レトロウイルスグループ、Lentivirus(レンチウイルス)属(レンチウイルス)、Spumavirus(スプマウイルス)属(スプマウイルス)、Orthohepadnavirus(オルトヘパドナウイルス)属(哺乳類のヘパドナウイルス)、Avihepadnavirus(アビヘパドナウイルス)属(鳥類のヘパドナウウイルス)、Simplexvirus(シンプレックスウイルス)属(シンプレックスウイルス)、Varicellovirus(ワリセラウイルス)属(ワリセラウイルス(varicelloviruses))、Betaherpesvirinae(ベータヘルペスウイルス)亜科(サイトメガロウイルス)、Cytomegalovirus(サイトメガロウイルス)属(サイトメガロウイルス)、Muromegalovirus(ムロメガロウイルス)属(マウスサイトメガロウイルス)、Roseolovirus(ロゼオロウイルス)属(6型ヒトヘルペスウイルス)、Gammaherpesvirinae(ガンマヘルペスウイルス)亜科(リンパ球関連ヘルペスウイルス(the lymphocyte−associated herpes viruses))、Lymphocryptovirus(リンホクリプトウイルス)属(エプスタイン−バー様ウイルス)、Rhadinovirus(ラジノウイルス)属(クモザル様ヘルペスウイルス(saimiri−ateles−like herpes viruses))、Orthopoxvirus(オルトポックスウイルス)属(オルトポックスウイルス)、Parapoxvirus(パラポックスウイルス)属(パラポックスウイルス)、Avipoxvirus(アビポックスウイルス)属(鶏痘ウイルス)、Capripoxvirus(カプリポックスウイルス)属(ヒツジ痘様ウイルス)、Leporipoxvirus(レポリポックスウイルス)属(ミクソーマウイルス)、Suipoxvirus(スイポックスウイルス)属(豚痘ウイルス)、Molluscipoxvirus(モルシポックスウイルス)属(モルスクムコンタジオスムウイルス)、Yatapoxvirus(ヤタポックスウイルス)属(ヤバポックスおよびタナポックスウイルス(yabapox and tanapox viruses))、不特定のアフリカ豚コレラ様ウイルス、Iridovirus(イリドウイルス)属(スモールイリデッセント昆虫ウイルス(small iridescent insect viruses))、Ranavirus(ラナウイルス)属(フロントイリドウイルス(front iridoviruses))、Lymphocystivirus(リンホシスチウイルス)属(魚類のリンホシスチウイルス(lymphocystis viruses of fish))、Togaviridae(トガウイルス)科、Flaviviridae(フラビウイルス)科、Coronaviridae(コロナウイルス)科、Enabdoviridae(エナブドウイルス)科、Filoviridae(フィロウイルス)科、Paramyxoviridae(パラミクソウイルス)科、Orthomyxoviridae(オルトミクソウイルス)科、Bunyaviridae(ブニヤウイルス)科、Arenaviridae(アレナウイルス)科、Retroviridae(レトロウイルス)科、Hepadnaviridae(ヘパドナウイルス)科、Herpesviridae(ヘルペスウイルス)科、Poxviridae(ポックスウイルス)科および任意の他の脂質含有ウイルス。
【0036】
これらのウイルスは、以下のヒトおよび動物の病原体を含む:ロス川ウイルス、熱ウイルス(fever virus)、デング熱ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス(ヨーロッパ亜型および極東亜型ダニ媒介脳炎ウイルスを含む)、ヒトコロナウイルス229−EおよびOC43ならびに他のウイルス(一般的な風邪、上気道感染、おそらく肺炎そしてことによると胃腸炎を引き起こす)、1型および3型ヒトパラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、2型、4a型および4b型ヒトパラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ヒトRSウイルス、狂犬病ウイルス、マールブルグウイルス、エボラウイルス、インフルエンザA型ウイルスおよびインフルエンザB型ウイルス、Arenavirus(アレナウイルス)属:リンパ球性脈絡髄膜炎(LCM)ウイルス;ラッサウイルス、1型および2型ヒト免疫不全ウイルスまたは任意の他の免疫不全ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、亜科:1型および2型ヒトヘルペスウイルス、B型ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、痘瘡ウイルス、牛痘ウイルス、モルスクムコンタジオスムウイルス。
【0037】
特に細胞膜に脂質を含むすべての原生動物が、本発明の範囲内に含まれる。本発明のシステムおよび装置によって不活性化され得る原生動物としては、以下の脂質含有原生動物が挙げられるがこれらに限定されない:Trypanosoma brucei、Trypanosoma gambiense、Trypanosoma cruzi、Leishmania donovani(ドノバンリーシュマニア)、Leishmania vianni、Leishmania tropica(熱帯リーシュマニア)、Giardia lamblia(ランブル鞭毛虫)、Giardia intestinalis(ランブル鞭毛虫)、Trichomonas vaginalis(膣トリコモナス)、Entamoeba histolytica(赤痢アメーバ)、Entamoeba coli(大腸アメーバ)、Entamoeba hartmanni(ハルトマンアメーバ)、Naegleria(ネグレリア)属種、Acanthamoeba(アカントアメーバ)属種、Plasmodium falciparum(熱帯熱マラリア原虫)、Plasmodium vivax(三日熱マラリア原虫)、Plasmodium malariae(四日熱マラリア原虫)、Plasmodium ovale(卵形マラリア原虫)、Toxoplasma gondii(トキソプラスマ)、Cryptosporidium parvum、Cryptosporidium muris(クリプトスポリジウム・ムリス)、Isospora belli、Cyclospora cayetansis、Balantidium(バランチジウム)属種、Babesia bovis、Babesia microti、Babesia divergens、Encephalitozoon intestinalis(腸エンセファリトゾーン)、Pleistophora(プリストフォーラ)属種、Nosema ocularum、Vittaforma corneae、Septata intestinalis、Enterocytozoon(エンテロシトゾーン)属、Dientamoeba fragilis(二核アメーバ)、Blastocystis(ブラストシスティス)属種、Sarcocystis(サルコシスティス)属種、Pneumocystis carinii(ニューモシスティスカリニ)、Microsporidium africanum、Microsporidium ceylonensis、Eimeria acervulina、Eimeria maxima、Eimeria tenellaおよびNeospora caninum。本発明は、上記のリストに提供される原生動物に限定されないことが理解されるべきである。
【0038】
本発明の方法を用いて処理される好ましい原生動物は、Isospora(イソスポラ)属種、Cryptosporidium(クリプトスポリジウム)属種、Cyclospora(シクロスポラ)属種、Toxoplasma(トキソプラスマ)属種、Sarcocystis(サルコシスティス)属種、Neospora(ネオスポラ)属種およびEimeria(アイメリア)属種を含む球胞子虫亜綱である。これらの球胞子虫亜綱の寄生虫は、腸疾患、リンパ節症、脳炎、心筋炎および肺炎を引き起こす。
【0039】
