ES2232925T3

ES2232925T3 - Utilizacion de un polimero neutro o cationico para prevenir la activacion de la fase de la sangre o del plasma que entra en contacto con una membrana semipermeable.

Info

Publication number: ES2232925T3
Application number: ES98420239T
Authority: ES
Inventors: Michel Thomas; Pierre Valette
Original assignee: Hospal Industrie SAS
Current assignee: Gambro Industries SAS
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2005-06-01
Anticipated expiration: 2018-12-18
Also published as: EP0925826A1; JP4161099B2; EP0925826B1; US6177013B1; DE69827229T2; FR2772639A1; FR2772639B1; JPH11313886A; DE69827229D1; US6423232B1; ATE280633T1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE UN POLIMERO NEUTRO O CATIONICO PARA PREVENIR LA ACTIVACION DE LA FASE DE CONTACTO DE LA SANGRE O DEL PLASMA QUE ENTRA EN CONTACTO CON UNA MEMBRANA SEMIPERMEABLE CON BASE DE POLIACRILONITRILO PORTADOR DE CARGAS NEGATIVAS FIJAS, PREVISTA EN UN APARATO PARA EL TRATAMIENTO DE LA SANGRE O DEL PLASMA POR CIRCULACION EXTRACORPORAL, POR COMBINACION DEL POLIMERO NEUTRO O CATIONICO, ANTES O DESPUES DE LA FORMACION DE LA MEMBRANA Y ANTES DE SU ESTERILIZACION PARA MODIFICAR LAS PROPIEDADES ELECTRICAS DE LA MEMBRANA, EL POTENCIAL ZETA "Z" Y LA RESISTIVIDAD ELECTRICA "R" PARA OBTENER: - UN INDICE ELECTROCINETICO "L" INFERIOR O IGUAL A 0,8 "L" QUE CORRESPONDE A LOG 10 (IZI/R), - O BIEN UN POTENCIAL ZETA "Z" POSITIVO Y COMPRENDIDO ENTRE 0 Y 15 MV (BORNAS NO INCLUIDAS).

Description

Utilización de un polímero neutro o catiónico para prevenir la activación de la fase de contacto de la sangre o del plasma que entra en contacto con una membrana semipermeable.

La presente invención tiene por objeto la utilización de un polímero, neutro o catiónico, combinado antes de la esterilización con una membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, previsto en un aparato para el tratamiento de sangre o de plasma por circulación extracorporal, para prevenir la activación de la fase de contacto de la sangre o del plasma.

La presente invención tiene también por objeto un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal que permite prevenir la activación de la fase de contacto de la sangre o del plasma, así como los procedimientos de fabricación de dicho aparato.

Los aparatos para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal se utilizan en diversas aplicaciones médicas o paramédicas, como: tratamiento de la insuficiencia renal por diálisis o hemofiltración, plasmaféresis y aféresis con finalidad terapéutica y no terapéutica, oxigenación de la sangre, inmunodepuración, etc.

La activación de la fase de contacto de la sangre o del plasma parece producirse especialmente cuando se utiliza un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal, que contiene una membrana semipermeable cargada negativamente, sin que, en ausencia de factores perturbadores, los pacientes experimenten ninguna molestia. La activación de la fase de contacto se describe como un fenómeno biológico que se produce en los pacientes sometidos a un tratamiento de la sangre (o del plasma) por circulación extracorporal, cuando la sangre entra en contacto con la superficie cargada negativamente de la membrana de algunos aparatos para el tratamiento de la sangre y del plasma. Este fenómeno biológico conduce a la generación de sustancias activas, la calicreina y el factor XIIa, a partir de sustancias inactivas, precalicreina y factor XII, donde la calicreina tiene un efecto catalítico sobre la producción del factor XIIa y a la inversa. Además, la calicreina está en el origen de la transformación de una proteína del plasma, el quininógeno de alto peso molecular, en una sustancia peptídica, la bradiquinina.

Cuando la activación de la fase de contacto se produce simultáneamente a determinados factores perturbadores como, por ejemplo:

-: la presencia, en la sangre que se va a tratar, de medicamentos para combatir la hipertensión arterial por inhibición del mecanismo natural de la vasoconstricción, genéricamente designados con la expresión inhibidores de la enzima de conversión o IEC. Estos IEC también se utilizan en otras aplicaciones terapéuticas, especialmente para tratar algunas formas de insuficiencia cardíaca;

-: la dilución de la sangre que entra en el aparato lleno de solución salina y el descenso concomitante del pH de la sangre;

la activación de la fase de contacto parece estar en el origen de reacciones indeseables llamadas anafilactoides.

Estas reacciones anafilactoides se manifiestan minutos después del comienzo del tratamiento con varios síntomas, entre los cuales se incluyen la sensación de calor generalizada, el entumecimiento de los dedos, los labios o la lengua, jadeo, náuseas, edema laríngeo.

Se han observado reacciones anafilactoides especialmente en personas con insuficiencia renal tratadas con hemodiálisis, hemofiltración o hemodiafiltración mediante un aparato para el tratamiento de la sangre en forma de un intercambiador de membrana o dializador.

Se han observado reacciones anafilactoides con intercambiadores que tienen membranas de diferentes composiciones químicas, tanto desde una primera utilización, como tras varias utilizaciones cuando los intercambiadores, en lugar de desecharse después de un solo uso, se reutilizan varias veces y se reciclan tras cada uso. Como ejemplo de intercambiadores cuya primera utilización se acompaña de una reacción indeseable, se pueden citar los dializadores con una membrana basada en polimetilmetacrilato y poliacrilonitrilo. Las reacciones asociadas a la reutilización de los dializadores de membrana basada en acetato de celulosa y polisulfona también se han documentado bien (consúltese el artículo titulado "Anaphylactoid reactions associated with reuse of hollow-fiber hemodialyzers and ACE inhibitors", en "Kidney International", vol. 42 (1992), pp. 1232-1237).

Las reacciones anafilactoides se atribuyen a una concentración excesiva de bradiquinina en la sangre o el plasma.

