JP3228752B2 - 生体適合性被覆製品 - Google Patents
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Description
などの有害な生理反応を最小にするかまたはなくす必要
のある、血液や生きた細胞に接触することを目的とした
材料に関する。このような生体適合性材料は、体外血液
酸素付加器、血液透析器具などに有用である。
する医療器具の作成において基本的な問題点は、機械的
および構造的性質が優れている材料は生体適合性が劣っ
ていることであり、一方生体適合性が優れた材料は、構
造的性質が劣っていることである。生体適合性自身は多
面的な問題であり、器具の型、それが接触する組織また
は液体、および接触時間の長さなどに依存して異なる面
を有する。血液透析または血液酸素付加を目的とした器
具では、その材料は、チューブを通って容器に入る血
液、熱交換器を通過しておよび膜の上を通る血液と接触
している。そして血液は患者の体内に戻る。従って生体
適合性の主要な要素は、患者に有害となるような反応
(例えば、凝固機構の開始、補体系の開始、および炎症
反応の開始)の開始を防ぐことである。材料が患者の体
内に永久に残ることのないように、材料は血液や他の体
液に溶解してはならない。
サン)は、生体適合性の多くの特性を有するが、ある程
度の確実性を持って生体適合性を予測できるような信頼
できる物理的相関物は存在しない。飯版的に疎水性表面
は、親水性表面より生体適合性が高い。ジスマン(Zism
an)の表面張力[ダブリュー・エー・ジスマン(Zisma
n,W.A.)、(1964)Adv.Chem.Ser.43]は、生体適合性
の可能性の評価のパラメータとして使用されている。最
適の表面張力を有する材料は、しばしば生体適合性であ
り、目立った例外はない。例えば、ポリエチレンやポリ
プロピレンは、最適範囲内に決定的に重要な表面張力を
有するが、生体適合性は予測できない。他の因子も重要
かも知れない。これらの因子の性質を理解しなければ、
生体適合性は予測できない。
質のため、より優れた生体適合性を与えるために種々の
混合および共重合法が開発されている。米国特許第4,87
2,867号は、ポリウレタンを水溶性ポリマーで修飾し、
これをシランタイプのカプリング剤とin Situで架橋さ
せて、架橋し絡み合ったポリシロキサンネットワークを
形成させる方法を開示している。米国特許第4,636,552
号は、ベースポリマーと組合せた時または可塑剤の代わ
りに使用した時、生体適合性を付与するのに有用である
と言われている、ポリラクトン側鎖を有するポリジメチ
ルシロキサンを開示している。米国特許第4,929,510
は、より疎水性のブロックとあまり疎水性でないブロッ
クを有するジブロック共重合体を開示している。マトリ
ックスポリマーを膨潤させる溶媒中のジブロック共重合
体の溶液は、マトリックスポリマーの製品中にジブロッ
クを導入するのに使用される。次に、この製品を水に移
すと、取り込まれたジブロック共重合体を、より疎水性
のブロックがマトリックス内に埋めこまれあまり疎水性
でないブロックは製品の表面に露出されるように、強制
的に配向させられる。ジブロック共重合体の例には、ポ
リ(エチレンオキシド−プロピレンオキシド)、N−ビ
ニル−ピロリドン−ビニル酢酸およびN−ビニル−ピロ
リドン−スチレンがある。米国特許第4,663,413号と4,6
75,361号は、セグメント化されたブロック共重合体、特
にポリシロキサン−ポリカプロラクトン線状ブロック共
重合体を開示している。後者は、ベースポリマー材料
に、その表面の性質を修飾するために取り込まれる。最
初はまとめてベースポリマーに混合されるが、この共重
合体は表面に移動して、目的の表面性質(特に生体適合
性)を与える、非常に薄い(おそらく単層の)フィルム
を形成する。
が、その使用目的は、種々の処方のためのそのままの添
加物、ポリマーマトリックス内で架橋されたベースポリ
マーとの混合物、可塑剤の代替物、またはポリマーマト
リックス内に取り込まれることである。当該分野では、
一部は被覆の製造コストが上がるため、そして一部は均
一な塗布が難しいため、被覆を避けてきた。微孔膜のよ
うないくつかの適用例では、被覆は膜の孔をふさいだり
または性能を低下させたりして、被覆の適用が膜の性質
を改悪することもある。ポリマーフィルムのストックを
延伸させる工程により製造される微孔膜の場合は、全表
面積は、従来法で添加された表面修飾物質の利用できる
表面濃度が無効になるほど、膨張する。酸素付加器や血
液透析ユニットの部品のうちで、膜は患者の血液と接す
る表面積が最も大きいため、微孔膜に生体適合性表面を
与えることは、現在も非常に重要である。血液との接触
面積の大きいもう1つの部品は、体外温度を維持するた
めに使用される、通常金属で作成される熱交換器であ
る。アルミニウム、チタンおよびステンレススチールは
すべて、種々の血液と接触する機器に使用されている。
アルミニウムは血液と反応性であるため、通常はエポキ
シまたはポリウレタンで被覆して有害な反応を防いでい
る。アルミニウムよりは反応性が低いが、ステンレスス
チールやチタンは、血液との接触に対する生体適合性は
また完全ではない。
共重合体をベースポリマーマトリックス内に固定するブ
ロックは、その表面に露出されるため、トリブロック共
重合体は被覆に使用するための候補とはなり得ないであ
ろうと考えられた。しかし本明細書に詳述するように、
ある種のトリブロック共重合体は被覆として適用して、
ポリマー表面に生体適合性与えることができることが見
いだされた。また、同じ共重合体で他のポリマー性製品
および金属性製品の表面を被覆して、これらに優れた生
体適合性を与えることができることが、予想外に発見さ
れた。同じ共重合体はまた、ポリマーで被覆された金属
表面(例えば、エポキシまたはポリウレタンで被覆した
アルミニウム)の生体適合性を改良する。
組成物に比較して、膜や他の製品の生体適合性を改良す
るために被覆されている、膜や他のポリマー性製品を提
供する。本発明はまた、被覆していない金属シートや製
品に比較して、シートや他の製品の生体適合性を改良す
るために被覆されている、金属平板シートや他の金属性
製品も提供する。被覆材料は、2つのポリラクトンセグ
メントが隣接しているかまたはこれらにより末端がキャ
ップされているポリシロキサンセグメントを有するいく
つかのトリブロック共重合体の任意のものである。最適
の生体適合性を提供するために被覆の厚さは最適範囲内
でなければならない。ベースポリマー性組成物またはベ
ース金属は、そこから多孔性膜または他の製品が作成さ
れる任意の材料である。本発明は、体外血液酸素付加器