用語「原生動物感染」または「感染症」は、原生動物の感染性生物によって引き起こされる疾患を意味する。この疾患としては、アフリカ睡眠病、シャーガス病、リーシュマニア症、ジアルジア鞭毛虫症、トリコモナス症、アメーバ症、原発性アメーバ性脳炎、肉芽腫性アメーバ性脳炎、マラリア、トキソプラスマ症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、サイクロスポーラ症(Cyclosporiasis)、バランチジウム症、バベシア症、微胞子虫症、二核アメーバ感染、Blastocystis hominis感染、Sarcosporidiosis、肺炎およびコクシジウム症が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法を用いて処置される好ましい原生動物感染はコクシジウム症であり、これはIsospora(イソスポラ)属種、Cryptosporidium(クリプトスポリジウム)属種、Cyclospora(シクロスポラ)属種、Toxoplasma(トキソプラスマ)属種、Sarcocystis(サルコシスティス)属種、Neospora(ネオスポラ)属種およびEimeria(アイメリア)属種によって引き起こされる。これらの球胞子虫亜綱の寄生虫は、ヒトの腸疾患、リンパ節症、脳炎、心筋炎および肺炎を引き起こす。これらの球胞子虫亜綱の寄生虫はまた、動物(ウシ、イヌ、ネコおよびトリを含む)における疾患を引き起こす。鳥類、つまり特にニワトリ、シチメンチョウおよびウズラは、コクシジウム症、特にEimeria(アイメリア)属種(例えばE.acervulina、E.maxima、E.necatrix、E.bruneti、E.mitis、E.praecoxおよびE.tenella)によって冒される。
【0040】
用語「連続的」は、動物またはヒトが流体を脱脂するための装置に接続されたままでありながら流体(例えば血漿)を脱脂するプロセスをいう。さらに、「連続的」は、流体が脂質除去システム内をサブシステムからサブシステムへと絶えず流れることを特徴とする脂質除去システムの内部プロセスをいう。
【0041】
用語「一括」は、脱脂プロセスの間に動物またはヒトに直接脱脂された流体を戻さないかまたは通さずに流体(例えば血漿)を脱脂するプロセスをいう。むしろこの脱脂流体は保存される。さらに、「一括」は、流体が脂質除去システム内をサブシステムからサブシステムへと絶えず流れないことを特徴とする脂質除去機械の内部プロセスをいう。
【0042】
用語「脱脂」は、流体または脂質含有生物から脂質を除去するプロセスをいう。
【0043】
用語「抽出溶媒」は、流体から脂質を抽出する初期段階のサブシステムにおいて使用される1つ以上の溶媒として規定される。この溶媒は流体に入り、そして他のサブシステムによって除去されるまで流体中に残存する。適切な抽出溶媒は、脂質を抽出または溶解する溶媒(フェノール、炭化水素、アミン、エーテル、エステル、ハロゲン化炭化水素、ハロゲン化炭素およびそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない)を含む。好ましい抽出溶媒は、エーテル、エステル、ハロゲン化炭化水素またはハロゲン化炭素であり、これらとしてはジイソプロピル(DiPE)(これはまたイソプロピルエーテルといわれる)、ジエチルエーテル(DEE)(これはまたエチルエーテルといわれる)、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、イソフルラン、セボフルラン、ペルフルオロシクロヘキサン、トリフルオロエタン、シクロフルオロヘキサノールおよびそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【0044】
用語「患者」は、動物およびヒトをいい、これは流体源、または脱脂流体もしくは脱脂生物のレシピエントのいずれかであり得る。
【0045】
(B.溶媒)
非常に多くの有機溶媒が、この溶媒が脂質の可溶化に有効であるという条件で、流体および脂質含有生物(特に感染性生物)からの脂質の除去について本発明の方法において使用され得る。適切な溶媒は、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素または脂環式炭化水素の混合物、エーテル、フェノール、エステル、ハロゲン化炭化水素およびハロゲン化炭素を含む。好ましい溶媒はエーテルである。不斉エーテルおよびハロゲン化エーテルが使用され得る。この溶媒は、真空およびおそらく熱の適用の組み合わせを介した除去を容易にするために、比較的低い沸点を有することが好ましい。
【0046】
100パーセント濃度で単独で使用されるエーテルが本発明の方法における使用についての好ましい溶媒である。特に好ましいのは、C〜C含有エーテル(ジエチルエーテルおよびプロピルエーテル(ジイソプロピルエーテルを含むがこれに限定されない)が挙げられるがこれらに限定されない)である。また本発明において有用なのは、エーテルの組み合わせ(例えばジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテル)である。一実施態様において、脂質は、感染性生物のウイルスエンベロープまたは細菌の細胞壁から除去される。
【0047】
液体形態にある炭化水素は、低い極性の化合物(例えば流体中の脂質および生物の膜に見出される脂質)を溶解する。およそ37℃で液体である炭化水素は、感染性生物の脂質膜を破壊するのに有効である。従って炭化水素は、およそ37℃で液体である任意の実質的に水と混和しない炭化水素を含む。適切な炭化水素としては以下が挙げられるがこれらに限定されない:C〜C20の脂肪族炭化水素(例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタンおよびオクタン);ハロ脂肪族炭化水素(例えばクロロホルム、1,1,2−トリクロロ−1,2,2−トリフルオロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、ジクロロメタンおよび四塩化炭素);チオ脂肪族炭化水素;ペルフルオロカーボン(例えばペルフルオロシクロヘキサン、ペルフルオロメチルシクロヘキサンおよびペルフルオロジメチルシクロヘキサン);フルオロエーテル(fluroethers)(例えばセボフルラン);(これらの各々は、直鎖、分枝または環状、飽和または不飽和であり得る);芳香族炭化水素(例えばベンゼン);アルキルアレーン(例えばトルエン、ハロアレーン、ハロアルキルアレーンおよびチオアレーン)。他の適切な溶媒はまた以下を含み得る:飽和または不飽和の複素環式化合物(例えば水不溶性のピリジン誘導体およびその脂肪族誘導体、チオ誘導体またはハロ誘導体);ならびに臭化ペルフルオロオクチル。別の適切な溶媒は、ペルフルオロデカリンである。
【0048】
(II.序論)
説明の目的で、血漿からの脂質の除去(脱脂と呼ばれる)がここで詳細に議論される。しかしこれは本発明の適用を単に血漿の脱脂に限定するつもりではない。むしろ同じ原理およびプロセスが、他の流体、および脂質含有生物からの脂質の除去に適用され得る。本発明の脱脂システム10は、流体または流体中の脂質含有生物から少なくとも一部分の総体的濃度の脂質を除去し得る。一実施態様において、図1に概略的に示されるように、脱脂システム10は、患者または他の供給源から流体を受け取り、流体中に含まれる脂質を除去し、そしてこの脱脂流体を患者または他の供給源に戻す。本発明の脱脂システム10は、脂質が除去されている直後に患者に流体を戻すことによる連続的システムとして、または脂質を流体から除去するが直ちに患者に流体を戻さない一括システムとして使用され得る。代わりにこの処理された流体は、保存され得、そして後で投与され得る。
【0049】
一般に、脱脂システム10は、脱脂方法の第一段階および第二段階を行うサブシステムの種々の組み合わせから構成される。第一段階は、抽出溶媒を用いて流体または脂質含有生物から脂質を除去するステップを有し、そして初期段階のサブシステムを用いて実施され得る。抽出溶媒は、種々の方法を用いて流体と混合される。一実施態様において、この抽出溶媒はホモジナイザーを用いて混合される。いくつかの実施態様において、この抽出溶媒は単一の溶媒から構成される。第二段階は、流体からの抽出溶媒の除去を有し、その結果流体中の溶媒の濃度が、患者が不快な結果を感じることなくこの流体が患者に投与されることを可能にする。一実施態様において、この抽出溶媒は、別の溶媒を使用せずに除去される。この第二段階は、以下に記載されるように、第二段階のサブシステムを用いて実施され得る。
【0050】
このプロセスは、図1に概略的に示され、ヒトの血液から採取された血漿から、脂質または脂質(liquid)含有生物あるいはその両方を除去するように適合されている。例えば、全血が、従来手順を用いて患者から抜き取られ、そして例えば細胞分離システムを用いて従来の血漿分離プロセスに供され、この細胞分離システムは、アフェレーシスおよびプラズマフェレーシスシステム(例えばCobe BCT,Gambro BCT,Lakewood,Coloradoによって製造されるSPECTRAおよびTRIMA;Baxter Healthcare Corporation,Deerfield,Illinoisによって製造されるAUTOPHERESIS−C;またはFresenius,Berlin,Germanyによって製造されるAS104)から構成され得るがこれらに限定されない。別の実施態様において、血液は抗凝固剤(例えばクエン酸ナトリウム)と合わされ、そしておよそ2,000倍の重力に等しい力で遠心分離される。次いで赤血球が血漿から吸引される。この血漿分離プロセスは血漿を収集し、そして血球を患者に戻す。次いでこの血漿は本発明の脂質除去プロセスに供され、このプロセスは以下で詳細に記載される。