Con el fin de evitar la generación de bradiquinina en una concentración superior a 4.000 pg/ml, la patente europea nº 0561379 recomienda poner en contacto con la sangre o el plasma sólo membranas semipermeables que presenten una densidad de cargas limitadas en superficie, a saber, una carga eléctrica global en superficie superior o igual a -30 \mueq/g de membrana, midiendo dicha carga eléctrica con un método escogido en el grupo constituido por el método de adsorción de colorantes, el método de separación de sales, el método de la titulación hasta la neutralización y el método del yoduro.

Sin embargo, en la descripción de la invención reivindicada en la patente europea nº 0561379, concretamente en los métodos de medición propuestos, destaca que la carga eléctrica en superficie corresponde de hecho a la capacidad iónica global de las membranas semipermeables. Por lo tanto, esta patente europea sólo se refiere a las membranas semipermeables con una capacidad iónica global superior o igual a -30 \mueq/g de membrana, pero no a las membranas semipermeables con una capacidad iónica global muy inferior a -30 \mueq/g de membrana como, por ejemplo, la membrana fabricada por la empresa HOSPAL a partir de un copolímero de acrilonitrilo y de metalilsulfonato de sodio conocido bajo el nombre comercial de AN69.

Ahora bien, es conveniente no modificar la capacidad iónica de las membranas puesto que esta capacidad favorece la adsorción y/o la transferencia de: algunas proteínas, como la \beta2-microglobulina, los mediadores de la inflamación y los factores del complemento; los lípidos. Esto es especialmente cierto para las membranas con una estructura homogénea, simétrica.

Por otro lado, la solicitante ha observado, en varios ejemplos, que una membrana que tenga una capacidad iónica global superior a -30 \mueq/g de membrana, puede conducir a una activación de la fase de contacto, mientras que, a la inversa, una membrana de capacidad iónica global claramente inferior a -30 \mueq/g de membrana puede no conducir a una activación de la fase de contacto.

El documento EP 0 801 953, presentado a nombre del solicitante, se refiere a una membrana normalmente cargada negativamente. La reacción de la sangre con este tipo de membrana, llamada activación de la fase de contacto, no es conveniente para el paciente y el problema planteado por ese documento es evitar dicha reacción. La invención se refiere a un tratamiento de superficie gracias al cual la electronegatividad de la superficie se reduce para prevenir la activación de la fase de contacto. Se utiliza una acción biológica según la cual un agente catiónico y antiproteasa (llamado inhibidor de proteasa) se incorpora en al menos una parte de la membrana, y dicho agente se adsorbe en la membrana y/o se une por interacción iónica con los puntos electronegativos de la membrana. La acción biológica se utiliza antes o después de la formación de la membrana, y antes de la esterilización del aparato.

Para "oponerse" a la activación de la fase de contacto, el inhibidor de proteasa actúa en un momento determinado de esta reacción: en efecto, no impide que comience la activación de la fase de contacto, en cambio inhibe los productos intermediarios de dicha activación, llamados calicreina.

Teniendo en cuenta lo anterior, a esta fecha parece que no se conoce una solución satisfactoria, tanto en el plano médico como en el plano económico, que permita prevenir la activación de la fase de contacto de la sangre o del plasma que entra en contacto con una membrana semipermeable cargada negativamente.

Un objetivo de la invención es, pues, resolver el problema mencionado más arriba con un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal que incluya una membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, que posee dos características consideradas antinómicas hasta hoy, a saber:

-: una capacidad iónica global negativa, correspondiente a un exceso de cargas negativas, que al mismo tiempo participa en la biocompatibilidad de la membrana y es un factor de desencadenamiento de la activación de la fase de contacto;

-: y una capacidad para no producir una activación de la fase de contacto en las condiciones normales de una primera utilización.

Otro objetivo de la invención es resolver el problema mencionado más arriba con un aparato esterilizado para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal que presenta una capacidad para no producir una activación de la fase de contacto en las condiciones normales de una primera utilización y que es estable en el almacenamiento. Por último, otro objetivo de la invención es un aparato esterilizado para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal que presente una capacidad para no producir una activación de la fase de contacto en las condiciones normales de una primera utilización y que está listo para el uso, es decir, que no necesita una manipulación especial por parte del usuario del aparato, como una manipulación especial para prevenir los efectos indeseables de la activación de la fase de contacto.

Con este fin, la invención propone la utilización de un polímero neutro o catiónico para prevenir la activación de la fase de contacto de la sangre o del plasma que entra en contacto con una membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, previsto en un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal, según la cual:

(1): el polímero, neutro o catiónico, se combina con esta membrana semipermeable, antes o después de la formación de la membrana, y antes de la esterilización de la membrana;

(2): la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico, es inferior a -30 \mueq/g de polímero hinchado;

(3): la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico, es, en valor absoluto, como máximo un 10% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero neutro o catiónico; preferentemente es, en valor absoluto, como máximo un 1% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero neutro o catiónico;

(4): la membrana semipermeable que contiene un polímero neutro o catiónico verifica, antes de la esterilización, una u otra de las dos características eléctricas siguientes:

-: el índice electrocinético "I" que es igual a Log_{10}(|Z|/R), es decir, al logaritmo, en base 10, de la relación |Z|/R del potencial Zeta "Z", en valor absoluto, expresado en microvoltios (o \muV), de la superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma, sobre la resistividad eléctrica "R" de la membrana expresada en ohmio.centímetro (o \Omega.cm), es inferior o igual a 0,8; o

-: el potencial Zeta "Z" es positivo y está comprendido entre 0 y +15 mV (límites no incluidos).

Preferentemente, el índice electrocinético "I" es inferior o igual a 0,7 o, todavía mejor, inferior o igual a 0,6.

Preferentemente, el potencial Zeta, cuando es positivo, es inferior estrictamente a 15 mV y superior o igual a 1 mV. Todavía mejor, el potencial Zeta es superior o igual a 6 mV e inferior estrictamente a 15 mV.

