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Eine
Nierendialyse umfasst die Diffusion von Wasser und Abfallprodukten
(z.B. Harnstoff, überschüssige Salze,
Toxine, Verunreinigungen usw.) aus dem Blut eines Patienten, durch
eine semipermeable Membran und in eine Dialyselösung. Meistens nimmt eine Dialyse
eine von zwei Formen an: Eine Hämodialyse
bezieht das Inkontaktbringen eines Teils des Blutes des Patienten
mit einer synthetischen semipermeablen Membran ein, worin Wasser
und Abfallprodukte aus dem Blut durch die Membran und in eine Dialyselösung diffundieren.
Das "gereinigte" Blut wird dann in
den Patienten zurückgeleitet.
Eine Peritonealdialyse betrifft die Infusion einer Dialyselösung in
das Peritoneum des Patienten. Das Peritoneum umfasst eine Höhle, welche
von Blutgefäßen und
Kapillarbetten umgeben ist, welche ermöglichen, dass sie als eine
natürliche
semipermeable Membran wirkt. Wasser und Abfallprodukte diffundieren
aus dem Blut durch das Peritoneum und in die Dialyselösung, welche
anschließend
aus dem Patienten entfernt wird.
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Dialyselösungen sind
normalerweise wässrige
Lösungen,
welche Elektrolyte, Bicarbonatpuffer und ein osmotisches Mittel
enthalten, d.h. einem Bestandteil, welcher zur Erzeugung eines osmotischen Gradienten
zwischen dem Blut eines Patienten und der Dialyselösung verwendet
wird. Die am häufigsten verwendeten
osmotischen Mittel umfassen ein kohlehydrathaltiges osmotisches
Mittel wie etwa Glucose und Dextrose.
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Mit
der Peritonealdialyse sind mehrere Probleme verbunden. Ein Problem
ist das hohe Volumen an Flüssigkeit,
welches zur Durchführung
der Behandlung erforderlich ist. Normalerweise haben Patienten die
Versorgung an Dialysatlösung
für einen Monat
vorrätig.
Dies erfordert einen großen
Lagerraum und die Bewegung von großen Mengen an Flüssigkeit
aus dem Lagerort zum Behandlungsort. Außerdem besteht ein beachtliches
Infektionrisiko. Diese Verfahren können zuhause durch den Patienten
oder einen Helfer des Patienten durchgeführt werden, welche nicht notwendigerweise
gut in sterilen Arbeitstechniken trainiert sind. Als Ergebnis taucht
häufig
aufgrund der Verfahren ein Einbringen von Bakterien auf, was eine
Infektion verursacht.
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Mit
der Verwendung von kohlenhydrathaltigen osmotischen Mitteln sind
mehrere Probleme verbunden. Beispielsweise wandern Dextrose und
Glucose durch das Peritoneum und in den Blutstrom, was erhöhte Blutspiegel
dieser Bestandteile ergibt. Als eine Konsequenz können nur
relativ niedrige Konzentrationen dieser osmotischen Mittel verwendet
werden, was folglich zur Verwendung von relativ großen Volumina
der Lösungen
und langen Dialysezeiten führt.
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Ein
anderer Nachteil, welcher mit osmotischen Kohlenhydratmitteln verbunden
ist, ergibt sich aus der normalen Praxis der Verwendung von Gammastrahlung,
um die Dialyselösung
zu sterilisieren. Gammastrahlung neigt dazu, die osmotischen Mittel abzubauen,
was Abbauprodukte ergibt, welche den pH der Lösung verringern.
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Im
US-Patent 4,886,789 werden Gemische beschrieben, welche mindestens
15 Gew.-% Glucosepolymere mit einem Polymerisationsgrad größer als
12 aufweisen. Glucosepolymere dieser Art können relativ teuer zu synthetisieren
sein und sind für einen
Abbau anfällig,
wenn sie einer Gammasterilisierung ausgesetzt werden.
