DE69628162T2

DE69628162T2 - Polymermaterial, medizinisches material und flüssige polymerzusammensetzung

Info

Publication number: DE69628162T2
Application number: DE69628162T
Authority: DE
Inventors: Nobuo Nakabayashi; Kazuhiko Mitaka Ishihara; Kazunori Waki; Daijiro Kamakura SHIINO; Kazuo Matsuyama
Original assignee: Nakabayashi Nobuo Matsudo; NOF Corp; Japan Science and Technology Corp
Current assignee: Ishihara Kazuhiko Mitaka Tokio/tokyo Jp; NAKABAYASHI, NOBUO, MATSUDO, CHIBA, JP; Japan Science and Technology Agency; NOF Corp
Priority date: 1995-04-28
Filing date: 1996-03-25
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2016-03-26
Also published as: EP0823458B1; KR19990008134A; EP0823458A1; DE69628162D1; KR100258305B1; US5977257A; EP0823458A4; WO1996034061A1

Description

EINSCHLÄGIGES FACHGEBIET
Die Erfindung betrifft ein hochmolekulares Material, nämlich ein Polymer-Mischmaterial, das als medizinisches Material, kosmetisches, Material, Beschichtungsmaterial und dergleichen verwendbar ist, sowie eine flüssige hochmolekulare Masse als Ausgangsmaterial hierfür. Die Erfindung betrifft auch ein medizinisches Material, nämlich ein Polymergemisch, das sowohl eine überlegene Bioverträglichkeit als auch dynamische Festigkeit besitzt und eine hochmolekulare Masse als Ausgangsmaterial für das medizinische Material.
STAND DER TECHNIK
Ein Polymeres, das Phosphorylcholingruppen enthält, hat eine ähnliche Struktur wie ein Phospholipid, das eine Zellmembran bildet und es besitzt daher eine hohe Bioverträglichkeit. Es zeigt überlegene Eigenschaften als hochmolekulares medizinische Material, wie beispielsweise eine Nicht-Aktivierungsfähigkeit einer Ergänzung mit Einschluss des Blutkoagulierungsfaktors, das Fehlen von Absorptionseigenschaften für Biomaterialien (mit Einschluss von Protein und Zellen), Antithrombus-Eigenschaften, Feuchtigkeits-Halteeigenschaften und eine Stabilisierungsfähigkeit für Lipid-Bischichten (Kazuhiko Ishihara, et al., Journal of Biomedical Materials Research, 24(1990) 1069–1077, Kazuhiko Ishihara, et al., Journal of Biomedical Materials Research, 25(1991) 1397–1407).
Es sind schon biologisch bezogene Materialien, die diese Eigenschaften verwerten, aktiv entwickelt worden. So wird beispielsweise in der JP-OS Nr. 91-39309 beschrieben, dass ein Copolymeres aus 2-Methacryloyloxyethylphosphorylcholin und einem Ester der Methacrylsäure ein überlegendes bioverträgliches Material ist. In der WO93/01221 wird beschrieben, dass bei Verwendung eines Phosphorylcholingruppen-enthaltenden Polymeres als Beschichtungsmaterial der beschichtete Gegenstand als Material mit bioverträglicher Oberfläche für verschiedene biologische Zwecke eingesetzt werden kann. In der WO93/16117 wird beschrieben, dass ein wasserlösliches Cellulosederivat, hergestellt durch Pfropfpolymerisation einer wasserlöslichen Cellulose mit 2-Methacryloyloxyethylphosphorylcholin sowohl eine Bioverträglichkeit als auch eine Affinität gegenüber Cellulose besitzt und dass es als bioverträgliches Material für eine Hämokatharsis verwendet werden kann. In der JP-OS Nr. 84-43342 wird beschrieben, dass eine hochmolekulare Masse eines Feuchtigkeits-Sensor-Materials, bestehend aus einem Polymeren mit Phosphorylcholingruppen und einem dünnen Filmmaterial, das aus einem wasserlöslichen Polymeren besteht, als Feuchtigkeits-Sensor-Material einsetzbar ist. In der offengelegten japanischen PCT-Anmeldung Nr. 95-504459 wird beschrieben, dass eine hochmolekulare Masse aus einem Polymeren mit Phosphorylcholingruppen und einem Polymeren mit gewünschten mechanischen und/oder physikalischen Eigenschaften für biomedizinische Materialien geeignet ist. Es sind verschiedene Monomere, Homopolymere und Copolymere mit Phosphorylcholingruppen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung bereits bekannt und diese Materialien werden z. B. in den JP-OSen 79-63025, 83-154591, 88-222183, 93-107511 und 94-41157 und der WO93/01221 beschrieben.
Obgleich Polymere oder Copolymere mit Phosphorylcholingruppen eine signifikante Bioverträglichkeit besitzen, sind die mechanischen Eigenschaften, wie die dynamische Festigkeit und die Dauerhaftigkeit, auf ein medizinisches Material bezogen nicht immer ausreichend. Es sind daher schon verschiedene Untersuchungen bezüglich copolymerisierbarer Monomere durchgeführt worden, die mit einem Monomeren, das eine Phosphorylcholingruppe hat, copolymeri siert werden sollen. Ein Ansatz zur Verbesserung der dynamischen Festigkeit und der Dauerhaftigkeit durch Mischen eines hydrophoben Polymeren mit solchen Eigenschaften ist ebenfalls bereits gemacht worden. Jedoch sind bislang im Falle von Polymeren, die eine Phosphorylcholingruppe haben, die eine funktionelle Gruppe mit einzigartig signifikanter Wasserlöslichkeit ist, noch keine zufriedenstellenden guten Ergebnisse erhalten worden, im Gegensatz zu dem Fall der herkömmlichen Durchführung der Vermischung von hydrophoben Polymeren mit einem anderen hydrophoben Polymeren.
Andererseits ist es auch schon bekannt, dass ein segmentiertes Polyurethan hinsichtlich der dynamischen Eigenschaften überlegen ist und dass es eine bessere Blutverträglichkeit als andere Materialien besitzt (JP-OS Nr. 82-139352, EP-PS Nr. 68385, US-PS Nr. 4379904, WO83/00695). Solche segmentierten Polyurethane werden in weitem Umfang als medizinische Materialien, wie für Blutkreisläufe, Kunstherzen, verschiedene Katheter und medizinische Sensoren angewendet ("Künstliche Organe", herausgegeben von Tetsuzo Agishi, 1994–1995, veröffentlicht von Nakayama Shoten). Bei langzeitiger Verwendung dieser Materialien in Organismen treten aber entzündliche Reaktionen, Verschlechterungen der Materialien, bewirkt durch Zelladhäsion, und Verkalkungen auf. Daher werden die idealen Antithrombus-Eigenschaften nicht immer erhalten und sie sind nicht zufriedenstellend.
Ein Ansatz, zwei oder mehrere Sorten von hochmolekularen Verbindungen mit unterschiedlichen Eigenschaften zu vermischen um das Material zu verbessern, wird als "Polymergemisch" bezeichnet und dieser Ansatz wird üblicherweise durchgeführt. Wenn Filme mit einem Gemisch aus zwei hochmolekularen Verbindungen mit entgegengsetzten Eigenschaften hergestellt werden, z. B. aus einem Gemisch einer hochmolekularen Verbindung mit hohen hydrophilen Eigenschaften und einer hochmolekularen Verbindung mit hohen hydrophoben Eigenschaften oder einem Gemisch aus einer hochmolekularen Verbindung mit hohen Kristallisationseigenschaften und einer hochmolekularen Verbindung mit hohen Nich-Kristallisations-Eigenschaften hergestellt werden, dann sammeln sich durch Bewegung der Moleküle Moleküle von hochmolekularen Verbindungen mit der gleichen Eigenschaft an, wodurch eine Phasentrennung bewirkt wird. Die Reformierung von Materialien unter Verwendung der Phasentrennung ist ebenfalls eine übliche Methode der Polymervermischung. Ein Material mit mehrphasiger Struktur ist unter Verwendung des Phasentrennungsmechanismus eines hochmolekularen Mischungssystems, das gegenseitig aufgelöst werden kann, entwickelt worden. Wenn jedoch hochmolekulare Verbindungen mit extrem unterschiedlichen hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften vermischt werden, dann erfolgt aufgrund einer Phasentrennung eine Aggregation oder eine Eintrübung, wodurch derartige Materialien nicht als bioverträgliche Materialien verwendbar sind, durch die ein Anhaften von Zellen in der Größenordnung von Mikrometern verhindert werden soll.