Para obtener el índice electrocinético "I":

-: el potencial Zeta "Z" se calcula a partir de la medición del potencial "E", expresado en voltios, creado por el flujo de un electrólito (NaCl 10^{-2}M), por ejemplo, en el interior de un haz de fibras huecas. Ese potencial "E", medido entre dos electrodos Ag/AgCl conectados a un voltímetro de impedancia elevada (KEITHLEY 617), se relaciona con el potencial Zeta "Z", expresado en voltios, por la ley de Helmholtz Smoluchowski:

Z =\frac{4\pi v \lambda E}{\varepsilon P}

donde:

-: P es la presión hidrostática que provoca el flujo del electrólito, en milímetros de mercurio (mmHg) (la relación E/p se llama potencial de flujo);

-: v es la viscosidad dinámica del electrólito, en pascales;

-: \lambda es la conductividad eléctrica real del sistema en equilibrio con el electrólito (obtenido por una medida de resistencia con NaCl 10^{-2}M) y se expresa en siemens/m;

-: \varepsilon es la constante dieléctrica del electrólito o la permitividad.

-: y la resistividad eléctrica "R", expresada en \Omega.cm, se deduce de una medida de resistencia eléctrica de la membrana semipermeable en equilibrio con un electrólito (NaCl 5.10^{-5}M), mediante un puente de WHEATSTONE que funciona con una corriente alternativa (generador WAWETEK, Modelo 19, Frecuencia 10 Hz).

La determinación experimental de las características eléctricas de la membrana semipermeable que contiene un polímero neutro o catiónico debe efectuarse antes de la esterilización de la membrana en el caso de una esterilización por irradiación. Si no, los valores obtenidos son aberrantes y no se pueden relacionar directamente con la cantidad de polímero neutro o catiónico que se va a utilizar. En los otros modos de esterilización, menos energéticos, como la esterilización por óxido de etileno, esta determinación experimental se puede efectuar antes o después de la
esterilización.

En el ámbito de la invención, se estima que la activación de la fase de contacto es efectiva desde que la concentración máxima de calicreinas (KK) producidas durante los 10 primeros minutos de contacto con la sangre o el plasma excede las 10 unidades de calicreinas (KK) por litro de sangre o de plasma (10 UKK/l), teniendo en cuenta la sensibilidad del test cromogénico utilizado.

Por "membrana semipermeable", se entiende una membrana plana o un haz de fibras huecas. Por lo tanto, el aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal incluye, en general, dos compartimentos separados por la membrana semipermeable.

Por "membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas", se entiende una membrana semipermeable constituida por poliacrilonitrilo al cual se unen los grupos funcionales aniónicos mediante enlaces covalentes, dicho poliacrilonitrilo cargado negativamente no es hidrosoluble.

Por "polímero neutro o catiónico combinado (o incorporado) a la membrana semipermeable", se entiende que ese polímero se introduce:

-: o bien en la masa del poliacrilonitrilo cargado negativamente (este procedimiento conviene más especialmente al polímero neutro);

-: o bien en la superficie de la membrana semipermeable, por ejemplo por puesta en contacto de la membrana con una solución que contenga el polímero (este procedimiento conviene más especialmente al polímero catiónico) o por pulverización de una solución que contenga el polímero.

Además, las condiciones operativas para realizar esta combinación (o incorporación) se han previsto para favorecer la presencia de una parte como mínimo del polímero neutro o catiónico en la superficie de la membrana semipermeable (por ejemplo, por migración favorecida del polímero neutro o enlace iónico del polímero catiónico).

Por "polímero hinchado", se entiende aquí la membrana, hidratada en la cantidad correspondiente a la utilización clínica.

Sorprendentemente, se ha encontrado que es posible prevenir la activación de la fase de contacto, que puede producirse de modo episódico durante la utilización de un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal, mediante una membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, modificando las características eléctricas de la membrana, de manera que una u otra de las dos condiciones siguientes se cumplan antes de la esterilización:

-: el índice electrocinético "I", que es igual a Log_{10} |Z|/R es inferior o igual a 0,8;

-: o, el potencial Zeta "Z" es positivo y varía entre 0 y +15 mV (límites no incluidos);

manteniendo sustancialmente la capacidad iónica global de la membrana, la modificación de estas características eléctricas se obtiene combinando con esta membrana un polímero neutro o catiónico en cantidad adecuada, esta combinación se efectúa:

-: primero antes de la esterilización,

-: en segundo lugar, antes o después de la formación de esta membrana.

La prevención de la activación de la fase de contacto se ha obtenido, concretamente, con membranas semipermeables, basadas en poliacrilonitrilo muy cargadas negativamente, que alcanzan capacidades iónicas globales inferiores o iguales a -100 \mueq/g de polímero hinchado.

También de manera sorprendente, la esterilización del aparato no influye sobre su capacidad para prevenir la activación de la fase de contacto.

En condiciones normales de utilización del aparato según la invención, las cualidades conocidas de la membrana semipermeable se conservan intactas cuando esta misma membrana contiene un polímero neutro o catiónico: por ejemplo, para una membrana de hemodiálisis/hemofiltración, la hemocompatibilidad, los resultados en términos de transferencias difusivas y convectivas, la capacidad de adsorción de sustancias indeseables, etc., se conservan intactas.

De manera interesante, no se ha constatado la adsorción de heparina, en una membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, modificada conforme a la presente invención, en el caso en que la esterilización se efectúe por irradiación. Además, la adsorción de heparina no es redhibitoria en sí y puede presentar ventajas para algunos tipos de tratamiento de la sangre, siendo la membrana en efecto, en este caso, menos trombógena.

Según la invención, la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo cargado negativamente, antes de la combinación con un polímero neutro o catiónico, presenta una densidad de cargas electronegativas en superficie correspondiente a las cargas negativas en exceso detectables, concretamente por las mediciones del potencial electrocinético (potencial Zeta). El polímero neutro o catiónico permite enmascarar, en parte como mínimo, las cargas electronegativas presentes en la superficie de la membrana. En el caso de un polímero catiónico, el enmascaramiento de las cargas negativas de la membrana se realiza sobre todo por enlace iónico.

Preferentemente, el polímero neutro es hidrosoluble a temperatura ambiente (del orden de 20ºC).

Preferentemente, el polímero catiónico es hidrosoluble a temperatura ambiente (del orden de 20ºC). No obstante, un polímero catiónico soluble en un disolvente orgánico, como los alcoholes, puede convenir a la invención.