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Im
US-Patent 4,339,433 wird eine Vielzahl von Dialyselösungen offenbart,
einschließlich
osmotischer Nichtkohlenhydratmittel. Unglücklicherweise können diese
Mittel für
einen Abbau anfällig
sein, wenn sie einer Gammasterilisation unterzogen werden. Außerdem sind
diese Mittel relativ teuer herzustellen.
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Es
werden kostengünstige
osmotische Nichtkohlenhydratmittel gesucht, welche die Mängel adressieren,
welche mit bekannten osmotischen Mitteln verbunden sind. Außerdem wird
ein Mittel zur Verringerung der schädlichen Auswirkungen gesucht,
welche mit den durch die Strahlung hervorgerufenen Abbauprodukten
verbunden sind.
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Diese
Erfindung betrifft eine Dialyselösung und
ein Verfahren für
deren Verwendung, worin die Lösung
ein osmotisches Mittel enthält,
welches ein wasserlösliches
Polyglykol mit einem Molekulargewicht (Zahlenmittel-Molekulargewicht)
von 500 bis 20 000 Dalton umfasst.
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Die
Auswahl von spezifischen Polyglykolspezies kann zumindest teilweise
auf der Porengröße der semipermeablen
Membran basieren, welche bei der Dialysebehandlung verwendet wird.
Die Porengröße von solchen
Membranen neigt dazu, eher eine Größenverteilung als eine einheitliche
Größe darzustellen.
Trotzdem werden solche Membranen gewöhnlich gekennzeichnet im Hinblick
auf einen "Molekulargewichtsausschluss"-Wert. Materialien
mit einem Molekulargewicht, welches größer ist als der angegebene
Molekulargewichtsausschluss einer Membran werden im Allgemeinen
blockiert oder können
die Membran nicht passieren. Bei den meisten Anwendungen enthalten
die betreffenden Polyglykole Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht
von: 3 000 bis 5 000 zur Verwendung bei der Peritonealdialyse und
von 6 000 bis 10 000 bei der Hämodialyse, unter
Verwendung von gegenwärtig
vertriebenen Ultrafiltrationsmembranen mit einem Molekulargewichtsausschluss
von etwa 5 000. Polyglykole mit geringerem Molekulargewicht, beispielsweise
von 1 000 bis 3 000, können
bei der Hämodialyse
unter Verwendung von semipermeablen Membranen mit sehr kleinen Molekulargewichtsausschlüssen (z.B. 500
bis 1 000) verwendet werden.
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Die
betreffenden osmotischen Mittel sind im Wesentlichen nicht durch
das Peritoneum und durch die normalerweise bei einer Hämodialyse
verwendeten semipermeablen Membranen durchlässig. Infolgedessen können relativ
hohe Konzentrationen des betreffenden osmotischen Mittels sicher
verwendet werden, was eine wesentliche Verringerung des Gesamtvolumens
der erforderlichen Dialyselösung
und der für
eine Dialysebehandlung erforderlichen Zeit ergibt. Außerdem werden
viele Polyglykole, welche für
die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, in einem
großen
kommerziellen Maßstab hergestellt
und sind relativ kostengünstig.
Polyethylenglykol in pharmazeutischer Qualität ist beispielsweise mit einem
Bereich von geeigneten Molekulargewichten erhältlich.
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Spezies
der betreffenden Polyglykole sind für ihre Biokompatibilität und Sicherheit
bei medizinischen Verwendungen gut bekannt, z.B. bei ophthalmischen
Lösungen,
Wundverbänden,
Arzneimittelzuführung,
Mukoadhäsiven
usw. Außerdem
ist Polyethylenglykol (z.B. Polyethylenoxid) bei postoperativen
Verfahren verwendet worden zur Prävention einer Adhäsionsbildung,
einer Entzündungsreaktion und
einer Collagenablagerung im Peritoneum. Siehe beispielsweise Nagelschmidt,
Manfred; Minor, Thomas; Saad, Stefan, "Polyethylene Glycol 4000 Attenuates
Adhesion Formation in Rats by Suppression of Peritoneal Inflammation
and Collagen Incorporation" Am.