【0051】
(III.脱脂システム)
上記で議論されるように、この脱脂システム10は、非常に多くの構成から構成され得る。以下に示されるのは、上記の目的および利点を達成し得る異なる構成要素から形成される非常に多くの実施態様である。これらの実施態様は、本発明を教示するために記載され、そして本発明の範囲を限定することは意味されない。むしろ各々の実施態様は、上記の目的を果たすために使用され得る多くの可能な構成のうちのほんの1つである。
【0052】
本明細書中において記載されるような装置の構成要素のいずれかにおける使用に適切な材料は、生体適合性を有する材料を含み、これは体内の体液との接触を含む臨床適用について承認され、そしてU.S.PV1またはISO 10993基準に従って承認される。さらにこの材料は、例えば少なくとも単回使用の間に本発明において使用される溶媒への暴露から実質的に劣化するべきではない。この材料は、代表的には放射線滅菌またはエチレンオキシド(EtO)滅菌のいずれかによって滅菌可能であるべきである。このような適切な材料は、従来プロセス(例えば押出し成形、射出成形などが挙げられるがこれらに限定されない)を用いて物体に形成され得るべきである。これらの必要条件を満たす材料としては、ナイロン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、アクリル(acrylic)、ポリスルホン(polysulphone)、ポリビニリデンフルオリド(PVDF)、フルオロエラストマー(例えばVITON(DuPont Dow Elastomers L.L.C.から入手可能))、熱可塑性エラストマー(例えばSANTOPRENE(Monsantoから入手可能))、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリフェニレンエーテル(PFE)、ポリフルオロアルコキシコポリマー(PFA)(これは、E.I.du Pont de Nemours and CompanyからTEFLON PFAとして入手可能である)、およびこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【0053】
各々の実施態様において使用される弁は、ピンチ弁、玉型弁、ボール弁、ゲート弁または他の従来の弁から構成され得るがこれらに限定されない。従って本発明は、特定の様式を有する弁に限定されない。さらに、以下に記載される各々のシステムの構成要素は、物理的に互いに結合されるか、あるいは可撓性または剛体のパイプ、管状材料または当業者に公知の他のこのようなデバイスから構成され得る導管を用いて互いに結合され得る。
【0054】
(1.第一段階のサブシステム)
図2に示されるように、本発明の一実施態様に従って、第一段階のサブシステム12は、流体または脂質含有生物から脂質の総濃度の少なくとも一部分を除去するための脱脂デバイス14を有する。この脱脂デバイス14は、流体供給源16から流体を受け取り、そして抽出溶媒供給源18から抽出溶媒を受け取る。第一段階のサブシステム12は、流体供給源16が患者、容器(例えばフラスコもしくは他のこのようなデバイス)または他の供給源であるように改造され得る。抽出溶媒供給源18は、任意のデバイスに限定されないが、抽出溶媒を安全に保存し得るフラスコまたは他の容器から構成され得る。抽出溶媒供給源18はまた、安全な作動のためのベント19を有し得る。脱脂デバイス14への流体の流れは、弁20を用いて制御され、そして脱脂デバイス14への抽出溶媒の流れは、弁21を用いて制御される。第一段階のサブシステム12の作動の間、流体および抽出溶媒は、脱脂デバイス14へ送られる。この流体は、重力またはポンプ22を用いて脱脂デバイス14へ送られ得、このポンプ22は、蠕動ポンプ(例えばCole Parmer Instrument Company,Vermon Hills,Illinoisから入手可能なMASTERFLEX L/Sモデル番号07523−40)または汲み出されている流体と接触する羽根を有さない他のポンプであり得る。この溶媒は、重力またはポンプ23を用いて脱脂デバイス14へ送られ得、このポンプ23は、蠕動ポンプまたは他のポンプであり得る。この流体および抽出溶媒は、第一に連結部25で互いに接触し、そして脱脂デバイス14に送られる第一の混合物を形成する。別の実施態様において、この流体および抽出溶媒は、脱脂デバイス14に導入されるまで互いに接触しないように、脱脂デバイス14に直列に導入され得る。
【0055】
脱脂デバイス14は、種々の構成を有する1つ以上のデバイスから構成され得る。脱脂デバイス14は、エネルギー付加を介して抽出溶媒を流体と混合し得る任意のデバイスであり得、これは、機械的撹拌などを介したエネルギー付加であり得る。一実施態様において、脱脂デバイス14は、図3〜図6に示されるようなホモジナイザー36であり得る。ホモジナイザー36は、チャンバー24から構成され、これは、流体および抽出溶媒を受け取るためのチャンバー基部26に取り付けられ得る中空のシリンダーである。チャンバー24またはチャンバー基部26は、図20に示されるように、1つ以上の流入口28および流出口30をさらに有し得る。流入口28および流出口30は、チャンバー24の内部部分と脱脂デバイス14の他の構成要素との間に流体連絡を提供する。ホモジナイザー36は、再利用可能なユニットまたは使い捨てのデバイスであり得る。このホモジナイザー36は、鉛直、水平またはモーター42の駆動軸44の方向によって許容される任意の他の方向に配置されながら作動され得る。
【0056】
再び図3を参照して、チャンバー24は、境界板32によって末端の反対の基部26上で囲まれ得、この境界板32は、図20に示されるようにチャンバー24に恒久的または解放可能のいずれかで接着されて、流入口28に限定される流体入口および流出口30に限定される流体出口を備えた密閉容器を形成し得る。流動方向インサート34は、境界板32とチャンバー24との間に配置され得る。流動方向インサート34は、1つ以上のそらせ板表面(図示されない)を提供し得、これはチャンバー24内の流体の停滞ポケットを最小限に抑えるかまたは排除する。流動方向インサート34は、チャンバー24における流体および溶媒の均質化が乏しいという可能性を最小限に抑える。
【0057】
ホモジナイザー36はまた、ローター−ステーターアセンブリ40に結合される駆動軸38を有し得る。駆動軸38は、チャンバー24内かつチャンバー24の縦軸に沿って配置され、そしてローター−ステーターアセンブリ40は、組み立てられる場合にチャンバー24内に配置される。ローター−ステーターアセンブリ40は、ローター52およびステーターアセンブリ54を有し得る。ホモジナイザー36はまた、ローター−ステーターアセンブリ40を回転させるためのモーター42を有し得る。モーター42は、磁気駆動アセンブリ46を用いて駆動軸38を回転し得る駆動軸44に結合される。磁気駆動アセンブリ46は磁石48に隣接して配置され、この磁石48は駆動軸38に結合される。一実施態様において、モーター42は、制御システム50(例えばコンピュータ)によって制御され得る。駆動モーター42はまた、毎分およそ3,000回転(rpm)からおよそ30,000rpmとの間の範囲、そしてより具体的に言えば少なくともおよそ24,000rpmで作動し得る。
【0058】
図4に示されるように、ローター52は、代表的には駆動軸60から一般に離れて伸長する2つ以上の歯58を備えたヘッド56を有するローター52を含む円筒形構造である。歯58は、隣り合った歯58との間の空間に位置するスロット62によって分離される。歯58は、駆動軸60の回転軸に平行に移動され得るか、またはこの回転軸に関して角張った方向に移動され得る。ヘッド56および歯58は、図5に示されるようにステーターアセンブリ54に配置される場合、自由に回転するように寸法調整される。
【0059】
ステーターアセンブリ54は、チャンバー基部26または流動方向インサート34のいずれかに適所で固定され得る。ステーターアセンブリ54は、図5に示されるように、ステーターアセンブリ54の本体内部の複数の窓割りによって形成される一連のステータースロット64を有する中空の円筒形のステーター本体を有するように改造され得る。ステーターアセンブリ54は、ステーターアセンブリ54内部に配置される場合、ローター52が自由に回転し得るように改造される。
【0060】
