JPS63105770A - 血漿成分分離用膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血漿成分分離用膜に関するものであり、とくに
免疫蛋白質のうちで１ｇＭ以上の大きさを有する血漿成
分を分離するための中空糸膜に関する。

〔従来の技術〕

近年、種々の難治性疾患に対して、いったん血液を体外
に取り出し、病因物質を除去したのち再び体内に戻す、
いわゆる血液の体外循環治療法が試みられている。周知
のように体外に出た血球成分は生理的に極めて不安定で
あり、異物との接触により血球成分の付着による減少、
溶血あるいは凝血などの損傷を受けやすい。したがって
、血液の体外循環治療では、あらかじめ遠心分離や膜分
離によって血液は不安定な血球成分と比較的安定な血漿
に分けられ、病因物質を含む血漿が吸着体や血漿成分分
離用の分離膜、または血漿交換法で処理されている。

免疫蛋白質のうちＩｇＭだけを選択的に除去することが
できる吸着体についてはいまだ知られていない。

病因物質を含む血漿を健康人の血漿と交換する治療法も
あるが非常に高価であるという欠点を有する。

一方、従来の分離膜も病因物質を含む血漿成分の除去に
使用されているが、補体や凝固系因子や電解質のような
比較的分子量の小さい成分は除去されずにそのまま残存
させることができるにもかかわらず、高比重リボ蛋白質
、フィブリノーゲン、免疫蛋白質、アルブミンなどのよ
、　　うな重要で比較的大きな分子量の成分が大量に除
去されてしまうという重大な欠点を有する。

このため、病因物質の除去とともに補充液としてアルブ
ミンなどを含む高価な血漿製剤の補給が必要とされてい
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

このように、従来の分離膜では種々の免疫疾患の病因物
質とされる免疫蛋白質のうち１ｇＭ以上の大きさを有す
る血漿成分のみを高選択的に除去することは不可能であ
り、そのため病因物質とともに除去されてしまった有用
成分を補うために血漿製剤を補給する必要があった。こ
の血漿製剤の補給は、血漿交換法と同様に高価であり、
しかもウィルス感染のおそれがあるという大きな欠点を
有する。１ｇＭ以外の成分の除去が避けられないばあい
でも、できるだけ生体に影響を与えないような成分のみ
に、また血漿製剤の補給を必要としない程度にとどめる
べきである。

このような観点から本発明者らは、従来の分離膜では凝
固系および補体系に係わる血漿成分は大部分残存してい
るにもかかわらずアルブミンなどの有用血漿成分もこれ
らの血漿製剤の補給を必要とする程除去されていること
から、この点を改善することによって従来にない優れた
分離機能かえられることを見出した。

また従来の分離膜は経時的に目詰りし、濾過圧が上昇す
るという問題もあった。

従来の分離膜では分離機能が膜のどの部分にあるのかが
不明瞭であり、それらのうちには、いわゆるデブスフー
イルターと類似した構造のものも見受けられる。選択性
を上げるためには分離機能を有する部分を血漿と接する
部分に限定し、この部分の透過性を最適化する必要があ
る。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、免疫蛋白質のうち１ｇＭ以上の大きさを
をする血漿成分を除去し、かつＩｇＭよりも小さい血漿
成分を除去しないような選択性を有する分離膜をうるた
めに分離膜の構造を詳細に変えてその透過性の評価を行
なったところ、内径が１２０〜３００廁、肉厚が１５〜
８０庫の中空糸膜で、外面の孔の最大孔径が０．１遍以
上で平均分子量１１万のデキストランの透過率が７５〜
８６％、平均分子量５０万のデキストランの透過率が２
５％以下であることを特徴とする膜が上記の選択性を有
することを見出した。また、この膜は目詰りがなく、長
時間濾過圧が安定するという優れた特徴も有することが
明らかになった。

〔作用および実施例〕

本明細書においてデキストランの透過率は、つぎに述べ
る方法によって定められた値である。

すなわち有効長が１６０１１１．中空糸の有効内面積が
５００　ｃｄのモジュールにデキストランの０．１重量
％水溶液を３７℃で毎分５　ｍｌ送り、濾過量を毎分１
．５ｍｌにして１時間流したのち、濾液の濃度をＴＯＣ
（島津製作所■製、ＴＯＣ−１０Ｂ）で測定し、透過率
を次式で求めた。

濾液濃度 透過率−Ｘ１００（％） 原液濃度 本発明の中空糸膜の素材としては、たとえば酢酸セルロ
ース、再生セルロース、ポリアクリロニトリル、エチレ
ン−ビニルアルコール共重合体、ポリメチルメタクリレ
ート、芳香族ポリアミド、ポリフッ化ビニリデン、芳香
族ポリスルホンなどのような公知の種々の高分子物質を
利用することができるが、これらのうちでは芳香族ポリ
スルホンが膜構造を正確にコントロールすることができ
ることから、とくに好ましい。