(ここでO2とCO2が孔を介して分散するが、H2Oは分散し
ない)、および血液透析膜に使用する微孔膜に特に有用
である。このような器具において、膜表面との血液の接
触は最大になり、生体適合性に対するニーズは大きい。
本発明はまた、体外血液処理器具中の金属表面、例えば
サーミスタプローブや熱交換器に有用である。本発明に
おいて生体適合性は、凝固酵素活性の誘導、カリクレイ
ン様活性の誘導、血液や血漿接触させて場合の補体カス
ケード、単核球、体外シャント試験における血小板沈
着、およびインビトロの血小板活性化試験によるI1−1
βの誘導を活性化の傾向の低下により測定される。
せたヒトの全血中のトロンビン−アンチトロンビンIII
(TAT)複合体のグラフである。実線の点線:0.5%SMA−
423溶液に浸漬被覆したセルガード(Celgard)膜(商標
ヘキストセラネーズ(Hoechst Celanese)、シャーロッ
テ(Charlotte)、北カロライナ州);四角:2.5%SMA−
423溶液に浸漬被覆したセルガード(Celgard)膜;三
角:非被覆セルガード(Celgard)膜;三角(逆転):
ポリスチレン板。
る濃度のヘパリンを含有するヒトの全血中のTAT複合体
のグラフである。点線、四角、三角は図1に示す通りで
ある。三角(逆転):PS−252シリコーン(ユナイテッド
・ケミカル・テクノロジー(United Chemical Technolo
gy)、ブリストル(Bristol)、ペンシルバニア州)を
有するセルガード(Celgard)膜:菱形:ポリスチレン
板。
血小板欠乏血漿中のカリクレイン様活性のグラフであ
る。
加ヒト全血中の末端補体複合体(TCC)の指数的増加の
速度を示す棒グラフである。
させた、カルシウムを再添加した、抗凝固剤を加えてあ
ったヒトの全血中のTAT複合体のグラフである。図5A:非
被覆316Lステンレススチール;図5B:0.1%SMA−423溶液
に浸漬被覆した316Lステンレススチール;図5C:0.5%SM
A−423溶液に浸漬被覆した316Lステンレススチール;図
5D:1.0%SMA−423溶液に浸漬被覆した316Lステンレスス
チール;図5E:2.0%SMA−423溶液に浸漬被覆した316Lス
テンレススチール;図5F:PDMS(PS−252)被覆ポリスチ
レン;図5G:ポリスチレン(非被覆)。
ト全血の凝固時間の棒グラフである。
ト全血のTAT産生のラグ時間の棒グラフである。
ト全血のTAT複合体の指数的増加の速度を示す棒グラフ
である。
両側にあるポリシロキサン(S)ブロックを有するトリ
ブロック共重合体である。このようなポリラクトン−ポ
リシロキサン−ポリラクトン共重合体を示すのに、略号
LSLを用いる。適当なトリブロック共重合体は市販され
ており、例えばソラテック・ラボラトリーズ(Thoratec
Laboratories)(カリホルニア州バークレー)は、シ
ロキサンはジメチルシロキサンであり、ラクトンはカプ
ロラクトンである「SAM」と呼ぶ一連のポリマーを提供
している。本発明での使用に適したポリシロキサンブロ
ックの表示分子量(数平均)は、約1000〜約5000の範囲
であり、カプロラクトンブロックの表示分子量は、約10
00〜10,000の範囲である。1000のポリカプロラクトンブ
ロックと1000のポリシロキサンブロックを有するLSLト
リブロック共重合体(SMA−411)は、10,000のポリカプ
ロラクトンブロックと5000のポリシロキサンブロックを
有する共重合体(SMA−10−5−10)と同様に、使用可
能であることが証明されている。分子量の下限は、室温
より高い融点を有する必要があることで、上限は、溶解
度、溶液の粘度および膜の孔を充填する実用的性質によ
り左右される。好適な被覆材料は、表示分子量2000のポ
リカプロラクトンブロックと表示分子量2000または3000
のポリシロキサンブロックを有する、それぞれSAM−422
またはSMA−423である。各ブロックの物理的性質と相対
的サイズを変化させた時の影響は、当該分野で十分理解
されている、例えばラビンガー(Lovinger)ら、(199
3)J.Polymer Sci.パートB(Polymer Physics)31:115
−123を参照。
ースポリマー組成物から作成される。多孔性膜は、医療
器具において種々の用途を有する。孔サイズは用途によ
り変わる。用途としては、透析、限外ろ過、血漿分離、
蛋白精製、血液酸素付加、血液透析、血液濃縮、血液ろ
過器、およびカテーテル鞘がある。ある種の透析膜の孔
サイズは、オングストロームの大きさであり、約5000以
下の分子量の原子や分子のみを通過させる。「微孔」膜
は一般的に、ミクロン大の孔を有し、血液酸素付加に使
用することができる。さらに大きい20μ〜40μの孔は、
血球は通過させるが血栓や他の凝集物は通過させない血
液ろ過装置に使用される。多孔性膜は、当該分野で公知
の種々の方法により、ベースポリマーから作成される。
ベースポリマーと製造方法の選択は、ある程度の目的の
孔のサイズとタイプにより規定される。すべてのこのよ
うな多孔性膜の生体適合性は、本発明の被覆材料や方法
により大幅に増強される。
リカーボネート、フルオロカーボンポリマー、ポリウレ
タン、ポリスルホン、ポリエステル、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリスチレン、ポリ(アクリロニトリル
−ブタジエン−スチレン)、ポリブタジエン、ポリイソ
プレン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重
合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体、ポリ−(4−メチルペンテン)、ポリイソブチレ
ン、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルアセテー
ト、ポリアクリロニトリル、ポリビニルクロリド、ポリ
エチレンテレフタレート、セルロースおよびそのエステ
ルまたは誘導体、前述の物質の共重合体などがある。多
孔性膜は種々の公知の方法で作成され、選択されたベー
スポリマー組成に応じて適宜使用される。例えば、ポリ
プロピレンシートストックを延伸する方法で作成される
微孔膜、例えばセルガード(Celgard)膜(商標ヘキス
トセラネーズ(Hoechst Celanese)、シャーロッテ(Ch
arlotte)、北カロライナ州)は、本発明に好適であ
る。このような膜は一般に、約0.02ミクロンの小さい直
径から約0.2ミクロンの大きな直径を有する楕円形の孔
であり、O2やCO2を通すため、血液酸素付加に適してい
る。
面および製品に関する。本発明で使用し得る典型的な金