El polímero neutro o catiónico debe poder soportar una esterilización energética, del tipo irradiación gamma. Es decir, como mínimo una parte del polímero debe permanecer intacta y poder enmascarar, de la manera deseada, una parte de las cargas electronegativas en superficie de la membrana. Por otro lado, el polímero fijado a la membrana e irradiado no debe volverse tóxico.

La masa molecular media en peso del polímero es como mínimo igual a 10.000 daltons.

Ventajosamente, la masa molecular media en peso del polímero neutro es superior a 40.000 daltons, preferentemente superior a 100.000 daltons y la masa molecular media del polímero catiónico es superior a 25.000 daltons, preferentemente superior a 100.000 daltons. Estas masas moleculares se miden con un método de difusión de luz. Como polímero conveniente a la realización de la presente invención, se puede citar, como polímero neutro, las polivinilpirrolidonas (PVP) y los polietilenglicoles (PEG) de diferentes masas moleculares; como polímero catiónico, los polímeros hidrófilos catiónicos capaces de adsorberse en una membrana semipermeable que presente una densidad de cargas electronegativas en superficie, como las poliaminas, por ejemplo las polietileniminas (PEI), los dietilaminoetilos dextran o DEAE dextran, y los polímeros y copolímeros que contienen uno o varios grupos de amonios cuaternarios.

Según una variante de ejecución preferida de la invención, el polímero es catiónico. Con mayor preferencia, se elige entre las polietileniminas (PEI).

La cantidad de polímero neutro o catiónico que se va a combinar con la membrana depende de las características eléctricas (Z, R, I) previstas y es variable según la naturaleza química del polímero, pero no excede el 10% de la masa de poliacrilonitrilo. Esta cantidad generalmente es como máximo igual al 2% de la masa de poliacrilonitrilo que constituye la membrana en el caso del polímero neutro.

La cantidad de polímero catiónico que se va a combinar con la membrana preferentemente está comprendida entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg por m^{2} de membrana destinada a estar en contacto con la sangre o el plasma (esta cantidad es muy inferior al 1% de la masa de poliacrilonitrilo que constituye la membrana).

La invención está especialmente bien adaptada a las membranas semipermeables basadas en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas que le confieren una capacidad iónica global elevada en valor absoluto, incluso tras la incorporación del polímero neutro o catiónico.

De este modo, la invención está especialmente bien adaptada a las membranas semipermeables, basadas en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contienen un polímero neutro o catiónico, que presentan una capacidad iónica global inferior a -30 \mueq por g de polímero hinchado (es decir, la membrana), preferentemente inferior a -50 \mueq por g de polímero hinchado, según la medición con el método clásico de intercambios de iones: como referencia, el polímero electronegativo utilizado para realizar la membrana en AN69 presenta una capacidad iónica global o densidad de cargas negativas igual a aproximadamente -180 \mueq por g de polímero hinchado.

Ventajosamente, la membrana semipermeable es una membrana plana o un haz de fibras huecas basada en un homopolímero o un copolímero de acrilonitrilo y asociado a un polímero neutro o catiónico. Como ejemplos de copolímeros de acrilonitrilo, se pueden citar:

(1): un copolímero de acrilonitrilo y de como mínimo un monómero aniónico o anionizable, que contiene, en su caso, las unidades procedentes de como mínimo otro monómero de insaturación olefínica capaz de ser copolimerizado con acrilonitrilo; o

(2): un copolímero de acrilonitrilo y de como mínimo un monómero no iónico y no ionizable, que contiene, en su caso, las unidades procedentes de como mínimo otro monómero de insaturación olefínica capaz de ser copolimerizado con acrilonitrilo.

Algunos de estos poliacrilonitrilos, así como los diversos monómeros susceptibles de ser retenidos como materias primas y su fabricación, se describen más ampliamente en la patente americana nº 4,545,910 que se concedió de nuevo bajo el nº Re.34239.

Entre estos poliacrilonitrilos, aquellos con los cuales la invención está especialmente bien adaptada se definen bajo (1) más adelante. Concretamente, la invención conviene especialmente bien a aquellos para los cuales el comonómero aniónico o anionizable es olefínicamente insaturado y portador de agrupamientos aniónicos elegidos entre los grupos sulfonato, carboxilo, fosfato, fosfonato y sulfato, y más especialmente todavía, cuando este monómero es el metalilsulfonato de sodio.

La naturaleza exacta del contraion de los agrupamientos aniónicos no es esencial para el buen funcionamiento de la invención.

La invención tiene también por objeto los procedimientos de fabricación de un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal que permita prevenir la activación de la fase de contacto y que incluye una membrana semipermeable bajo la forma de una membrana plana o de un haz de fibras huecas, basado en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y combinado con un polímero neutro o catiónico.

Un primer procedimiento de fabricación incluye las etapas de:

\bullet: preparar una solución constituida por:

-: como mínimo un poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas;

-: como mínimo un polímero neutro en una cantidad ajustada para obtener las cuatro características (1)-(4) mencionadas más arriba;

-: como mínimo un disolvente del antedicho poliacrilonitrilo y del polímero neutro;

-: eventualmente, como mínimo un no disolvente del poliacrilonitrilo;

\bullet: extrudir esta solución para formar una fibra hueca o una membrana plana;

\bullet: simultáneamente en el caso de la preparación de una fibra hueca o después de la extrusión en el caso de la formación de una membrana plana, solidificar la membrana obtenida por un procedimiento de inversión de fase por contacto parcial o total del producto extruido con un fluido, líquido o gaseoso, y químicamente inerte respecto a dichos polímeros;

\bullet: lavar la membrana plana o la fibra hueca obtenida;

\bullet: eventualmente, untar con glicerina la membrana plana o la fibra hueca,

\bullet: preparar una membrana semipermeable a partir de la membrana plana o conformar un haz de fibras huecas a partir de la fibra hueca;

\bullet: montar la membrana plana o el haz de fibras huecas en una caja y, en su caso, fijar las conteras a la caja;

\bullet: esterilizar el aparato médico obtenido.