一実施態様において、図2に示されるように、ホモジナイザー36は、連結部25から流体および溶媒の混合物を受け取る。具体的には、この混合物は、流入口28を介してチャンバー24に送られる。チャンバー24において、この混合物は、ローター52の高速回転によって生成される遠心力に供される。ローター52は、この混合物をローター52の回転軸に引き寄せるインペラーとして機能する。次いでこの混合物は、例えば図6において矢印で示されるように、高速度で軸から投げられる。この混合物は、ローター52およびステーターアセンブリ54の分散力、ならびに引力の両方に供される。この混合物がホモジナイザー36によって混合された後、流体内部に含まれる少なくとも一部分の脂質が流体から分離し始める。次いで分離された脂質を含む流体および溶媒が、流出口30を介してホモジナイザー36から取り出される。ホモジナイザー36のローター−ステーターアセンブリ40の外形は、溶媒および流体の激しい混合を提供し、そして代表的には、およそ5ミクロンとおよそ20ミクロンとの間の直径を有する微細な分散の小滴を生成し、これは溶媒と流体との間の表面接触を増強する。
【0061】
流体および溶媒の混合後、遊離脂質が、種々の方法(例えば限定されないが重力、遠心分離機またはフィルター)において流体から分離される。遠心分離機または重力が使用される場合の実施態様において、3つの層が代表的には形成され、そして流体の層、遊離脂質の層および溶解した脂質を含む抽出溶媒の層からなる。この流体層は、しばしばおよそ1%の溶媒を含み、そして最も重い層である。溶媒および溶解した脂質は、通常最も軽い層であり、そして遊離脂質の層は、しばしば流体の層と溶解した脂質を含む抽出溶媒の層との間に位置する。
【0062】
ホモジナイザー36は高速で作動し、そして流体および溶媒の混合物を形成するが、ホモジナイザー36は、ホモジナイザー36のローターによって引き起こされる激しい剪断および分散作用のために、代表的には血漿と抽出溶媒との間にエマルジョンを形成しない。結果として、流体および抽出溶媒は、ホモジナイザー36の停止後およそ2分〜およそ5分の間に重力を介して分離し得る。流体が、高濃度のコレステロールを有するか、またはホモジナイザーが、混合プロセスの間にエマルジョンを形成する場合、遠心分離機が使用されて、溶媒および流体を分離し得る。遠心分離機は、図7に示されるように一括遠心分離機または連続的遠心分離機のいずれかであり得、これは1つのポートを介して合わされた流体および溶媒を受け取り、そして出口を通じて分離される物質を産生することによって作動する。この遠心分離機は、およそ30秒〜およそ3分間作動されて溶媒を流体から分離する。流体および溶媒はまた、フィルターを用いて分離され得る。フィルターは、溶媒および遊離脂質を保持しながら、流体のフィルターの通過を可能にする(逆の場合も同じ)。適切なフィルターは、親油性膜または親水性膜を有し得る。
【0063】
本発明の別の実施態様に従って、脱脂デバイス14は、図7ならびに図8および図9に概略的に示されるように、渦流機(vortexer)72から構成され得る。渦流機72は、図8に示されるような連続的渦流機、または図9に示されるような一括渦流機のいずれかであり得る。連続的渦流機72は、流体がらせん形状または直線形状を有する円筒管74を通じて流れるにつれて流体を混合する。管74は、外部からの振動を用いて振動され、この振動は、流体が図8に示される矢印の方向に管74を通じて流れる間に管74内部で渦の形成を引き起こす。
【0064】
図9に示されるように、一括渦流機72は、代表的には一回分の合わされた流体および抽出溶媒で満たされ、そして外部から振動される管またはチャンバー74のアレイを収容するためのハウジング78を有し、これは各々の管において渦を生成する。入口76は、ハウジング78が流体および溶媒で満たされることを可能にする。非回転型渦流機72が有利である。なぜなら製造が比較的安価であり、従って使い捨て設計で組み込まれ得るからである。さらに、渦流機72は、任意の可動部を有さず、そして軸受またはブシュを必要とせず、これはこのデバイスを故障しにくくする。エマルジョン形態の場合、図7に示されるような遠心分離機80が使用されて、エマルジョンを分割し、流体および溶媒から脂質を分離し得る。
【0065】
図7に示される遠心分離機80は、単独または渦流機72と組み合わせてのいずれかで脱脂デバイスとして使用され得る。遠心分離機80は、その軸の周りを回転するリングの形において断続的なフロースルーチャネルとして改造され得る。作動中、遠心分離機80は、1つのポートを介して流体および溶媒の混合物を受け取る。適切な時間(例えば30秒から3分の間)遠心分離機80において回転された後、流体の混合物は、分離された流体および溶媒としてリングを出る。遠心分離機の近くの矢印によって示されるような回転運動は、流体を溶媒から分離する遠心力を生成する。
【0066】
別の実施態様において、脱脂デバイス14は、図10に示されるようなガラスフリットの分散機または分離機82から構成され得る。ガラスフリット分離機82は、流体中に微細な分散の溶媒小滴を形成することによって流体を脱脂する。溶媒小滴は、例えばポンプ84を用いて、多量の流体を含むガラスフリット分離機82を通じて溶媒を汲み出すことによって生成される。はじめに溶媒を流体の上面に集め、そして引き続いて、流体の全体にわたって分散される小滴を形成する。あるいは流体は、溶媒を含むガラスフリット分離機82に汲み出され得る。図10に示されるように、弁86および88が使用されて、ガラスフリット分離機84を介した流体の循環を制御し得る。
【0067】
図11は、脱脂デバイス14として使用可能な回転型フラスコ90を示す。回転型フラスコ90は、軸91の周りを回転し、それによって流体および溶媒をゆっくりと混合する。代表的な回転速度はおよそ100rpmであるが、他の速度が使用されて混合を実現し得る。脱脂は、代表的には回転型フラスコ中で流体を溶媒と混合することによって生じる。
【0068】
図12は、脱脂デバイス14として使用可能な高剪断管92を示す。高剪断管92は、1つ以上のポンプ94を用いて、小さな直径の管(これはおよそ0.032インチの直径を有する)を通じて毎分およそ100ミリリットルの流速で流体および溶媒を連続的に再循環することによって機能する。管内部で発生される剪断は、血漿の脱脂を引き起こす。脱脂が生じた後、流体および溶媒は、代表的にはチャンバー96において重力を介して分離する。
【0069】
図13は、脱脂デバイス14として使用可能な超音波処理フラスコ98を示す。超音波処理フラスコ98は、フラスコ中で流体および溶媒を混合し、そして超音波処理槽にフラスコを浸すことによって作動する。フラスコを通じて与えられる超音波エネルギーは、流体からの脂質の分離を引き起こす。加えてこのフラスコは、さらに回転されて脂質分離を増大し得る。このフラスコは、種々の型の材料および形状から形成され得る。代表的には、このフラスコはガラス製であり、そして丸い形を有する。
【0070】
図14は、脱脂デバイス14として使用可能な混合機100を示す。混合機100は、混合部材を混合機100中で回転することによって作動し、溶媒および流体を混合する。一実施態様において、標準的な実験室混合機の混合部材は、およそ6,000rpmの速度で回転され得る。脂質分離は、流体および溶媒の剪断作用および渦流を介して生じる。脱脂血漿は、代表的には流体および溶媒が混合機100中で混合された後に重力を介して分離される。
【0071】
図15は、脱脂デバイス14として使用可能な遠心ポンプ102を示し、これは例えばポンプ104を通じて流体および抽出溶媒を再循環することによって働く。一実施態様において、ポンプ104はおよそ3,000rpmの速度で作動し得、そして毎分およそ10リットルの循環流速を生成し得る。ポンプ104は、磁気駆動ポンプまたは他の型のポンプであり得る。脱脂は、ポンプのインペラーで産生される流体流動および剪断を介して生じる。次いで脱脂された血漿は、代表的には重力を介して抽出溶媒から分離される。
【0072】
第一段階のサブシステム12は、これらの脱脂デバイスのうちの少なくとも1つから構成されて、脱脂方法の第一段階を行い得る。本発明の他の実施態様において、第一段階のサブシステム12は、これらのデバイスまたは他のデバイスの任意の組み合わせから構成され得る。
【0073】
(2.第二段階のサブシステム)
第二段階のサブシステム120は、第一段階のサブシステム12において除去されなかった少なくとも一部分の抽出溶媒を流体から除去し、その結果、流体および溶媒の混合物における溶媒レベルは特定の閾値より低い。第二段階のサブシステム120は、図16および図17に示されるように、少なくとも2つの実施態様から構成され得る。具体的に言えば、図16は、流体および抽出溶媒の混合物を1回だけこのシステムに通すことによって流体から少なくとも一部分の抽出溶媒を除去し得る1回通過型サブシステムを示し、その結果、抽出溶媒の濃度は特定の閾値未満であり、それによって患者が不快な結果を感じることなく流体が患者に投与されることを可能にする。図17は、抽出溶媒の濃度を特定の閾値より低いレベルまでまた減少し得る再循環型サブシステムを示す。しかしこの溶媒濃度は、混合物をこの再循環型サブシステムに1回以上通すことによって適切なレベルまで減少される。これらの実施態様の各々は、以下でより詳細に議論される。
【0074】
((a)1回通過型溶媒除去サブシステム)
