JP4161099B2 - 血液または血漿が半透膜と接触する接触期の活性化防止での中性またはカチオン性ポリマーの使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は中性または陽イオンポリマーの使用に関するものであり、特に体外循環する血液または血漿の処理装置に組み込まれる一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜が血液または血漿と接触した時に活性化されるのを防止するための中性または陽イオンポリマーの滅菌前の使用に関するものである。
【０００２】
本発明の他の対象は、血液または血漿との接触時の活性化を防止した血液または血漿の体外循環式処理装置と、この装置の製造方法とにある。
【０００３】
【従来の技術】
血液または血漿の体外循環式処理装置は透析または血液濾過による腎機能不全症治療、治療または非治療目的での血漿瀉血およびアフェレーシス、血液への酸素添加、免疫清浄化等の様々な医療または準医療用途において使用されている。
【０００４】
血液または血漿との接触期の活性化は特に血液または血漿の体外循環処理での陰電荷を帯びた半透膜を備えた装置を使用する際に破壊要因がない状態で、患者が不快感を全く感じることなく起こるようである。この接触期の活性化は患者が体外循環による血液（または血漿）処理を受ける場合に血液または血漿処理装置の膜の陰電荷を帯びた表面と血液が接触した際に起こる生物学的現象として説明される。この生物学的現象によって不活性物質であるプレカリクレインやXII因子から活性物質であるカリクレインやXIIa因子が発生する。カリクレインはXIIa因子の生成およびその逆現象に陽イオン作用を及ぼす。さらに、カリクレインは血漿タンパク質である高分子量キニノゲンが、ペプチド物質であるブラディキニンに転換する原因となる。
【０００５】
接触期の活性化が例えば以下に挙げるような特定の破壊要因と同時に起こると、接触期の活性化は、アナフィラキシー様と呼ばれる有害な反応の原因となるようである：
１）処理する血液における血管収縮の自然機構の抑制による動脈性高血圧に対処するための医薬品の存在。これらの薬品は、一般名を転化酵素抑制因子あるいはCEIと呼ばれる。これらCEIはその他の治療、特に特定の心機能不全の治療用に使用されている。
２）塩水で満たされた装置に入った血液の希釈と、それに付随する血液pHの低下。
【０００６】
これらアナフィラキシー様反応は処理開始から数分後に発生し、汎発性熱感症、指・唇・舌の腫脹、あえぎ呼吸、嘔気および咽頭水腫等の様々な症状を伴う。
【０００７】
アナフィラキシー様反応は特に膜を備えた透析器または交換器としての血液処理装置を用いた血液透析、血液濾過または血液透析濾過で治療を受ける腎機能不全症患者に多く認められている。
【０００８】
様々な化学組成の膜を備える交換器を用いた場合には、一回の使用で廃棄する場合より数回の再使用あるいは使用毎に最初の使用で再循環するときの最初の使用または数回の使用でアナフィラキシー様反応が認められている。最初の使用で有害反応が発生する交換器の例としてはメタクリル酸ポリメチルやポリアクリロニトリルをベースとする膜を備える透析器を挙げることができる。酢酸セルロースやポリスルホンをベースとする膜を備える透析器の再使用に伴う反応も多く記録されている（「腎臓（国際版）」第42巻（1992年）、第1232〜1237頁に記載された論文「中空線維（fibber）血液透析器およびACE抑制剤の再使用に伴うアナフィラキシー様反応」を参照のこと）。
【０００９】
アナフィラキシー様反応は、血液または血漿中のブラディキニンの過剰濃度に起因する。
【００１０】
欧州特許第0,561,379号では4000pg／ml以上の濃度のブラディキニンの発生を防止するために血液または血漿を限定された表面荷電密度を持つ、すなわち全体表面電荷が膜１ｇ当たり−30μ当量以上の半透膜とのみ接触させることを推奨している。この電荷は染料吸収法、塩分割法、中和滴定法およびヨウ素法から成る群より選択される方法で測定される。
【００１１】
しかし、欧州特許第0,561,379号で請求された発明で提案された測定方法から、表面の電荷は実際に半透膜の全体イオン容量に相当することが明らかになっている。従って、この欧州特許は全体イオン容量が、膜１ｇ当たり−30μ当量以上の半透膜にのみ関するのであって、例えば、商品名AN69で知られるアクリロニトリルとスルホン酸ナトリウムメタリルとのコポリマーから、ホスパル（Hospal）社が製造する膜等、全体イオン容量が膜１ｇ当たり−30μ当量以下よりはるかに少ない半透膜は対象としていないことになる。
【００１２】
このイオン容量は、β2-ミクログロブリン、炎症の化学伝達物質、ならびに補足因子である脂質等の特定タンパク質の吸収および／または転移を引き起こすため、この容量は変えないことが望ましい。これは、特に、均質で対称構造の膜について言えることである。
【００１３】
出願人は、いくつかの例についてイオン容量が膜１ｇ当たり−30μ当量以上の膜が接触期の活性化を招くのとは反対に、イオン容量が膜１ｇ当たり−30μ当量より著しく少ない膜は接触期の活性化を招かないということを見いだした。
【００１４】
この結果から、陰電荷を帯びた半透膜と接触する血液または血漿の接触期の活性化を防止するための医学的および経済的に満足のゆく解決法は現在では得られないということになる。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、これまでは互いに矛盾すると考えられてきた下記二つの特徴を有する一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜を備えた血液または血漿の体外循環処理装置に伴う上記問題点を解決することである：
１）膜の生物適合性に寄与すると共に、接触期の活性化を引き起こす要因である過剰陰電荷に相当する負の全体イオン容量、
２）第１用途の通常条件下で、接触期の活性化を引き起こさない容量。
【００１６】
本発明の別の目的は、血液または血漿の体外循環処置用滅菌済装置に関する前述の問題点を解決し、通常の条件下で接触期の活性化を起こさず、保管時に安定した装置を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、血液または血漿の体外循環処理用滅菌済装置であって、最初の使用時の通常条件下での接触時の活性化を起こさない装置すなわち装置のユーザが特別の操作（例えば接触に起因する有害な作用を防止するための特別な操作等）を必要としない装置を提供することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記（１）〜（４）を特徴とする、血液または血漿の体外循環処理装置に取り付けられる、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜と接触する血液または血漿の接触期の活性化を防止するための中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを用いた方法および装置を提供する：
(1) 半透膜の形成前または後で膜の滅菌前に、中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを半透膜と組み合せ、
(2) 中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含めた一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は膨潤ポリマー１ｇ当たり− 30 μ当量／ｇ以下であり、
(3) 中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含めた一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量の絶対値が中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量に対して10％以上減少しないようにし、好ましくは、絶対値として、中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量に対して１％以上減少しないようにし、
(4) 中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む半透膜が滅菌前に以下の二つの電気特性のいずれかを満たす：
(a) 界面動電指数"Ｉ"が0.8以下である（ここで"Ｉ"はLog10（|Z|/R）すなわちオーム.センチメートル(Ω.cm)で表される膜の抵抗率"Ｒ"に対する血液または血漿と接触させる膜表面のマイクロボルト（μV）で表されるゼータ電位"Ｚ"の絶対値の比|Z|/Rの10を基数とする対数に等しい）、
(b) ゼータ電位"Ｚ"が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まない）である。
【００１８】
界面動電指数“Ｉ”は0.7以下が好ましく、さらに0.6以下であるのが好ましい。
【００１９】
ゼータ電位が正であるときは厳密に15mV以下で且つ１mV以上であるのが好ましい。さらにゼータ電位は６mV以上で且つ厳密に15mV以下であるのが好ましい。
【００２０】
界面動電指数“Ｉ”を得る方法は、
１）例えば中空線維束の内部の電解質（10− 2M NaCl） の流動によって形成した電位“Ｅ”（ボルトで表す）を測定することによってゼータ電位“Ｚ”を計算する。この電位“Ｅ”は高インピーダンス電圧計（ケイスレイ（Keithley） 617）に接続された二つのAg/AgCl電極間で測定され、ボルトで表されるゼータ電位“Ｚ”とヘルムホルツ−スモルーコフスキーの法則で以下の関係にある：
Ｚ＝４πｖλＥ／εｐ
（ここで、
ｐは電解質の流動を引き起こす静水圧であり（水銀柱ミリメートル（mmHg）で表される）（比Ｅ／ｐは、流動電位と呼ばれる）、
ｖは電解質の力学的粘度（パスカルで表される）であり、
λは電解質と均衡状態にあるシステムの実際導電率（10− 2Ｍ NaClを用いて抵抗を測定することにより得られる）であり、ジーメンス／ｍで表され、
εは電解質の比誘電率、すなわち誘電率である）。
２）次に、交流で機能するホイートストン・ブリッジを用いて、電解質（５×10− 5 M NaCl）と均衡状態にある半透膜の電気抵抗を測定することにより、Ω.cmで表される抵抗率“Ｒ”を導く。
【００２１】
中性または陽イオンポリマーを含む半透膜の電気特性の実験的測定は、放射線照射による滅菌の場合には、膜の滅菌前に実施しなければならない。滅菌前に行わない場合には、得られた値が無意味になり、使用する中性または陽イオンポリマーの量と直接相関することができなくなる。酸化エチレンによる滅菌等、その他の低エネルギーの滅菌方法の場合には、この実験的測定は滅菌の前または後で行うことができる。
【００２２】
本発明では、使用した色素試験の感度を考慮に入れて、血液または血漿との接触の最初の10分間に生成されたカリクレイン（KK）の最高濃度が、血液または血漿１リットル当たりカリクレイン10単位（10 UKK／ｌ）を超えた直後、接触期の活性化が有効であることが推定される。
【００２３】