En el caso en que el polímero sea catiónico, se le puede asociar a la membrana semipermeable, después de la etapa de extrusión que permita obtener una fibra hueca o una membrana plana, según un segundo procedimiento que incluya las etapas de:

(a): preparar una membrana plana o una fibra hueca, eventualmente untada con glicerina, por un procedimiento convencional a partir de una solución de poliacrilonitrilo portador de cargas negativas;

(b): juntar, de manera clásica, los diversos componentes del aparato, concretamente montar la membrana semipermeable o un haz de fibras huecas en una caja y realizar las conteras de esta caja;

(c): simultánea o sucesivamente, eventualmente quitar la glicerina de la membrana semipermeable y preparar una solución que contenga el polímero catiónico en estado disuelto y llevar esta solución en contacto con la superficie de la membrana semipermeable destinada a ser puesta en contacto con la sangre; la etapa (c) se puede realizar antes o después de la etapa (b), la cantidad de polímero catiónico se ajusta para obtener las cuatro características (1)-(4) mencionadas más arriba;

(d): en el caso en que la etapa (c) mencionada más arriba se haya realizado posteriormente a la etapa (b), purgar el aparato de la solución que contiene el polímero catiónico;

(e): eventualmente, aclarar la membrana semipermeable para eliminar el exceso de polímero catiónico no fijado y, eventualmente, volver a untar con glicerina la membrana semipermeable;

(f): esterilizar el aparato médico.

Ventajosamente, el polímero catiónico es hidrosoluble y la solución en la cual este polímero se disuelve es acuosa.

En el caso de una membrana plana semipermeable, se le puede asociar un polímero neutro o catiónico, preferentemente catiónico, mediante un procedimiento de pulverización que incluya las etapas siguientes:

(a): preparar una membrana plana, eventualmente untada con glicerina, a partir de una solución de poliacrilonitrilo portador de cargas negativas;

(b): simultánea o sucesivamente, eventualmente quitar la glicerina de la membrana semipermeable y preparar una solución que contenga el polímero catiónico o neutro en estado disuelto y pulverizar esta solución en la superficie de la membrana semipermeable destinada a ser puesta en contacto con la sangre; la cantidad de polímero catiónico o neutro se ajusta para obtener las cuatro características (1)-(4) expuestas más adelante;

(c): juntar los diversos componentes del aparato, concretamente montar la membrana semipermeable en una caja y realizar las conteras de esta caja;

(d): eventualmente, aclarar la membrana semipermeable para eliminar el exceso de polímero catiónico no fijado y, eventualmente, volver a untar con glicerina la membrana semipermeable;

(e): esterilizar el aparato médico.

Además, en el ámbito de los procedimientos de fabricación mencionados más arriba de un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal que permita prevenir la activación de la fase de contacto y que incluya una membrana semipermeable bajo la forma de una membrana plana o de un haz de fibras huecas, basado en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y combinado a un polímero neutro o catiónico, la cantidad de polímero, sea neutro o catiónico, se ajusta para cumplir las condiciones siguientes:

-: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero (neutro o catiónico) es inferior a -30 \mueq/g de polímero hinchado;

-: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero (neutro o catiónico) es, en valor absoluto, como máximo un 10% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero (neutro o catiónico); preferentemente, es, en valor absoluto, como máximo un 1% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero;

-: las características eléctricas de la membrana semipermeable que contiene un polímero (neutro o catiónico) cumplen una u otra de las dos condiciones que siguen:

\bullet: el índice electrocinético "I" es igual a Log_{10}(|Z|/R), es decir, al logaritmo, en base 10, de la relación |Z|/R del potencial Zeta "Z", en valor absoluto, expresado en microvoltios (o \muV), de la superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma, sobre la resistividad eléctrica "R" de la membrana expresada en ohmio.centímetro (o \Omega.cm), es inferior o igual a 0,8;

\bullet: el potencial Zeta "Z" es positivo y está comprendido entre 0 y +15 mV (límites no incluidos).

Preferentemente, el potencial Zeta, cuando es positivo, es superior o igual a 1 mV e inferior estrictamente a 15 mV.

Otras condiciones operativas de preparación de la membrana semipermeable se pueden encontrar en la patente US4749619 (procedimiento por gelificación) o en la patente US4056467 (procedimiento por coagulación).

Según el caso, la técnica de esterilización que se empleará, sin efecto significativo sobre el enlace entre el polímero neutro o catiónico y la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo, podrá ser la esterilización por irradiación, concretamente por irradiación, gamma, o la esterilización con óxido de etileno.

Los procedimientos mencionados más arriba de fabricación de un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal presentan una ventaja mayor: los aparatos obtenidos no necesitan manipulación especial por parte del usuario, concretamente durante las fases de aclarado y de cebado de los aparatos, y la utilización de los aparatos por parte del usuario es exactamente idéntica a la de cualquier aparato del mismo tipo.

La invención, por último, tiene por objeto un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal, esterilizado y listo para un nuevo uso, que permita prevenir la activación de la fase de contacto y que incluya una membrana semipermeable, bajo la forma de una membrana plana o de un haz de fibras huecas, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, caracterizado porque antes o después de la formación de la membrana semipermeable, y antes de la esterilización, como mínimo un polímero neutro o catiónico se incorpora a la membrana semipermeable, en una cantidad adecuada de modo que:

-: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico, es inferior a -30 \mueq/g de polímero hinchado;

-: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico, es, en valor absoluto, como máximo un 10% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero neutro o catiónico;

-: la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico verifica una u otra de las características eléctricas que siguen, antes de la esterilización:

\bullet: el índice electrocinético "I" de la membrana, que contiene un polímero neutro o catiónico es inferior o igual a 0,8, siendo "I" igual al logaritmo, en base 10, de la relación |Z|//R, donde "Z" es el potencial Zeta, en valor absoluto, expresado en microvoltios, de la superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma, y donde "R" es la resistividad eléctrica de la membrana expresada en ohmio.centímetro;

\bullet: o, el potencial Zeta es positivo y varía entre 0 y +15 mV (límites no incluidos).

Ejemplos ilustrativos y no limitativos de la invención Ejemplo 1

Se ha montado un minidializador que consta de 170 fibras huecas de AN69 (membrana constituida por un copolímero de acrilonitrilo y por metalilsulfonato de sodio). El compartimento de sangre, o compartimento interno, está delimitado por el interior de las fibras y dos conteras provistas cada una de un conducto de acceso, fijadas a las extremidades de la caja del minidializador.