図16に示される1回通過型サブシステム122は、抽出溶媒を流体から除去するための2つのHFC124およびHFC126から構成される。本発明は、2つのHFCを有する構成に限定されない。むしろ1回通過型サブシステム122は、中空糸の管腔およびHFCの中空糸のシェル側を通じた流体または気体の流速、中空糸の多孔度、小孔サイズおよび中空糸膜の表面積の量、ならびに溶媒に対する蒸気圧またはヘンリーの法則の定数に依存して、任意の数のHFCから構成され得る。これらの因子のうちのいずれか1つを調整することは、同じ割合で同じ産出量を得るために他の因子を変化させることが不可欠である。
【0075】
HFC124は、図18および図19に詳細に示される。HFC126は、HFC124と同一であり、そして簡潔にするために詳細を示さない。HFC124は、およそ1 1/2インチからおよそ4インチの間の範囲の直径を有する一般的には中空の円筒形本体から形成され得、この本体は、複数(代表的には3,000〜5,000)の中空糸130を含むチャンバー128を形成し、この中空糸130は、小さな直径(例えばおよそ0.2mmとおよそ1.0mmとの間)を有する管である。しかしこの中空糸は、1以上の数であり得る。チャンバー128は、HFC124の円筒形本体の内部かつ中空糸130の表面の外側の空間である。チャンバー128は、一般的に中空糸130のシェル側と言われる。図19に示されるように、各々の中空糸130は、小さな直径を有する円筒管であり、そして気体および液体が膜を通過することを可能にするように寸法調整された小孔132を有する膜から形成される。中空糸130は、その縦軸が一般にHFC124の縦軸に平行であるようにHFC124内に配置される。小孔132は、抽出溶媒および気体が小孔132を通過し得るに十分な大きさであることのみが必要である。小孔132は、およそ5キロダルトンとおよそ500キロダルトンとの間、またはおよそ3ナノメートルとおよそ300ナノメートルとの間の範囲内の直径を有し得る。小孔132のサイズを変化させることは、より多くの物質またはより少ない物質のいずれかが小孔132を通過することを可能にし得る。
【0076】
以下の陳述によって束縛されないが、以下の議論は、中空糸の小孔132でのシステムの作動の可能な説明である。中空糸130は、疎水性材料または親水性材料のいずれかから形成され得る。疎水性材料から形成される中空糸130が使用される場合、溶媒は小孔132を満たし、そして界面は、小孔132中の溶媒と管腔に残存する流体との間に形成する。溶媒は界面を横切って流体に拡散するが、たとえあったとしても最低限の流体および溶媒の混合が存在する。従って、エマルジョン形成の可能性は極めて低い。溶媒の作用によって可溶化され得る脂質は、界面で小孔130中の溶媒に拡散する。脂質は、脂質が管腔のシェル側142上でHFC124およびHFC126を通じて流れる溶媒によって押し流されるまで、小孔132を通じて拡散し続ける。親水性材料が、中空糸130を形成するために使用される場合、小孔132は流体で満たされ、そして溶媒は小孔132を満たさない。次いで脂質は、小孔132を通じて拡散する。
【0077】
好ましい材料は疎水性材料である。なぜなら、小孔132が、小孔132を通過されることが所望される材料について最も高い溶解度を有する材料で満たされる場合に最も高い輸送速度が達成されるからである。この場合、脂質は、流体よりも上記の溶媒中でより可溶性が高い。従って、疎水性材料が好ましい。
【0078】
HFC124を通じた流体および抽出溶媒の流速は、中空糸130上の透過性表面積の必要とされる量を決定する。例えば、流速が遅いと、必要とされる表面積は小さくなり、そして逆に流速が速いと、必要とされる表面積は大きくなる。これは、質量輸送式によって決定される。以下の式は、可溶性気体に対する局面を例示する:
【数1】
Figure 2004532709
【0079】
ここで、Coutは、液体段階の濃度(出力)を表し、Cinは、液体段階の濃度(入力)を表し、Kは、全質量輸送定数を表し、Aは、合計の膜接触領域を表し、Qは、液体の流速を表し、Hは、ヘンリーの法則の定数を表し、そしてPは、気体段階の分圧を表す。PinおよびPoutが小さい量であり、そして/またはHが大きい場合、項PおよびHは無視してかまわず、そして第一の方程式は、
【数2】
Figure 2004532709
【0080】
と簡略化される。市販のHFCの例は、CelGard,Charlotte,North Carolinaから入手可能なCELGARDミニモデル番号G471、G476またはG478、およびSpectrum Laboratories,Inc.,Rancho Dominguez,Californiaから入手可能なSpectrum MINIKROSモデル番号M21S−600−01Nである。
【0081】
1回通過型サブシステム122は、流体を第一段階のサブシステム12から受け取るためのパーベーパレーション緩衝液容器134を有する。このパーベーパレーション緩衝液容器134は、容器136に結合され、この容器は、緩衝液容器134から流出する空気を収容するためのエアバッグであり得るがこれに限定されない。流体は、重力、ポンプ138(これは蠕動ポンプ、または汲み出されている流体と接触する羽根を有さない他のポンプであり得る)あるいは他の手段によってHFC124に流れ得る。
【0082】
パーベーパレーション緩衝液容器134は、HFC124の中空糸130の管腔に結合され、その結果、流体は作動の間に中空糸130の管腔を通じて流れ得る。HFC124の中空糸130の管腔は、HFC126の中空糸140の管腔と流体連絡する。チャンバー142(またHFC126の中空糸140のシェル側といわれる)は、流体から溶媒を除去するための気体(例えば空気、窒素)または他の物質(例えば鉱油など)を受け取り得る。しかし別の実施態様において、気体は、中空糸140の管腔を通じて送られ、そして流体は、中空糸140のシェル側上でHFC126を通じて送られる。HFC126のチャンバー142は、溶媒除去サブシステム144に結合され、そしてHFC124のチャンバー128と流体連絡する。溶媒除去サブシステム144は、チャンバー128およびチャンバー142を通じて物質を循環させて、中空糸130および中空糸140の管腔内に含まれる流体から抽出溶媒を除去する。特定の実施態様において、この気体物質は、周囲空気または窒素である。溶媒除去サブシステム144はまた、チャンバー128およびチャンバー142を通じて鉱油または他の物質を循環させ得る。
【0083】
溶媒除去サブシステム144は、炭素床146、第一のフィルター148、ポンプ150および第二のフィルター152を有する。これらの構成要素は、導管、継手または他の接続デバイスを用いて互いに結合され得る。炭素床146は、抽出溶媒を有する物質を受け取るためにHFC124およびHFC126に結合される。炭素床146は、HFC124およびHFC126のチャンバー128およびチャンバー142を通過されている物質から大半の(時にはすべての)抽出溶媒を除去する。少なくとも1回の試験において、溶媒濃度は、少なくとも98パーセント減少された。第一のフィルター148および第二のフィルター152は、ポンプ150と溶媒除去サブシステム144との間に滅菌障壁を提供し、それによってポンプ150が除去されることを可能にする。別の実施態様において、この溶媒除去サブシステム144は、1つ以上の炭素床、コンデンサーまたは冷却トラップ、あるいは触媒燃焼器から構成されて、HFC124およびHFC126を通じて再循環される前に気体から溶媒の蒸気を除去し得る。
【0084】
1回通過型サブシステム122はまた、HFC124およびHFC126の中空糸130および中空糸140の管腔を通過した後で流体を収集するための出力緩衝液容器154を有する。出力緩衝液容器154は、好ましくは滅菌され、そして流体を保持し得る任意の容器であり得る。目盛156は、出力緩衝液容器154に存在する流体量を決定するため、および他の分析目的のために含められ得る。
【0085】
1回通過型サブシステム122はまた、1回通過型サブシステム122を離れる流体中の抽出溶媒の存在を探知するための少なくとも1つのセンサ158を有し得る。種々の型の溶媒センサが、センサ158として使用され得る。好ましくはこのセンサは、極めて低レベルの溶媒を検出し得る。1つのこのようなセンサは、溶媒と血漿との間の赤外吸収スペクトルにおける差異を測定し得る。当業者に公知のアプローチを用いて、いくつかの光源および検出器が、溶媒の1つまたはすべての濃度を測定するように較正され得る非接触型光学センサに統合され得る。別の有用なセンサは、極めて低レベルの固体粒子の存在を検出するための抵抗プロセッサを使用する抵抗性センサ(例えばFigaro USA Inc.,Glenview,ILから入手可能なモデル番号TGS2620またはTGS822)を含む。なお別の型の光学センサは、溶媒を含む分子を決定または同定するセンサを含む。必要に応じて、流体中の溶媒レベルの間接的測定が、溶媒除去サブシステム144中の溶媒の量を測定することによって行われ得る。しかし、直接測定はより信頼性が高い。なぜなら、フィルター148またはフィルター152における障害物あるいは他の流動妨害物は、溶媒が実際に流体中に残存した場合に、溶媒が抽出されていると誤って示し得るからである。
