JPS6391102A - 血漿成分分離用膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血漿成分分離用膜に関するものであり、とくに
血漿成分のうちで低比重リポ蛋白質以上の大きい物質を
分離するための中空糸膜に関する。

〔従来の技術〕

近年、種々の難治性疾患に対して、いったん血液を体外
に取り出し、病因物質を除去したのち再び体内に戻す、
いわゆる血液の体外循環治療法が試みられている。周知
のように体外に出た血球成分は生理的に極めて不安定で
あり、異物との接触により血球成分の付着による減少、
溶血あるいは凝血などの損傷を受けやすい。したがって
、血液の体外循環治療では、あらかじめ遠心分離や膜分
離によって血液は不安定な血球成分と比較的安定な血漿
に分けられ、病因物質を含む血漿が吸着体や血漿成分分
離用の分離膜で処理されている。

血漿成分のうちで低比重リポ蛋白質以上の大きい物質を
分離するための吸着体については、すでに多数知られて
いる（たとえば、特開昭５８−２７５５９号、特開昭５
９−２０６０４４号および特開昭６０−１５０８３３号
各明細書参照）。

これらの吸着体は、それぞれに優れた選択性を有するも
のではあるが、有用な高比重リポ蛋白質や凝固系因子や
補体や電解質なども吸着してしまうという欠点がある。

とくに補体については生体の免疫機能の根幹を司どる重
要な物質であるため、そのまま残存させることが強く望
まれる。また吸着体は当然ながら、いったん飽和吸着量
に達してしまうと再生操作を加えない限りもはやそれ以
」二は吸着することができないという処理能力上の欠点
も有する。

一方、従来の分離膜もこのような大分子量の成分を分離
するために使用されているが、補体や凝固系因子や電解
質のような比較的分子量の小さい成分は大部分除去され
ないでそのまま残存させることができるにもかかわらず
、高比重リポ蛋白質、フィブリノーゲン、免疫蛋白質、
アルブミンなどのような重要で比較的大きな分子量の成
分が大量に除去されてしまうという重大な欠点を有する
。しかし、目詰りさえなければ処理能力はいつまでも継
続するという長所は持っている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

このように、血漿成分のうぢ低比重リポ蛋白質以上の大
きい成分を高選択的かつ効率よく多量に除去することは
、従来の吸着体や分離膜ではなしえなかった。

低比重リポ蛋白質量」この大きい成分以外の成分の除去
が避けられないはあいでも、できるだけ生体に大きな影
響を及ぼさないような成分のみに、それもできるだけ少
量にとどめるようにすべきである。このような観点から
本発明者らは、従来の分離膜では凝固系および補体系に
係わる血漿成分は大部分残存しているにもかかわらずと
くに免疫蛋白質か多量に除去されていることから、この
点を改善することによって従来にない優れた分離機能か
えられることを見出した。

血漿中に含まれる免疫蛋白質のうちＩｇＭは他の免疫蛋
白質に比べて格段に分子量が大きいので、やむをえず除
去せさるをえないばあいにはＩｇＭにとどめ、他の免疫
蛋白質の主成分であるＩｇＧやＩｇＡは除去すべきでな
い。また従来の分離膜は経時的に目詰りし、濾過圧が上
昇するという問題もあった。

従来の分離膜では分離機能が膜のどの部分にあるのかか
不明瞭であり、それらのうちには、いわゆるデプスタイ
プのフィルターと類似した構造のものも見受けられる。

選択性を」−げるためには分離機能を有する部分を血漿
と接する部分に限定し、この部分の透過性を最適化する
必要がある。

〔問題点を解決するだめの手段〕

本発明者らは、低比重リボ蛋白質量」二の大きい血漿成
分をほとんど除去し、かつ１ｇＭ以外の低比重リポ蛋白
質よりも小さい血漿成分をほとんと残し、さらにＩｇＭ
もてきる限り残すような選択性を有する分離膜をうるた
めに分離膜の構造を詳細に変えてその透過性を評価した
ところ、内径が　１．２０〜３００　ＪＸｔｌ、肉厚が
１５〜８０％ｍの中空糸膜で、外面の孔の最大孔径が０
，１珊以」二で平均分子量】１万のデキストランの透過
率が８３〜９２％、平均分子量５０万のデキストランの
透過率が２０〜５５％であることを特徴とする膜が」１
記の選択性を有することを見出した。また、この膜は目
詰りがなく、長時間濾過圧が安定するという優れた特徴
も有することが明らかになった。

〔作用および実施例〕

本明細書においてデキストランの透過率は、つぎに述べ
る方法によって定められた値である。

すなわち有効長がｌ　Ｇ　ｃｍ、中空糸の有効内面積が
５００　ｃａのモジュールにデキストランの０．１重量
％水溶液を３７℃で毎分５　ｍｌ送り、濾過量を毎分１
．５ｍｌにして１時間流したのち、濾液の濃度をＴｏｅ
　（島津製作所■製、ＴＯＣ−１０Ｂ）で測定し、透過
率を次式で求めた。