Cada fibra tiene las dimensiones siguientes:

- diámetro interno: 240 \mum,

- espesor de la pared: 50 \mum,

- longitud: 18 cm.

La superficie interna destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma es de aproximadamente 230 cm^{2}.

Una solución de polietilenimina (PEI P, BASF, de masa molecular media 750.000 daltons) se prepara en una mezcla agua/cloruro de sodio (0,15 M en NaCl).

La concentración en PEI es de 40 mg/l.

Se hace circular 8 ml de esta solución en el compartimento interno del minidializador a un flujo de 4 ml/min. A continuación se hace circular en este mismo compartimento para aclarado 20 ml de solución acuosa de NaCl a 0,15 M a un flujo de 4 ml/min.

En estas condiciones, la cantidad de PEI fijada a la membrana es de aproximadamente 4 mg/m^{2} (determinada por la dosificación de la PEI en la salida del minidializador).

Las fibras así tratadas se vuelven a untar con glicerina por circulación de una mezcla glicerina/agua (60/40 en masa), a razón de 20 ml con un flujo de 4 ml/min, y purgadas con aire para eliminar el exceso de mezcla.

Este minidializador se esteriliza con óxido de etileno.

Nota relativa a la evolución de la capacidad iónica

La capacidad iónica global inicial de la membrana AN69 es de aproximadamente -200 \mueq/g de polímero hinchado.

Si se considera la fórmula general de la PEI -(CH_{2}-CH_{2}-NH)_{n}-, ésta contiene aproximadamente 23 \mumol de agrupamientos de aminas por mg de PEI.

En la hipótesis en que todos los agrupamientos de aminas se unen iónicamente a los agrupamientos de sulfonatos del AN69 (lo cual no es posible físicamente), un cálculo simple muestra que la disminución de la capacidad iónica global de la membrana es insignificante (aproximadamente 0,8%).

Capacidad de este minidializador para prevenir la activación de la fase de contacto

Previamente a este test, el minidializador se aclara por circulación de 20 ml de una solución de NaCl a 0,15 M con un flujo de 2 ml/min.

Se ha preparado un líquido biológico, apropiado para estimular la producción de calicreinas en contacto con una membrana cargada negativamente en superficie. El líquido biológico utilizado para la prueba estaba constituido por plasma humano pobre en plaquetas, diluido al 5% en suero fisiológico al que se ha añadido citrato como anticoagulante (obsérvese que las condiciones del test utilizado se alejan de las condiciones de utilización de un aparato para circulación extracorporal de sangre: el porcentaje de dilución es muy elevado, el líquido elegido es plasma y no sangre, al plasma se añade citrato, por lo tanto acidificado, mientras que en diálisis el anticoagulante utilizado es la heparina. Estas condiciones del test se han escogido a propósito porque estimulan y amplían la activación de la fase de contacto). Este líquido se pone en circulación en un circuito abierto en el compartimento interno del minidializador con un flujo de 2 ml/mn durante 3 minutos. Las calicreinas plasmáticas se han dosificado en muestras de líquido obtenidas a intervalos de tiempo mediante un test cromogénico clásico, a partir del substrato S2302 de la empresa
BIOGENIC.

Como muestra la tabla 1, este tratamiento modifica sensiblemente las características eléctricas de la membrana y tiene como resultado inhibir la activación de la fase de contacto.

TABLA 1 Características eléctricas y nivel de activación de la fase de contacto de las membranas AN69 y AN69 modificada con la PEI

Membrana	Potencial zeta mV	Resistividad ohmio.cm	Índice electrocinético I	Concentración de cali-
				creinas formadas en U/l
AN69	-70	312	1,98	70
AN69	-1	312	0,5	<10
modificada
con la PEI

Ejemplo 2

Un dializador (denominación comercial CRYSTAL 4000, fabricado por HOSPAL), constituido por 57 compartimentos de sangre paralelos y separados por una membrana plana AN69, posee una superficie susceptible de entrar en contacto con la sangre de 1,53 m^{2}. Se hace pasar a este dializador por las etapas siguientes:

-: circulación por el compartimento de sangre de 2 litros de suero fisiológico con un flujo de 200 ml/min (flujo de ultrafiltración de 22 ml/min).

-: circulación en el compartimento de sangre de 500 ml de una solución de PEI de masa molecular media superior a 750.000 daltons en la concentración de 40 mg/l en agua destilada con un flujo de 200 ml/min (flujo de ultrafiltración de 22 ml/min).

-: aclarado por circulación en el compartimento de sangre de 2 litros de una solución de suero fisiológico con un flujo de 200 ml/min (flujo de ultrafiltración de 22 ml/min).

-: se vuelve a untar con glicerina por circulación en el compartimento de sangre de 1 litro de una solución glicerina/agua (60/40 en masa) con un flujo de 200 ml/min (flujo de ultrafiltración de 22 ml/min).

El potencial Zeta "Z" se calcula a partir de la medición del potencial "E" según las condiciones enunciadas en la descripción.

A continuación, tras purgar con aire, el dializador se esteriliza por irradiación gamma (de 25 a 36 kGy).

Después del almacenamiento, y tras un aclarado durante 10 minutos por circulación de una solución de NaCl (0,15 M) a 200 ml/min, el dializador se prueba para su capacidad de generar las calicreinas en contacto con plasma diluido según el método descrito en el ejemplo 1 (el flujo del líquido biológico en el compartimento interno del dializador es en este caso de 100 ml/mn).

TABLA 2 Potencial Zeta "Z" y nivel de activación de la fase de contacto de los dializadores AN69 y AN69 modificado por la PEI

Dializador	Potencial Zeta mV	Concentración de calicreinas formadas U/l
Crystal 4000	-72	75
Crystal 4000 tratado PEI	+2,9	<10

\newpage

Ejemplo 3

Una membrana plana en AN69 (espesor 20 \mum) se trata por pulverización de PEI de masa molecular media superior a 750.000 daltons a la concentración de 5 g/kg en una mezcla glicerina/agua 60/40 en masa. La cantidad depositada es del orden de 9 mg/m^{2} de membrana.