J. Surg. (1998), 176(1), 76–80.
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Es
ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, Radikalfänger für freie Radikale in die Dialyselösung einzubringen.
Auf diese Art kann die Sterilisation der Lösung unter Verwendung von Gammastrahlung
mit einem minimalen Schaden für
die Bestandteile der Lösung
durchgeführt
werden, während
ein physiologischer pH beibehalten wird. Ein Beispiel für einen solchen
Radikalfänger
ist humanes Serumalbumin. Die betreffenden Radikalfänger können unabhängig von
den hierin offenbarten osmotischen Mitteln verwendet werden.
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In
mehreren Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung ist es ein weiteres Ziel, ein Polyglykolmaterial
mit funktionellen Gruppen einzubringen, welche Verbindungen mit
Abfallprodukten (z.B. Harnstoff) bilden können, welche während der
Dialyse aus dem Blut entfernt werden.
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Es
ist noch ein anderes Ziel dieser Erfindung, einen Filter zu verwenden,
wenn die Lösung
in die Peritonealhöhle
eingebracht wird, um die Infektionsmöglichkeit zu verringern. Es
sind Filter mit einer Porengröße von 0,2 μm bekannt,
um den Durchtritt von Bakterien zu sperren.
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Die
Dialyselösung
der vorliegenden Erfindung umfasst eine physiologisch akzeptable
wässrige
Lösung,
welche ein wasserlösliches
Polyglykol enthält.
Die Lösung
besitzt einen physiologisch akzeptablen pH und enthält bevorzugt
physiologisch akzeptable Salze, Puffer und andere Bestandteile, wie
im Fachgebiet wohlbekannt ist. Beispielsweise werden im US-Patent
4,308,255 von Raj et al. Dialyselösungen beschrieben, welche
physiologisch akzeptable Mengen an Natrium, Chlorid, Kalium Bicarbonat,
Calcium und Magnesium enthalten.
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Das
Molekulargewicht des betreffenden Polyglykols muss ausreichend hoch
sein, um zu verhindern, dass wesentliche Mengen des Polyglykols während der
Dialysebehandlung die semipermeable Membran durchdringen. Aber das
Molekulargewicht muss niedrig genug sein, so dass vernünftige Mengen
des Polyglykols eine ausreichende osmotische Antriebskraft bereitstellen,
dass Wasser und Abfallprodukte eine semipermeable Membran durchdringen
und in die Dialyselösung
gelangen. Trotz der Abhängigkeit
von der speziellen Zusammensetzung und Struktur (z.B. linear, verzweigt
usw.) liegt das bevorzugte Molekulargewicht für die betreffenden Polyglykole
im Bereich von 500 bis 20 000, zumindest teilweise in Abhängigkeit
vom Molekulargewichtsausschluss der Membran, welche für die Dialyse
verwendet wird. Bei den meisten Anwendungen sind Molekulargewichte
von etwa 3 000 bis 5 000 besonders bevorzugt. Es sollte sich verstehen, dass
Polyglykole mit höherem
Molekulargewicht in Kombination mit denjenigen verwendet werden
können,
welche in die angegebenen Bereiche fallen.