濾液濃度 透過率＝　　　　　　　　　ＸＬＯＯ（％）原液濃度 本発明の中空糸膜の素材としては、たとえば酢酸セルロ
ース、再生セルロース、ポリアクリロニトリル、エチレ
ン−ビニルアルコール共重合体、ポリメチルメタクリレ
ート、芳香族ポリアミド、ポリフッ化ビニリデン、芳香
族ポリスルホンなどのような公知の種々の高分子物質を
利用することができるが、これらのうちでは芳香族ポリ
スルホンが膜構造を正確にコントロールすることができ
ることから、とくに好ましい。

芳香族ポリスルホンの具体例としては、たとえば下記の
構造式（１）または（Ｉｔ）であらイっされるものを使
用することができるが、なかでも構造式（ＩＩ）のポリ
スルホンは構造式（Ｉ）のものに比べて膜構造をさらに
正確にコントロールすることができることから一層好ま
しい。

これらの素材を用い公知の製膜方法を利用して本発明の
中空糸膜をうることができる。たとえばポリスルホン中
空糸膜は特開昭ｅｏＬｏｏｔ２号明細書に記載された方
法を利用してうろことができる。

本発明の中空糸膜の内径は１２０〜３００Ｂｍ、好まし
くは１５０〜２５０Ｂｍである。中空糸膜の内径がおよ
そ１２０庫未満では血漿を流したときの圧力損失が大き
く、血漿蛋白質を変性させるおそれがある。一方、およ
そ３００庫を超えるとモジュール当りの有効膜面積が小
さくなる。

また本発明の中空糸膜の肉厚は好ましくは２０〜８０ｎ
いさらに好ましくは２５〜５０１Ｉｍである。中空糸膜
の肉厚がおよそ１５ｍ１未満では強度が通常の取り扱い
に耐えられなくなり、逆に厚すぎるとモジュール当りの
有効膜面積が小さくなり好ましくない。

＝　　７　− 低比重リポ蛋白質は２００〜３００人の大きさを持った
物質である。これより小さい血漿成分のうちで大きいも
のは１００人程鹿の大きさを有する。このように大きな
成分が中空糸膜の内面を通過し、さらに膜の内部に蓄積
されずに中空糸膜の外面から流れ出るためには、本発明
者らの経験によれば中空糸膜の外面は少なくとも０．１
ρ以」二の孔径の孔を多数有さなければならない。

また当然ながら、中空糸膜の断面の細孔もこの値以上の
孔径を有していなければならない。

以」二の説明から推定されるように、本発明の膜では選
択性は膜の内面によっているものと考えられる。すなわ
ち、膜の内面には低比重リポ蛋白質以上の大きい成分を
ほとんど通さず、これより小さい成分はほとんど通す孔
があり、膜の断面部および外面の孔はこの孔よりもかな
り大きいと考えられる。この程度の大きさの内面の孔を
電子顕微鏡的ζ；正確に限定することは困難である。本
発明者らは、種々の分子量のデキストランの透過性を調
べたところ血漿成分の透−８一 過性と密接な対応があり、これによって本発明の中空糸
膜を限定することができることを見出した。すなわち、
本発明の中空糸膜に対して前記の方法で種々のデキスト
ランの透過率を求めると平均分子量が１１万のものでは
８３〜９２％、さらに好ましくは８５〜９１％、平均分
子量が５０万のものでは２０〜５５％、さらに好ましく
は３０〜５０％であった。これらの範囲を超えると低比
重リポ蛋白質の除去量が低下したり低分子量の血漿成分
までも除去することになり、選択性が低下する。

本発明の中空糸膜は、低比重リポ蛋白質の透過率が２０
％以下、ＩｇＨの透過率が２０％以上、フィブリノーゲ
ン、ＩｇＡ　、高比重リポ蛋白質、補体など１ｇＭ以外
の低比重リポ蛋白質より小さい成分の透過率がすべて８
０〜９０％以」二であり、この選択性は３時間以上安定
に維持され、またこのあいだの濾過圧の」１昇もほとん
どない。したがって、本発明の膜は選択性、安定性、処
理能力のすべての点において従来の吸着体や分離膜より
も格段に優れた性能を有している。

つぎに実施例およびＩｔ較例を用いて本発明をさらに詳
しく説明するか、本発明はもとよりこれらに限られるも
のではない。

実施例１ ポリスルホン（ユニオンカーバイド社製、Ｐ−３５００
）の２０重量％ジメチルスルホキンド溶液を、外径４．
００７７ｍ、内径２５０加、芯径］５０ｆの二重ノズル
のリング部から８０°Ｃで２．５ｇ　／分押し出し、同
時に芯部からプロピレングリコールを３０°Ｃで１．８
ｇ　／分押し出し、５０ｍ／分の速度で空気中を１５ｃ
ｍ走行させたのち、６０℃の温水に浸し、ついで４５９
Ｃの温水中で巻き取った。この膜を熱水でよく洗ったの
ち、４０°Ｃで一昼夜風乾した。