属材料には、ステンレススチール、アルミニウム、チタ
ン、ポリマー被覆金属などがある。
の金属表面の大きな欠点は、程度は異なるが、材料が生
体適合性でないことである。驚くべきことに、多孔性膜
を、本明細書に記載のタイプのLSLトリブロック共重合
体で被覆することにより、O2/CO2交換能力または透析能
力を犠牲にすることなく、生体適合性を大幅に改良でき
ることが見いだされた。すなわち、いくつかの予想外の
知見が本発明において組合わされる:LSL共重合体により
安定な被覆が形成されること、被覆は、O2/CO2交換また
はイオンや小分子の通過に必須の膜の孔をブロックしな
いように形成されること、そして被覆の存在により生体
適合性が改良されること。さらに最適の表面濃度の被覆
から最適の生体適合性が得られることが証明された。安
定なLSL被覆が金属表面にも適用できることも予想外の
発見である。被覆の方法は、混合、溶融混合、共溶解、
共重合または他のベース形成方法とは区別すべきであ
る。従って、被覆は、作成後の表面適用方法により適用
されるものである。
品の被覆、溶融などの任意の便利な技術により適用さ
れ、被覆浴などでの浸漬、噴霧、通過などを含むがこれ
らに限定されない。方法のパラメータを変化させること
により、LSL被覆ポリマーの表面濃度を制御することが
できる。例えば、浸漬被覆方法では、浸漬溶液中のLSL
の濃度を変化させることにより制御できる。多量の膜の
被覆により適した連続的通過方法では、表面濃度は、被
覆浴中のLSLの濃度と浴内の膜ストックの移動速度によ
り制御される。膜の被覆では、膜のベースポリマーを溶
解させないような溶媒を選択することが好ましい。SMA
−422とSMA−423の最適な表面濃度は、セルガード(Cel
gard)膜をアセトン中の0.5%(w/v)の共重合体の溶液
に浸漬し、空気乾燥することにより得られている。ある
いは、最適表面濃度は、アセトン中の2%(w/v)の共
重合体の溶液にセルガード(Celgard)シートを100フィ
ート/分の速度で連続的に通過させ、加熱乾燥チャンバ
ーを通過させることにより得られた。
ケトン(MEK)、塩化メチレンとアルコール(例えば、
イソプロピルやエタノール)の混合物、トルエン、アセ
トン、トリクロロエチレン、シクロヘキサノン、および
テトラヒドロフランがあるが、これらに限定されない。
適当な溶媒は、LSL共重合体を溶解することができ、金
属表面を湿らせることができる。一般に約8〜10の溶解
度パラメータを有する溶媒は、LSL共重合体を溶解させ
る。例えば、ケー・エル・ホイ(Hoy,K.L.)(1970)J.
Paint Techinology 42(541):761−818を参照。ポリマ
ーの被覆およびポリマーで被覆された金属のさらなる要
件は、被覆される表面を溶媒がエッチングまたは劣化さ
せないことである。例えば、さらなる適当な被覆溶媒に
は、2塩基性酸エステル(例えば、グルタール酸ヂイソ
ブチル)、グリコールエーテル(例えば、ジプロピレン
グリコールメチルエーテル、プロピレングリコールメチ
ルエーテル(1−メトキシ−2−プロパノール)および
トリプロピレングリコールモノメチルエーテル)、N−
メチルピロリドンなどがある。アルコール中の塩化メチ
レンの混合物を使用する時は、塩化メチレン濃度は好ま
しくは少なくとも10%(v/v)である。SMA−423の最適
な表面濃度は、ステンレススチールディスクをMEK中の
共重合体の1.0%と2.0%(w/w)の溶液に浸漬し、空気
乾燥することにより得られている。
より定量的に評価できる。珪素は、特徴的なX線蛍光バ
ンド(Kα)を有し、その強度は、被覆表面の珪素原子
の濃度の関数である。試料のX線蛍光を内部標準物質と
比較して、強度比を計算することができる(これは、珪
素の相対的表面濃度の尺度であり、従ってLSL表面濃度
の尺度である)。
は膜試料をX線試料カップ(ケミプレックス(Chemple
x)#1930試料カップ)の上で延ばして、スナップリン
グできちんと固定する。被覆金属ディスクまたは被覆し
たポリマー性製品を、直接試料コンパートメントに入れ
る。フィリップスAXS波長散乱性分光器(Philips AXS W
ave Length Dispersive Spectrometer)の試料コンパー
トメントにヘリウムをフラッシュする。分光器にクロム
X線管を取り付ける。他の機械のパラメータは以下の通
りである。
子は、クロムX線管からの放射線により励起されると、
珪素に特徴的な蛍光(Kα)を放出する。この蛍光の強
度は、珪素の表面濃度従ってSMA−423の濃度に正比例す
る。蛍光の強度は、カウント/秒で測定し、機械のパラ
メータの変動を補正する内部機械珪素標準物質に対して
標準化される。これらの解析に使用される内部機械標準
物質は、42,000カウント/秒を有する。この比率は強度
比(Intensity Ratio)として知られており、これも珪
素の表面濃度に正比例する。前述のように、0.5%共重
合体溶液に浸漬被覆した膜は、最適の生体適合性を有し
た。このような膜の試料について測定した強度比は、以
下の通りである: 試料番号 強度比 1 0.1836 2 0.1720 3 0.1699 4 0.1760 5 0.1725 6 0.1789 7 0.1897 8 0.1855 9 0.1793 10(平均±標準偏差) 0.1786±0.0067 これらの試験および同様の試験から、その表面濃度が
0.02〜0.35の範囲のXRF強度比を示す共重合体被覆を有
するポリマー(膜を含む)や金属表面は、使用可能な生
体適合性を有することが決定されている。XRF強度比の
好適な範囲は、0.05〜0.25であり、ここで試験した膜の
最大の生体適合性は、0.16〜0.2の範囲のXRF強度比を有
する膜で観察された。当業者は、ここに記載したXRF法
を用いて、本発明の被覆の最適な生体適合性の表面濃度
を測定することができることは、理解できるであろう。
は修飾しない。例えば、最適に被覆したセルガード(Ce
lgard)膜および比被覆膜を、ASTA−D−726(B)試験
法に従って空気流に対する耐性を試験した。非被覆のセ
ルガード(Celgard)膜の製造業者の企画は、50〜120ガ
ーレイ(Gurley)秒である。非被覆の被験試料の空気耐
性は74ガーレイ(Gurley)秒であり、被覆した材料の耐
性は67ガーレイ(Gurley)秒であった。
被覆したステンレススチールディスクは、最適の生体適
合性を有した。316Lステンレススチールディスクの試料
について測定した強度比は、以下の通りであった: ディスク番号 SMA溶液濃度(w/w) 強度比 14 0.5 0.0785 21 1.0 0.0942 22 2.0 0.1482 23 3.0 0.1767 24 4.0 0.2106 その表面濃度が0.02〜0.35の範囲のXRF強度比を示す共