【0086】
HFC124およびHFC126が試験されており、そして以下の表1に示されるように、異なるHFC、圧力および流速を用いて水および血漿(例えばヒト血漿およびウシ血漿)における溶媒(例えばジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテル)の総濃度を首尾よく減少する。以下の表2は、時間の関数として、水、ウシ血漿およびヒト血漿におけるDiPEの濃度の減少を示す。HFC124およびHFC126は、使用されるHFCの型に依存して、およそ4,200平方センチメートルとおよそ18,000平方センチメートルとの間の中空糸によって形成される透過性膜の総表面積を有し得る。さらに、気体の流速は、毎分およそ2リットルから毎分およそ10リットルの間で変化し、そして血漿の流速は、毎分およそ10mLから毎分およそ60mLの間で変化した。この様式での1回通過型最終サブシステム122の作動は、およそ14分間と30分間との間の中で、溶媒の初期濃度をおよそ28,000ppmと9,000ppmとの間からおよそ1327ppmとおよそ0.99ppmとの間に減少し得る。
【表1】
Figure 2004532709
【表2】
Figure 2004532709
【0087】
種々の制御デバイスが、1回通過型サブシステム122に含まれる。例えば、1回通過型サブシステム122は、パーベーパレーション緩衝液容器134に結合された流体レベルセンサ160および流体レベルセンサ162ならびに温度センサ172、流体存在検出器164、ポンプ138を制御するためのエンコーダー166および流速過負荷検出器168、ならびに圧力センサ170を有する。溶媒除去サブシステム144は、流体存在検出器174、温度センサ176および温度センサ178、ポンプ150を制御するための流速過負荷検出器184、ならびに圧力センサ180および圧力センサ182を有する。
【0088】
((b)再循環型溶媒除去サブシステム)
再循環型溶媒除去サブシステム200は、いくつかの差異を除いて1回通過型サブシステム122と非常に類似して改造される。図17は、流体から抽出溶媒を除去するための2つのHFC202およびHFC204を有するような再循環型システム200を示す。図17において示される実施態様は、並列に配置される2つのHFCを有するが、このサブシステムは、並列、直列または他の構成で配置される任意の数のHFCから構成され得る。別の実施態様において、このサブシステムは、ただ1つのHFCから構成され得る。
【0089】
HFC202およびHFC204は、好ましくは上記で示される計算および方法論に従って寸法調整される。HFC202およびHFC204は、残存抽出溶媒と混合された流体を第一段階のサブシステム12から受け取るためのそれぞれ中空糸206および中空糸208を含む。流体は、第一段階のサブシステム12から再循環容器210へと流れる。再循環容器210は、流体混合物を第一段階のサブシステム12、ならびにHFC202およびHFC204から受け取る。流体および第一段階のサブシステム12において除去されない残存抽出溶媒の混合物は、重力流、ポンプ212(これは蠕動ポンプまたは汲み出されている流体と接触する羽根を有さない他のポンプであり得る)真空、あるいは他の手段を用いてHFC202およびHFC204に送られる。この第二の混合物は、HFC202およびHFC204の中空糸206および中空糸208の管腔を通じて流れ、一方物質(例えば限定されないが気体(一般的空気、窒素または他の不活性ガスを含む)、鉱油あるいは他の物質)は、HFC202およびHFC204のそれぞれチャンバー214およびチャンバー216を通過する(逆の場合も同じ)。チャンバー214およびチャンバー216はまた、HFC202およびHFC204のシェル側といわれる。流体および抽出溶媒の混合物は、センサ218が流体中の抽出溶媒の濃度が選択された許容レベル未満であることを検出するまで再循環容器210とHFC202およびHFC204との間を循環される。次いでこの流体は、閉鎖弁222および開口弁224によって出力緩衝液容器220に送られる。出力緩衝液容器220に存在する流体量は、目盛226を用いて決定され得る。
【0090】
再循環型溶媒除去サブシステム200はまた、多くの制御デバイスを有する。例えば、再循環型溶媒除去サブシステム200は、流体レベルセンサ228および流体レベルセンサ230、流体存在検出器232および流体存在検出器233、ポンプ212を制御するための流速過負荷検出器234およびエンコーダー236、圧力センサ238ならびに温度センサ240を有する。これらの感知デバイスは、サブシステム200を制御するために使用される。
【0091】
溶媒除去システム242は、物質(例えば空気、窒素または他の不活性ガス、鉱油あるいは他の物質)から抽出溶媒を除去するための再循環型サブシステム200内に含まれる。溶媒除去システム242は、溶媒を含む物質を再循環容器210を通じて送り、所望であれば容器210に含まれる流体からより多くの溶媒が除去されることを可能にする。溶媒除去システム242は、この物質から溶媒を除去するための炭素床244、ならびにポンプ250の周囲に滅菌障壁を作成するための第一のフィルター246および第二のフィルター248を有し、その結果ポンプ250が溶媒除去システム242を汚染することなく取り外され得る。別の実施態様において、溶媒除去システム242は、1つ以上の炭素床、コンデンサーまたは冷却トラップ、あるいは触媒燃焼器から構成されて、HFC202およびHFC204を通じて再循環される前に気体から溶媒の蒸気を除去し得る。ポンプ250は、気体がこのサブシステムを通じて循環するために提供され得る。溶媒除去システム242はまた、圧力センサ252および圧力センサ254、ならびにポンプ250を制御するための流速過負荷検出器256を有し得る。
【0092】
HFC202およびHFC204が試験されており、そして以下の表3に示されるように、水および血漿(例えばヒト血漿およびウシ血漿)における溶媒(例えばジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテル)の総濃度を首尾よく減少する。HFC202およびHFC204は、使用されるHFCの型に依存して、およそ4,200平方センチメートルとおよそ18,000平方センチメートルとの間の中空糸によって形成される透過性膜の総表面積を有し得る。さらに、気体の流速は、毎分およそ2リットルから毎分およそ14リットルの間で変化し、そして血漿の流速は、毎分およそ9mLから毎分およそ900mLの間で変化した。この様式での再循環型サブシステム200の作動は、およそ14分間と80分間との間の中で、溶媒(例えばDiPEおよびDEE)の初期濃度をおよそ31,000ppmと9,400ppmとの間からおよそ312ppmとおよそ2ppmとの間に減少し得る。
【表3】
Figure 2004532709
【0093】
((c)第二段階のサブシステムの作動)
第二段階のサブシステム120は、第一段階のサブシステム12から流体および抽出溶媒の混合物を受け取る。第二段階のサブシステム120は、流体が患者が不快な結果を感じることなく患者に投与され得るように抽出溶媒の一部を除去する。溶媒は回収され得るか、再循環され得るか、さらなる使用について収集され得るか、または廃棄され得る。
【0094】
第二段階のサブシステム120において、流体および抽出溶媒の混合物は、少なくとも1つのHFCを通じて送られ、ここで、この混合物は溶媒を除去するための物質と接触する。この物質は、気体(例えば空気または窒素)、鉱油あるいは他の物質であり得る。気体が使用される場合、気体は、HFCの中空糸を形成する膜の小孔を満たす。溶媒は、中空糸の小孔を通じて拡散し、そして中空糸のシェル側上の中空糸の周囲を流動する気体に溶解する。換言すれば、気体は繊維の壁で揮発し、溶媒は気体に拡散し、そして溶媒を含む気体は、気体の流動とともに運び去られる。
【0095】
代表的には、HFCの中空糸は、流体が小孔を通過しないように、そして気体が小孔を通過せず、そして流体中で小滴を形成しないように調整され得る。調整され得る因子としては、表面化学、表面張力、膜を通じた圧力、温度、流体の流速、物質の選択などが挙げられる。あるいはこれらの因子は、流体が気体よりもむしろHFCの小孔に入ることを可能にするように調整され得る。一実施態様において、HFCの中空糸は疎水性であり、そして流体が小孔を通じて拡散しないようにする。しかしこの中空糸は、上記のように親水性であり得る。有利に、疎水性繊維は、より強靭な膜を提供し、そして膜を通じた圧力は決定的という程ではない。
【0096】