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Für die Zwecke
dieser Erfindung soll der Begriff "Polyglykole" wasserlösliche Polymere enthalten,
einschließlich
Struktureinheiten, welche durch -(CH2CH2O)- dargestellt
werden. Beispiele für
solche Polyglykole umfassen Polyethylenglykol, auch als Polyetherglykol
oder Polyoxyethylen bekannt. Bevorzugte enthaltene Spezies können dadurch
beschrieben werden, dass sie die folgenden Struktureinheiten aufweisen:
-(CH2CH2O)n-, wobei n eine ganze Zahl ist, welche ein
Molekulargewicht in dem oben beschriebenen Bereich ergibt. Neben
linearen Polymeren können
die betreffenden Polyglykole weiterhin verzweigte Polymere enthalten,
einschließlich
mehrfacher Verzweigungen von Struktureinheiten, welche durch -(CH2CH2O)- dargestellt
werden. Solche Polymere können
hergestellt werden durch Polymerisierung, Pfropfung oder durch eine
andere Reaktion von einzelnen Ethylenoxidgruppen oder Polymeren
oder Präpolymeren
davon mit mehrwertigen Alkoholen (z.B. Glycerol, Kohlehydraten und
dgl.), Polyhydroxyaldehyden, Polyhydroxyketonen usw., wie beispielsweise
durch eine Kondensationsreaktion über eine hängende Hydroxylgruppe von Glycerol,
Ribose usw. Als ein weiteres Beispiel können andere Verbindungen, welche
in die betreffende Definition von Polyglykolen fallen, gebildet
werden durch die Verwendung von Polymeren, basierend auf dem Monomer
Epichlorhydrin, worin die organischen Chloridgruppen des betreffenden
Polymers mit Aminen unter Bildung von quaternären Amingruppen derivatisiert
sind. Im Licht der weiteren Beschreibung werden Fachleute im Umfang
der vorliegenden Erfindung leicht alternative Routen zur Herstellung
von annehmbaren Polyglykolen erkennen. Im Vergleich mit linearen
Polymeren wie etwa Polyethylenglykol können relativ kleine Molekulargewichte
von solchen verzweigten Polymeren verwendet werden, in Abhängigkeit
von der spezifischen Konfiguration des Polymers und der Porengröße der semipermeablen
Membran, welche damit verwendet wird. Das bedeutet, dass verzweigte
Polymere eine angefügte
sterische Behinderung aufweisen können, so dass relativ kleinere
Molekülgewichtspezies
nicht durch die Poren der semipermeablen Membran gelangen, welche
während
der Dialyse verwendet wird.
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Die
betreffenden Polyglykole können
terminate Hydroxyl-, Aldehyde, Carbonsäuregruppen und/oder andere
funktionelle Gruppen enthalten, welche eine Verbindung mit Abfallprodukten
aus dem Blut (z.B. Harnstoff) bilden können. Es werden NF-Qualitäten („National
Formulary Grade")
dieser Materialien bevorzugt.
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Die
betreffenden Polyglykole können
in Kombination mit anderen bekannten osmotischen Mitteln, Glucose,
Dextrose und anderen kohlenhydrathaltigen osmotischen Mitteln verwendet
werden. Außerdem
können
die betreffenden Polyglykole verwendet werden in Kombination mit
den osmotischen Mitteln, welche in den US-Patenten 5,869,444; 4,761,237; 4,976,683;
4,604,379; 4,959,175; 4,339,433; und 4,886,789 beschrieben werden.
Die betreffenden Polyglykole enthalten jedoch bevorzugt keine "oberflächenaktiven
Stoffe", (z.B. Polysorbat),
d.h. sie enthalten keine wesentlichen hydrophilen Anteile, welche eine
Wasserunlöslichkeit
ergeben.
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Peritonealdialyselösungen der
vorliegenden Erfindung enthalten normalerweise von 0,05 Mol bis 1,0
Mol des Polyglykols pro Behandlungszyklus. In dem Fall, in dem 1
oder 2 l Dialysat für
einen Zyklus einer Peritonealdialyse verwendet werden, werden normalerweise
100 bis 10 000 g Polyglykol pro Liter Lösung verwendet, in Abhängigkeit
von der spezifischen Anwendung, dem Vorliegen von anderen osmotischen
Mitteln und dem Molekulargewicht des Polyglykols. Insbesondere wird
in einem Dialysezyklus von 0,1 bis 0,5 Mol Polyglykol verwendet,
wobei die Dialyselösung
etwa 300 g Polyglykol pro Liter Lösung enthält.
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Die
Hämodialyselösungen der
vorliegenden Erfindung enthalten normalerweise von 0,001 Mol bis 1,0
Mol Polyglykol pro Liter Lösung,
in Abhängigkeit von
der speziellen Anwendung, dem Vorliegen von anderen osmotischen
Mitteln, dem Molekulargewicht des Polyglykols und dem gewünschten
mechanischen Druck. Insbesondere werden 0,005 Mol bis 0,1 Mol Polyglykol
pro Liter Lösung
verwendet.