Beispielsweise werden bei dem Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Verbindungen, beschrieben in der vorgenannten offengelegten japanischen PCT-Anmeldung Nr. 95-504459, ein 1 : 2-Copolymeres von 2-(Methacryloyl)oxy-2'-(trimethylammonium)ethylphosphat und n-Dodecylmeth-acrylat und ein segmentiertes Polyurethan in einem einzigen Lösungsmittel aus Dichlormethan oder einem Mischlösungsmittel aus Ethylacetat und Propan-2-ol aufgelöst. Wenn die Lösungsmittel aber mit einer solchen Kombination von hochmolekularen Verbindungen eingesetzt werden, dann wird nur ein Teil davon aufgelöst oder aufgequollen und es kann daher keine gleichförmige Lösung erhalten werden. Daher kann ein Film, erhalten durch Abdampfung des Lösungsmittels aus einer derartigen ungleichförmigen Lösung, nicht als bioverträgliches Material wegen einer Aggregation und einer Eintrübung eingesetzt werden. Bei der Kombination von hochmolekularen Verbindungen mit extrem unterschiedlichen hydrophoben und hydrophoben Eigenschaften ist es bekannt, dass ein Mischsystem ohne Trübung bei der Makrobeobachtung erhalten werden kann, solange wie die Verbindungen covalent unter Bildung eines blockierten Copolymeren gebunden sind. Es ist aber noch kein solches Gemisch bekannt, das durch bloßes Vermischen von zwei hochmolekularen Verbindungen hergestellt worden ist.
OFFENBARUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein hochmolekulares Material und ein medizinisches Material mit überlegenen Bioverträglichkeits-Eigenschaften und überlegenen mechanischen Eigenschaften, wie dynamische Eigenschaften und Dauerhaftigkeit, zur Verfügung zu stellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine flüssige hochmolekulare Masse als Ausgangsmaterial für das hochmolekulare Material und das medizinische Material bereitzustellen, das eine überlegene Bioverträglichkeit und überlegene mechanische Eigenschaften, wie dynamische Eigenschaften und Dauerhaftigkeit, hat und das über lange Zeiträume gleichförmig und stabil ist.
Zur Lösung der vorgenannten Aufgaben haben die benannten Erfinder verschiedene Untersuchungen von hydrophoben Monomeren und zu vermischenden hydrophoben Monomeren von Lösungsmitteln und von Methoden zum Vermischen durchgeführt. Als Ergebnis haben sie gefunden, dass ein Phosphorylcholingruppen-enthaltendes Copolymeres, hergestellt durch Copolymerisation mit einem hydrophoben Monomeren, eine gleichförmige Lösung ergeben kann, die über lange Zeiträume stabil ist, wenn sie, zusammen mit einem hydrophoben Polymeren in einem speziellen Lösungsmittel aufgelöst wird und sogar dann, wenn das Copolymere eine Phosphorylcho lingruppe mit extrem hoher Polarität einschließt. Es wurde auch gefunden, dass die Struktur des hochmolekularen Materials, das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhalten worden ist, eine Phasentrennung zeigt, bei der Domänen mit einer Größe von mehreren hundert Mikrometern oder weniger, bestehend aus einem Polymeren mit Phosphorylcholingruppe, gleichförmig in einer Phase verteilt sind, die aus dem hydrophoben Polymeren besteht. Sie haben hierdurch die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein hochmolekulares Material, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Material ein Mischmaterial, hergestellt durch Verfestigung einer flüssigen hochmolekularen Masse, umfassend: ein Copolymeres A, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einer Seitenkette der Formel (1)
(worin R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen) und ein hydrophobes Monomeres, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einem alicyclischen Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylat, das eine Urethanbindung hat, und Gemischen davon; ein hydrophobes Polymeres B, enthaltend ein segmentiertes Polyurethan; und ein Mischlösungsmittel, bestehend aus einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel und einem Niedrigalkohollösungsmittel, ist, wobei die flüssige hochmolekulare Masse eine Trübung von 60% oder weniger hat, wobei die Struktur des Mischmaterials eine Phasentrennung zeigt, in der Domänen mit einer Größe von mehreren hundert Mikrometern oder weniger, bestehend aus dem Copolymeren A, gleichförmig in einer Phase, bestehend aus dem hydrophoben Polymeren B, verteilt sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine flüssige hochmolekulare Masse als Ausgangsmaterial für das hochmolekulare Material, enthaltend als hydrophobes Polymeres B ein segmentiertes Polyurethan, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Dicyclomethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Diphenylmethandiisocyanats und eines Polyetherdiols und Gemischen davon, wobei die flüssige hochmolekulare Masse ein Copolymeres A, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und einer Seitenkette der Formel (1) und ein hydrophobes Monomeres, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem (Meth)acrylat eines verzweigten Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einem alicyclischen Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylat mit einer Urethanbindung und Gemischen davon; ein oder mehrere Arten von hydrophoben Polymeren B, das ein anderes als das Copolymere A ist, enthaltend ein segmentiertes Polyurethan, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition von Dicyclomethandiisocyanat, und ein Polyetherdiol, einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition von Diphenylmethandiisocyanat und einem Polyetherdiol, und Gemischen davon und ein Misch-Lösungsmittel, bestehend aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einem Niedrigalkohol-Lösungsmittel, wobei die flüssige hochmolekulare Masse eine Trübung von 60% oder weniger hat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der flüssigen hochmolekularen Masse, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Verfahren die Stufe der Ultraschallbestrahlung einer Mischlösung aus dem Copolymeren A, einem hydrophoben Polymeren B, enthaltend ein segmentiertes Polyurethan, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Dicyclomethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Diphenylmethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, und Gemischen davon und einem Misch-Lösungsmittel, bestehend aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einem Niedrigalkohol-Lösungsmittel zur Einstellung der Trübung der Mischlösung auf 60% oder weniger, umfasst.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein medizinisches Material, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das medizinische Material ein Mischmaterial enthält, das durch Verfestigung einer flüssigen hochmolekularen Masse, bei der das hydrophobe Monomer, das das Copolymere A bildet, aus der Gruppe, bestehend aus einem (Meth)acrylat eines verzweigten Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einem alicyclischen Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylat mit einer Urethanbindung und Gemischen davon ausgewählt ist, hergestellt ist, wobei die Struktur des Mischmaterials eine Phasentrennung zeigt, bei der Domänen mit einer Größe von mehreren hundert Mikrometern oder weniger, bestehend aus dem Copolymeren A, gleichförmig in einer Phase, bestehend aus dem hydrophoben Polymeren B, verteilt sind.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die 1 ist ein Diagramm, das die Spannungs-Dehnungs-Kurven von gleichförmigen Filmen der hochmolekularen Massen oder eines Films, hergestellt lediglich aus SPU-1, oder von ungleichförmigen Filmen, gemessen in den Beispielen und Vergleichsbeispielen, zeigt.
Die 2 ist ein Diagramm, das die Spannungs-Dehnungs-Kurven von gleichförmigen Filmen der hochmolekularen Massen oder der ungleichförmigen Filme, gemessen in den Beispielen und Vergleichsbeispielen, zeigt.
BESTE ART UND WEISE DER DURCHFÜHRUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im Detail erläutert. Das hochmolekulare Material und das medizinische Material gemäß der vorliegenden Erfindung sind ein Mischmaterial, hergestellt durch Verfestigung einer flüssigen hochmolekularen Zusammensetzung, enthaltend als eine Komponente ein spezielles Copolymeres A, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer speziellen Seitenkette und einem spezifischen hydrophoben Monomeren; ein hydrophobes Polymeres B, enthaltend ein segmentiertes Polyurethan; und ein spezielles Misch-Lösungsmittel, wobei Die flüssige hochmolekulare Zusammensetzung eine Trübung von 60% oder weniger hat, wobei die Struktur des gemischten Materials eine Phasentrennung zeigt, bei der Domänen, bestehend aus dem Copolymeren A, mit einer Größe von mehreren hundert Mikrometern oder weniger, vorzugsweise 100 Mikrometer oder weniger, mehr bevorzugt 0,01 bis 50 Mikrometer, gleichförmig in einer Phase verteilt sind, die aus dem hydrophoben Polymeren B besteht. Unter der hierin verwendeten Bezeichnung "gleichförmig verteilte Phasentrennung" sollte verstanden werden, dass das Copolymere A und das hydrophobe Polymere B eine Phasentrennung zeigen und dass die Domänen des Copolymeren A mit einer spezifischen Größe in der Phase des hydrophoben Polymeren B so zerstreut sind, dass dieses gemischte Material wirksam und gleichzeitig physi kalische Eigenschaften zeigt, wie eine mechanische Feuchtigkeit, die das hydrophobe Polymere B hat, und eine Bioverträglichkeit, die das Copolymere A hat.