芳香族ポリスルホンの具体例としては、たとえば下記の
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）であられされるものを使用
することができるが、なかでも構造式（Ｉ）のポリスル
ホンは構造式（１）のものに比べて膜構造をさらに正確
にコントロールすることができることから一層好ましい
。

これらの素材を用い公知の製膜方法を利用して本発明の
中空糸膜をうろことができる。たとえばポリスルホン中
空糸膜は特開昭８０−２２２１１２号明細書に記載され
た方法を利用してうろことができる。

本発明の中空糸膜の内径は１２０〜３００虜、好ましく
は１５０〜２５０虜である。中空糸膜の内径がおよそ１
２０　ｉｔｓ未満では血漿を流したときの圧力損失が大
きく、血Ｗ！蛋白質を変性させるおそれがある。一方、
およそ８００遍を超えるとモジュール当りの有効膜面積
が小さくなる。

また本発明の中空糸膜の肉厚は好ましくは２０〜８０摩
、さらに好ましくは２５〜５０胴である。中空糸膜の肉
厚がおよそ１５項未満では強度が通常の取り扱いに耐え
られなくなり、逆に厚すぎるとモジュール当りの有効膜
面積が小さくなり好ましくない。

ＩｇＭは１００人程程度大きさを持った物質である。こ
れより小さい血漿成分のうちで大きいものは５０人程度
の大きさを有する。このように大きな成分が中空糸膜の
内面を通過し、さらに膜の内部に蓄積されずに中空糸膜
の外面から流れ出るためには、本発明者らの経験によれ
ば中空糸膜の外面は少なくとも０．１−以上の孔径の孔
を多数有さなければならない。また当然ながら、中空糸
膜の断面の細孔もこの値以上の孔径を有していなければ
ならない。

以上の説明から推定されるように、本発明の膜では選択
性は膜の内面によっているものと考えられる。すなわち
、膜の内面には低比重リポ蛋白質以上の大きい成分をほ
とんど通さず、これより小さい成分はほとんど通す孔が
あり、膜の断面部および外面の孔はこの孔よりもかなり
大きいと考えられる。この程度の大きさの内面の孔を電
子顕微鏡的に正確に限定することは困難である。本発明
者らは、種々の分子量のデキストランの透過性を調べた
ところ血漿成分の透過性と密接な対応があり、これによ
って本発明の中空糸膜を限定することができることを見
出した。すなわち、本発明の中空糸膜に対して前記の方
法で種々のデキストランの透過率を求めると平均分子量
が１１万のものでは７５〜８６％、さらに好ましくは８
０〜８５％、平均分子量が５０万のものでは２５％以下
、さらに好ましくは２０％以下であった。これらの範囲
を超えるとＩｇＭの除去量が低下したり有用な低分子量
の血漿成分までも除去することになり、選択性が低下す
る。

本発明の中空糸膜は、１ｇＭ以上の大きさを有する血漿
成分を透過せず、１ｇＭ以外の免疫蛋白質、高比重リボ
蛋白質、補体、アルブミンなどの透過率はすべて９０％
以上、フィブリノーゲンの透過率は５０〜７０％であり
、この選択性は３時間以上安定に維持され、またこのあ
いだの濾過圧の上昇もほとんどない。したがって、本発
明の膜は選択性、安定性、処理能力のすべての点におい
て従来の吸着体や分離膜よりも格段に優れた性能を有し
、このすぐれた選択性によって血漿製剤の補給も極めて
少量ですむか、もしくは全く必要としないという利点を
有する。

つぎに実施例および比較例を用いて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はもとよりこれらに限られるもの
ではない。

実施例１ ポリスルホン（ユニオンカーバイド社製、Ｐ−３５００
）の２０重量％ジメチルスルホキシド溶液を、外径４０
０廁、内径２５０加、芯径１５０ρの二重ノズルのリン
グ部から８０℃で２．５ｇ／分押し出し、同時に芯部か
らプロピレングリコールの９５％水溶液を６０℃で１．
８ｇ／分押し出し、５０ｍ　／分の速度で空気中を１５
ｃｍ走行させたのち、６０℃の温水に浸し、ついで４５
℃の温水中で巻き取った。

この膜を熱水でよく洗ったのち、４０℃で一昼夜風乾し
た。

この膜を電子顕微鏡で観察したところ、内径は２００虜
、肉厚は３０遍、断面は孔径１虜程度の孔からなる均一
な網状構造で、外面には孔径０．３加以下の孔が多数見
られたが、内面には幅が０．１加程度のフィブリル状の
凹凸とそのあいだにある幅が０．０７虜程度の短い間隙
が散見された。