Con esta membrana, se monta un dializador que consta de 39 compartimentos de sangre paralelos y separados por la membrana plana en AN69, de manera que la cara tratada sea la que esté en contacto con la sangre. La superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre es de aproximadamente 1,04 m^{2}.

El potencial Zeta "Z" se calcula a partir de la medición del potencial "E" según las condiciones enunciadas en la descripción. El potencial de flujo de este dializador es igual a +10 \muV/mm Hg, mientras que el de un dializador del mismo tipo sin PEI es igual a -47 \muV/mm Hg.

A continuación, tras la esterilización por irradiación gamma (36 K Gy), el dializador se prueba para su capacidad de generar las calicreinas en contacto con plasma diluido según el método descrito en el ejemplo 1 (el flujo del líquido biológico en el compartimento interno del dializador es en este caso de 100 ml/mn).

TABLA 3 Potencial Zeta "Z" y nivel de activación de la fase de contacto de los dializadores AN69 y AN69 modificado por la PEI

Dializador	Potencial Zeta mV	Concentración de de calicreinas formadas U/l
AN69	-70	59
AN69 modificado por pulverización de PEI	14,8	<10

Ejemplo 4

Se ha montado un dializador que incluye aproximadamente 8.500 fibras huecas AN69. La superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma es de aproximadamente 1,34 m^{2}.

Se prepara 200 ml de una solución que contenga 5 g/kg de PEI (masa molecular media superior a 750.000 daltons) en una mezcla de glicerina/agua 60/40 másica. Se hace circular esta solución en el compartimento interno del dializador en circuito abierto con un flujo de 200 ml/min. El compartimento de sangre, o compartimento interno, está delimitado por el interior de las fibras y dos conteras provistas cada una de un conducto de acceso, fijados a las extremidades de la caja del dializador. El potencial Zeta "Z" se calcula a partir de la medición del potencial "E" según las condiciones enunciadas en la descripción. El potencial de flujo medido con este dializador es igual a +2,7 \muV/mm Hg (-22 \muV/mm Hg en el caso de un dializador del mismo tipo sin PEI).

A continuación, tras la esterilización por irradiación gamma (36 K Gy), el dializador se prueba para su capacidad de generar las calicreinas en contacto con plasma diluido según el método descrito en el ejemplo 1.

Tras el aclarado durante 10 minutos por circulación de una solución de NaCl (0,15 M) a 200 ml/min, se hace pasar al dializador el test biológico descrito en el ejemplo 1 (el flujo del líquido biológico en el compartimento interno del dializador es en este caso de 100 ml/mn).

La tabla 4 siguiente ofrece los resultados de las diferentes mediciones efectuadas y el nivel de activación de la fase de contacto alcanzada.

Dializador	Potencial Zeta mV	Concentración de calicreinas formadas U/l
AN69	-72	70
AN69 modificado por la PEI	9,3	<10

La capacidad iónica global de las fibras huecas en AN69, sin PEI, es de -174 \mueq/g de polímero hinchado y la de las fibras huecas en AN69 modificado por la PEI es de -163 \mueq/g de polímero hinchado.

Claims

1. Utilización de un polímero neutro o catiónico para prevenir la activación de la fase de contacto de la sangre o del plasma que entra en contacto con una membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, previsto en un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal, según la cual:

-: el polímero, neutro o catiónico, se combina con esta membrana semipermeable, antes o después de la formación de la membrana, y antes de la esterilización de la membrana;

-: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico es, en valor absoluto, como máximo un 10% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero neutro o catiónico;

-: la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico, verifica, antes de la esterilización, una u otra de las dos características eléctricas que siguen:

\bullet: el índice electrocinético "I" es inferior o igual a 0,8; correspondiendo "I" al logaritmo, en base 10, de la relación |Z|/R, donde "Z" es el potencial Zeta expresado en microvoltios, en valor absoluto, de la superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma, y donde "R" es la resistividad eléctrica de la membrana expresada en ohmio.centímetro;

\bullet: o, el potencial Zeta "Z" es positivo y está comprendido entre 0 y +15 mV, límites no incluidos.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el índice electrocinético "I" de la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico es como máximo igual a 0,7 o inferior.

3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque el índice electrocinético "I" de la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico es como máximo igual a 0,6 o inferior.

4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el potencial Zeta "Z" es positivo, es superior o igual a +1 mV e inferior estrictamente a +15 mV.

5. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el potencial Zeta "Z" es positivo, es superior o igual a +6 mV e inferior estrictamente a +15 mV.

6. Utilización según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la capacidad iónica global de la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico, es inferior a -50 \mueq/g de polímero hinchado.

7. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la capacidad iónica global de la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico, es, en valor absoluto, como máximo un 1% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero neutro o catiónico.

8. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el polímero es neutro y tiene una masa molecular media superior a 40.000 daltons.

9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el polímero neutro tiene una masa molecular media superior a 100.000 daltons.

10. Utilización según la reivindicación 8 o 9, caracterizada porque el polímero neutro se elige en el grupo constituido por las polivinilpirrolidonas y los polietilenglicoles.

11. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el polímero es catiónico y tiene una masa molecular media superior a 25.000 daltons.

12. Utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero catiónico tiene una masa molecular media superior a 100.000 daltons.

13. Utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero catiónico se elige entre las poliaminas, preferentemente entre las polietileniminas.

14. Utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero catiónico se elige entre los dimetilaminoetilos dextran.

15. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el poliacrilonitrilo constitutivo de la membrana semipermeable es un copolímero de acrilonitrilo y de como mínimo un monómero aniónico o anionizable, que contiene, en su caso, unidades procedentes de como mínimo otro monómero de insaturación olefínica capaz de ser copolimerizado con el acrilonitrilo.

16. Utilización según la reivindicación 15, caracterizada porque el poliacrilonitrilo es un copolímero del acrilonitrilo y de un comonómero aniónico o anionizable, olefínicamente insaturado, y portador de agrupamientos aniónicos elegidos entre los grupos sulfonato, carboxilo, fosfato, fosfonato y sulfato.