重合体被覆を有するステンレススチール表面は、使用可
能な生体適合性を与える。ステンレススチール被覆のXR
F強度比の好適な範囲は、0.05〜0.25であり、ここで試
験したステンレススチールディスクの最大の生体適合性
は、0.09〜0.18の範囲のXRF強度比を有するディスクで
観察された。膜被覆については2.5%(w/w)SMA−423を
用いて、そしてステンレススチール熱交換器被覆につい
ては1.0%(w/w)SMA−423を用いて、優れた結果が得ら
れている。
の反応が関与する。患者にとって最も一般的かつ危険な
反応は、血液凝固カスケードの活性化は、補体活性化、
炎症性細胞性反応および血小板活性化である。凝固反応
の活性化は、市販のトロンビン−アンチトロンビンELIS
A試験(ベーリング・ジアグノスチカ社(Behring Diagn
ostica Inc.)、マーブルグ(Marburg)、ドイツ)によ
り、またはカビ・ジアグノスチカ(Kabi Diagnostica)
(メルンダール(Moelndal)、スエーデン)から販売さ
れている発色性基質反応を使用してカリクレイン様活性
(内因性凝固カスケード)を測定することにより、測定
した。補体活性化は、可溶性末端補体複合体(TCC)のE
LISA測定法により測定した[アール・デピッシュ(Depp
isch,R.)ら、(1990)、Kidney International 37:696
−706]。平板シートまたは膜に接触させた単核球によ
るインターロイキン−1β(I1−1β)産生は、アール
・アンド・ディー・システムズ(R & D Systems)(ミ
ネソタ州ミネアポリス)から販売されているELISA試験
により測定した。さらに体外シャントに接触させた試験
表面での血小板粘着と活性化は、走査電子顕微鏡により
観察した。インビトロの血小板活性化も同様に試験し
た。
微孔膜について記載した方法と同じ方法でLSL共重合体
により被覆できることは、認識されるであろう。同様に
種々の金属表面や製品は、ステンレススチールディスク
について記載した方法と同じ方法でLSL共重合体により
被覆できる。LSLの表面濃度は、最適表面被覆が、例示
したポリマー性膜と金属性ディスクの場合と同じ範囲の
強度比の範囲内で、同じ方法を用いてXRFにより評価で
きる。生体適合性試験はまた、ポリプロピレンやポリビ
ニルクロリドのシートやチューブについて行われてい
る。
てた酸素付加器の血液接触表面に有効なLSL共重合体被
覆を行い、これによりあらかじめ被覆した膜またはあら
かじめ被覆した熱交換器を使う必要がなくなることが、
見いだされている。組み立ての後に被覆を行うことによ
り、製造コストは低下し、被覆材料は無駄にならず、被
覆表面への障害の危険が低下する。組み立て後の被覆
は、あらかじめ決定した流速で、特定の濃度のLSL共重
合体の溶液をポンプで、組み立てた酸素付加熱交換器、
または下位部品を組み立てた酸素付加器(例えば、酸素
交換および熱交換成分を別々に)中を通して行われる。
っている溶媒を気体の流れで一度に追い出す再循環シス
テムを用いて、酸素交換器および熱交換器を別別に被覆
するために使用される具体的な方法が記載される。驚く
べきことに、MEK中のSMA溶液は、特に気体側のポートが
塞がれ、共重合体溶液が装置の血液被覆側を通過して流
れる場合、血液側から気体側に酸素付加器膜を通過しな
いことが見いだされた。
で酸素付加器の酸素交換器を被覆するのに使用される。
この装置は、MEKを溶媒/担体として用いてSMA−423で
漏れ試験した酸素付加器の血液側を被覆する。被覆操作
の間、酸素付加器の気体側は完全に塞がれて、MEKが膜
を通過して装置の気体側に流れるのを防ぐことを助け
る。気体側の開口部を防ぐのに、空気始動シリンダーが
使用される。
する。オペレーターが交換器を位置決め巣(locating n
est)に置いた後、機械は、すべての表面への接触を確
実にするのに充分な時間、ポンプでSMA/MEK溶液(2.5%
w/w)をタンクから酸素付加器の血液側を通してタンク
に戻す。酸素付加器の下流の流量スイッチは、規定の流
速(典型的には、約1ガロン/分)が達成されているこ
とを検出する。乾燥ろ過された圧縮空気を、次に溶媒を
フラッシュし乾燥するのに充分な時間(通常、空気の温
度に依存して約10〜30分)被覆した酸素付加器を通過さ
せる。装置を一定重量になるまで乾燥して、溶媒の完全
な除去が決定される。
活性である。酸素付加器を被覆するために、SMA/MEK溶
液を1セットの弁を介して酸素付加器に向ける。次に溶
液はストレーナーと流量スイッチを通過してタンクに戻
る。次に被覆された酸素付加器は、1セットの弁を介し
て酸素付加器に空気を通して、液体/蒸気分離器に導く
ことにより乾燥される。液体を回収し、タンクに戻す。
空気と蒸気を通す。湿った材料は、ステンレススチー
ル、テフロン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン
およびシリコーンよりなる。
3、流速41/分および接触時間1分を用いて行なった。X
線蛍光(XRF)で測定した得られる膜表面のSMAの表面濃
度を、以下の表に示す。
器被覆機械を使用した。装置は、溶媒/担体として1%
(w/w)のMEKを用いて、SMA−423で漏れ試験した平板熱
交換器の血液側を被覆する。
オペレーターが交換器を1つのステーションの位置決め
ピン(locating pins)に置いた後、機械は、完全な接
触を確実にするのに充分な時間(典型的には、15〜30
秒)、ポンプでSMA/MEK溶液をタンクから熱交換器の血
液側を通してタンクに戻す。熱交換器の下流の流量スイ
ッチは、一定の流速(1ガロン/分)が達成されている
ことを検出する。乾燥ろ過された圧縮空気を、次に溶媒
をフラッシュし乾燥するのに充分な時間(典型的には2
〜4分)被覆した熱交換器を通過させる。
である。被覆のために熱交換器ステーションが選択され
る時、SMA/MEK溶液を弁マニフォールドを介して選択し
たステーションに向けられる。次に溶液はストレーナー
と流量スイッチを通過してタンクに戻る。次に被覆され
た熱交換器は、弁マニフォールドを介してステーション
に空気を通して、液体/蒸気分離器に導くことにより乾
燥させる。液体を回収し、タンクに戻す。空気と蒸気を
通す。湿った材料は、ステンレススチール、テフロン、
ポリプロピレン、エチレン−プロピレンおよびシリコー
ンよりなる。
より影響される。特に、生体適合性被覆は、血液に接触
して浸出したり溶解してはならない。SMA−423の0.5%