「半透膜」という用語は、平らな膜または中空線維束を意味する。一般に血液または血漿の体外循環処理装置は半透膜によって分離された二つのコンパートメントを備えている。
【００２４】
「一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜」という表現は、陰イオン官能基が共有結合を通じて結合するポリアクリロニトリルから成る半透膜を意味する。この陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルは、水溶性ではない。
【００２５】
「半透膜と組合させた（または半透膜に組込んだ）中性または陽イオンポリマー」とはこのポリマーが、下記のいずれかに導入されることを意味する：
１）陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルの素材中（この方法は、特に、中性ポリマーに適している）、
２）例えばポリマーを含む溶液と膜を接触させる（この方法は特に陽イオンポリマーに適している）か、ポリマーを含む溶液を噴霧することによって半透膜の表面上。
【００２６】
この組合せ（または組込み）を実施する操作条件は、半透膜の表面に少なくともいくつかの中性または陽イオンポリマーが存在するように設計される（例えば、中性ポリマーの移行促進または陽イオンポリマーのイオン結合によって）。
【００２７】
「膨潤したポリマー」という用語は医療用途に相当する含有率まで水和した膜を意味する。
【００２８】
驚くべきことに、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜を用いた血液または血漿の体外循環処理装置の使用中の瞬間的な接触時の活性化防止は、膜の電気特性を改質し、下記２つの条件：
１） Log10（|Z|/R）に等しい界面動電指数“Ｉ”が0.8以下である、
２） ゼータ電位“Ｚ”が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まない）の範囲にある、
のいずれか一つを満たし、それと同時に、膜の全体イオン容量を実質的に維持することによって、可能であることがわかった。
電気特性の改質は膜と適量の中性または陽イオンポリマーとを組み合させることによって達成され、この組み合は下記のようにして実施する：
１）最初に、滅菌前に行い、
２）次に、この膜の形成前または後に行う。
【００２９】
接触期の活性化の防止は、特に、全体イオン容量が膨潤ポリマー１ｇ当たり−100μ当量以下に達する高度に陰性の電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜を用いて達成されている。
【００３０】
さらに驚くべきことに、装置の滅菌は、接触期の活性化防止能力には何の影響も及ぼさない。
【００３１】
本発明に従う装置の使用の通常の条件下では、半透膜が、中性または陽イオンポリマーを含む場合にも、同膜の周知の特性はそのまま保持される。例えば、血液透析／血液濾過については、拡散および対流移動についての動作レベル、望ましくない物質の吸収能力等は無傷で保持される。
【００３２】
さらに、興味深いことには、滅菌が放射線照射によって行われる場合、本発明に従い改質した一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜中のへパリン等の抗凝固因子の吸収は認められなかった。
【００３３】
本発明によれば、陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜は、中性または陽イオンポリマーとの組み合せ前に、過剰の陰電荷に相当する密度の電気陰性表面電荷を有する。尚、この過剰電荷は、特に、動電学的電位測定（ゼータ電位）によって検出することができる。中性または陽イオンポリマーによって、膜の表面に存在する陰電荷を少なくとも部分的にマスキングすることができる。陽イオンポリマーの場
合には、膜の陰電荷のマスキングは、特にイオン結合によって行う。
【００３４】
好ましくは、中性ポリマーは、室温（約20℃）で水溶性である。
【００３５】
好ましくは、陽イオンポリマーは、室温（約20℃）で水溶性である。しかし、アルコール等の有機溶剤に可溶性の陽イオンポリマーが本発明に適している。
【００３６】
中性または陽イオンポリマーは、γ線照射等のエネルギー滅菌に耐えられるものでなければならない。すなわち、少なくともいくつかのポリマーは、無傷で残り、膜の電気陰性表面電荷の一部を所望の通りにマスキングすることができなければならない。さらにまた、膜に固着し、照射されたポリマーが、有毒になってはならない。
【００３７】
ポリマーの重量平均分子量は少なくとも10,000ダルトンに等しい。
【００３８】
中性ポリマーの重量平均分子量は、40,000ダルトン以上であるのが有利であり、さらに好ましくは、100,000ダルトン以上である。また、陽イオンポリマーの重量平均分子量は、25,000ダルトン以上であるのが有利であり、さらに好ましくは、100,000ダルトン以上である。これらの分子量は、光の散乱法によって測定する。本発明を実施するのに適したポリマーとしては、中性ポリマーについては、様々な分子量のポリビニルピロリドン（PVP）およびポリエチレングリコール（P当量）を、また、陽イオンポリマーについては、例えば、ポリエチレン−イミン（PEI）、ジエチルアミノエチルデキストラン、すなわちDEAEデキストラン等のポリアミン、ならびに、一つまたは複数の第四アンモニウム基を含むポリマーおよびコポリマーのように、所定の陰性表面電荷密度を持つ半透膜上に吸収されることができる親水性陽イオンを挙げることができる。
【００３９】
本発明の好ましい態様によれば、上記ポリマーは陽イオン系である。また、好ましくは、ポリエチレンイミン（PEI）から選択される。
【００４０】
膜と化合する中性または陽イオンポリマーの量は、目標とする電気特性（Ｚ、Ｒ、Ｉ）に応じて異なり、ポリマーの化学的性質によって変わるが、ポリアクリロニトリルの質量の10％以下とする。この量は、一般に、中性ポリマーの場合、膜を構成するポリアクリロニトリルの質量の２％以下である。
【００４１】
膜と化合する陽イオンポリマーの量は、好ましくは、血液または血漿と接触させる膜１ｍ２当たり約１〜約10mgである（この量は、膜を構成するポリアクリロニトリルの質量の１％よりはるかに少ない）。
【００４２】
本発明は、中性または陽イオンポリマーの化合後であっても、全体イオン容量の高い絶対値を与える一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜に特に適している。
【００４３】
従って、本発明は、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを含む半透膜において、膨潤ポリマー（すなわち膜）１ｇ当たり−30μ当量以下、好ましくは、−50μ当量以下の全体イオン容量を持つ半透膜に特に適している。このイオン容量は、標準的イオン交換法で測定される。参照として、AN69から成る膜を製造するのに使用される電気陰性ポリマーは、膨潤ポリマー１ｇ当たり約−180μ当量に等しい全体イオン容量または陰電荷密度を有する。
【００４４】
半透膜は、アクリロニトリルホモポリマーまたはコポリマーをベースとし、中性または陽イオンポリマーと化合した平らな膜、あるいは中空線維の束であるのが有利である。アクリロニトリルコポリマーの例として、下記のものが挙げられる：
(1) アクリロニトリルと、アクリロニトリルと共重合可能な不飽和オレフィンを含む少なくとも一つの別のモノマーから得られた単位を適切な箇所に含む少なくとも一つの陰イオンモノマーまたは陰イオン化可能モノマーとから成るコポリマー、あるいは、
(2) アクリロニトリルと、アクリロニトリルと共重合可能なオレフィン不飽和を含む少なくとも一つの別のモノマーから得られた単位を適切な箇所に含む少なくとも一つの非イオンモノマーまたは非イオン化可能モノマーとから成るコポリマー。
【００４５】
これらポリアクリロニトリル、出発材料として選択できる各種モノマーおよびその製造は、第Re.34239号として再発行された米国特許第4,545,910号にさらに詳しく記載されている。
【００４６】
これらポリアクリロニトリルのうち、本発明での使用に特に適しているのは、上記 (1)に定義したものである。特に、本発明は、陰イオンまたは陰イオン化可能コモノマーが不飽和オレフィンで、スルホネート、カルボキシル、ホスフェート、ホスホネートおよびスルフェート基から選択される陰イオン基を有するものが適しており、特にこのコモノマーはメタリルスルホネートナトリウム(sodium methallyl sulphonate)であるのが好ましい。
【００４７】
陰イオン基に対する対イオンの詳細な性質は、本発明の正しい機能にとっては重要ではない。
【００４８】
本発明の他の課題は、接触期の活性化を防止しするために、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを組み合せた平らな膜または中空線維束状の半透膜を備えた体外循環による血液または血漿の処理用の装置の製造方法を提供することである。
【００４９】
第一の製造方法は下記段階を含む：
１）一定の負電荷を帯びた少なくとも一つのポリアクリロニトリルと、上記(1)〜(4)の四つの特徴を達成するように量を調節した少なくとも一つの中性ポリマーと、ポリアクリロニトリルおよび中性ポリマー用の少なくとも一つの溶剤と、必要に応じて用いるポリアクリロニトリル用の少なくとも一つの非溶剤とを含む溶液を製造し、
２）この溶液を押出して中空線維または平らな膜を形成し、
３）中空線維を製造する場合にはそれと同時に、また平らな膜を形成する場合には押出後に、上記ポリマーに対して化学的に不活性の液体またはガス流体と押出物の一部または全体を接触させて相転移法によって膜を凝固させ、
４）得られた平らな膜または中空線維を洗浄し、
５）必要に応じて、平らな膜または中空線維をグリセロールで処理し、
６）平らな膜から半透膜を製造するか、中空線維から中空線維束を作成
し、
７）平らな膜または中空線維束をケースに取り付け、適切な箇所にケースにキャップを装着し、
８）得られた医療装置を滅菌する。
【００５０】
ポリマーが陽イオン系の場合には、中空線維または平らな膜を得る押出段階の後に、下記段階から成る第二の方法に従い、このポリマーを半透膜と組み合せることができる：
(a) 陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルの溶液から、必要に応じて、通常の方法に従いグリセロールで処理した平らな膜または中空線維を製造し、
(b) 通常の手段で、装置の各種構成要素を組立て、特に、半透膜または中空線維束をケース中に取り付け、このケースにキャップを装着し、
(c) それと同時に、あるいはその後に、半透膜からグリセロールを必要に応じて除去し、陽イオンポリマーを溶解させた溶液を製造し、この溶液を血液と接触させる半透膜の表面に接触させる。この段階(c)は段階(b)の前または後に行うことが可能であり、陽イオンポリマーの量は上記(1)〜(4)の四つの特徴を達成するように調節し、
(d) 段階(b)の後に上記段階(c)を実施した場合には、陽イオンポリマーを含む溶液の装置をパージし、