Die flüssige hochmolekulare Masse gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Ausgangsmaterial für ein solches hochmolekulares Material und medizinisches Material sein. Ein Polymeres, das eine Phosphorylcholingruppe hat, ist bislang wegen seiner extrem hohen hydrophilen Natur lediglich mit Lösungsmitteln eingesetzt worden, die eine extrem hohe Wasserlöslichkeit haben, wie Wasser und niedrige Alkohole. Jedoch wird gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer Mischlösung des Polymeren, das eine Phosphorylcholingruppe hat, mit einem hydrophoben Polymeren eine spezielle Kombination des Copolymeren A und des hydrophoben Polymeren B ausgewählt und es werden auch spezielle Lösungsmittel ausgewählt um einen gleichförmigen flüssigen Zustand zu ergeben, der die Herstellung des hochmolekularen Materials und des medizinischen Materials gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht. Die hierin verwendete Bezeichnung "gleichförmiger flüssiger Zustand" bedeutet, dass das Copolymere A und das hydrophobe Polymere B eine Verträglichheit zu einem Ausmaß haben, dass das Gemisch eine solche Gleichförmigkeit hat, dass eine Trübung (der Prozentwert wird anhand der Definition gemessen, dass der Zustand der vollständigen Lichtabschirmung 100 ist und bei einer Zelle, die nur mit dem Lösungsmittel gefüllt ist (oder einer leeren Zelle, wenn die Probe ohne Lösungsmittel verschmolzen wird) null ist) von nicht mehr als 60% und vorzugsweise nicht mehr als 50% zeigt. Eine derartige flüssige hochmolekulare Masse kann daher über lange Zeiträume ohne Trennung selbst beim Lagern im flüssigen Zustand gelagert werden.
Zusammengefasst soll die vorliegende Erfindung die Schwierigkeit des Erhalts eines gleichförmigen flüssigen Zustands des (Co)polymeren, das eine Phosphorylcholingruppe hat, und von anderen Polymeren wegen der extremen hydrophilen Natur der Phosphorylcholingruppe überwinden. Weiterhin ist gefunden worden, dass durch Entfernung von Lösungsmitteln aus dem Ausgangsmaterial in einem solchen gleichförmigen flüssigen Zustand oder durch Trocknen eines derartigen Ausgangsmaterials ein gemischtes Material in festem Zustand erhalten wird, das, ausgedrückt als die vorgenannte spezielle Struktur, neu ist und das sowohl eine mechanische Festigkeit als auch eine Bioverträglichkeit besitzt. Der Grund, warum die vorgenannte spezielle Konstruktion durch Trocknen der flüssigen hochmolekularen Masse gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verdampfung des Lösungsmittels gebildet wird, ist vermutlich der folgende: im Verlaufe der Verfestigung wird es für das Copolymere A, das eine Phosphorylcholingruppe mit extrem hoher Wasserlöslichkeit hat, schwierig, seinen gleichförmig gelösten Zustand unter hydrophoben Bedingungen in dem hydrophoben Polymeren B aufrechtzuerhalten und das Copolymere A ballt sich daher allmählich zusammen, wodurch eine Phasentrennung ähnlich einer W/O-Emulgierung resultiert, wodurch das System stabilisiert wird.
Das Monomere mit einer speziellen Seitenkette als erforderliche Komponente in der Monomerzusammensetzung zur Herstellung des Copolymeren A ist ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Seitenkette der Formel (1)
worin R¹, R² und R³ gleiche oder verschiedene Gruppen bedeuten und für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen. Beispiele für dieses Monomere sind 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat, 3-(Methacrylcyloxy)propyl-2'-(trime thylammonio)ethylphosphat, 4-(Methacryloyloxy)butyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat, 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(triethylammonio)ethylphosphat, 2-(Methacryloyloxy)-ethyl-2'-tripropylammonio)ethylphosphat, 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(tributylammonio)ethylphosphat, 2-(Acryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat, 2-(Acryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat, 2-(Methacryloyloxy)propyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat und 2-(Methacryloyloxy)butyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat.
Insbesondere wird für das medizinische Material und die flüssige hochmolekulare Masse als Ausgangsmaterial hierfür ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der eine Seitenkette hat, der Formel (1) eingesetzt. Beispiele hierfür können aus der obigen Aufzählung ausgewählt werden.
Bei dem Copolymeren A ist es zweckmäßig, dass der Gehalt des (Meth)acrylats eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Seitenkette der Formel (1) mindestens 1 Mol-% oder mehr, vorzugsweise 10 Mol-% oder mehr, am meisten bevorzugt 10 bis 70 Mol-%, beträgt um dem erhaltenen Material eine ausreichende Bioverträglichkeit zu verleihen.
Das hydrophobe Monomer als erforderliche Komponente der Monomerzusammensetzung für die Herstellung des Copolymeren A zeigt einen solchen Effekt, wie eine Erhöhung der Verträglichkeit mit dem hydrophoben Polymeren B, was später erläutert werden wird, nach dem Herstellen des Ausgangsmaterials des hochmolekularen Materials. Das hydrophobe Monomere hat eine niedrige Löslichkeit in Wasser und es ist mit dem Monomeren mit einer Seitenkette der Formel (1) copolymerisierbar.
Speziell handelt es sich um ein hydrophobes Monomeres, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus linearen Alkyl(meth)acrylaten, wie Dodecyl(meth)acrylat, alicyclischen Alkyl(meth)acrylaten, wie Cyclohexyl(meth)acrylat, (Meth)acrylaten eines verzweigten Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie 2-Ethylhexyl(meth)acrylat, Alkyl(meth)acrylaten mit einer Urethanbindung, wie 2-(Meth)acryloyloxyethylbutylcarbamat, 2-(Meth)acryloyloxyethylbenzylcarbamat und 2-(Meth)acryloyloxyethylphenylcarbamat, und Gemischen davon.
In dem Copolymeren A beträgt der Gehalt der Einheiten des hydrophoben Monomeren vorzugsweise 30 bis 90 Mol-%.
Die Kombination des (Meth)acrylats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einer Seitenkette der Formel (1) und des speziellen hydrophoben Monomeren ist vorzugsweise eine Kombination, die zu einer beliebigen und gleichförmigen Verteilung der Einheiten der einzelnen Monomeren in dem Copolymeren A führt, so dass das Copolymere A und das später erläuterte hydrophobe Polymere B einen gleichförmigen flüssigen Zustand bilden. So ist beispielsweise eine Kombination von (Meth)acrylaten mit hoher Polymerisierbarkeit, die leicht kontrolliert werden kann, optimal.
Die Monomerzusammensetzung zur Herstellung des Copolymeren A kann ein weiteres Monomeres, das mit dem Monomeren mit einer Seitenkette der Formel (1) als anderes Comonomeres als die vorgenannten erforderlichen Komponenten polymerisierbar ist, einschließen, z. B. wasserlösliche Monomere, wie (Meth)acrylsäure, (Meth)acrylsäureamid, 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat und N-Vinylpyrrolidon. Der Gehalt von solchen Monomereinheiten beträgt vorzugsweise 10 Mol-% oder weniger des Copolymeren A.
Das Copolymere A kann unter Verwendung eines Polymerisationsinitiators gemäß üblichen Polymerisationsverfahren, wie Lösungspolymerisation, Suspensionspolymerisation, Emulsionspolymerisation oder Massenpolymerisation, hergestellt werden. Das Molekulargewicht des Copolymeren A liegt vorzugsweise in einem Bereich von 3000 bis 700.000, ausgedrückt als zahlenmittleres Molekulargewicht, und mehr bevorzugt in einem Bereich von 5000 bis 400.000, wenn die Eigenschaften als hochmolekulare Verbindung und die Löslichkeit des Lösungsmittels in Betracht gezogen werden.