浸漬被覆で被覆したセルガード(Celgard)膜の試料に
ついて試験を行なった。各試料と対照のXRF強度比は、
ウシ全血で37℃で6.5時間インキュベートする前および
後に測定した。インキュベートの前後で膜強度比に有意
な差はなかった。金属へのSMA被覆も同様の安定性を示
す。
り、表面で安定化できることが、全く予想外に発見され
た。例えば、製品がSMA423で溶媒被覆され、次にSMA423
の別の溶媒に接触すると、SAM423被覆は表面から完全に
溶解される。しかしもし被覆物を電離放射線(例えば、
X線、γ線または電子ビーム)に暴露させ、次にSMA423
の溶媒と接触させると、SMA423のほんの一部のみが表面
から溶解される。表面から溶解されない残りのSMA423
は、表面に強く付着しているようである。従って被覆が
除去される傾向が低下するために、被覆物と電離放射線
に接触することによりLSL被覆物の生物学的安全性が高
まる。線量範囲0.25〜13.0MradのX線は、血液接触表面
上の被覆を安定化させる。12MradのX線線量は、SMA−4
23の少なくとも50%をエタノール洗浄に対して耐性にす
る(例7)。
た凝固活性化に対するLSL被覆微孔膜の不活性。セリン
プロテアーゼであるトロンビンは、止血における中心的
な生体調節性酵素[ジェイ・ダブリュー・フェントン
(Fenton,J.W.)、(1986)Ann.N.Y.Acd.Sci.485:5〜1
5]。トロンビン生成の評価は、血栓または止血の程度
を評価するのに必須である。血液において、トロンビン
活性は、トロンビンと安定で触媒活性のない複合体を作
成するセリンプロテアーゼインヒビターであるアンチト
ロンビンIIIにより主に制御される。血液中のトロンビ
ン−アンチトロンビンIII(TAT)複合体のレベルは、ト
ロンビンの生成を反映するため、TAT濃度は体外循環の
凝固活性の感受性の高いパラメータであると示唆されて
いる[ケー・デグチ(Deguchi,K)ら(1991)Am.J.Hema
tology 38:86−89]。0.5%SMA−423(XRFによる最適表
面濃度)で浸漬被覆したセルガード(Celgard)膜を、
非被覆セルガード(Celgard)膜、2.5SMA−423被覆セル
ガード(Celgard)膜(XRFにより、表面濃度は高すぎ
る)およびポリスチレン膜と比較した。ヘパリン化ヒト
全血を、45分間試験膜に接触させた。間隔を置いて試料
を採取し、市販のELISA試験(ベーリング(Behring))
により製造業者の指示に従いTATを測定した。結果を図
1に示す。被覆膜は、ポリスチレン陽性対照または非被
覆セルガード(Celgard)膜より、有意に低いTATを示し
た。別の実験において、異なるヘパリンレベル(3.0、
1.0または0.3U/ml)の血液試料を、非充填シリコーン
(PS−252)で被覆したセルガード(Celgard)膜以外
に、前述の種々の試験膜に30分間接触させた後、TAT活
性化について試験した。結果を図2に示す。0.5%SMA−
423浸漬被覆膜は、他の試験膜(2.5%SMA−423被覆膜を
含む)より顕著に優れていた。
端補体複合体(TCC)活性(補体活性化)およびインタ
ーロイキン−1β(I1−1β)(単核球活性化)により
測定した、LSL被覆微孔膜の生体適合性.接触相活性化
を測定するために、我々は発色性基質測定法を用いて、
血漿中のカリクレイン様活性の生成を追跡した。XII a
因子と異なり、ほとんどすべてのカレクレインは、活性
化により表面から液相中に放出される。発色性基質は市
販されており、試験法は充分確立されている[アール・
ロッテンバーグ(Lottenberg,R.)ら、(1981)Meth.En
zymol.80:341−361;エム・ジェイ・ガリモア(Gallimor
e,M.J.)(1982)Thromb.Res.25:293−298]。補体活性
化を測定するために、TCCを測定し、これを心肺バイパ
ス中のC5〜C6活性化の最適の指数と見なした[ブイ・ビ
デム(Videm,V.)ら(1992)Ann.,Thorac.Surg.54:725
−731]。結果を確認するために、既知の強いまたは弱
い補体活性化能を有する他の生体材料を、試験に含め
た。単核球細胞(単球、リンパ球)は生体適合性材料に
接触すると、I1−1βを分泌することが証明されてい
る。従ってI1−1βは生体適合性の別の良好な指数であ
る[エム・エー・カルドナ(Cardona,M.A.)ら(1992)
Biomed.Mater.Res.26:851−859]。この試験では、キュ
プロファン(Cuprophan)およびAN69透析膜(2つの親
水性表面)、および未処理およびSMA被覆セルガード(C
elgard)ポリスチレン膜の両方(疎水性表面)を含む、
異なる材料についてI1−1β産生を測定した。I1−1β
産生の強力なインデューサーであるリポ多頭(LPS)
を、陽性対照として使用した(データは示していな
い)。3人のドナーからの血液をこの試験に使用した。
異なるドナーからの単核球は、異なる表面と異なって反
応し、結果がドナー間で大きく変動することに注意すべ
きである。しかし被覆セルガード(Celgard)膜および
非被覆セルガード(Celgard)膜試料では、放出されるI
1−1βに差はない(表1)。これに比較して、セルガ
ード(Celgard)およびSMA−被覆セルガード(Celgar
d)は、より親水性のキュプロファン(Cuprophan)やAN
69材料より有意に低いI1−1β産生を誘導する。例1に
示すように、ヒト全血を、前述の膜に異なる時間接触さ
せた。酵素加水分解によりp−ニトロアニリン(これは
405nmの吸光度変化により測定される)を産生する、発
色基質S−2302(カビ(Kabi))を用いて、カリクレイ
ン様活性を測定した。可溶性TCCは、デピッシュ(Deppi
sch)(1990)が記載したELISA測定法により測定した。
I1−1βHA,アール・アンド・ディー・システムズ(R
& D Systems)から販売されているELISA測定法により
測定した。結果を表1に示す。
(Celgard)膜は、非被覆または被覆しすぎた膜より優
れていることを明らかにした。3つはすべてポリスチレ
ンより優れていた。
覆されているかまたは被覆されていないかに拘わらず、
弱い補体活性化物質であることを示す。補体活性化の程
度は、弱い補体活性化物質であることが公知の、市販の
ポリアクロロニトリル透析膜AN69に匹敵した。もう1つ
の市販の透析膜であるキュプロファン(Cuprophan)
は、他の報告に一致して、最も高い補体活性化を示し
た。
用いて、血小板粘着と活性化を試験した。同様の研究
は、エム・ディー・レラー(Lelah,M.D.)ら(1984)J.