さらにHFCの小孔は、小孔を通じた溶媒拡散を可能にするに十分な大きさであることのみが必要である。この溶媒は、代表的には気体中で揮発性であり、これは溶媒移動に対する抵抗性が、繊維の内壁で最も著しいことを意味する。代表的には、溶媒移動に対する抵抗性は、中空糸の管腔における流体速度の3分の1乗という数学的関数である。
【0097】
溶媒除去サブシステム144および溶媒除去サブシステム242は、溶媒を有する物質から抽出溶媒を除去するために利用され得る。溶媒除去サブシステム144および溶媒除去サブシステム242は、HFCの管腔中の流体から溶媒を除去するためにHFCの中空膜のシェル側を通じて物質を循環し、そして気体から溶媒を除去するために炭素床、フィルターおよび他のデバイスを通じて物質を循環する。溶媒を含む気体は、水を凝縮するために低温表面を通過され得る。この低温表面は、金属板(例えば限定されないが固体状態のペルチエコンデンサー)から形成され得、これは代表的には、およそ0℃からおよそ5℃の間の範囲の動作温度を有する。次いで脱水された気体が、気体から溶媒を除去するためのデバイス(例えば炭素床)に送られる。あるいは溶媒を含む気体は、コンデンサーを第一に通過することなく直接炭素床に送られ得る。センサは、溶媒除去サブシステム内に配置されて、気体中の溶媒の存在を検出し得る。血漿は、溶媒センサが、流体中の溶媒濃度が流体が不快な結果を伴わずに患者に投与されることを可能にする特定の閾値未満に減少されたことを示すまで少なくとも1つのHFCを通じて循環される。
【0098】
(3.例示的な実施態様)
上記の実施態様は、作動の間に流体と接触するようになるすべての構成要素が、使い捨てされ得る1つのモジュール内に含まれるように製造され得る。図2および図16または図17に示される実施態様は、図20および図21に示されるようなモジュール260に組み立てられ得る。モジュール260は、流体が流れる脱脂システム10の構成要素を含む。疾患の蔓延を防ぐためおよび他の健康理由のために、脱脂システム10は、異なる供給源由来の流体を用いた各々の使用後、使用前に洗浄されるべきである。一実施態様において、モジュール260は使い捨てであり、これはこのシステムが、使用後に速やかに組み立てられることを可能にする。脱脂デバイス10は、使用済モジュール260を単に除去し、そしてくず入れに処分し、そしてこれを未使用であり得るかまたは以前の使用以後に滅菌され得る滅菌モジュールで置換することによって別の患者の流体を用いた使用に備え得る。
【0099】
(4.使用例および使用結果)
((a)第一の実施例)
上記のプロセスおよび図2および図3に示される実施態様に従って、ヒト血漿を、第一にこの血漿を等量のジイソプロピルエーテル(DIPE)とともにホモジナイザーに導入することによって本発明に従った装置において脱脂した。使用されるホモジナイザーは、IKA Works of Germanyから入手可能な25mm直径のローターヘッドを備えたT25 UltraTurraxであった。このホモジナイザーは、およそ5μmの直径を有する小滴を生成した。分散ヘッドをおよそ24,000rpmで回転しながら流体をおよそ6分間均質化した。次いで残存脱脂溶媒を含む脱脂された血漿を、図17に示されるサブシステムに類似の溶媒抽出デバイスに導入した。この流体を、毎分およそ750mlの流速でHFCの中空糸を通じて循環させた。各々のHFCは、およそ50mlの滞留容量およびおよそ4,800cmの面積を有した。空気をHFCのシェルを通じて循環させ、流体から残存脱脂溶媒を抽出した。溶媒除去サブシステムを利用して、気体から溶媒を除去した。この気体を炭素床に送り、気体から残存溶媒を除去した。ガスクロマトグラフィーによって測定されるように、十分なレベルの溶媒が除去されたことが示されると、次いで流体を装置の有効性を決定するために試験した。
【0100】
総コレステロールの脱脂は、標準的な脂質プロフィールの酵素アッセイによって測定される場合に90%を超えた。さらにこのプロセスは、アポリポタンパク質の減少を最小限に抑えながら、60%を超えるトリグリセリドおよび90%を超える高比重リポタンパク質を除去した。およそ250mlの血漿の容量について、上記のような脱脂プロセスはおよそ20分を要した。従ってこのプロセスは、毎分およそ12.5mlの速度で脱脂流体を産生した。
【0101】
((b)第二の実施例)
この同じ装置を使用して、非常に多くの実験を通じてヒト血漿を脱脂した。ホモジナイザーの速度を、およそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させ、そしておよそ1分とおよそ4分との間作動した。これは、ホモジナイザーをおよそ13,050rpmで作動する場合、1mlの溶媒および流体につき0.05ワットのエネルギーの付加と一致し、そしてホモジナイザーをおよそ27,050rpmで作動する場合、1mlの溶媒および流体につきおよそ0.91ワットのエネルギーの付加と一致した。除去される物質の量は、ホモジナイザーをおよそ4分間作動した後で、流体中の物質の初期濃度から除去される物質の総濃度のパーセンテージである。ヒト血漿から除去されるコレステロール量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ62.2%からおよそ91.5%の間で変動した。ヒト血漿から除去されるトリグリセリド量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ35.6%とおよそ83.8%との間で変動した。ヒト血漿から除去されるリポタンパク質量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ85.8%とおよそ93.1%との間で変動した。ヒト血漿から除去されるリン脂質量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ15.4%とおよそ23.7%との間で変動した。ヒト血漿から除去されるアポリポタンパク質A1量は、およそ22,050rpmでおよそ4.7%とおよそ18,000rpmでおよそ5.9%との間で変動した。ヒト血漿から除去されるアポリポタンパク質B量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ27.6%とおよそ81.7%との間で変動した。
【0102】
同じ装置を使用して、ホモジナイザーを、およそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間の速度でそしておよそ1分間作動しながらヒト血漿を脱脂した。ヒト血漿から除去されるコレステロール量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ39.9%からおよそ67.3%の間で変動した。ヒト血漿から除去されるトリグリセリド量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ24.5%とおよそ53.1%との間で変動した。ヒト血漿から除去されるリポタンパク質量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ70.5%とおよそ82.9%との間で変動した。ヒト血漿から除去されるリン脂質量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ6.3%とおよそ26.5%との間で変動した。ヒト血漿から除去されるアポリポタンパク質A1量は、およそ27,050rpmでおよそ3.7%とおよそ18,000rpmでおよそ6.7%との間で変動した。ヒト血漿から除去されるアポリポタンパク質B量は、ホモジナイザーの速度をおよそ13,050rpmとおよそ27,050rpmとの間で変化させると、それぞれおよそ8.5%とおよそ46.7%との間で変動した。
【0103】
((c)第三の実施例)
図7〜図9に示されるような渦流機を使用して、ヒト血漿を、種々の条件下で非常に多くの回数脱脂した。1mlの流体および溶媒につき0.1ワットのエネルギーの付加後に除去されるコレステロール量、トリグリセリド量、リポタンパク質量、リン脂質量、アポリポタンパク質A1量およびアポリポタンパク質B量は、10分の渦流機作動後におよそ30%、20分後におよそ60%、30分後におよそ90%であった。
【0104】
流体から除去される構成物質のパーセンテージは、1mlの流体および溶媒につき1.0ワットのエネルギーが渦流機を用いて付加された場合に変化する。具体的には、1分後に流体から除去されるコレステロールのパーセンテージはおよそ67.3%であり、2分後ではおよそ80.8%、およそ3分後ではおよそ88.7%、およそ4分後ではおよそ91.5%、そしておよそ8分後ではおよそ95%であった。およそ1分後に流体から除去されるトリグリセリドのパーセンテージはおよそ53.1%であり、およそ2分後ではおよそ64.6%、およそ3分後ではおよそ76.6%、およそ4分後ではおよそ83.8%、そしておよそ8分後ではおよそ88%であった。およそ1分後に除去されるリポタンパク質のパーセンテージはおよそ82%であり、およそ2分後ではおよそ92.9%、およそ3分後ではおよそ92.8%、およそ4分後ではおよそ92.6%、そしておよそ8分後ではおよそ95%であった。およそ1分後に除去されるリン脂質のパーセンテージはおよそ24.2%であり、およそ2分後ではおよそ23.3%、およそ3分後ではおよそ23.9%、およそ4分後ではおよそ23.7%、そしておよそ8分後ではおよそ24%であった。