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Die
betreffende Dialyselösung
enthält
bevorzugt einen Radikalfänger,
um Komplikationen zu verringern, welche durch die Produktion von
Abbauprodukten durch eine Gammasterilisierung verursacht werden.
Beispiele für
bevorzugte Radikalfänger
umfassen: Salicylsäure,
Fe(II)-Phenantholin, Dihydroxybenzoesäure (Gentisinsäure), humanes
Serumalbumin, Glutathion und Cystein. Andere Beispiele umfassen:
Ascorbinsäure,
Benzylalkohol, BHT, Zitronensäure,
Glycerol, Cysteamin, Sulfarlem, Tryptophan und Iodacetamid. Es ist
verständlich,
dass die Verwendung von solchen Radikalfängern unabhängig ist vom speziellen osmotischen
Mittel und mit traditionellen Dialyselösungen, Dialyselösungen des Standes
der Technik oder nicht polyglykolhaltigen Dialyselösungen verwendet
werden kann.
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Bei
der Durchführung
einer Dialyse gemäß der vorliegenden
Erfindung wird das Infektionsrisiko minimiert durch Einschluss eines
Inline-Filters, wenn die vorliegende Lösung in die Peritonealhöhle eingebracht
wird. Filter, welche Materialien größer als 0,2 μm sperren,
sind zur Vermeidung des Durchtritts von Bakterien gut bekannt.
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Die
betreffenden Polyglykole sind weniger anfällig für die Bildung von schädlichen
Abbauprodukten als konventionelle Glucoselösungen, wenn sie Sterilisationsbedingungen
ausgesetzt werden. Zur Veranschaulichung wurden unter Verwendung von
unterschiedlichen osmotischen Mitteln vergleichbare Dialyselösungen hergestellt:
Glucose und Polyethylenglykol 3350 (ungefähres Molekulargewicht). Die
Lösungen
wurden normalen Sterilisationsbedingungen unterzogen, d.h. Autoklav
und Gammastrahlung (mit Kobalt 60). Nach der Sterilisation wurde
der pH von jeder Lösung
gemessen. Der pH der glucosehaltigen Lösungen war signifikant abgefallen,
wohingegen der pH der polyethylenglykolhaltigen Lösungen relativ
stabil geblieben war.
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Spezielle Ausführungsformen
der Erfindung
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Das
folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung und sollte nicht
als Beschränkung
des Umfangs der beigefügten
Ansprüche
aufgefasst werden.
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Beispiel 1:
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Die
folgenden Mengen an Stoffen wurden in 100 ml Wasser gelöst:
Calciumchlorid
0,039 g
Magnesiumchlorid 0,014 g
Natriumchlorid 0,567
g
Natriumlactat 0,392 g
Polyethylenglykol mit Molekulargewicht
3350, 29,14 g (osmotisches Mittel)
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1,5
ml I-131-radioiodiertes Polyetheramin mit einem Molekulargewicht
von 3500 wurde zu 30 ml dieser Lösung
hinzugefügt.
Vier männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewicht
150–175
g) wurden 3 ml der radioaktiven Lösung in die Peritonealhöhle injiziert.
Die Ratten wurden nach 30 min, 18 h, 43 h, 66 h und 146 h anästhesiert.
Es wurde eine Gammakamera verwendet, um ein Bild der Bioverteilung
in den Tieren zu jedem Zeitpunkt zu erhalten. Außerdem wurde die Menge des
in den Tieren verbliebenen radioaktiven Materials bestimmt durch Zählen der
Gammaemmissionen des I-131 unter Verwendung der Gammakamera. Die
Bilder zeigen, dass die Radioaktivität in der Peritonealhöhle verbleibt,
wobei kein Hinweis auf eine systemische Aufnahme vorliegt. Die Anzahl
der Zählungen
im Körper als
Funktion der Zeit stimmt überein
mit einer geringen Absorption bis zu keiner Absorption des Polymers
durch den Körper.