(e) 必要に応じて半透膜のすすいで、非結合陽イオンポリマーの余剰量を除去し、必要に応じて半透膜をグリセロールで再処理し、
(f) 医療装置を滅菌する。
【００５１】
陽イオンポリマーは、水溶性であり、このポリマーが溶解している溶液が水性であるのが有利である。
【００５２】
平らな半透膜の場合には、この膜は、下記段階を含む噴霧方法によって、中性または陽イオンポリマー、好ましくは陽イオンポリマーと組み合せることができる：
(a) 陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルの溶液から平らな膜または中空線維を製造し、必要に応じてグリセロールで処理し、
(b) それと同時あるいはその後に半透膜からグリセロールを必要に応じて除去し、陽イオンポリマーまたは中性ポリマーを溶解させた溶液を製造し、この溶液を血液と接触する半透膜の表面に噴霧し、陽イオンポリマーまたは中性ポリマーの量は上記(1)〜(4)の四つの特徴を達成するように調節し、
(c) 装置の各構成要素を組み立て、半透膜または中空線維束をケース中に取り付け、ケースにキャップを装着し、
(d) 必要に応じて半透膜をすすいで、非結合陽イオンポリマーの余剰量を除去し、必要に応じて半透膜をグリセロールで再処理し、
(e) 医療装置を滅菌する。
【００５３】
接触期の活性化を防止するために、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーと化合された平らな膜または中空線維の束状をした半透膜を備える体外循環により血液または血漿を処理する医療装置を製造する上記方法では、中性または陽イオン系のいずれであれ、ポリマーの量は下記条件を満たすように調節する：
１）負電荷を帯び、ポリマー（中性または陽イオン）を含むポリアクリロニトリルをベースとする半透膜の全体イオン容量が負である、
２）負電荷を帯び、ポリマー（中性または陽イオン）を含むポリアクリロニトリルをベースとする半透膜の全体イオン容量は、絶対値で、ポリマー（中性または陽イオン）を含まない同じ半透膜の全体イオン容量より少なく且つその差が 10 ％以下、好ましくは、絶対値で、中性または陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量より少なく且つその差が 1 ％以下であり、
３）ポリマー（中性または陽イオン）を含む半透膜が、次の二つの条件のいずれかを満たす：
ａ）界面動電指数Ｉが0.8以下である（ただし、“Ｉ”はLog10（｜Ｚ｜／Ｒ）すなわちオーム・センチメートル(Ω・cm)で表される膜の抵抗率“Ｒ”に対する血液または血漿と接触させる膜表面のマイクロボルト（μV）で表されるゼータ電位“Ｚ”の絶対値の比｜Ｚ｜／Ｒの10を基数とする対数に等しい）、
ｂ）ゼータ電位“Ｚ”が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まれない）である。
【００５４】
界面動電指数“Ｉ”は0.7以下であるのが好ましく、さらに、0.6以下であるのが好ましい。
【００５５】
ゼータ電位が正であるときはゼータ電位は１mV以上であるのが好ましく、厳密に15mV以下である。
【００５６】
半透膜を製造するためのその他の操作条件は、米国特許第4,749,619号（ゲル化方法）または米国特許第4,056,467号（凝固方法）に見いだすことができる。
【００５７】
場合に応じて、中性または陽イオンポリマーと、ポリアクリロニトリルをベースとする半透膜との結合に何ら重要な影響を及ぼさない滅菌方法として、放射線照射、特に、γ線照射による滅菌、あるいは、酸化エチレンを用いた滅菌を使用することができる。
【００５８】
以上述べてきた体外循環による血液または血漿の処理装置の製造方法には大きな利点がある。すなわち、このようにして得られた装置は、ユーザの側に、特に、装置の水洗いや準備段階で、特別な操作を必要とせず、ユーザによる装置の使用は、同じタイプの任意の装置の使用とまったく同じである点である。
【００５９】
本発明は、接触期の活性化を防止するために滅菌済で、すぐに使用が可能であり、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする平らな膜または中空線維の束状をした半透膜を含む体外循環による血液または血漿の処理装置において、半透膜の形成の前または後で、しかも滅菌前に、少なくとも一つの中性または陽イオンポリマーを半透膜中に組込み、このポリマーの量が、下記条件を満たす適量であることを特徴とする装置に関する：
１）一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを含む半透膜の全体イオン容量が負であり、
２）一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを含む半透膜の全体イオン容量が、絶対値として、中性または陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量に対して、10％以上減少せず、
３）一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを含む半透膜が、以下の電気特性のいずれかを満たす：
ａ）中性または陽イオンポリマーを含む膜の界面動電指数“Ｉ”が0.8以下である（ここで“Ｉ”は|Z|/R比の10を基数とする対数に等しい。“Ｚ”は血液または血漿と接触させる膜表面のマイクロボルトで表されるゼータ電位の絶対値であり、“Ｒ”はオーム.センチメートルで表される膜の抵抗率である）、あるいは、
ｂ）ゼータ電位が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まれない）の範囲である。
【００６０】
界面動電指数“Ｉ”は0.7以下であるのが好ましく、0.6以下であるのがさらに好ましい。
ゼータ電位が正であるときはゼータ電位は１mV以上であるのが好ましく、厳密に15mV以下である。
【００６１】
【実施例】
実施例１
AN69で作られた170本の中空線維（アクリロニトリルとスルホン酸ナトリウムメタリルとから成る膜）を備えた小型透析器を組み立てた。血液コンパートメント、すなわち内部コンパートメントを線維内部と二つのキャップによって画定する。各キャップは進入チューブを備え、小型透析器のケースの両端に取り付けられている。
【００６２】
各線維の寸法は次の通り：
内径：240μm、
壁厚：50μm、
長さ：18cm。
【００６３】
血液または血漿と接触する内側表面積は約230cm2である。
【００６４】
ポリエチレンイミンの溶液（平均分子量が750,000のPEI P、BASF）を水／塩化ナトリウム混合物（0.15 M NaCl）中に作る。
【００６５】
PEI濃度は40mg／ｌである。
【００６６】
この溶液８mlを流量４ml／分で小型透析器の内側コンパートメント内に循環させる。次に、すすぎ用の0.15 M NaCl水溶液20mlを流量４ml／分で小型透析器の同じコンパートメント内に循環させる。
【００６７】
この条件下で、膜に結合したPEIの量は約４mg／m2（小型透析器から出たPEIの測定により決定）であった。
【００６８】
次に、このように処理した線維をグリセロールで再処理した。再処理は、流量４ml／分で、20mlの割合のグリセロール／水混合物（60／40質量）の循環により行い、混合物の余剰量を除去するために、空気でパージした。
【００６９】
この小型透析器を酸化エチレンで滅菌した。
【００７０】
イオン容量の変化
AN69の初期全体イオン容量は膨潤ポリマー１ｇ当たり約−200μ当量であった。
【００７１】
PEI-(CH２-CH２-NH)ｎ-の一般式を考慮すると、これは、PEI１mg当たり約23μモルのアミン基を含む。
【００７２】
すべてのアミン基がAN69のスルホネート基とイオン的に結合していると仮定すると（物理的には不可能である）、単純な計算から膜の全体イオン容量の減少は無視できる（約0.8％）ことがわかる。
【００７３】
接触期の活性化を防止する小型透析器の能力
この試験の前に、20mlの0.15 M NaCl溶液を流量２ml／分で循環させて小型透析器をすすいだ。
【００７４】
陰電荷を帯びた膜表面と接触すると、カリクレインの生成を刺激することができる生物学的液体を製造した。試験に使用したこの生物学的液体は、抗凝固剤としてクエン酸塩で補足した生理食塩水中に５％まで希釈した血小板の乏しいヒトの血漿から成る（尚、使用した試験条件は、血液の体外循環用装置を用いるための条件とは異なることに留意されたい。すなわち、希釈率が非常に高く、選択した液体は血漿であって、血液ではなく、血漿にクエン酸塩を補足し、従って、酸性化する。これに対し、透析では、使用する抗凝固剤は、ヘパリンである。これらの試験条件は、接触期の活性化を刺激・増幅することから、計画的に選択する）。小型透析器の内部コンパートメント内の開放回路において、流量２ml／分で３分間、この液体を循環させた。バイオジェニック（Biogenic）社製の物質S2302を用いた標準的色素試験により、所定の時間を置いて採取した液体の試料中の血漿カリクレインを計測した。
【００７５】
表１に示すように、この処理は膜の電気特性を実質的に改質し、接触期の活性化を抑制する効果があった。
膜AN69およびPEIで改質したAN69の電気特性と接触期の活性化レベル
【００７６】
【表１】
【００７７】
温度約130℃で、押出スクリューを用いて、下記の溶液（２ａおよび２ｂ）を得た。
［表２］には、重量％で表した溶液の組成を示す。
【００７８】
【表２】
a) ブレイヤー（Blayer）社によりドラロンＬの商品名で市販されているアクリロニトリルおよび酢酸ビニルのコポリマー
b) ジメチルホルムアミド
c) 360,000ダルトンの平均分子量を持つアルドリッチ(Aldrich）社により市販されているポリビニルピロリドンK90
【００７９】
これら溶液をチューブ押出ダイを用いて押出す。尚、この押出ダイの寸法は、1200／860／520μmであり、内部流体は窒素であった。周囲空気（20℃）で冷却した後、得られた熱可逆ゲルを水洗いし、60℃の水で２倍に希釈する。得られた膜をグリセロール／水混合物（60／40質量）に浸漬することにより、グリセロールで処理する。
【００８０】
溶液(2a)から得られた膜の全体イオン容量は、膨潤ポリマー１ｇ当たり約−20μ当量であり、溶液(2b)から得られた膜の全体イオン容量は、約−19μ当量／ｇであった。
【００８１】
上記膜を用いて、小型透析器（実施例１に記載されたものと同じ）を製造する。
【００８２】
小型透析器をγ線照射（25／36kGy）によって滅菌する。
【００８３】
実施例１に記載した操作条件に従い、すすぎおよび生物学的試験（接触期の活性化）を実施した。
［表３］は電気特定および生物学的特性に関して得られた結果を示す（接触期の活性化）。
【００８４】
PVPで改質されたドラロンＬおよび未改質ドラロンＬをベースとする膜の電気特性と接触期の活性化レベル
【表３】
【００８５】
実施例３
平らなAN69からなる分離された57個の平行した血液コンパートメントから構成される透析器（ホスパル（Hospal）社製の商品名クリスタル4000）は、血液と接触可能な1.53m２の表面積を有する。この透析器を下記の段階にかける：