17. Utilización según la reivindicación 16, caracterizada porque el comonómero es el metalilsulfonato de sodio.

18. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el poliacrilonitrilo constitutivo de la membrana semipermeable es un copolímero de acrilonitrilo y de como mínimo un monómero no iónico y no ionizable, que contiene, en su caso, unidades procedentes de como mínimo otro monómero de insaturación olefínica capaz de ser copolimerizado con el acrilonitrilo.

19. Procedimiento de fabricación de un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal que permita prevenir la activación de la fase de contacto y que incluya una membrana semipermeable, bajo la forma de una membrana plana o de un haz de fibras huecas, basado en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, caracterizado porque incluye las etapas siguientes:

\bullet: preparar una solución constituida por:

-: como mínimo un poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas;

-: como mínimo un polímero neutro;

-: eventualmente, como mínimo un no disolvente del poliacrilonitrilo;

\bullet: lavar la membrana plana o la fibra hueca obtenida;

\bullet: eventualmente, untar con glicerina la membrana plana o la fibra hueca;

\bullet: esterilizar el aparato médico obtenido,

y porque la cantidad de polímero neutro se ajusta para que:

\bullet: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro, sea inferior a -30 \mueq/g de polímero hinchado;

\bullet: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro, sea, en valor absoluto, como máximo un 10% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero neutro;

\bullet: la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro verifica, antes de la esterilización, una u otra de las características eléctricas que siguen:

\bullet: el índice electrocinético "I" de la membrana semipermeable que contiene un polímero neutro, que es igual a Log_{10}(|Z|/R), es decir, al logaritmo, en base 10, de la relación |Z|/R del potencial Zeta "Z", en valor absoluto, expresado en microvoltios, de la superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma, sobre la resistividad eléctrica "R" de la membrana expresada en ohmio.centímetro, es inferior o igual a 0,8,

\bullet: o, el potencial Zeta "Z" es positivo y varía entre 0 y +15 mV, límites no incluidos.

20. Procedimiento de fabricación de un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal que permita prevenir la activación de la fase de contacto y que incluya una membrana semipermeable, bajo la forma de una membrana plana o de un haz de fibras huecas, basado en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, caracterizado porque incluye las etapas siguientes:

(a): preparar una membrana plana o una fibra hueca, eventualmente untada con glicerina, a partir de una solución de poliacrilonitrilo portador de cargas negativas;

(b): juntar los diversos componentes del aparato, concretamente montar la membrana semipermeable o un haz de fibras huecas en una caja y realizar las conteras de esta caja;

(c): simultánea o sucesivamente, eventualmente quitar la glicerina de la membrana semipermeable y preparar una solución que contenga el polímero catiónico en estado disuelto y llevar esta solución en contacto con la superficie de la membrana semipermeable destinada a ser puesta en contacto con la sangre; la etapa (c) se puede realizar antes o después de la etapa (b);

(f): esterilizar el aparato médico;

y porque la cantidad de polímero catiónico se ajusta para que:

\bullet: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero catiónico, sea inferior a -30 \mueq/g de polímero hinchado;

\bullet: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero catiónico, sea, en valor absoluto, como máximo un 10% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero catiónico;

\bullet: la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero catiónico, verifica, antes de la esterilización, una u otra de las características eléctricas que siguen:

\bullet: el índice electrocinético "I" de la membrana semipermeable que contiene un polímero catiónico, que es igual a Log_{10}(|Z|/R), es decir, al logaritmo, en base 10, de la relación |Z|/R del potencial Zeta "Z", en valor absoluto, expresado en microvoltios, de la superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma, sobre la resistividad eléctrica "R" de la membrana expresada en ohmio.centímetro, es inferior o igual a 0,8;

21. Procedimiento de fabricación de un aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal que permita prevenir la activación de la fase de contacto y que incluya una membrana semipermeable, bajo la forma de una membrana plana, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, caracterizado porque incluye las etapas siguientes:

(b): simultánea o sucesivamente, eventualmente quitar la glicerina de la membrana semipermeable y preparar una solución que contenga el polímero catiónico o neutro en estado disuelto y pulverizar esta solución en la superficie de la membrana semipermeable destinada a ser puesta en contacto con la sangre;

(e): esterilizar el aparato médico,

y porque la cantidad de polímero catiónico o neutro se ajusta para que:

\bullet: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero catiónico o neutro, es inferior a -30 \mueq/g de polímero hinchado;

\bullet: la capacidad iónica global de la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero catiónico o neutro, es, en valor absoluto, como máximo un 10% inferior a la capacidad iónica global de la misma membrana semipermeable, sin polímero catiónico o neutro;

\bullet: la membrana semipermeable, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico, verifica, antes de la esterilización, una u otra de las características eléctricas que siguen:

\bullet: el índice electrocinético "I" de la membrana semipermeable que contiene un polímero catiónico o neutro, que es igual a Log_{10}(|Z|/R), es decir, al logaritmo, en base 10, de la relación |Z|/R del potencial Zeta "Z", en valor absoluto, expresado en microvoltios, de la superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma, sobre la resistividad eléctrica "R" de la membrana expresada en ohmio.centímetro, es inferior o igual a 0,8;

22. Aparato para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorporal, esterilizado y listo para el uso, que permita prevenir la activación de la fase de contacto y que incluya una membrana semipermeable, bajo la forma de una membrana plana o de un haz de fibras huecas, basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas, caracterizado porque antes o después de la formación de la membrana semipermeable, y antes de la esterilización, como mínimo un polímero neutro o catiónico se incorpora a la membrana semipermeable, en una cantidad adecuada de modo que:

-: la membrana semipermeable basada en poliacrilonitrilo portador de cargas negativas fijas y que contiene un polímero neutro o catiónico, verifica, antes de la esterilización, una u otra de las características eléctricas que siguen:

\bullet: el índice electrocinético "I" de la membrana, que contiene un polímero neutro o catiónico es inferior o igual a 0,8, siendo "I" igual al logaritmo, en base 10, de la relación |Z|/R, en que "Z" es el potencial Zeta, en valor absoluto, expresado en microvoltios, de la superficie de la membrana destinada a entrar en contacto con la sangre o el plasma, y en que "R" es la resistividad eléctrica de la membrana expresada en ohmio.centímetro;