Biomed.Mater.Res.18:475−496、およびダブリュー・ジ
ング(Zingg,W.)ら(1986)Life Support Syst.4:221
−229により報告されている。SMA−処理ポリプロピレン
チューブを、非被覆チューブおよび非被覆ポリビニルク
ロリドチューブと比較した。イヌを全身的にヘパリン処
理して、体外循環条件を模倣させた。シャントを30分お
よび3時間間隔で取り除いた。対照および被覆チューブ
の試料を、生理食塩水中2%グルタールアルデヒドで固
定し、JEOLJSM−6400装置を用いて走査電子顕微鏡で観
察した。血小板沈着には2つの異なるパターンがあっ
た。30分の接触後の対照表面には、血小板が均一に分布
し、球形または樹枝状であり、単一層の表面に結合して
いたあ。3時間眼に、対照のチューブに2つの層が見ら
れた。最初に沈着した血小板は、最も活性化されたホッ
トケーキ型に進展し、ほとんど樹枝状の第2の層の新鮮
な血小板により覆われた。これに対して、SMA被覆表面
では、1つの血小板層のみが見られ、活性化はあまり進
行しておらず、樹枝状の形のみを示した。SMA被覆表面
では対照表面より、血小板密度は絶えず低かった。ヘパ
リン処理しなかったイヌでは、結果なさらに劇的であ
り、対照の被覆していないチューブは、フィブリン血栓
で詰まり、赤血球中に捕捉された。
端補体複合体(TCC)活性(補体活性化)により測定し
たLSL被覆316Lステンレススチールディスクの生体適合
性.MEK中の種々の濃度(0.1%、0.5%、1.0%、および
2.0溶液(w/w))のSMA−423で浸漬被覆した316Lステン
レススチールディスクを、非被覆316Lステンレススチー
ルディスク、「湿った」ポリスチレンおよびPDMS(PS−
252)被覆ポリスチレン(ユナイテッド・ケミカル・テ
クノロジー社(United Chemical Technology,Inc.)、
ブリストル(Bristol)、ペンシルバニア州)と比較し
た。希釈した血小板欠乏血漿を、10分間まで試験表面に
接触させた。試料を取り、例2に記載の発色性基質と試
料法を用いてカリクレイン様活性を測定した。可溶性TC
Cを、デピッシュ(Deppisch)によるELISA測定法(199
0)により測定した。結果を図3と4に示す。
していないかに拘わらず、316Lステンレススチールディ
スクが、内因性凝固カスケードの接触アクチベーターで
はないことを示している。
にわたってSMA被覆はTCCレベルを低下させることを示し
ている。0.5%SMA−432で被覆した316Lステンレススチ
ールディスクによる補体活性化は、弱い補体活性化物質
であることが知られている市販のポリアクリロニトリル
透析膜AN69に近づいた。
り測定したLSL被覆316Lステンレススチールディスクの
生体適合性.カルシウム再添加した抗凝固剤を加えなか
ったヒト全血を、20分間まで試験表面に接触させた。前
述のように間隔を置いて試料を採取し、市販のELISA試
験でTATを測定した。結果を図5〜8と表2に示す。図
5に示すように、カルシウムを再添加したヒト血液のTA
Tの産生では、最初のラグ期の後に典型的には指数的増
加があった。最後の試料を添加してから凝固までの時間
として定義される凝固時間(図6)は、表面の血栓生成
性の上昇により低下する。ラグ期(図7)は、約1分
(強い接触活性化物質の場合)から12分(非接触活性化
物質の場合)までの範囲である。ラグ期の後のTATの指
数的増加速度は、表面の血栓生成性の上昇により上昇す
る(図8)。
のSMA−423被覆の添加は、これらの表面に接触したカル
シウム再添加ヒト血液の凝固時間を有意に増加させる。
凝固時間は、凝固溶液中のSMAの濃度の増加とともに増
加する。図7に示すように、被覆および非被覆ステンレ
ススチール表面は、内因性凝固カスケードの接触相活性
化を促進せず、これはカリクレイン様活性測定法の結果
(例4)に一致する。316LステンレススチールをSMA−4
23で被覆することにより、カルシウム再添加ヒト血液中
のTATの指数的増加速度は、用量依存的に低下する。SMA
被覆は用量依存的にステンレススチール表面の血栓耐性
(thromboresistance)を改良し、1%と2%SMA−423
被覆が最も高い血栓耐性を与えた。
B)を、後述のように種々の試験物質のチューブの表面
に接触させた。1時間の接触後、血液を採取して総血小
板喪失の尺度として血小板数を解析し、血小板活性化の
尺度として微粒子放出とP−セレクチン陽性血小板の割
合を解析した。試験物質との接触により誘導された血小
板活性化の指数としての血小板−白血球会合を、蛍光活
性化細胞ソーターで白血球に会合した血小板GP II b抗
原を測定して解析した。白血球活性化は、L−セレクチ
ンとCD11b発現の喪失を測定することにより評価した。
データは表2に示す。シー・エィチ・ゲメル(Gemmell,
C.H.)ら(1995)J.Lab.Clin.Med.125(2):276−287
を参照(参考のため本明細書に引用されている)。
健常志願者(4人)から全血を、最初の1mlを捨ててか
ら採取した。ほとんどの実験で、選択的トロンビンイン
ヒビターである抗凝固剤PPACKを最終濃度60μMで使用
した。カルシウムキレート化剤、イオンキレーターにつ
いては5mMのEGTA、5mMのEDTAも、抗凝固剤として使用し
た。すべてのシリンジをあらかじめ37℃に暖め、全血は
直ちに37℃の部屋での試験に使用した。
グプラットフォーム(1分間に13回の振動)の横から延
びている2つのアームに連結している管(長さ25cm、内
径1.57mm)に新鮮な全血を加えた。流れの方向の突然の
変化を無視すると、最大の壁ねじれ速度は25sec−1で
あった。試験セグメントの両端はシラスティック(Sila
stic)セグメント(内径1.57mm、長さ5cm)で終わり、
任意の時間で血液の92%の試験セグメント内にあった。
各実験で、休止全血試料(0.5ml)は、シールした微量
遠心分離管中で37℃で1時間置いた。試験の終了後、管
内の525μlの全血を、空気界面を避けて、ヘペス−タ
イロード緩衝液(HTB:137mM NaCl、2.7mM KCl、16mM
NaHCO3、5mM MgCl3、35mMヘペス、1g/1グルコース、
2g/lウシアルブミン、pH7.4)で置換した。この時、血
小板数の測定と血小板活性化と微粒子形成のフローサイ
トメーターでの解析のためにEDTA(最終濃度5mM)を試
料(休止血液試料を含む)に加えた。白血球と会合した
血小板をフローサイトメーターで解析するために、EDTA
を加えないで血液試料を測定した。
与する可能性のある推定の血小板受容体を同定するため
に、GP I bに対する非標識抗体(AP1、vWF結合部位をブ
ロックすることができる)またはGP II b/III aに対す
る抗体(A2A9、フィブリノゲン結合をブロックすること
ができる)を100μg/mlまでの濃度で、材料接触の前に
全血に加えた。GP II b/III aへのリガンド結合を阻害
するために、1mg/mlのテトラペプチドRGDSも時々加え
た。3つの材料:ポリビニルアルコールヒドロゲル、ポ
リエチレン(イントラメディク(Intramedic)PE)、シ
ワスティック(Silastic)(商標)(ダウコーニング
(Dow Corning))を37℃で1時間まで、および9本の
試験管まで同時に試験した。酸化したPEへのポリビニル
アルコールヒドロゲル被覆は、グルタールアルデヒド架
橋で前記した方法により調製した(シー・エィチ・チョ
ラキス(Cholakis,C.H.)ら、(1989)J.Biomed.Mater.