Spezielle Beispiele für das Copolymere A sind Copolymere von 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat und Cyclohexylmethacrylat, Copolymere von 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat und 2-Ethylhexylmethacrylat, Copolymere von 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat und n-Butylmethacrylat, Copolymere von 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat und n-Dodecylmethacrylat, Copolymere von 2-(Methacryloyloxy)-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat und Styrol, Copolymere von 2-(Butenoyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat und Propylen, Copolymere von 2-(Crotonoyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat und Diethylfumarat, Copolymere von 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat, Butylmethacrylat und 2-Methacryloyloxyethylphenylcarbamat, Copolymere von 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat, 2-Ethylhexylmethacrylat und 2-Methacryloyloxyethyltrimethoxysilan.
Das Copolymere A für das medizinische Material gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Copolymeres, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylaikohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einer Seitenkette, angegeben durch die Formel (1), und eines hydrophoben Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem (Meth)acrylat eines verzweigten Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einem alicyclischen Alkyl(meth)acrylat und Gemischen davon; oder es ist ein Copolymeres, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Seitenkette, angegeben durch die Formel (1), und als hydrophobes Monomeres ein Alkyl(meth)acrylat, das eine Urethanbindung hat. Beispiele für diese Materialien sind solche, wie die vorgenannten Beispiele des Copolymeren A des hochmolekularen Materials.
Das hydrophobe Polymere B für das hochmolekulare Material und deren Ausgangsmaterial hat eine sehr niedrige Löslichkeit in Wasser und es kann dem resultierenden hochmolekularen Material mechanische Eigenschaften, wie eine dynamische Festigkeit und eine Dauerhaftigkeit, verleihen. Weiterhin wird, wenn das hydrophobe Polymere B mit dem Copolymeren A vermischt wird, eine flüssige hochmolekulare Masse mit dem vorgenannten gleichförmigen flüssigen Zustand erhalten und beim Verfestigen des Gemisches als Material kann die vorgenannte spezielle Struktur gebildet werden. Spezifischerweise ist das hydrophobe Polymere B ein segmentiertes Polyurethan.
Das Molekulargewicht des hydrophoben Polymeren B liegt bei Betrachtung der Eigenschaften als hochmolekulare Verbindung und der Löslichkeit in dem Lösungsmittel vorzugsweise in einem Bereich von 3000 bis 700.000, ausgedrückt als zahlenmittleres Molekulargewicht, ist aber nicht darauf eingeschränkt.
Insbesondere kann durch Verwendung eines segmentierten Polyurethans als hydrophobes Polymeres B ein Material sowohl mit überlegener Bioverträglichkeit als auch mit praktischen physikalischen Eigenschaften für medizinische Materialien, wie Blutkreisläufe, Kunstherzen, verschiedene Katheter, medizinische Sensoren und Einrichtungen für die Kultivierung von Zellen erhalten werden.
Das segmentierte Polyurethan ist eine Gruppe von Polymeren, erhalten durch Polyaddition einer überschüssigen Menge von Diisocyanaten oder Polyisocyanaten mit Diolen mit Einschluss von Polyethern und Polyestern, gefolgt von einer Polyaddition mit Diolen und Diaminen als Kettenverlängerungsmittel. Beispiele für die Isocyanate können Diphenylmethandiisocyanat und Dicyclohexandiisocyanat sein und die Diole können Polyesterdiole und Polyetherdiole einschließen. Beispiele für das Kettenverlängerungsmittel sind Ethylendiamin, 4,4'-Methylendianilin, Wasser, Propylendiamin und Butandiol. Auch die Produkte "Biomer" (hergestellt von Ethicon Inc.), "TM Series" (hergestellt von Toyoba Co., Ltd.), "Pellethane" (hergestellt von Upjohn Chem. Co.), "Angioflex" (hergestellt von Abiomed Inc.), "Cardiothane" (hergestellt von Kontron) sind Polyadditionsprodukte von Diphenylmethandiisocyanat und Polyoxytetramethylenglykol und es werden verschiedene Kettenverlängerungsmittel zur Herstellung dieser Produkte verwendet. "Tecoflex" (hergestellt von Thermo Elec. Corp.) ist ein Polyadditionsprodukt von Dicyclomethandiisocyanat und Polyoxymethylenglykol. Auch diese im Handel erhältlichen Produke können eingesetzt werden.
Als hydrophobes Polymeres B für das medizinische Material und die flüssige hochmolekulare Masse als Ausgangsmaterial hierfür gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein segmentiertes Polyurethan, erhalten durch Polyaddition von Dicyclohexylmethandiisocyanat und einem Polyetherdiol, eingesetzt, wenn das Copolymere A ein Copolymeres, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Seitenkette, wie durch die Formel (1) angegeben, und eines hydrophoben Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem (Meth)acrylat eines verzweigten Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen einem alicyclischen Alkyl(meth)acrylat und Gemischen davon ist. Andererseits wird ein segmentier tes Polyurethan, erhalten durch Polyaddition von Diphenylmethandiisocyanat und einem Polyetherdiol, eingesetzt, wenn das Copolymere A ein Copolymeres, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und einer Seitenkette, wie durch die Formel (1) angegeben, und als hydrophobes Monomeres ein Alkyl(meth)acrylat, das eine Urethanbindung hat, ist. Beispiele für diese Materialien sind solche, wie oben in den Beispielen für das hydrophobe Polymere angegeben.
Bei dem hochmolekularen Material, dem medizinischen Material und der flüssigen hochmolekularen Masse als Ausgangsmaterial hierfür gemäß der vorliegenden Erfindung, liegt das Verhältnis von dem Copolymeren A zu dem hydrophoben Polymeren B vorzugsweise in einem Bereich von 0,5 bis 95 Gew.-% des Copolymeren A und 99,5 bis 5 Gew.-% des hydrophoben Polymeren B, insbesondere in einem Bereich von 1 bis 30 Gew.-% des Copolymeren A und von 99 bis 70 Gew.-% des hydrophoben Polymeren B, bezogen auf die Gesamtmenge des Copolymeren A und des hydrophoben Polymeren B. Wenn der Gehalt des Copolymeren A weniger als 0,5 Gew.-% beträgt, dann neigt die auf die Seitenkette der Formel (1) zurückzuführende Bioverträglichkeit dazu, sich schwierig auszubilden. Wenn andererseits der Gehalt des Copolymeren A über 95 Gew.-% hinausgeht, dann neigen die dynamische Festigkeit und die Dauerhaftigkeit aufgrund des hydrophoben Polymeren B dazu, sich schwierig auszubilden, so dass solche Mengen nicht zu bevorzugen sind.
Das hochmolekulare Material gemäß der vorliegenden Erfindung kann dadurch erhalten werden, dass ein Gemisch, enthaltend das Copolymere A und das hydrophobe Polymere B sowie das spezielle Misch-Lösungsmittel im gleichförmigen flüssigen Zustand hergestellt wird und dann das Gemisch in den festen Zustand in gewünschter Form durch Abdampfen des Lösungsmittels umgewandelt wird. Durch geeignete Auswahl des hydrophoben Monomeren, das das Copolymere A bildet, dahingehend, dass das Copolymere A mit dem hydrophoben Polymeren B verträglich wird, geht das Copolymere A, das eine Phosphorylcholingruppe mit extrem hoher Polarität hat, eine Wechselwirkung ein und sammelt sich beim Verfestigungsprozess stark in der hydrophoben Umgebung an, wodurch ein Material resultiert, das die spezielle Phasentrennung zeigt. Insbesondere wird es bevorzugt, einen flüssigen Zustand durch geeignete Auswahl des Lösungsmittels zu bilden. Naturgemäß muss das einzusetzende Lösungsmittel eine Verträglichkeit mit jedem Polymeren haben. Das Lösungsmittel ist ein Misch-Lösungsmittel aus halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; und niedrigen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol und Propan-2-ol. Das Lösungsmittel, das eine gute Verträglichkeit hat, kann in der Weise ausgewählt werden, dass nach einer optimalen Kombination gesucht wird, bei der die Löslichkeitsparameter der Polymeren, die das hochmolekulare Material bilden, an den Löslichkeitsparameter des Lösungsmittels herankommt.