この膜５００本を用いて、有効長１［１ｃｍ、有効膜面
積５００ｃ−の小型モジュールを常法によって作製した
。このモジュールに３０容量％のエタノール水溶液を流
して乾燥した膜を親水化したのち、水と置換した。つぎ
に平均分子ｆｆ１１１万および平均分子量５０万のデキ
ストラン（ファルマシア社製、デキストランＴ−１１０
およびＴ−５００）の　０．１重量％水溶液を３７℃で
中空糸の内側に毎分５　ｍｌ送り、中空糸の外側に毎分
１．５ｍｌの流量で濾過させた。１時間後透過率を測定
したところ分子量１１万のデキストランでは８３％、分
子量５０万のものでは０％であった。

同様にして作製したモジュールを用いて、血漿分離膜で
分離したヒト血漿の透過性を測定した。ただしエタノー
ル水溶液は生理食塩水で置換した。このモジュールを室
温（２５℃）に置き、３Ｂ’Ｃに保温した血漿を中空糸
の内側に毎分１．５ｍ１で送り、そのうち９５容量％を
濾過させた。膜間圧力差、すなわちモジュール入口の血
漿の圧力とモジュール出口の血漿の圧力の算術平均値か
ら濾液の圧力を引いた値は１５＋ｍＨｇで、３時間の連
続運転中全く変化しなかった。このあいだ３０分毎に原
血漿、モジュール出口の血漿および濾液を採取し、アル
ブミン、総蛋白質、フィブリノーゲン、ＩｇＧ　、　Ｉ
ｇＡ　、高比重リボ蛋白質、ＩｇＭおよび低比重リボ蛋
白質の濃度を測定して各々の透過率を次式で求めた。

濾液中の濃度 透過率−Ｘ　１００（％） 原血漿中の濃度 その結果、アルブミン、総蛋白質、ＩｇＧ　。

ＩｇＡおよび高比重リボ蛋白質については１００％、フ
ィブリノーゲンは６０％、ＩｇＭは０％、低比重リポ蛋
白質は０％であった。

比較例 市販されており選択性が優れているといわれている、Ｉ
ｇＭと分子量カットが実質的に同じである低比重リボ蛋
白質除去用のエチレン−ビニルアルコール共重合体から
なる血漿成分分離用モジュールから中空糸膜を切り出し
、実施例１と同様にして評価した。

この膜を走査型電子顕微鏡で観察したところ、内径はお
よそ２００虜、肉厚はおよそ５０項、断面は網状構造で
あったが外面には孔がほとんどなく内面に孔径０．５項
以下の孔が多数あり、本発明の膜とは内外面の孔が逆の
関係にあった。

実施例１と同様にして小型モジュールを作製し、デキス
トランおよびヒト血漿の透過性を調べた。ただし、この
膜は親水性であるのでエタノール水溶液による親水化は
行なわなかった。

平均分子ｆｆ１１１万と５０万のデキストランの透過率
にはほとんど差がなく、いずれも約７０％であった。ヒ
ト血漿を流したときの膜間圧力差は初期は１０ａｏｓｌ
１ｇであったが徐々に上昇し、３時間後には４０ｍｍ１
１ｇに達した。また血漿成分の透過率については、アル
ブミン７８％、ＩｇＧ　７５％、高比重リボ蛋白質７０
％、ＩｇＡ　０％、ＩｇＭ　０％、フィブリノーゲンＯ
％、低比重リポ蛋白質０％であった。

実施例１と比較例とを比較すれば明らかなように、本発
明の中空糸膜は選択性と安定性の両面で従来のものに比
べ格段に優れていることがわかる。

〔発明の効果〕

本発明の中空糸膜によれば、免疫蛋白質のうちで１ｇＭ
以上の大きさを有する血漿成分を高選択的に分離するこ
とができ、このすぐれた高選択性によって高価でまたウ
ィルス感染のおそれのある血漿製剤の補給が全く必要な
く、または極めて少量ですませることができる。

手続補正書印釦 昭和６２年３月２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　内径が１２０〜３００μｍ、肉厚が１５〜８０μｍ
   の中空糸膜であって、外面の孔の最大孔径が０．１μｍ
   以上で平均分子量１１万のデキストランの透過率が７５
   〜８６％、平均分子量５０万のデキストランの透過率が
   ２５％以下であることを特徴とする、免疫蛋白質のうち
   １ｇＭ以上の大きさを有する血漿成分を分離するための
   中空糸膜。 ２　平均分子量１１万のデキストランの透過率が８０〜
   ８５％、平均分子量５０万のデキストランの透過率が２
   ０％以下である特許請求の範囲第１項記載の中空糸膜。 ３　中空糸膜が芳香族ポリスルホンからなる特許請求の
   範囲第１項記載の中空糸膜。