Res.23:417−441)。
ン(Becton Dickinson)ファクスキャン(FACScan)フ
ローサイトメーターで解析した(マウンテンビュー、カ
リホルニア州)。血小板解析のために、光散乱と蛍光チ
ャネルは対数ゲインに設定した。2色解析法を用いて、
α−顆粒放出(P−セレクチン;KC4.1)とGP II b/III
a受容体活性化(PAC−1、9F9)の程度を測定した。5
μlの全血試料をHTBで10倍希釈し、飽和濃度の抗体を
加えた。20分間インキュベート後、試料を1%パラホル
ムアルデヒドで固定した。光散乱特性とFITC標識血小板
特異的抗体(GP I bまたはGP II b/III a)について陽
性であることにより規定される単一のインタクトな血小
板ウィンドウ内で、フローサイトメーター事象をゲート
オンすることにより、最小5,000の血小板事象が得られ
た。PE標識活性化特異的抗体(KC4.1、PCA−1、9F9)
の存在を用いて、活性化血小板の割合を求めた。さらに
活性化血小板集団の任意の蛍光強度および総蛍光シグナ
ルを記録した。
a(FITC−P2)またはGP I b(FITC−AP1)陽性事象をゲ
ートオンして同定し、微粒子は、前方散乱サイズ解析に
より区別した。前方散乱カットオフは、休止全血試料の
単一のインタクトな血小板集団のすぐ左にセットし、装
置の変動のため毎日非常に小さな調製を必要とした。微
粒子の濃度は、1つのインタクトな血小板数(EDTAを含
有する全血試料中で、すべての凝集物および血小板/白
血球が破壊されるようにして測定した)に、フローサイ
トメーターにより微粒子ウィンドウに入る血小板事象の
割合(血小板と微粒子)掛けて求めた。コールター(Co
ulter)カウンターの血小板ゲートは大体2〜30flであ
り、従って計測した血小板はもし球形であると考えれば
1.5〜3.8μmである。コールター(Coulter)カウンタ
ーでは、大きな微粒子は1つの血小板として数えられる
可能性がある。蛍光ビーズ(3、2、1、0.46、0.23お
よび0.14μm、ポリサイエンシーズ社(Polysciences I
nc.))を用いて、我々の微粒子は0.1〜0.8μmのサイ
ズの異種集団であり、5,000の陽性血小板事象を解析し
て微粒子を総血小板事象の%として報告した。
和濃度のPE−抗−CD45およびFITC−P2(抗−GP II b/II
I a)を、希釈(1:10)した全血試料(5μl)に加
え、20分間インキュベートした。次に試料を希釈し、固
定しそして解析した。PE−抗−CD45モノクローナル抗体
(全体的な白血球のマーカー)が陽性の事象のみを採取
するようにゲートを制御した。2つ目の色(FITC)を用
いて、白血球に会合した血小板(抗−GP II b/III a)
シグナルの線状化した蛍光強度を測定した。白血球に会
合したバックグランドのFITC蛍光は、10mM EDTA含有試
料から測定し、すべての血小板が白血球、およびFIFC標
識された関係のない、IX因子エピソームに対するモオク
ローナル抗体(HL1212)から解離するようにした。
有意な差が見られた(表2、「白血球数」と記載した
欄)。SMAの存在は被覆の場合もポリマーに取り込まれ
た場合も、ポリビニルクロリド(PVC)またはポリプロ
ピレン表面に接触した後も血小板数を劇的に減少させ
た。SMAと組合せたPVC表面からの血小板の喪失は、陰性
対照であるシラスティック(Silastic)(商標)(ダウ
コーニング(Dow Corning)、ミッドランド、ミシガン
州))で観察されたものと同じである。ポリプロピレン
表面は血小板の劇的な喪失(69%)を引き起こし、SMA
の存在は組合せた場合も被覆した場合も、未処理のポリ
エチレンより優れた性能になるほど、血小板喪失を実質
的に改良(低下)させた。
顆粒放出)の血小板の低い割合で評価されるように、多
量の血小板の放出の証拠はほとんどなかった。表面接触
後の微粒子の割合は、SMAと組合せたPVCおよびシラステ
ィック(Silastic)(商標)ではバックグランドよりほ
んのわずかに高く、血小板活性化の程度が低いことを示
していた。PVC,ポリエチレンおよびポリプロピレンは、
微粒子形成を増加させ、ポリプロピレンが最大の活性化
を示した。SMAの存在は、微粒子形成の程度を低下させ
た。
bまたはL−セレクチンのアップレギュレーションがほ
とんどないことを明らかにした。しかし、SMAの存在は
有害な作用はなかった。
solve)PM中のSMA−423の1%溶液で被覆した。次にデ
ィスクを、クロム陽極の付いたフィリップスX線蛍光分
光光度計で60KVと50MAで作動させてX線を照射した。
らないようにした。ディスクの別の部分は、12MradのX
線を当てた。次にディスクを、SMA−423の良好な溶媒で
あることが知られているエタノール中で45℃で洗浄し
た。SMA−423の保持は、XRF強度比の比較の前および後
により測定した。結果を以下の表に示す。
スクをSMA−423で被覆した。45℃エタノールでの洗浄の
結果を以下の表に示す。
作成するために新しいアプローチを提供する。具体的に
例示したベースポリマー、金属やLSL被覆以外に、他の
ベースポリマー、金属およびLSL被覆も、本明細書に記
載の説明に基づき、本発明の範囲内であると考えられ
る。当該分野で公知の他の被覆方法を使用することがで
きる。他の性質を取り入れたりまたは生体適合性をさら
に向上させるために、LSL共重合体以外に当該分野で公
知の他の材料を含めることができる。
Claims (39)
- 【請求項1】ポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラク
トントリブロック共重合体を含む生体適合性コーティン
グで被覆された金属又はポリマー製品であって、該コー
ティングが0.02〜0.35のX線蛍光強度比を与えるのに十
分な相対表面濃度を有する、上記製品。 - 【請求項2】前記X線蛍光強度比が0.05〜0.25である請
求項1記載の製品。 - 【請求項3】前記X線蛍光強度比が0.16〜0.20である請
求項2記載のポリマー製品。 - 【請求項4】前記トリブロック共重合体がポリカプロラ
クトン−ポリシロキサン−ポリカプロラクトン共重合体
である請求項1〜3のいずれか一項記載の製品。 - 【請求項5】前記トリブロック共重合体が、1,000〜10,
000の表示(nominal)分子量を有するポリカプロラクト
ンブロックと、1,000〜5,000の表示分子量を有するポリ
シロキサンブロックとを含む請求項4記載の製品。 - 【請求項6】前記トリブロック共重合体が、2,000の表