【００８６】
１）血液コンパートメントにおいて、２リットルの生理食塩水の流量200ml／分（限外濾過流量：22ml／分）での循環；
２）血液コンパートメントにおいて、蒸留水中の濃度が40mg／ｌ、平均分子量が750, 000ダルトン以上の500mlの溶液PEIの流量200ml／分（限外濾過流量：22ml／分）での循環；
３）血液コンパートメントにおいて、２リットルの生理食塩水の流量200ml／分（限外濾過流量：22ml／分）での循環によるすすぎ；
４）血液コンパートメントにおいて、１リットルのグリセロール／水溶液（60／40質量）の流量200ml／分（限外濾過流量：22ml／分）での循環によるグリセロールでの再処理。
【００８７】
前述の条件に従い、電位"Ｅ"の測定値からゼータ電位"Ｚ"を算出する。
【００８８】
次に、空気でパージした後、γ線照射（25〜36kGy）により透析器を滅菌する。
【００８９】
貯蔵後、流量200ml／分でNaCl溶液（0.15 M）の循環によって10分間すすぎを行った後、実施例１に記載した方法に従い、希釈血漿と接触した際のカリクレインの生成能力に関して、透析器を試験した。ただし、今回は、透析器の内部コンパートメント中の生物学的液体の流量は100ml／分とした。
【００９０】
AN69透析器およびPEIで改質したAN69透析器のゼータ電位"Ｚ"と接触期の活性化レベル
【表４】
【００９１】
実施例４
60／40質量比のグリセロール／水混合物中５ｇ／kgの濃度で、平均分子量が750,000ダルトン以上のPEIを噴霧することにより、平らなAN69膜（厚さ20μm）を処理した。付着した量は、膜１m２当たり約９mgであった。
【００９２】
この膜を用いて、処理された面が血液と接触する面となるように、平らなAN69膜で分離された39個の平行なコンパートメントを含む透析器を組み立てた。血液と接触する膜の表面積は、約1.04m２であった。
【００９３】
前述の条件に従い、電位"Ｅ"の測定値からゼータ電位"Ｚ"を算出する。このような透析器の流動電位は、＋10μV／mmHgに等しかったのに対し、PEIを用いない同じタイプの透析器のそれは、−47μV／mmHgに等しかった。
【００９４】
次に、γ線照射による滅菌（36kGy）後、実施例１に記載した方法に従い、希釈血漿と接触した際のカリクレインの生成能力に関して、透析器を試験した。ただし、今回は、透析器の内部コンパートメント中の生物学的流体の流量は100ml／分とした。
【００９５】
AN69透析器およびPEIで改質したAN69透析器のゼータ電位"Ｚ"と接触期の活性化レベル
【表５】
【００９６】
実施例５
約8500個の中空AN69線維から成る透析器を組み立てた。血液または血漿と接触させる膜の表面積は約1.34m２である。
【００９７】
５ｇ／kgのPEI（平均分子用が750,000ダルトン以上）を含む溶液200mlを60/40質量比のグリセロール／水混合物中で作成する。開放回路における透析器の内部コンパートメント内で、流量200ml／分で、上記溶液を循環させる。血液コンパートメント、すなわち、内部コンパートメントは、線維の内部と、進入チューブを備えた二つのキャップによって画定される。これらキャップは、透析器ケースの両端に取り付けられている。前述の条件に従い、電位"Ｅ"の測定値からゼータ電位"Ｚ"を算出する。この透析器の流動電位は、＋2.7μV／mmHgに等しかった（PEIを用いない同じタイプの透析器のそれは、−22μV／mmHgであった）。
【００９８】
次に、γ線照射による滅菌（36kGy）後、実施例１に記載した方法に従い、希釈血漿と接触した際のカリクレインの生成能力に関して、透析器を試験した。
【００９９】
200ml／分で、NaCl溶液（0.15 M）の循環によりすすぎを行った後、透析器に対し、実施例１に記載した生物学的試験を行った。ただし、今回は、透析器の内部コンパートメント中の生物学的流体の流量は100ml／分とした。
【０１００】
［表６］は実施した各種試験の結果と、達成された接触期の活性化レベルを示すものである。
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
PEIを用いないAN69の中空線維の全体イオン容量は、膨潤ポリマー１ｇ当たり174μ当量／ｇであったのに対し、PEIで改質したAN69での中空線維のそれは、膨潤ポリマー１ｇ当たり−163μ当量／ｇであった。
【産業上の利用分野】
本発明は中性または陽イオンポリマーの使用に関するものであり、特に体外循環する血液または血漿の処理装置に組み込まれる一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜が血液または血漿と接触した時に活性化されるのを防止するための中性または陽イオンポリマーの滅菌前の使用に関するものである。
【０００２】
本発明の他の対象は、血液または血漿との接触時の活性化を防止した血液または血漿の体外循環式処理装置と、この装置の製造方法とにある。
【０００３】
【従来の技術】
血液または血漿の体外循環式処理装置は透析または血液濾過による腎機能不全症治療、治療または非治療目的での血漿瀉血およびアフェレーシス、血液への酸素添加、免疫清浄化等の様々な医療または準医療用途において使用されている。
【０００４】
血液または血漿との接触期の活性化は特に血液または血漿の体外循環処理での陰電荷を帯びた半透膜を備えた装置を使用する際に破壊要因がない状態で、患者が不快感を全く感じることなく起こるようである。この接触期の活性化は患者が体外循環による血液（または血漿）処理を受ける場合に血液または血漿処理装置の膜の陰電荷を帯びた表面と血液が接触した際に起こる生物学的現象として説明される。この生物学的現象によって不活性物質であるプレカリクレインやXII因子から活性物質であるカリクレインやXIIa因子が発生する。カリクレインはXIIa因子の生成およびその逆現象に陽イオン作用を及ぼす。さらに、カリクレインは血漿タンパク質である高分子量キニノゲンが、ペプチド物質であるブラディキニンに転換する原因となる。
【０００５】
接触期の活性化が例えば以下に挙げるような特定の破壊要因と同時に起こると、接触期の活性化は、アナフィラキシー様と呼ばれる有害な反応の原因となるようである：
１）処理する血液における血管収縮の自然機構の抑制による動脈性高血圧に対処するための医薬品の存在。これらの薬品は、一般名を転化酵素抑制因子あるいはCEIと呼ばれる。これらCEIはその他の治療、特に特定の心機能不全の治療用に使用されている。
２）塩水で満たされた装置に入った血液の希釈と、それに付随する血液pHの低下。
【０００６】
これらアナフィラキシー様反応は処理開始から数分後に発生し、汎発性熱感症、指・唇・舌の腫脹、あえぎ呼吸、嘔気および咽頭水腫等の様々な症状を伴う。
【０００７】
アナフィラキシー様反応は特に膜を備えた透析器または交換器としての血液処理装置を用いた血液透析、血液濾過または血液透析濾過で治療を受ける腎機能不全症患者に多く認められている。
【０００８】
様々な化学組成の膜を備える交換器を用いた場合には、一回の使用で廃棄する場合より数回の再使用あるいは使用毎に最初の使用で再循環するときの最初の使用または数回の使用でアナフィラキシー様反応が認められている。最初の使用で有害反応が発生する交換器の例としてはメタクリル酸ポリメチルやポリアクリロニトリルをベースとする膜を備える透析器を挙げることができる。酢酸セルロースやポリスルホンをベースとする膜を備える透析器の再使用に伴う反応も多く記録されている（「腎臓（国際版）」第42巻（1992年）、第1232〜1237頁に記載された論文「中空線維（fibber）血液透析器およびACE抑制剤の再使用に伴うアナフィラキシー様反応」を参照のこと）。
【０００９】
アナフィラキシー様反応は、血液または血漿中のブラディキニンの過剰濃度に起因する。
【００１０】
欧州特許第0,561,379号では4000pg／ml以上の濃度のブラディキニンの発生を防止するために血液または血漿を限定された表面荷電密度を持つ、すなわち全体表面電荷が膜１ｇ当たり−30μ当量以上の半透膜とのみ接触させることを推奨している。この電荷は染料吸収法、塩分割法、中和滴定法およびヨウ素法から成る群より選択される方法で測定される。
【００１１】
しかし、欧州特許第0,561,379号で請求された発明で提案された測定方法から、表面の電荷は実際に半透膜の全体イオン容量に相当することが明らかになっている。従って、この欧州特許は全体イオン容量が、膜１ｇ当たり−30μ当量以上の半透膜にのみ関するのであって、例えば、商品名AN69で知られるアクリロニトリルとスルホン酸ナトリウムメタリルとのコポリマーから、ホスパル（Hospal）社が製造する膜等、全体イオン容量が膜１ｇ当たり−30μ当量以下よりはるかに少ない半透膜は対象としていないことになる。
【００１２】
このイオン容量は、β2-ミクログロブリン、炎症の化学伝達物質、ならびに補足因子である脂質等の特定タンパク質の吸収および／または転移を引き起こすため、この容量は変えないことが望ましい。これは、特に、均質で対称構造の膜について言えることである。
【００１３】
出願人は、いくつかの例についてイオン容量が膜１ｇ当たり−30μ当量以上の膜が接触期の活性化を招くのとは反対に、イオン容量が膜１ｇ当たり−30μ当量より著しく少ない膜は接触期の活性化を招かないということを見いだした。
【００１４】
この結果から、陰電荷を帯びた半透膜と接触する血液または血漿の接触期の活性化を防止するための医学的および経済的に満足のゆく解決法は現在では得られないということになる。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、これまでは互いに矛盾すると考えられてきた下記二つの特徴を有する一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜を備えた血液または血漿の体外循環処理装置に伴う上記問題点を解決することである：
１）膜の生物適合性に寄与すると共に、接触期の活性化を引き起こす要因である過剰陰電荷に相当する負の全体イオン容量、
２）第１用途の通常条件下で、接触期の活性化を引き起こさない容量。
【００１６】
本発明の別の目的は、血液または血漿の体外循環処置用滅菌済装置に関する前述の問題点を解決し、通常の条件下で接触期の活性化を起こさず、保管時に安定した装置を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、血液または血漿の体外循環処理用滅菌済装置であって、最初の使用時の通常条件下での接触時の活性化を起こさない装置すなわち装置のユーザが特別の操作（例えば接触に起因する有害な作用を防止するための特別な操作等）を必要としない装置を提供することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記（１）〜（４）を特徴とする、血液または血漿の体外循環処理装置に取り付けられる、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜と接触する血液または血漿の接触期の活性化を防止するための中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを用いた方法および装置を提供する：