Im Falle des speziellen hochmolekularen Materials gemäß der vorliegenden Erfindung, d. h. des hochmolekularen Materials, das ein Mischmaterial ist, welches das Copolymere A des (Meth)acrylats eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Seitenkette, wie durch die Formel (I) angegeben, und des speziellen hydrophoben Monomeren und ein oder mehrere Arten eines anderen hydrophoben Polymeren B als das Copolymere A enthält, welches ein segmentiertes Polyurethan, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition von Dicyclohexylmethandiisocyanat und einem Polyetherdiol, einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition von Diphenylmethandiisocyanat und einem Polyetherdiol, und Gemischen davon enthält oder im Falle der flüssigen hochmolekularen Masse als Ausgangsmaterial für das medizinische Material gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Misch-Lösungsmittel, bestehend aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einem niedrigen Alkohol-Lösungsmittel als Lösungsmittel eingesetzt werden um das spezifische Copolymere A und das spezifische hydrophobe Polymere B in dem vorgenannten gleichförmigen flüssigen Zustand zu halten. Solche Misch-Lösungsmittel haben vorzugsweise einen SP-Wert (Löslich-keitsparameter des Lösungsmittels (-3J^1/2m^–3/2)) von 20 bis 24. So sind beispielsweise Misch-Lösungsmittel von Chloroform/Methanol, Chloroform/Ethanol, Dichlormethan/Methanol oder Dichlormethan/Ethanol im Volumenverhältnis von 8/2 bis 6/4 geeignet, jedoch nicht darauf beschränkt. Die Auswahl eines solchen optimalen Lösungsmittels wird nachstehend bei einem Beispiel der Auswahl des optimalen Lösungsmittels für das Polymere von 2-(Methacryloyloxy)ethyl-2'-(trimethylammonio)ethylphosphat (nachstehend als MPC abgekürzt) und des segmentierten Polyurethans ("Tecoflex", hergestellt von Thermo Elec. Corp.) erläutert.
Als Erstes wird in Tabelle 1 die Löslichkeit angegeben, wenn 1 mg jedes in Tabelle 1 angegebenen Polymeren in 1 ml der verschiedenen Lösungsmittel aufgelöst wird.
TABELLE 1
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich wird, wird das MPC-Homopolymere nur in Wasser und Alkoholen wegen seiner extrem hohen Polarität aufgelöst, während PMC und PME, die Copolymeren eines hydrophoben Monomeren und von MPC sind, in Dichlormethan oder Tetrahydrofuran unter Beschallung mit Ultraschallwellen aufgelöst oder gequollen werden können. Andererseits kann das segmentierte Polyurethan in Dichlormethan oder Tetrahydrofuran aufgelöst werden, während es in Wasser oder Alkoholen nicht gelöst wird. Weiterhin wurde die Löslichkeit jedes Polymeren in einem Misch-Lösungsmittel aus Dichlormethan und Ethanol untersucht und es wurde gefunden, dass andere Polymere als MPC-Homopolymere leicht aufgelöst wurden. Als Ergebnis wird ersichtlich, dass durch Auswahl von PMC oder PME als MPC-Polymeres und durch Verwendung des Misch-Lösungsmittels aus Dichlormethan und Ethanol das Gemisch dieser Materialien im vorgenannten gleichförmigen flüssigen Zustand vorliegen kann.
Bei der Bildung des gleichförmigen flüssigen Zustands durch Beschallung mit Ultraschallwellen kann die Gleichförmigkeit weiter erhöht werden, was zu einer kleineren Größe der Domänen, bestehend aus dem Copolymeren A, gebildet nach der Umwandlung der Flüssigkeit zu dem Material (fester Zustand) führt und was zu einer weiteren Gleichförmigkeit der Verteilung der Domänen führt. Zur Bestrahlung mit Ultraschallwellen kann ein Ultraschalloszillator vom Sondentyp oder eine handelsübliche Ultraschall- Wascheinrichtung eingesetzt werden. Die Beschallungszeit ist vorzugsweise nicht weniger als 5 Minuten.
Bei der flüssigen hochmolekularen Masse gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Menge des Lösungsmittels keinen Beschränkungen unterworfen und sie wird in geeigneter Weise ausgewählt unter der Voraussetzung, dass das Copolymere A und das hydrophobe Polymere B unter Bildung des vorgenannten gleichförmigen flüssigen Zustands aufgelöst werden können.
Das hochmolekulare Material und das medizinische Material gemäß der vorliegenden Erfindung können eine erwünschte Funktion verschiedenen Materialien verleihen, indem die gleichförmige Flüssigkeit, wie die flüssige hochmolekulare Masse gemäß der vorliegenden Erfindung, mit erwünschten Materialien verformt wird oder indem die Flüssigkeit auf die Oberfläche der gewünschten Materialien aufgeschichtet wird. Nach dem Aufschichten auf die Oberfläche des Materials kann durch Auswahl des hydrophoben Polymeren B als hochmolekulares Material mit ähnlicher Struktur wie das Material die Adhäsion und die Dauerhaftigkeit signifikant erhöht werden.
Das hochmolekulare Material gemäß der vorliegenden Erfindung hat überlegene physikalische Eigenschaften, wie hinsichtlich der Bioverträglichkeit und der dynamischen Festigkeit, und es kann daher in weitem Ausmaß für medizinische Materialien und beschichtete Materialien, wie Blutkreisläufe, Kunstherzen, verschiedene Katheter, medizinische Sensoren und Einrichtungen für die Zellkultivierung eingesetzt werden.
Da das hochmolekulare Material gemäß der vorliegenden Erfindung in der spezifischen Struktur das Copolymere A, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend das (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einer Seitenkette, wie durch die Formel (1) angegeben, und des speziellen hydrophoben Monomeren und das spezielle hydrophobe Polymere B hat, hat es sowohl eine überlegene Bioverträglichkeit, bewirkt durch das Monomere mit der Seitenkette, wie durch die Formel (1) angegeben, und überlegene physikalische Eigenschaften, wie eine praktische mechanische Festigkeit, die durch das hydrophobe Polymere B bewirkt worden ist. Da weiterhin das erfindungsgemäße Material eine Phasentrennung zeigt, bei der Domänen, bestehend aus dem Copolymeren A mit spezieller Größe, gleichförmig in einer Phase, bestehend aus dem hydrophoben Polymeren B, verteilt sind, ist dieses als medizinisches Material sowohl mit Bioverträglichkeit als auch mit mechanischen Eigenschaften geeignet. Aufgrund des segmentierten Polyurethans als hydrophobes Polymeres B ist das Material gemäß der vorliegenden Erfindung von solchen Problemen, wie einem Abschälen, bewirkt durch ein Fehlen der Anhaftung an dem Grundmaterial, selbst in Fällen frei, wenn insbesondere eine Durchlässigkeit erforderlich ist oder wenn das Material als medizinisches Material für Blutzirkulierungssysteme verwendet wird, bei denen das Material eine Flexibilität haben muss und es dazu neigt, einer physikalischen Umwandlung unterworfen zu werden. Daher ist das erfindungsgemäße Material für verschiedene medizinische Materialien, wie Blutkreisläufe, Kunstherzen, verschiedene Katheter, medizinische Sensoren und Einrichtungen für die Zellkultivierung geeignet.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird anhand der Synthesebeispiele, Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutert, ist aber nicht darauf beschränkt.
Synthesebeispiele 1 bis 5
In einem Misch-Lösungsmittel CH₂Cl₂/C₂H₅OH (Gewichtsverhältnis 7/3), wurden Cyclohexylmethacrylat (nachstehend als CHMA abgekürzt), 2-Ethylhexylmethacrylat (nachstehend als EHMA abgekürzt) oder eine Monomerzusammensetzung von MPC und CHMA oder EHMA (30/70 in Mol-%) in einer Konzentration von 1 mol/Liter aufgelöst. In jeder der so erhaltenen Lösungen wurde Azobisisobutyronitril als Polymerisationsinitiator in einer Konzentration von 5 mmol/Liter aufgelöst. Jede der resultierenden Lösungen wurde einer Lösungspolymerisation bei 60°C über den in Tabelle 2 gezeigten Zeitraum unterworfen.