【0105】
本明細書中で利用されている用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定の用語として使用されておらず、そしてこのような用語および表現の使用において、示されそして記載される特徴またはその一部分の任意の相当語句を除外する意図は存在しない。従って、本発明を詳細に記載しているが、種々の改変が、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱することなく本発明においてなされ得ることが明らかであるはずである。
【図面の簡単な説明】
【0106】
【図1】図1は、本発明の脱脂方法のブロック図である。
【図2】図2は、第一段階のサブシステムを示す本発明の実施態様の概略図である。
【図3】図3は、図2において同定されたホモジナイザーの分解組立図で示された透視図である。
【図4】図4は、図3において示されたホモジナイザーとともに使用されるローターの透視図である。
【図5】図5は、ローター−ステーターアセンブリ内に配置された図4において示されるローターの透視図である。
【図6】図6は、作動状態で示される図5のローター−ステーターアセンブリの概略的な側面図である。
【図7】図7は、遠心分離機に結合された渦流機から構成される脱脂デバイスの概略図である。
【図8】図8は、図7において示される脱脂デバイスにおいて使用可能な連続的渦流機の透視図である。
【図9】図9は、図7において示される脱脂デバイスにおいて使用可能な一括渦流機の透視図である。
【図10】図10は、脱脂デバイスとして使用可能なガラスフリット分離機の概略図である。
【図11】図11は、脱脂デバイスとして使用可能な回転型フラスコの概略図である。
【図12】図12は、脱脂デバイスとして使用可能な高剪断管の概略図である。
【図13】図13は、脱脂デバイスとして使用可能な超音波処理フラスコの概略図である。
【図14】図14は、脱脂デバイスとして使用可能な混合機の概略図である。
【図15】図15は、脱脂デバイスとして使用可能な遠心ポンプの概略図である。
【図16】図16は、本発明の第二段階の1回通過型実施態様の概略図である。
【図17】図17は、本発明の第二段階の再循環型実施態様の概略図である。
【図18】図18は、本発明の第二段階の実行に使用可能なHFCの部分破断部を有する概略図である。
【図19】図19は、図18において示されたHFCの中空糸膜の一部の断面図である。
【図20】図20は、モジュールに含まれた図2のデバイスの概略的な透視図である。
【図21】図21は、脱脂システムに結合された図20のモジュールの透視図である。

Claims (25)

  1. 脂質を含む流体または脂質含有生物から少なくとも1つの脂質を除去するためのデバイスであって、
    該流体を1つの抽出溶媒と混合して該流体および該1つの抽出溶媒の混合物を形成し、そして該少なくとも1つの脂質の少なくとも一部分を該流体から分離させるための少なくとも1つのホモジナイザーと、
    該1つの抽出溶媒の少なくとも一部分を該混合物から除去するための少なくとも単一の溶媒除去デバイスと、
    を含むデバイス。
  2. 前記ホモジナイザーに流体を供給するための流体供給をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載のデバイス。
  3. 前記ホモジナイザーに流体を供給するための流体供給が、血液から血漿を除去するためのデバイスを含むことを特徴とする請求項2に記載のデバイス。
  4. 前記少なくとも単一の溶媒除去デバイスが、少なくとも1つの中空糸接触器から構成されることを特徴とする請求項1に記載のデバイス。
  5. 前記少なくとも1つの中空糸接触器が、並列に互いに結合された少なくとも2つの中空糸接触器から構成されることを特徴とする請求項4に記載のデバイス。
  6. 前記少なくとも1つの中空糸接触器が、直列に互いに結合された少なくとも2つの中空糸接触器を含むことを特徴とする請求項4に記載のデバイス。
  7. 前記流体から前記抽出溶媒を除去するために前記少なくとも単一の溶媒除去デバイスにおいて使用される物質から該抽出溶媒を除去するための溶媒除去サブシステムをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載のデバイス。
  8. 脂質を含む流体または脂質含有生物から少なくとも1つの脂質を除去するためのデバイスであって、
    該流体を抽出溶媒と混合して該流体および該抽出溶媒の混合物を形成し、そして該少なくとも1つの脂質の少なくとも一部分を該流体から分離させるための少なくとも1つのホモジナイザーと、
    該抽出溶媒の少なくとも一部分を該混合物から除去するための少なくとも1つの中空糸接触器と、
    を含むデバイス。
  9. 前記ホモジナイザーに流体を供給するための流体供給をさらに含むことを特徴とする請求項8に記載のデバイス。
  10. 前記ホモジナイザーに流体を供給するための流体供給が、血液から血漿を除去するためのデバイスを含むことを特徴とする請求項9に記載のデバイス。
  11. 前記少なくとも1つの中空糸接触器が、並列に互いに結合された少なくとも2つの中空糸接触器から構成されることを特徴とする請求項8に記載のデバイス。
  12. 前記少なくとも1つの中空糸接触器が、直列に互いに結合された少なくとも2つの中空糸接触器を含むことを特徴とする請求項8に記載のデバイス。
  13. 前記少なくとも1つの中空糸接触器において流体から前記抽出溶媒を除去するために使用される物質から該抽出溶媒を除去するための溶媒除去サブシステムをさらに含むことを特徴とする請求項8に記載のデバイス。
  14. 脂質を含む流体または脂質含有生物から少なくとも1つの脂質を除去するためのデバイスであって、
    該流体を1つの抽出溶媒と混合して混合物を形成し、そして該少なくとも1つの脂質の少なくとも一部分を該流体から分離させるための手段と、
    該1つの抽出溶媒の少なくとも一部分を該流体から除去するための溶媒除去手段と、
    を含むデバイス。
  15. 前記流体を1つの抽出溶媒と混合するための手段が、少なくとも1つのホモジナイザーを含むことを特徴とする請求項14に記載のデバイス。
  16. 前記溶媒除去手段が、少なくとも1つの中空糸接触器を含むことを特徴とする請求項14に記載のデバイス。
  17. 前記溶媒除去手段が、並列に互いに結合された少なくとも2つの中空糸接触器を含むことを特徴とする請求項16に記載のデバイス。
  18. 前記溶媒除去手段が、直列に互いに結合された少なくとも2つの中空糸接触器を含むことを特徴とする請求項16に記載のデバイス。
  19. 脂質を含む流体または脂質含有生物から少なくとも1つの脂質を除去するための方法であって、
    該流体を1つの抽出溶媒と混合して該流体および該1つの抽出溶媒の混合物を形成し、そして該少なくとも1つの脂質の少なくとも一部分を該流体から分離させるステップと、
    該1つの抽出溶媒の少なくとも一部分を該混合物から除去するステップと、
    を含む方法。
  20. 前記流体を前記1つの抽出溶媒と混合するステップが、ホモジナイザーを用いて該流体を混合するステップを含むことを特徴とする請求項19に記載の方法。
  21. 前記1つの抽出溶媒の少なくとも一部分を前記混合物から除去するステップが、少なくとも1つの中空糸接触器を用いて該抽出溶媒の少なくとも一部分を除去するステップを含むことを特徴とする請求項19に記載の方法。
  22. 前記1つの抽出溶媒の少なくとも一部分を前記混合物から除去するステップが、直列に互いに結合された少なくとも2つの中空糸接触器を用いて該抽出溶媒の少なくとも一部分を除去するステップを含むことを特徴とする請求項19に記載の方法。
  23. 前記1つの抽出溶媒の少なくとも一部分を前記混合物から除去するステップが、並列に互いに結合された少なくとも2つの中空糸接触器を用いて該抽出溶媒の少なくとも一部分を除去するステップを含むことを特徴とする請求項19に記載の方法。
  24. 前記流体が、血漿、細胞または脂質含有生物を含むことを特徴とする請求項1から請求項18のいずれかに記載のデバイス。
  25. 前記流体が、血漿、細胞または脂質含有生物を含むことを特徴とする請求項19から請求項23のいずれかに記載の方法。
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