(1) 半透膜の形成前または後で膜の滅菌前に、中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを半透膜と組み合せ、
(2) 中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含めた一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は膨潤ポリマー１ｇ当たり− 30 μ当量／ｇ以下であり、
(3) 中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含めた一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量の絶対値が中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量に対して10％以上減少しないようにし、好ましくは、絶対値として、中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量に対して１％以上減少しないようにし、
(4) 中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む半透膜が滅菌前に以下の二つの電気特性のいずれかを満たす：
(a) 界面動電指数"Ｉ"が0.8以下である（ここで"Ｉ"はLog10（|Z|/R）すなわちオーム.センチメートル(Ω.cm)で表される膜の抵抗率"Ｒ"に対する血液または血漿と接触させる膜表面のマイクロボルト（μV）で表されるゼータ電位"Ｚ"の絶対値の比|Z|/Rの10を基数とする対数に等しい）、
(b) ゼータ電位"Ｚ"が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まない）である。
【００１８】
界面動電指数“Ｉ”は0.7以下が好ましく、さらに0.6以下であるのが好ましい。
【００１９】
ゼータ電位が正であるときは厳密に15mV以下で且つ１mV以上であるのが好ましい。さらにゼータ電位は６mV以上で且つ厳密に15mV以下であるのが好ましい。
【００２０】
界面動電指数“Ｉ”を得る方法は、
１）例えば中空線維束の内部の電解質（10− 2M NaCl） の流動によって形成した電位“Ｅ”（ボルトで表す）を測定することによってゼータ電位“Ｚ”を計算する。この電位“Ｅ”は高インピーダンス電圧計（ケイスレイ（Keithley） 617）に接続された二つのAg/AgCl電極間で測定され、ボルトで表されるゼータ電位“Ｚ”とヘルムホルツ−スモルーコフスキーの法則で以下の関係にある：
Ｚ＝４πｖλＥ／εｐ
（ここで、
ｐは電解質の流動を引き起こす静水圧であり（水銀柱ミリメートル（mmHg）で表される）（比Ｅ／ｐは、流動電位と呼ばれる）、
ｖは電解質の力学的粘度（パスカルで表される）であり、
λは電解質と均衡状態にあるシステムの実際導電率（10− 2Ｍ NaClを用いて抵抗を測定することにより得られる）であり、ジーメンス／ｍで表され、
εは電解質の比誘電率、すなわち誘電率である）。
２）次に、交流で機能するホイートストン・ブリッジを用いて、電解質（５×10− 5 M NaCl）と均衡状態にある半透膜の電気抵抗を測定することにより、Ω.cmで表される抵抗率“Ｒ”を導く。
【００２１】
中性または陽イオンポリマーを含む半透膜の電気特性の実験的測定は、放射線照射による滅菌の場合には、膜の滅菌前に実施しなければならない。滅菌前に行わない場合には、得られた値が無意味になり、使用する中性または陽イオンポリマーの量と直接相関することができなくなる。酸化エチレンによる滅菌等、その他の低エネルギーの滅菌方法の場合には、この実験的測定は滅菌の前または後で行うことができる。
【００２２】
本発明では、使用した色素試験の感度を考慮に入れて、血液または血漿との接触の最初の10分間に生成されたカリクレイン（KK）の最高濃度が、血液または血漿１リットル当たりカリクレイン10単位（10 UKK／ｌ）を超えた直後、接触期の活性化が有効であることが推定される。
【００２３】
「半透膜」という用語は、平らな膜または中空線維束を意味する。一般に血液または血漿の体外循環処理装置は半透膜によって分離された二つのコンパートメントを備えている。
【００２４】
「一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜」という表現は、陰イオン官能基が共有結合を通じて結合するポリアクリロニトリルから成る半透膜を意味する。この陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルは、水溶性ではない。
【００２５】
「半透膜と組合させた（または半透膜に組込んだ）中性または陽イオンポリマー」とはこのポリマーが、下記のいずれかに導入されることを意味する：
１）陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルの素材中（この方法は、特に、中性ポリマーに適している）、
２）例えばポリマーを含む溶液と膜を接触させる（この方法は特に陽イオンポリマーに適している）か、ポリマーを含む溶液を噴霧することによって半透膜の表面上。
【００２６】
この組合せ（または組込み）を実施する操作条件は、半透膜の表面に少なくともいくつかの中性または陽イオンポリマーが存在するように設計される（例えば、中性ポリマーの移行促進または陽イオンポリマーのイオン結合によって）。
【００２７】
「膨潤したポリマー」という用語は医療用途に相当する含有率まで水和した膜を意味する。
【００２８】
驚くべきことに、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜を用いた血液または血漿の体外循環処理装置の使用中の瞬間的な接触時の活性化防止は、膜の電気特性を改質し、下記２つの条件：
１） Log10（|Z|/R）に等しい界面動電指数“Ｉ”が0.8以下である、
２） ゼータ電位“Ｚ”が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まない）の範囲にある、
のいずれか一つを満たし、それと同時に、膜の全体イオン容量を実質的に維持することによって、可能であることがわかった。
電気特性の改質は膜と適量の中性または陽イオンポリマーとを組み合させることによって達成され、この組み合は下記のようにして実施する：
１）最初に、滅菌前に行い、
２）次に、この膜の形成前または後に行う。
【００２９】
接触期の活性化の防止は、特に、全体イオン容量が膨潤ポリマー１ｇ当たり−100μ当量以下に達する高度に陰性の電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜を用いて達成されている。
【００３０】
さらに驚くべきことに、装置の滅菌は、接触期の活性化防止能力には何の影響も及ぼさない。
【００３１】
本発明に従う装置の使用の通常の条件下では、半透膜が、中性または陽イオンポリマーを含む場合にも、同膜の周知の特性はそのまま保持される。例えば、血液透析／血液濾過については、拡散および対流移動についての動作レベル、望ましくない物質の吸収能力等は無傷で保持される。
【００３２】
さらに、興味深いことには、滅菌が放射線照射によって行われる場合、本発明に従い改質した一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜中のへパリン等の抗凝固因子の吸収は認められなかった。
【００３３】
本発明によれば、陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜は、中性または陽イオンポリマーとの組み合せ前に、過剰の陰電荷に相当する密度の電気陰性表面電荷を有する。尚、この過剰電荷は、特に、動電学的電位測定（ゼータ電位）によって検出することができる。中性または陽イオンポリマーによって、膜の表面に存在する陰電荷を少なくとも部分的にマスキングすることができる。陽イオンポリマーの場
合には、膜の陰電荷のマスキングは、特にイオン結合によって行う。
【００３４】
好ましくは、中性ポリマーは、室温（約20℃）で水溶性である。
【００３５】
好ましくは、陽イオンポリマーは、室温（約20℃）で水溶性である。しかし、アルコール等の有機溶剤に可溶性の陽イオンポリマーが本発明に適している。
【００３６】
中性または陽イオンポリマーは、γ線照射等のエネルギー滅菌に耐えられるものでなければならない。すなわち、少なくともいくつかのポリマーは、無傷で残り、膜の電気陰性表面電荷の一部を所望の通りにマスキングすることができなければならない。さらにまた、膜に固着し、照射されたポリマーが、有毒になってはならない。
【００３７】
ポリマーの重量平均分子量は少なくとも10,000ダルトンに等しい。
【００３８】
中性ポリマーの重量平均分子量は、40,000ダルトン以上であるのが有利であり、さらに好ましくは、100,000ダルトン以上である。また、陽イオンポリマーの重量平均分子量は、25,000ダルトン以上であるのが有利であり、さらに好ましくは、100,000ダルトン以上である。これらの分子量は、光の散乱法によって測定する。本発明を実施するのに適したポリマーとしては、中性ポリマーについては、様々な分子量のポリビニルピロリドン（PVP）およびポリエチレングリコール（P当量）を、また、陽イオンポリマーについては、例えば、ポリエチレン−イミン（PEI）、ジエチルアミノエチルデキストラン、すなわちDEAEデキストラン等のポリアミン、ならびに、一つまたは複数の第四アンモニウム基を含むポリマーおよびコポリマーのように、所定の陰性表面電荷密度を持つ半透膜上に吸収されることができる親水性陽イオンを挙げることができる。
【００３９】
本発明の好ましい態様によれば、上記ポリマーは陽イオン系である。また、好ましくは、ポリエチレンイミン（PEI）から選択される。
【００４０】
膜と化合する中性または陽イオンポリマーの量は、目標とする電気特性（Ｚ、Ｒ、Ｉ）に応じて異なり、ポリマーの化学的性質によって変わるが、ポリアクリロニトリルの質量の10％以下とする。この量は、一般に、中性ポリマーの場合、膜を構成するポリアクリロニトリルの質量の２％以下である。
【００４１】
膜と化合する陽イオンポリマーの量は、好ましくは、血液または血漿と接触させる膜１ｍ２当たり約１〜約10mgである（この量は、膜を構成するポリアクリロニトリルの質量の１％よりはるかに少ない）。
【００４２】
本発明は、中性または陽イオンポリマーの化合後であっても、全体イオン容量の高い絶対値を与える一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする半透膜に特に適している。
【００４３】
従って、本発明は、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを含む半透膜において、膨潤ポリマー（すなわち膜）１ｇ当たり−30μ当量以下、好ましくは、−50μ当量以下の全体イオン容量を持つ半透膜に特に適している。このイオン容量は、標準的イオン交換法で測定される。参照として、AN69から成る膜を製造するのに使用される電気陰性ポリマーは、膨潤ポリマー１ｇ当たり約−180μ当量に等しい全体イオン容量または陰電荷密度を有する。