Nach beendigter Umsetzung wurden die einzelnen Reaktionsflüssigkeiten in Ether eingetropft um das Polymere auszufällen. Das ausgefällte Polymere wurde dann durch Filtration abgetrennt und die darin vorhandenen restlichen Monomeren wurden entfernt. Das erhaltene Polymere wurde unter vermindertem Druck getrocknet und die Ausbeute des Polymeren wurde durch Bestimmung des Gewichts bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 unter der Rubrik "Synthesebeispiele 1 bis 4" angegeben. Bei den Synthesebeispielen 1 und 2 wurden Homopolymere von CHMA bzw. EHMA (als PC bzw. PE bezeichnet) hergestellt. Die in den Synthesebeispielen 3 und 4 hergestellten Copolymere wurden durch das IR-Spektrum identifiziert. Als Ergebnis wurde das Verschwinden einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch die Abwesenheit eines Peaks in der Gegend von 1600 cm^–1 bestätigt; die Anwesenheit einer Phosphorylcholingruppe wurde durch einen Peak in der Gegend von 1200 cm^–1 aufgrund von N⁺(CH₃)₃ und einen Peak einer P-O-CH₂-Bindung bei 1400 cm^–1 bestätigt; das Vorliegen einer Estergruppe wurde durch einen Peak einer C=O-Bindung bei 1730 cm^–1 bestätigt; das Vorhandensein einer Alkylgruppe wurde durch Peaks -CH₂- und -CH₃ in der Gegend von 2800 bis 3000 cm^–1 bestätigt; und die Anwesenheit einer Cyclohexylgruppe wurde durch einen Peak eines cyclischen Rings bei 1050 cm^–1 bestätigt. Demgemäß wurde bestätigt, dass im Synthesebeispiel 3 ein Copolymeres von MPC und CHMA (nachstehend als PMC abgekürzt) und dass im Synthesebeispiel 4 ein Copolymeres von MPC und EHMA (nachstehend als PME abgekürzt) erhalten worden war.
Weiterhin wurde im Synthesebeispiel 5 eine Monomerzusammensetzung, bestehend aus drei Komponenten, nämlich MPC/EHMA/2-Methacryloyloxyethyltrimethoxysilan (nachstehend als MTSi abgekürzt) im Verhältnis von 30 : 69 : 1 Mol-% auf die gleiche Art und Weise wie im Beispiel 4 polymerisiert, wodurch ein Copolymeres von MPC, EHMA und MTSi (nachstehend als PMESi abgekürzt) erhalten wurde. Die Polymerausbeute ist in Tabelle 2 angegeben.
Synthesebeispiel 6
In einem Misch-Lösungsmittel CH₂Cl₂/C₂H₅OH (Gewichtsverhältnis 7/3) wurde eine Monomerzusammensetzung von MPC und n-Dodecylmethacrylat (nachstehend als DMA abgekürzt) (33/67 Mol-%) zu einer Konzentration von 1 mol/Liter aufgelöst. In der erhaltenen Lösung wurde Azobisisobutyronitril als Polymerisationsinitiator in einer Konzentration von 5 mmol/Liter aufgelöst und die resultierende Lösung wurde einer Lösungspolymerisation bei 60°C über den in Tabelle 2 angegeben Zeitraum unterworfen.
Nach beendigter Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit in Ether eingetropft um das Copolymere auszufällen. Das ausgefällte Copolymere wurde dann durch Filtration abgetrennt und die zurückgebliebenen Monomeren wurden entfernt. Das erhaltene Copolymere wurde unter vermindertem Druck getrocknet und die Copolymerausbeute wurde durch Bestimmung des Gewichts bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 unter der Rubrik "Synthesebeispiel 6" zusammengestellt. Das Copolymere wurde durch das IR-Spektrum identifiziert. Als Ergebnis wurde das Verschwinden der Kohlen atoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch die Abwesenheit eines Peaks in der Gegend von 1600 cm^–1 bestätigt; die Anwesenheit einer Phosphorylcholingruppe wurde durch einen Peak in der Gegend von 1200 cm^–1 aufgrund von N⁺(CH₃)₃ und durch einen Peak einer P-O-CH₂-Bindung bei 1400 cm^–1 bestätigt. Das Vorhandensein einer Estergruppe wurde durch einen Peak der C=O-Bindung bei 1730 cm^–1 bestätigt; und die Anwesenheit einer Alkylgruppe wurde durch Peaks von -CH₂- und -CH₃ in der Gegend von 2800 bis 3000 cm^–1 bestätigt. Demgemäß wurde bestätigt, dass ein Copolymeres von MPC und DMA (nachstehend als PMD abgekürzt) im Synthesebeispiel 6 erhalten worden war.
Synthesebeispiel 7
In einem Misch-Lösungsmittel von CH₂Cl₂/C₂H₅OH (Gewichtsverhältnis 7/3) wurde eine Monomerzusammensetzung von MPC, N-Butylmethacrylat (nachstehend als BMA abgekürzt) und 2-Methacryloyloxyethylphenylurethan (nachstehend als MBPU abgekürzt) (30/60/10 Mol-%) in einer Konzentration von 1 mol/Liter aufgelöst. In der erhaltenen Lösung wurde Azobisisobutyronitril als Polymerisationsinitiator zu einer Konzentration von 5 mmol/Liter aufgelöst und die resultierende Lösung wurde einer Lösungspolymerisation bei 60°C über den in Tabelle 2 angegeben Zeitraum unterworfen.
Nach beendigter Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit in Ether eingetropft um das Copolymere auszufällen. Das ausgefällte Copolymere wurde dann durch Filtration abgetrennt und darin zurückgebliebene Monomere wurden entfernt. Das erhaltene Copolymere wurde unter vermindertem Druck getrocknet und die Copolymerausbeute wurde durch Ermittlung des Gewichts bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 unter der Rubrik "Synthesebeispiel 7" zusammengestellt. Das Copolymere wurde durch das IR-Spektrum identifiziert. Als Ergebnis wurde das Verschwinden der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch die Abwesenheit ei nes Peaks in der Gegend von 1600 cm^–1 bestätigt; das Vorhandensein einer Phosphorylcholingruppe wurde durch einen Peak in der Gegend von 1200 cm^–1 aufgrund von N⁺(CH₃)₃ und durch einen Peak einer P-O-CH₂-Bindung bei 1400 cm^–1 bestätigt; das Vorhandensein einer Estergruppe wurde durch einen Peak der C=O-Bindung bei 1730 cm^–1 bestätigt; die Anwesenheit einer Alkylgruppe wurde durch Peaks von -CH₂- und -CH₃ in der Gegend von 2800 bis 3000 cm^–1 bestätigt; und die Anwesenheit einer Urethanbindung wurde durch einen Peak der -NHCOO-Gruppe bei 1580 cm^–1 bestätigt. Demgemäß wurde bestätigt, dass ein Copolymeres von MPC, BMA und MBPU (nachstehend als PMU abgekürzt) in Synthesebeispiel 7 erhalten worden war.
Bestimmung des Molekulargewichts des Copolymeren
Das zahlenmittlere Molekulargewicht (Mn) des erhaltenen Copolymeren wurde mit einer GPC-Vorrichtung, hergestellt von TOSOH CORPORATION, die an eine "Asahipak GS-510-Säule" (Handelsname) angeschlossen war, in einem Misch-Lösungsmittel von Chloroform/Ethanol = 8/2, bezogen auf Polystyrol als Standard-Referenzmaterial, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Bestimmung des Gehalts von MPC in dem Copolymeren
6 mg der in den Synthesebeispielen 3 bis 7 erhaltenen MPC-enthaltenden Copolymeren wurden jeweils in 10 ml Ethanol aufgelöst und 50 μl der resultierenden Lösung wurden bei 75°C bis zur Verfestigung getrocknet. Zu den jeweils resultierenden verfestigten Massen wurden 260 μl 70%ige Perchlorsäure gegeben und es wurde 20 Minuten lang auf 180°C erhitzt, wodurch der organische Phosphor zu anorganischem Phosphor zersetzt wurde. Nach dem Abkühlen der jeweiligen Reaktanten wurden 1,9 ml destilliertes Wasser, 0,4 ml 1,25 gew.-%ige Ammoniummolybdatlösung und 0,4 ml 5,0 gew.-%ige Ascorbinsäurelösung zu den einzelnen Reak tanten gegeben und es wurde 5 Minuten lang auf 100°C erhitzt um eine Färbung herbeizuführen. Die Absorption jeder Lösung bei 817,8 nm wurde gemessen um die Konzentration des Phosphors quantitativ zu bestimmen. Alternativ wurde eine Eichkurve unter Verwendung von Dinatriumhydrogenphosphat erstellt. Die Zusammensetzung jedes Copolymeren wurde aus der Menge des verwendeten Copolymeren (6 mg), der Phosphorkonzentration und dem Molekulargewicht von MPC als eine Einheit bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Beispiele 1–1 bis 1–7
In einem Lösungsmittel, hergestellt durch Vermischen von Dichlormethan und Ethanol im Volumenverhältnis von 7 : 3, wurden segmentiertes Polyurethan (Warenbezeichnung "Tecoflex 60", hergestellt von Thermedics CORPORATION, nachstehend als SPU-1 abgekürzt), erhalten durch eine Polyadditionsreaktion von Dicyclohexylmethandiisocyanat und Polyoxytetramethylenglykol, PMC (Synthesebeispiel 3), PME (Synthesebeispiel 4), PMESi (Synthesebeispiel 5) oder PMD (Synthesebeispiel 6), gesondert aufgelöst um jeweils 5 gew.-%ige Lösungen herzustellen. Dann wurden die SPU-1-Lösung und die PMC-Lösung, die SPU-1-Lösung und die PME-Lösung, die SPU-1-Lösung und die PMESi-Lösung, und die SPU-1-Lösung und die PMD-Lösung jeweils im Gewichtsverhältnis von 95 : 5 bzw. 9 : 1 vermischt und die Mischungen wurden 30 Minuten lang gerührt um homogene Lösungen herzustellen. Die Trübung der Lösungen wurde nach der nachstehend beschriebenen Methode bestimmt.