この膜を電子顕微鏡で観察したところ、内径は２００摩
、肉厚は２５ｓｌ、断面は孔径１如程度の孔からなる均
一な網状構造で、外面には孔径０．３１１ｍ以下の孔が
多数見られたか、内面には幅か０．ｌ７７１１Ｉ稈度の
フィブリル状の凹凸とそのあいたにある幅か０．］１Ｍ
程度の短い間隙か散見された。

この膜５００本を用いて、有効長ＩＧｃｍ、有効膜而積
５　面　０　ｃ＆の小型モジュールを常法によって作製
した。このモジュールに３０容量％のエタノール水溶液
を流して乾燥した膜を親水化したのち、水と置換した。

つぎに平均分子量１１万および平均分子量５０万のデキ
ストラン（ファルマシア社製、デキストランＴ−１１，
０およびＴ−５００）の　０．１重量％水溶液を３７°
Ｃて中空糸の内側に毎分５　ｍｌ送り、中空糸の外側に
毎日　１．　、５　ｍｌの流量で濾過させた。１時間後
透過率をｆｌｌｌｌ定したところ分子■１１万のデキス
トランでは９０％、分子量５０万のものでは４５％であ
った。

同様にして作製したモジュールを用いて、血漿分離膜で
分離したヒト血漿の透過性を測定した。たたしエタノー
ル水溶液は生理食塩水で置換した。このモジュールを室
温（２５°Ｃ）に置き、３６℃に保温した血漿を中空糸
の内側に毎分１．５ｍｌで送り、そのうち９５容量％を
濾過させた。膜間圧力差、すなわちモジュール人口の血
漿の圧力とモジュール出口の血漿の圧力の算術平均値か
ら濾液の圧力を引いた値は１０ｎ＋＋ｕｌ１ｇで、３時
間の連続運転中全く変化しなかった。このあいだ３０分
毎に原血漿、モジュール出口の血漿および濾液を採取し
、アルブミン、総蛋白質、フィブリノーゲン、ＩｇＧ　
、ＩｇＡ　、高比重リボ蛋白質、ＩｇＭおよび低比重リ
ボ蛋白質の濃度を測定して各々の透過率を次式で求めた
。

濾液中の濃度 透過率−□ 原血漿中の濃度 その結果、アルブミン、総蛋白質、ＩｇＧ、ＩｇＡおよ
び高比重リボ蛋白質については１．０、フィブリノーゲ
ンは０．９、ＩｇＭは０，３、低比重リボ蛋白質はＯて
あった。

比較例 市販されている選択性が優れているといわれている低比
重リボ蛋白質除去用のエチレン−ビニルアルコール共重
合体からなる血漿成分分離用モジュールから中空糸膜を
切り出し、実施例＝　　　１２　　− １と同様にして評価した。

この膜を走査型電子顕微鏡で観察したところ、内径はお
よそ２００加、肉厚はおよそ５０ρ、断面は網状構造で
あったが外面には孔がほとんどなく内面に孔径０．５．
ｉ７ｍ以下の孔が多数あり、本発明の膜とは内外面の孔
が逆の関係にあった。

実施例１と同様にして小型モジュールを作製し、デキス
トランおよびヒト血漿の透過性を調べた。ただし、この
膜は親水性であるのでエタノール水溶液による親水化は
行なわなかった。

平均分子量１１万と５０万のデキストランの透過率には
ほとんど差がなく、いずれも約７０％であった。ヒト血
漿を流したときの膜間圧力差は初期は］０ｍｍ１１ｇで
あったが徐々に」１昇し、３時間後には４０ｍｍ１１ｇ
に達した。また血漿成分の透過率については、アルブミ
ン０．７ｇ　、ＩｇＧ　Ｏ，７５、高比重リボ蛋白質０
．７、ＩｇＡ　Ｏ、ＩｇＭ　Ｏ、フィブリノーゲンＯ１
低比重リボ蛋白質０てあった。

実施例１と比較例とを比較すれば明らかなように、本発
明の中空糸膜は選択性と安定性の両面で従来のものに比
べ格段に優れていることがわかる。

［発明の効果〕 本発明の中空糸によれば、血漿成分のうちで低比重リポ
蛋白質以上の大きい成分を高選択的かつ効率よく分離す
ることができる。

手続補正書印発） 昭和６２年３月２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　内径が１２０〜３００μｍ、肉厚が１５〜８０μｍ
   の中空糸膜であって、外面の孔の最大孔径が０．１μｍ
   以上で平均分子量１１万のデキストランの透過率が８３
   〜９２％、平均分子量５０万のデキストランの透過率が
   ２０〜５５％であることを特徴とする、低比重リポ蛋白
   質以上の大きい血漿成分を分離するための中空糸膜。 ２　平均分子量１１万のデキストランの透過率が８５〜
   ９１％、平均分子量５０万のデキストランの透過率が３
   ０〜５０％である特許請求の範囲第１項記載の中空糸膜
   。 ３　中空糸膜が芳香族ポリスルホンからなる特許請求の
   範囲第１項記載の中空糸膜。