【００４４】
半透膜は、アクリロニトリルホモポリマーまたはコポリマーをベースとし、中性または陽イオンポリマーと化合した平らな膜、あるいは中空線維の束であるのが有利である。アクリロニトリルコポリマーの例として、下記のものが挙げられる：
(1) アクリロニトリルと、アクリロニトリルと共重合可能な不飽和オレフィンを含む少なくとも一つの別のモノマーから得られた単位を適切な箇所に含む少なくとも一つの陰イオンモノマーまたは陰イオン化可能モノマーとから成るコポリマー、あるいは、
(2) アクリロニトリルと、アクリロニトリルと共重合可能なオレフィン不飽和を含む少なくとも一つの別のモノマーから得られた単位を適切な箇所に含む少なくとも一つの非イオンモノマーまたは非イオン化可能モノマーとから成るコポリマー。
【００４５】
これらポリアクリロニトリル、出発材料として選択できる各種モノマーおよびその製造は、第Re.34239号として再発行された米国特許第4,545,910号にさらに詳しく記載されている。
【００４６】
これらポリアクリロニトリルのうち、本発明での使用に特に適しているのは、上記 (1)に定義したものである。特に、本発明は、陰イオンまたは陰イオン化可能コモノマーが不飽和オレフィンで、スルホネート、カルボキシル、ホスフェート、ホスホネートおよびスルフェート基から選択される陰イオン基を有するものが適しており、特にこのコモノマーはメタリルスルホネートナトリウム(sodium methallyl sulphonate)であるのが好ましい。
【００４７】
陰イオン基に対する対イオンの詳細な性質は、本発明の正しい機能にとっては重要ではない。
【００４８】
本発明の他の課題は、接触期の活性化を防止しするために、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを組み合せた平らな膜または中空線維束状の半透膜を備えた体外循環による血液または血漿の処理用の装置の製造方法を提供することである。
【００４９】
第一の製造方法は下記段階を含む：
１）一定の負電荷を帯びた少なくとも一つのポリアクリロニトリルと、上記(1)〜(4)の四つの特徴を達成するように量を調節した少なくとも一つの中性ポリマーと、ポリアクリロニトリルおよび中性ポリマー用の少なくとも一つの溶剤と、必要に応じて用いるポリアクリロニトリル用の少なくとも一つの非溶剤とを含む溶液を製造し、
２）この溶液を押出して中空線維または平らな膜を形成し、
３）中空線維を製造する場合にはそれと同時に、また平らな膜を形成する場合には押出後に、上記ポリマーに対して化学的に不活性の液体またはガス流体と押出物の一部または全体を接触させて相転移法によって膜を凝固させ、
４）得られた平らな膜または中空線維を洗浄し、
５）必要に応じて、平らな膜または中空線維をグリセロールで処理し、
６）平らな膜から半透膜を製造するか、中空線維から中空線維束を作成
し、
７）平らな膜または中空線維束をケースに取り付け、適切な箇所にケースにキャップを装着し、
８）得られた医療装置を滅菌する。
【００５０】
ポリマーが陽イオン系の場合には、中空線維または平らな膜を得る押出段階の後に、下記段階から成る第二の方法に従い、このポリマーを半透膜と組み合せることができる：
(a) 陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルの溶液から、必要に応じて、通常の方法に従いグリセロールで処理した平らな膜または中空線維を製造し、
(b) 通常の手段で、装置の各種構成要素を組立て、特に、半透膜または中空線維束をケース中に取り付け、このケースにキャップを装着し、
(c) それと同時に、あるいはその後に、半透膜からグリセロールを必要に応じて除去し、陽イオンポリマーを溶解させた溶液を製造し、この溶液を血液と接触させる半透膜の表面に接触させる。この段階(c)は段階(b)の前または後に行うことが可能であり、陽イオンポリマーの量は上記(1)〜(4)の四つの特徴を達成するように調節し、
(d) 段階(b)の後に上記段階(c)を実施した場合には、陽イオンポリマーを含む溶液の装置をパージし、
(e) 必要に応じて半透膜のすすいで、非結合陽イオンポリマーの余剰量を除去し、必要に応じて半透膜をグリセロールで再処理し、
(f) 医療装置を滅菌する。
【００５１】
陽イオンポリマーは、水溶性であり、このポリマーが溶解している溶液が水性であるのが有利である。
【００５２】
平らな半透膜の場合には、この膜は、下記段階を含む噴霧方法によって、中性または陽イオンポリマー、好ましくは陽イオンポリマーと組み合せることができる：
(a) 陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルの溶液から平らな膜または中空線維を製造し、必要に応じてグリセロールで処理し、
(b) それと同時あるいはその後に半透膜からグリセロールを必要に応じて除去し、陽イオンポリマーまたは中性ポリマーを溶解させた溶液を製造し、この溶液を血液と接触する半透膜の表面に噴霧し、陽イオンポリマーまたは中性ポリマーの量は上記(1)〜(4)の四つの特徴を達成するように調節し、
(c) 装置の各構成要素を組み立て、半透膜または中空線維束をケース中に取り付け、ケースにキャップを装着し、
(d) 必要に応じて半透膜をすすいで、非結合陽イオンポリマーの余剰量を除去し、必要に応じて半透膜をグリセロールで再処理し、
(e) 医療装置を滅菌する。
【００５３】
接触期の活性化を防止するために、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーと化合された平らな膜または中空線維の束状をした半透膜を備える体外循環により血液または血漿を処理する医療装置を製造する上記方法では、中性または陽イオン系のいずれであれ、ポリマーの量は下記条件を満たすように調節する：
１）負電荷を帯び、ポリマー（中性または陽イオン）を含むポリアクリロニトリルをベースとする半透膜の全体イオン容量が負である、
２）負電荷を帯び、ポリマー（中性または陽イオン）を含むポリアクリロニトリルをベースとする半透膜の全体イオン容量は、絶対値で、ポリマー（中性または陽イオン）を含まない同じ半透膜の全体イオン容量より少なく且つその差が 10 ％以下、好ましくは、絶対値で、中性または陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量より少なく且つその差が 1 ％以下であり、
３）ポリマー（中性または陽イオン）を含む半透膜が、次の二つの条件のいずれかを満たす：
ａ）界面動電指数Ｉが0.8以下である（ただし、“Ｉ”はLog10（｜Ｚ｜／Ｒ）すなわちオーム・センチメートル(Ω・cm)で表される膜の抵抗率“Ｒ”に対する血液または血漿と接触させる膜表面のマイクロボルト（μV）で表されるゼータ電位“Ｚ”の絶対値の比｜Ｚ｜／Ｒの10を基数とする対数に等しい）、
ｂ）ゼータ電位“Ｚ”が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まれない）である。
【００５４】
界面動電指数“Ｉ”は0.7以下であるのが好ましく、さらに、0.6以下であるのが好ましい。
【００５５】
ゼータ電位が正であるときはゼータ電位は１mV以上であるのが好ましく、厳密に15mV以下である。
【００５６】
半透膜を製造するためのその他の操作条件は、米国特許第4,749,619号（ゲル化方法）または米国特許第4,056,467号（凝固方法）に見いだすことができる。
【００５７】
場合に応じて、中性または陽イオンポリマーと、ポリアクリロニトリルをベースとする半透膜との結合に何ら重要な影響を及ぼさない滅菌方法として、放射線照射、特に、γ線照射による滅菌、あるいは、酸化エチレンを用いた滅菌を使用することができる。
【００５８】
以上述べてきた体外循環による血液または血漿の処理装置の製造方法には大きな利点がある。すなわち、このようにして得られた装置は、ユーザの側に、特に、装置の水洗いや準備段階で、特別な操作を必要とせず、ユーザによる装置の使用は、同じタイプの任意の装置の使用とまったく同じである点である。
【００５９】
本発明は、接触期の活性化を防止するために滅菌済で、すぐに使用が可能であり、一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする平らな膜または中空線維の束状をした半透膜を含む体外循環による血液または血漿の処理装置において、半透膜の形成の前または後で、しかも滅菌前に、少なくとも一つの中性または陽イオンポリマーを半透膜中に組込み、このポリマーの量が、下記条件を満たす適量であることを特徴とする装置に関する：
１）一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを含む半透膜の全体イオン容量が負であり、
２）一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを含む半透膜の全体イオン容量が、絶対値として、中性または陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量に対して、10％以上減少せず、
３）一定の負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとし、中性または陽イオンポリマーを含む半透膜が、以下の電気特性のいずれかを満たす：
ａ）中性または陽イオンポリマーを含む膜の界面動電指数“Ｉ”が0.8以下である（ここで“Ｉ”は|Z|/R比の10を基数とする対数に等しい。“Ｚ”は血液または血漿と接触させる膜表面のマイクロボルトで表されるゼータ電位の絶対値であり、“Ｒ”はオーム.センチメートルで表される膜の抵抗率である）、あるいは、
ｂ）ゼータ電位が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まれない）の範囲である。
【００６０】
界面動電指数“Ｉ”は0.7以下であるのが好ましく、0.6以下であるのがさらに好ましい。
ゼータ電位が正であるときはゼータ電位は１mV以上であるのが好ましく、厳密に15mV以下である。
【００６１】
【実施例】
実施例１
AN69で作られた170本の中空線維（アクリロニトリルとスルホン酸ナトリウムメタリルとから成る膜）を備えた小型透析器を組み立てた。血液コンパートメント、すなわち内部コンパートメントを線維内部と二つのキャップによって画定する。各キャップは進入チューブを備え、小型透析器のケースの両端に取り付けられている。
【００６２】
各線維の寸法は次の通り：
内径：240μm、
壁厚：50μm、
長さ：18cm。
【００６３】
血液または血漿と接触する内側表面積は約230cm2である。
【００６４】
ポリエチレンイミンの溶液（平均分子量が750,000のPEI P、BASF）を水／塩化ナトリウム混合物（0.15 M NaCl）中に作る。
【００６５】
PEI濃度は40mg／ｌである。
【００６６】
この溶液８mlを流量４ml／分で小型透析器の内側コンパートメント内に循環させる。次に、すすぎ用の0.15 M NaCl水溶液20mlを流量４ml／分で小型透析器の同じコンパートメント内に循環させる。