Danach wurden 26,5 g jeder Lösung in eine Teflon-Schale mit einem Durchmesser von 75 mm eingegossen und über Nacht in einem Trockner mit 60°C zur Entfernung des Lösungsmittels erhitzt. Dann wurde bei verringertem Druck weiter getrocknet um Polymerfilme zu bilden. Die Zusammensetzungen der Filme sind in Tabelle 3 unter den Spalten "Beispiele 1–1 bis 1–7" gezeigt. Die Filme wurden den nachstehend beschriebenen Messungen unterworfen.
Beispiele 1–8 und 1–9
In einem Lösungsmittel, hergestellt durch Vermischen von Dichlormethan und Ethanol im Volumenverhältnis von 7 : 3, wurden segmentiertes Polyurethan (Warenbezeichnung "Pellethane 2363–90", hergestellt von Upjohn Chem. Co., nachstehend als SPU-2 abgekürzt), erhalten durch Polyadditionsreaktion von Diphenylmethandiisocyanat und Polyoxytetramethylenglykol, oder PMU (Synthesebeispiel 7) gesondert aufgelöst um 5 gew.%ige Lösungen herzustellen. Dann wurden die SPU-2-Lösung und die PMU-Lösung im Gewichtsverhältnis von 95 : 5 und 9 : 1 vermischt und die Mischungen wurden 30 Minuten lang gerührt um homogene Lösungen herzustellen. Die Trübung der Lösungen wurde nach der nachstehend beschriebenen Methode bestimmt.
Danach wurden 26,5 g jeder Lösung in eine Teflon-Schale mit einem Durchmesser von 75 mm eingegossen und zur Entfernung der Lösungsmittel über Nacht mit einem Trockner mit 60°C erhitzt. Dann wurde unter vermindertem Druck weiter getrocknet um Polymerfilme zu bilden. Die Zusammensetzungen der Filme sind in Tabelle 3 unter den Spalten Beispiele 1–8 und 9 zusammengestellt. Die Filme wurden den nachstehend beschriebenen Messungen unterworfen.
Vergleichsbeispiele 1–1 bis 1–6
Es wurden Filme aus den in der JP-OS Nr. 7-504459 beschriebenen Polymerzusammensetzungen hergestellt, wobei PMC (Synthesebeispiel 3), PME (Synthesebeispiel 4), PMESi (Synthesebeispiel 5) und PMD (Synthesebeispiel 6) jeweils als Copolymeres verwendet wurden. D. h. es wurden jeweils 2,5 g Copolymeres A mit 7,5 g SPU-1 und 100 g Dichlormethan vermischt und die Trübung jeder resultierenden Lösung wurde nach der nachstehend beschriebenen Methode gemessen. Durch visuelle Beobachtung wurde bestätigt, dass das SPU-1 lediglich in einem geschwollenen Zustand vorlag und dass es sich nicht vollständig aufgelöst hatte und dass das Copolymere A sich nicht vollständig aufgelöst hatte und sich in einem ungleichförmigen Zustand befand. Dann wurden die Lösungsmittel in einem Drehverdampfer entfernt und die einzelnen resultierenden trockenen Substanzen wurden zwischen Aufnahmefolien, hergestellt aus Polyethylenterephthalat, gegeben. Das Ganze wurde zu einem Film mit einer Dicke von 0,3 mm verpresst (bei 10 Tonnen/ft² bei 110°C 10 Minuten lang). Die jeweils erhaltenen Filme wurden als Vergleichsbeispiele 1–1 bis 1-4 bezeichnet.
Weiterhin wurde in Vergleichsbeispiel 1–5 ein Film hergestellt, wobei nur eine 5 gew.-%ige SPU-1-Lösung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1–1 verwendet wurde.
In Vergleichsbeispiel 1–6 wurde eine 5 gew.-%ige SPU-1-Lösung und eine 5 gew.-%ige PC-Lösung (Synthesebeispiel 1) im Verhältnis von 95 : 5 vermischt um eine homogene Lösung herzustellen. Mit dieser Lösung wurde ein Film auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1–1 hergestellt. Bei dem so erhaltenen Film wurden die nachstehend beschriebenen Messungen vorgenommen.
Vergleichsbeispiel 1–7
1 g MPC, 0,5 g Polyvinylalkohol (nachstehend als PVA abgekürzt) als wasserlösliches Polymeres und 0,05 g N,N'-Methylenbisacrylamid wurden in 8,5 ml destilliertem Wasser unter Rühren aufgelöst um eine wässerige Lösung herzustellen. Die so erhaltene wässerige Lösung wurde durch einen Glasfilter filtriert, bei verringertem Druck entlüftet und auf die in Vergleichsbeispiel 1–6 hergestellten Filme (Filme eines segmentierten Polyurethans) aufgebracht um dünne Filme herzustellen. Danach wurden die dünnen Filme mit Licht einer 250 W-Hochdruckquecksilberdampflampe 2 Stunden lang zur Polymerisation bestrahlt, wodurch ein Polyurethanfilm hergestellt wurde, der mit dem in der JP-OS Nr. 59-43342 mit MPC oberflächenbehandelt worden war. Mit anderen Worten besteht dieser Film aus einem Mischpolymeren eines MPC-Homopolymeren, das von hydrophoben Monomereinheiten frei ist und von Polyvinylalkohol als wasserlösliches Polymeres, aufgeschichtet auf dem segmentierten Polyurethan. Bei dem so erhaltenen Film wurden die nachstehend beschriebenen Messungen durchgeführt.
Vergleichsbeispiel 1–8
Ein in der JP-OS Nr. 7-504459 beschriebener Polymerfilm wurde hergestellt, wobei PME (Synthesebeispiel 4) als Copolymeres A verwendet wurde. D. h. 1,1 g PME (Synthesebeispiel 4) wurden mit 20 g SPU-1, 40 g Ethylacetat und 40 g Propan-2-ol vermischt und die Trübung der resultierenden Lösung wurde nach der nachstehend beschriebenen Methode gemessen. Durch visuelle Beobachtung wurde bestätigt, dass das SPU-1 geringfügig gequollen war und sich kaum aufge löst hatte. Dann wurden die Lösungsmittel auf einem Drehverdampfer entfernt und die resultierende getrocknete Substanz wurde zwischen zwei Aufnahmefolien, hergestellt aus Polyethylenterephthalat, gebracht. Das Ganze wurde zu einem Film mit einer Dicke von 0,3 mm verpresst (bei 10 Tonnen/ft² bei 100°C 10 Minuten lang). Bei dem so erhaltenen Film wurden die nachstehend beschriebenen Messungen durchgeführt.
Beispiele 2–1 bis 2–3
In einem Lösungsmittel, hergestellt durch Vermischen von Dichlormethan und Ethanol im Volumenverhältnis von 7 : 3, wurde getrennt SPU-1, SPU-2, PMC (Synthesebeispiel 3), PME (Synthesebeispiel 4) oder PMU (Synthesebeispiel 7) aufgelöst um 5 gew.-%ige Lösungen herzustellen. Dann wurden die SPU-1-Lösung und die PMC-Lösung, die SPU-1-Lösung und die PME-Lösung und die SPU-2-Lösung und die PMU-Lösung jeweils im Gewichtsverhältnis von 95 : 5 gemischt und 30 Minuten lang gerührt um homogene Lösungen herzustellen. Dann wurden die homogenen Lösungen mit Ultraschallwellen unter Verwendung eines Ultraschall-Wellengenerators vom Sonden-Typ (Warenbezeichnung "Sonifier 250", hergestellt von Branson, Danbury, CT, USA) bei 20 KHz und einer Abgabe von 200 W bei Einstellung 6 über 30 Minuten lang mit Ultraschallwellen bestrahlt. Die Trübung der resultierenden Lösungen wurde nach der nachstehend beschriebenen Methode gemessen.