示分子量を有するポリカプロラクトンブロックと、2,00
0〜3,000の表示分子量を有するポリシロキサンブロック
とを含む請求項5記載の製品。 - 【請求項7】前記ポリシロキサンブロックが3,000の表
示分子量を有する請求項6記載の製品。 - 【請求項8】前記生体適合性コーティングに電離放射線
が照射されている請求項1〜7のいずれか一項記載の製
品。 - 【請求項9】前記X線蛍光強度比が0.09〜0.18である請
求項1〜8のいずれか一項記載の金属製品。 - 【請求項10】金属製品が、平板シート熱交換器又は膜
コンパートメントである請求項1〜9のいずれか一項記
載の金属製品。 - 【請求項11】金属がステンレススチールである請求項
1〜10のいずれか一項記載の金属製品。 - 【請求項12】前記ステンレススチールが316Lである請
求項11記載の金属製品。 - 【請求項13】前記X線蛍光強度比が0.1690〜0.19であ
る請求項1〜8のいずれか一項記載のポリマー製品。 - 【請求項14】ポリマー製品が多孔性膜である請求項1
〜8及び13のいずれか一項記載のポリマー製品。 - 【請求項15】前記多孔性膜は微孔膜である請求項14記
載のポリマー製品。 - 【請求項16】前記多孔性膜はポリプロピレン膜である
請求項14記載のポリマー製品。 - 【請求項17】前記多孔性膜はポリエチレン膜である請
求項14記載のポリマー製品。 - 【請求項18】ポリマー被覆金属表面を含む請求項1〜
8及び13〜17のいずれか一項記載のポリマー製品。 - 【請求項19】金属又はポリマー製品に生体適合性コー
ティングを適用する方法であって、 (a)該製品の表面を濡らすことができる溶媒における
ポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロ
ック共重合体の溶液(ただし該溶液中の共重合体の濃度
は、乾燥後に該製品が0.02〜0.35のX線蛍光強度比を与
えるのに十分な共重合体の表面濃度を有するような濃度
である)に該製品を接触させるか、 (b)該製品の表面を濡らすことができる溶媒における
ポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロ
ック共重合体の溶液(ただし該溶液中の共重合体の濃度
は、溶媒除去後に該製品が0.02〜0.35のX線蛍光強度比
を与えるのに十分な共重合体の表面濃度を有するような
濃度である)に該製品を接触させるか、又は (c)該製品の表面を濡らすことができる溶媒における
ポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロ
ック共重合体の溶液に一定速度で該製品を通過させる
(ただし該溶液中の共重合体の濃度及び該製品に溶液を
通過させる速度は、乾燥後又は溶媒除去後に該製品が0.
02〜0.35のX線蛍光強度比を与えるのに十分な共重合体
の表面濃度を有するようなものである)ことからなる上
記方法。 - 【請求項20】前記X線蛍光強度比は0.05〜0.25である
請求項19記載の方法。 - 【請求項21】前記X線蛍光強度比は0.16〜0.20である
請求項20記載の方法。 - 【請求項22】前記トリブロック共重合体がポリカプロ
ラクトン−ポリシロキサン−ポリカプロラクトン共重合
体である請求項19〜21のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項23】前記トリブロック共重合体が、1,000〜1
0,000の表示分子量を有するポリカプロラクトンブロッ
クと、1,000〜5,000の表示分子量を有するポリシロキサ
ンブロックとを含む請求項22記載の方法。 - 【請求項24】前記トリブロック共重合体が、2,000の
表示分子量を有するポリカプロラクトンブロックと、2,
000〜3,000の表示分子量を有するポリシロキサンブロッ
クとを含む請求項23記載の方法。 - 【請求項25】前記ポリシロキサンブロックが3,000の
表示分子量を有する請求項24記載の方法。 - 【請求項26】被覆された製品に電離放射線を照射する
ことをさらに含む請求項19〜25のいずれか一項記載の方
法。 - 【請求項27】前記電離放電線はX線、γ線又は電子線
の形態である請求項26記載の方法。 - 【請求項28】前記放射線は0.25〜13.0Mradの線量範囲
のX線である請求項27記載の方法。 - 【請求項29】前記金属はステンレススチールである請
求項19〜28のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項30】製品は金属であり、X線蛍光強度比は0.
09〜0.18である請求項19〜28のいずれか一項記載の方
法。 - 【請求項31】製品は金属であり、共重合体は2,000の
表示分子量を有するポリカプロラクトンブロックと、3,
000の表示分子量を有するポリシロキサンブロックとを
含み、溶媒はメチルエチルケトンである請求項19〜28の
いずれか一項記載の方法。 - 【請求項32】製品はポリマー製品であり、X線蛍光強
度比は0.1690〜0.19である請求項19〜28のいずれか一項
記載の方法。 - 【請求項33】前記ポリマー製品が多孔性膜である請求
項19〜28及び32のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項34】前記多孔性膜はポリプロピレン微孔膜で
ある請求項33記載の方法。 - 【請求項35】前記(b)において、溶液中のトリブロ
ック共重合体の濃度は,1.0%〜2.5%(w/w)である請求
項19〜34のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項36】前記(b)において、溶媒はメチルエチ
ルケトンであり、該溶媒が留去により除去される請求項
19〜35のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項37】製品はポリマー製品であり、前記(c)
において速度が5.08m/s(100ft/min)であり、共重合体
濃度が2%(w/w)である請求項19〜28のいずれか一項
記載の方法。 - 【請求項38】製品は血液酸素付加器である請求項19〜
37のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項39】製品は血液熱交換器である請求項19〜37
のいずれか一項記載の方法。
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