【００６７】
この条件下で、膜に結合したPEIの量は約４mg／m2（小型透析器から出たPEIの測定により決定）であった。
【００６８】
次に、このように処理した線維をグリセロールで再処理した。再処理は、流量４ml／分で、20mlの割合のグリセロール／水混合物（60／40質量）の循環により行い、混合物の余剰量を除去するために、空気でパージした。
【００６９】
この小型透析器を酸化エチレンで滅菌した。
【００７０】
イオン容量の変化
AN69の初期全体イオン容量は膨潤ポリマー１ｇ当たり約−200μ当量であった。
【００７１】
PEI-(CH２-CH２-NH)ｎ-の一般式を考慮すると、これは、PEI１mg当たり約23μモルのアミン基を含む。
【００７２】
すべてのアミン基がAN69のスルホネート基とイオン的に結合していると仮定すると（物理的には不可能である）、単純な計算から膜の全体イオン容量の減少は無視できる（約0.8％）ことがわかる。
【００７３】
接触期の活性化を防止する小型透析器の能力
この試験の前に、20mlの0.15 M NaCl溶液を流量２ml／分で循環させて小型透析器をすすいだ。
【００７４】
陰電荷を帯びた膜表面と接触すると、カリクレインの生成を刺激することができる生物学的液体を製造した。試験に使用したこの生物学的液体は、抗凝固剤としてクエン酸塩で補足した生理食塩水中に５％まで希釈した血小板の乏しいヒトの血漿から成る（尚、使用した試験条件は、血液の体外循環用装置を用いるための条件とは異なることに留意されたい。すなわち、希釈率が非常に高く、選択した液体は血漿であって、血液ではなく、血漿にクエン酸塩を補足し、従って、酸性化する。これに対し、透析では、使用する抗凝固剤は、ヘパリンである。これらの試験条件は、接触期の活性化を刺激・増幅することから、計画的に選択する）。小型透析器の内部コンパートメント内の開放回路において、流量２ml／分で３分間、この液体を循環させた。バイオジェニック（Biogenic）社製の物質S2302を用いた標準的色素試験により、所定の時間を置いて採取した液体の試料中の血漿カリクレインを計測した。
【００７５】
表１に示すように、この処理は膜の電気特性を実質的に改質し、接触期の活性化を抑制する効果があった。
膜AN69およびPEIで改質したAN69の電気特性と接触期の活性化レベル
【００７６】
【表１】
温度約130℃で、押出スクリューを用いて、下記の溶液（２ａおよび２ｂ）を得た。
［表２］には、重量％で表した溶液の組成を示す。
【００７８】
【表２】
b) ジメチルホルムアミド
c) 360,000ダルトンの平均分子量を持つアルドリッチ(Aldrich）社により市販されているポリビニルピロリドンK90
【００７９】
これら溶液をチューブ押出ダイを用いて押出す。尚、この押出ダイの寸法は、1200／860／520μmであり、内部流体は窒素であった。周囲空気（20℃）で冷却した後、得られた熱可逆ゲルを水洗いし、60℃の水で２倍に希釈する。得られた膜をグリセロール／水混合物（60／40質量）に浸漬することにより、グリセロールで処理する。
【００８０】
溶液(2a)から得られた膜の全体イオン容量は、膨潤ポリマー１ｇ当たり約−20μ当量であり、溶液(2b)から得られた膜の全体イオン容量は、約−19μ当量／ｇであった。
【００８１】
上記膜を用いて、小型透析器（実施例１に記載されたものと同じ）を製造する。
【００８２】
小型透析器をγ線照射（25／36kGy）によって滅菌する。
【００８３】
実施例１に記載した操作条件に従い、すすぎおよび生物学的試験（接触期の活性化）を実施した。
［表３］は電気特定および生物学的特性に関して得られた結果を示す（接触期の活性化）。
【００８４】
PVPで改質されたドラロンＬおよび未改質ドラロンＬをベースとする膜の電気特性と接触期の活性化レベル
【表３】
実施例３
平らなAN69からなる分離された57個の平行した血液コンパートメントから構成される透析器（ホスパル（Hospal）社製の商品名クリスタル4000）は、血液と接触可能な1.53m２の表面積を有する。この透析器を下記の段階にかける：
【００８６】
１）血液コンパートメントにおいて、２リットルの生理食塩水の流量200ml／分（限外濾過流量：22ml／分）での循環；
２）血液コンパートメントにおいて、蒸留水中の濃度が40mg／ｌ、平均分子量が750, 000ダルトン以上の500mlの溶液PEIの流量200ml／分（限外濾過流量：22ml／分）での循環；
３）血液コンパートメントにおいて、２リットルの生理食塩水の流量200ml／分（限外濾過流量：22ml／分）での循環によるすすぎ；
４）血液コンパートメントにおいて、１リットルのグリセロール／水溶液（60／40質量）の流量200ml／分（限外濾過流量：22ml／分）での循環によるグリセロールでの再処理。
【００８７】
前述の条件に従い、電位"Ｅ"の測定値からゼータ電位"Ｚ"を算出する。
【００８８】
次に、空気でパージした後、γ線照射（25〜36kGy）により透析器を滅菌する。
【００８９】
貯蔵後、流量200ml／分でNaCl溶液（0.15 M）の循環によって10分間すすぎを行った後、実施例１に記載した方法に従い、希釈血漿と接触した際のカリクレインの生成能力に関して、透析器を試験した。ただし、今回は、透析器の内部コンパートメント中の生物学的液体の流量は100ml／分とした。
【００９０】
AN69透析器およびPEIで改質したAN69透析器のゼータ電位"Ｚ"と接触期の活性化レベル
【表４】
実施例４
60／40質量比のグリセロール／水混合物中５ｇ／kgの濃度で、平均分子量が750,000ダルトン以上のPEIを噴霧することにより、平らなAN69膜（厚さ20μm）を処理した。付着した量は、膜１m２当たり約９mgであった。
【００９２】
この膜を用いて、処理された面が血液と接触する面となるように、平らなAN69膜で分離された39個の平行なコンパートメントを含む透析器を組み立てた。血液と接触する膜の表面積は、約1.04m２であった。
【００９３】
前述の条件に従い、電位"Ｅ"の測定値からゼータ電位"Ｚ"を算出する。このような透析器の流動電位は、＋10μV／mmHgに等しかったのに対し、PEIを用いない同じタイプの透析器のそれは、−47μV／mmHgに等しかった。
【００９４】
次に、γ線照射による滅菌（36kGy）後、実施例１に記載した方法に従い、希釈血漿と接触した際のカリクレインの生成能力に関して、透析器を試験した。ただし、今回は、透析器の内部コンパートメント中の生物学的流体の流量は100ml／分とした。
【００９５】
AN69透析器およびPEIで改質したAN69透析器のゼータ電位"Ｚ"と接触期の活性化レベル
【表５】
実施例５
約8500個の中空AN69線維から成る透析器を組み立てた。血液または血漿と接触させる膜の表面積は約1.34m２である。
【００９７】
５ｇ／kgのPEI（平均分子用が750,000ダルトン以上）を含む溶液200mlを60/40質量比のグリセロール／水混合物中で作成する。開放回路における透析器の内部コンパートメント内で、流量200ml／分で、上記溶液を循環させる。血液コンパートメント、すなわち、内部コンパートメントは、線維の内部と、進入チューブを備えた二つのキャップによって画定される。これらキャップは、透析器ケースの両端に取り付けられている。前述の条件に従い、電位"Ｅ"の測定値からゼータ電位"Ｚ"を算出する。この透析器の流動電位は、＋2.7μV／mmHgに等しかった（PEIを用いない同じタイプの透析器のそれは、−22μV／mmHgであった）。
【００９８】
次に、γ線照射による滅菌（36kGy）後、実施例１に記載した方法に従い、希釈血漿と接触した際のカリクレインの生成能力に関して、透析器を試験した。
【００９９】
200ml／分で、NaCl溶液（0.15 M）の循環によりすすぎを行った後、透析器に対し、実施例１に記載した生物学的試験を行った。ただし、今回は、透析器の内部コンパートメント中の生物学的流体の流量は100ml／分とした。
【０１００】
［表６］は実施した各種試験の結果と、達成された接触期の活性化レベルを示すものである。
【０１０１】
【表６】
PEIを用いないAN69の中空線維の全体イオン容量は、膨潤ポリマー１ｇ当たり174μ当量／ｇであったのに対し、PEIで改質したAN69での中空線維のそれは、膨潤ポリマー１ｇ当たり−163μ当量／ｇであった。
Claims (27)
- 負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした平らまたは中空線維の束の形をした半透膜を備えた、体外循環によって血液または血漿を処理する医療装置の製造方法において、
接触期の活性化を防止するために、下記１）〜８）の段階：
１） （ a) 負電荷を帯びた少なくとも一種のポリアクリロニトリルと、(b)少なくとも一種の中性ポリマーと、(c) 上記ポリアクリロニトリルおよび上記中性ポリマー用の少なくとも一種の溶剤と、(d)必要に応じて用いられる上記ポリアクリロニトリル用の少なくとも一つの非溶剤とを含む溶液を作り、
２） この溶液を押出して中空線維または平らな膜を形成し、
３） 中空線維を製造する場合には押出しと同時に、また、平らな膜を形成する場合には押出後に、押出物の一部または全体を上記の中性ポリマーに対して化学的に不活性な液体またはガス流体と接触させて相転移法によって凝固させ、
４） 得られた平らな膜または中空線維を洗浄し、
５） 平らな膜から半透膜を製造するか、中空線維から中空線維束を形成し、
６） 平らな膜または中空線維束をケースに取り付け、ケースにキャップを装着し、
７） 得られた医療装置を滅菌する
を含み、さらに、上記中性ポリマーの量を下記(１）〜(３）の条件で調節することを特徴とする方法：
(１） 上記中性ポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は膨潤ポリマー１ｇ当たり− 30 μ当量／ｇ以下であり、
(２） 上記中性ポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は、絶対値で、上記中性ポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量より少なく且つその差が 10 ％以下であり、
(３） 上記中性ポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜は、滅菌前に下記ａ）とｂ）の２つの電気特性のいずれかを満たす：
ａ） 上記中性ポリマーを含む半透膜の界面動電指数“Ｉ”が 0.8 以下である（ここで、“Ｉ”はLog10（｜Ｚ｜／Ｒ）であり、“Ｒ”はオーム・センチメートルで表される膜の電気抵抗率を表し、“Ｚ”は血液または血漿と接触する膜表面のマイクロボルトで表されるゼータ電位の絶対値を表す）
ｂ） 上記ゼータ電位“Ｚ”は正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まない）である。 - 得られた平らな膜または中空線維を洗浄する上記４）段階の後に、平らな膜または中空線維をグリセロールで処理する段階をさらに含む請求項１に記載の方法。
- 負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする平らな膜または中空線維束状の半透膜を備えた体外循環によって血液または血漿を処理する医療装置の製造方法において、
接触期の活性化を防止するために、下記段階（ａ）〜（ｆ）：
(a) 陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルの溶液から平らな膜または中空線維を製造し、必要に応じてグリセロールで処理し、
(b) 上記医療装置の各構成要素を組立て、半透膜または中空線維の束をケースに取り付け、ケースにキャップを装着し、
(c) 上記操作と同時あるいはその後に、陽イオンポリマーを溶解させた溶液を製造し、血液と接触する半透膜の表面にこの溶液を接触させ、
(f) 得られた医療装置を滅菌する
を含み、さらに、陽イオンポリマーの量を下記１）〜３）のように調節することを特徴とする方法：
１） 陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は膨潤ポリマー１ｇ当たり−30μ当量／ｇ以下であり、
２） 陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は、絶対値で、陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量より少なく且つその差が 10 ％以下であり、
３） 陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜は滅菌前に下記ａ）とｂ）の２つの電気特性のいずれかを満たす：
ａ） 陽イオンポリマーを含む半透膜の界面動電指数“Ｉ”が0.8以下である（ここで、“Ｉ”はLog10（｜Ｚ｜／Ｒ）であり、“Ｒ”はオーム・センチメートルで表される膜の電気抵抗率を表し、“Ｚ”は血液または血漿と接触する膜表面のマイクロボルトで表されるゼータ電位の絶対値を表す）、
ｂ） 上記ゼータ電位“Ｚ”が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まない）である。 - 上記(c)の段階で、陽イオンポリマーを溶解させた溶液を製造する前に、半透膜からグリセロールを除去する請求項３に記載の方法。
- 上記の(c)の段階を段階(b)の前または後に行う請求項３または４に記載の方法。
- 上記段階(b)の後に上記段階(c)を実施し、(f)の段階の前に陽イオンポリマーを含む溶液で装置をパージする段階(d)をさらに含む請求項３または４に記載の方法。
- 上記段階(d)の後かつ(f)の段階の前に半透膜を濯ぎ洗いして、結合しなかった陽イオンポリマーの余剰量を除去し、必要な場合には半透膜をグリセロールで再処理する段階(e)をさらに含む請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
- 負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとする平らな膜の半透膜を備えた体外循環によって血液または血漿を処理する医療装置の製造方法において、
接触期の活性化を防止するために、下記（ａ）〜（ｄ）の段階：
(a) 陰電荷を帯びたポリアクリロニトリルの溶液から平らな膜を製造し、必要に応じてグリセロールで処理し、
(b) それと同時またはそれに続いて、必要な場合には半透膜からグリセロールを除去し、陽イオンポリマーまたは中性ポリマーを溶解した溶液を作り、この溶液を血液と接触させる半透膜の表面に噴霧し、
(c) 医療装置の各構成要素を組み立て、半透膜をケースに取り付け、このケースにキャップを装着し、
(e) 得られた医療装置を滅菌する、
を含み、さらに、上記の陽イオンポリマーまたは中性ポリマーの量を下記１）〜３）を満足するように調節することを特徴とする方法：
１） 上記の陽イオンポリマーまたは中性ポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は膨潤ポリマー１ｇ当たり−30μ当量／ｇ以下であり、
２） 上記の陽イオンポリマーまたは中性ポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は、絶対値で、陽イオンまたは中性ポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量より少なく且つその差が 10 ％以下であり、
３） 上記の陽イオンポリマーまたは中性ポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜が滅菌前に下記ａ）とｂ）の２つの電気特性のいずれかを満たす：
ａ） 陽イオンポリマーまたは中性ポリマーを含む半透膜の界面動電指数“Ｉ”が0.8以下である（ここで“Ｉ”はLog10（｜Ｚ｜／Ｒ）であり、“Ｒ”はオーム・センチメートルで表される膜の電気抵抗率を表し、“Ｚ”は血液または血漿と接触する膜表面のマイクロボルトで表されるゼータ電位の絶対値を表す）、
ｂ） 上記ゼータ電位“Ｚ”が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まない）である。 - 上記の(c)段階の後かつ(e)の段階の前に、半透膜をすすいで結合しなかった陽イオンポリマーまたは中性ポリマーの余剰量を除去し、半透膜をグリセロールで再処理する段階(d)をさらに有する請求項８に記載の方法。
- 接触時の活性化が防止された、滅菌済で直ちに使用可能な負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした平らな膜または中空線維束の半透膜を含む体外循環によって血液または血漿を処理する医療装置において、
半透膜の形成前または後で且つ滅菌前に、少なくとも一つの中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを半透膜中に組込み、これら中性ポリマーまたは陽イオンポリマーの量を下記のように調節することを特徴とする医療装置：
１） 上記の中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は膨潤ポリマー１ｇ当たり−30μ当量／ｇ以下であり、
２） 上記の中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量は、絶対値で、が中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量より少なく且つその差が 10 ％以下であり、
３） 上記の中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜が滅菌前に以下のａ）とｂ）の電気特性のいずれかを満たす：
ａ） 上記の中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む膜の界面動電指数“Ｉ”が0.8以下である（ここで“Ｉ”は Log 10 （｜Ｚ｜／Ｒ）であり、“Ｒ”はオーム・センチメートルで表される膜の電気抵抗率を表し、“Ｚ”は血液または血漿と接触する膜表面のマイクロボルトで表されるゼータ電位の絶対値を表す）
ｂ） ゼータ電位が正で且つ０〜＋15mV（上下限は含まない）の範囲である。 - 上記の中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の界面動電指数“Ｉ”が0.7以下である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 上記の中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の界面動電指数“Ｉ”が0.6以下である請求項１１に記載の方法。
- ゼータ電位“Ｚ”が正で且つ＋１mV以上で且つ＋15mV以下である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- ゼータ電位“Ｚ”が正で且つ＋６mV以上で且つ＋15mV以下である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 上記の中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量が膨潤ポリマー１ｇ当たり−50μ当量／ｇ以下である１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 上記の中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含む、負電荷を帯びたポリアクリロニトリルをベースとした半透膜の全体イオン容量が中性ポリマーまたは陽イオンポリマーを含まない同じ半透膜の全体イオン容量に対して絶対値で１％以上減少しない請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 上記ポリマーが中性ポリマーで、平均分子量が40,000ダルトン以上である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 中性ポリマーの平均分子量が100,000ダルトン以上である請求項１７に記載の方法。
- 中性ポリマーがポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールである請求項１７または１８に記載の方法。
- 上記ポリマーが陽イオンポリマーで、平均分子量が25,000ダルトン以上である請求項２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
- 陽イオンポリマーの平均分子量が100,000ダルトン以上である請求項２０に記載の方法。
- 陽イオンポリマーがポリアミン、好ましくは、ポリエチレンイミンから選択される請求項２０に記載の方法。
- 陽イオンポリマーがジメチルアミノエチルデキストランから選択される請求項２０に記載の方法。
- 半透膜を構成するポリアクリロニトリルが、アクリロニトリルと、アクリロニトリルと共重合可能な不飽和オレフィンを含む少なくとも一つの別のモノマーから得られた単位を含む少なくとも一種の陰イオンモノマーまたは陰イオン化可能なモノマーとから成るコポリマーである請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
- ポリアクリロニトリルがアクリロニトリルと、スルホネート、カルボキシル、ホスフェート、ホスホネートおよびサルフェート基を有する不飽和オレフィンの陰イオンコモノマーまたは陰イオン化可能なコモノマーとから成るコポリマーである請求項２４に記載の方法。
- 上記コモノマーがメタリルスルホネートナトリウムである請求項２５に記載の方法。
- 半透膜を構成するポリアクリロニトリルがアクリロニトリルと、アクリロニトリルと共重合可能な不飽和オレフィンを含む少なくとも一つの別のモノマーから得られた単位を含む少なくとも一つの非イオンモノマーまたは非イオン化可能モノマーとから成るコポリマーである請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
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