Danach wurden 26,5 g jeder Lösung in eine Teflon-Schale mit einem Durchmesser von 75 mm eingegossen, über Nacht in einem Trockner bei 60°C zur Entfernung der Lösungsmittel erhitzt und bei verringertem Druck weiter getrocknet um Polymerfilme zu bilden. Die Zusammensetzungen der Filme sind in Tabelle 3 in den Spalten "Beispiele 2–1 bis 2–3" angegeben. Bei den Filmen wurden die nachstehend beschriebenen Messungen durchgeführt.
Vergleichsbeispiele 2–1 bis 2–3
Filme wurden in der gleichen Weise wie in den Beispielen 2–1 bis 2–3 mit der Ausnahme hergestellt, dass das Lösungsmittel zu Dichlormethan abgeändert wurde. Bei den resultierenden Filmen wurden die gleichen Messungen durchgeführt. Die Zusammensetzungen sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Beispiel 3
Die in Beispiel 2–2 hergestellte homogene Mischlösung wurde auf den in Vergleichsbeispiel 1–5 hergestellten Film (den segmentierten Polyurethanfilm) aufgebracht um einen dünnen Film zu bilden. Der resultierende dünne Film wurde über Nacht in einem Trockner auf 60°C erhitzt um das Lösungsmittel zu entfernen und dann bei verringertem Druck weiter getrocknet, wodurch ein Polyurethanfilm hergestellt wurde, der mit einer MPC-enthaltenden Polymerzusammensetzung oberflächenbehandelt worden war. Der resultierende Film wurde den nachstehend beschriebenen Messungen unterworfen.
Nachstehend werden die Verfahrensweisen der Messungen der Beispiele und der Vergleichsbeispiele beschrieben.
Messung der Trübung
Die Trübung der Lösung wurde unter Verwendung eines Kolorimeters ND-1001DP, hergestellt von NIPPON DENSHOKU KOGYO CO. LTD. bestimmt. Bei vollständiger Abschirmung des Lichts wurde der Zustand als 100 bezeichnet, während der Zustand, bei dem die Zelle nur Lösungsmittel enthielt, als 0 bezeichnet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Aus den in Tabelle 3 gezeigten Ergebnissen wird ersichtlich, dass die Trübung der in den Beispielen als Ausgangsmaterialien hergestellten Flüssigkeiten so niedrig wie 60% oder niedriger war, dass jedoch die Trübung der Lösungen, bei denen Aggregate der MPC-Polymerteile im Elektronenmikroskop festgestellt worden waren, höher war.
Messung der Glasübergangstemperatur des Films
Die Glasübergangstemperatur (Tg) der Filme wurde durch Messung unter Verwendung der Differentialscanning-Kalorimetrie (DSC) bestimmt. Dabei wurden etwa 10 mg des erhaltenen Polymerfilms herausgenommen, in eine Aluminiumpfanne für DSC eingegeben, abgedichtet und in die vorgeschriebene Position gesetzt. Danach wurde der Polymerfilm zuerst auf –100°C in flüssigem Stickstoff heruntergekühlt und dann mit einer programmierten Geschwindigkeit von 10°C pro Minute bis auf 300°C erhitzt um die Veränderung der Wärmemenge zu messen um die Glasübergangstemperatur (Tg) zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Aus den Ergebnissen der Tabelle 3 wurde eine niedrigere Glasübergangstemperatur aufgrund des weichen Segments und eine höhere Glasübergangstemperatur aufgrund des harten Segments für den Film bestätigt, der nur aus SPU-1 in Vergleichsbeispiel 1–5 hergestellt worden war, was darauf hinweist, dass in dem Film eine Phasentrennung erfolgt ist. Weiterhin entsprechen die Glasübergangstemperaturen aufgrund der weichen und harten Segmente der in den Beispielen hergestellten Polymerfilme im Allgemeinen denjenigen des Films, der nur aus SPU-1 hergestellt worden ist. Demgemäß wird festgestellt, dass die Phasentrennungscharakteristik von SPU-1 selbst nach dem Polymermischen aufrechterhalten wurde. Hierdurch wird bestätigt, dass die überlegenen dynamischen Eigenschaften aufgrund von SPU-1 aufrechterhalten wurden. Andererseits wurde bei Verwendung von PC, das keine MPC-Einheiten enthält, als Copolymeres A (Vergleichsbeispiel 1–6) keine definierte Glasübergangstemperatur festgestellt. Daher wurde angenommen, dass die zwei Polymeren sich gegenseitig aufgelöst hatten, so dass die überlegenen dynamischen Eigenschaften aufgrund von SPU-1 nicht erhalten werden konnten.
Beobachtung der Oberfläche des Polymerfilms im Elektronenmikroskop
sUnter Verwendung eines Scanning-Elektronenmikroskops (SEM, JSM-5400, JEOL, Tokio) wurde ermittelt, ob eine Phasentrennung zwischen der Phase des hydrophoben Polymeren B und den Domänen des Copolymeren A mit einer Größe von mehreren hundert Mikrometern oder kleiner, gleichförmig verteilt in der Phase des hydrophoben Polymeren B, festgestellt werden konnte. Zuerst wurde der Film Osmiumtetroxid bei Raumtemperatur 180 Minuten lang ausgesetzt um die MPC-Polymerteile zu färben und er wurde weiterhin einer Zerstäubungsbehandlung mit Kohle (15 bis 20 nm) unterworfen. Dann wurde die Größe der Domänen der gefärbten Teile im Elektronenmikroskop bestimmt. Die Größe der Domänen ist in Tabelle 3 angegegen.
Bei dem ausschließlich aus SPU-1 in Vergleichsbeispiel 1–5 hergestellten Film wurden keine Domänen von gefärbten MPC-Polymerteilen festgestellt, während in den Beispielen die Domänen der MPC-Copolymerteile als weiße Flecken erkannt wurden. Es wurde bestätigt, dass die Größe der Domänen innerhalb des Bereichs von etwa 1 bis 50 um lag und dass die phasengetrennten Domänen gleichförmig verteilt waren. Es wurde weiterhin festgestellt, dass die Größe der Domänen durch Ultraschall-Wellenbehandlung noch kleiner gemacht werden konnte (Beispiele 2–1 bis 2–3). In den Vergleichsbeispielen 1–1 bis 1-4 oder den Vergleichsbeispielen 2–1 bis 2–3 kann es sein, dass sich die flüssige Komponente in dem Ausgangsmaterial nicht gleichförmig aufgelöst hatte, so dass die MPC-Polymerteile als Aggregate vorlagen. Demgemäß konnte keine Phasentrennung in der Größenordnung von mehreren hundert Mikrometern oder kleiner erreicht werden. In Vergleichsbeispiel 1–6 können sich die zwei miteinander vermischten Polymeren gegenseitig vollständig aufgelöst haben, so dass keine Domänen beobachtet werden konnten. In Vergleichsbeispiel 1–7 wurde durch die Glasübergangstemperatur bestätigt, dass die Struktur des hydrophoben Polymeren B in dem Film aufrechterhalten worden war. Da jedoch das Polymergemisch, das auf den Film aufgetragen worden war, sich gegenseitig aufgelöst hatte, konnten keine Domänen von MPC-Copolymerteilen beobachtet werden.
Tabelle 3
Analyse der Polymerfilmoberfläche durch XPS-Analyse
Die Oberflächenanalyse wurde durch XPS (photoelektronische Röntgenstrahlenspektroskopie) durchgeführt. Der P/C-Wert (Wert, erhalten durch Dividieren des Atomgewichts des Phosphors auf der Oberfläche der Probe durch die Summe des Atomgewichts von Phosphor und Kohlenstoff) wurde aus den Peakflächen, erhalten durch das P-2p-Spektrum und das C-1s-Spektrum, errechnet um die Dichte der Verteilung jedes MPC-Copolymeren zu bestimmen. Um Information der Probe in Richtung der Tiefe zu erhalten, wurde der Elektronen-Abhebewinkel auf 30 Grad und 90 Grad eingestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
Durch Vergleich der P/C-Werte in Tabelle 4 wird bestätigt, dass die Phosphoratome in der Phosphorylcholingruppe in dem MPC-Copolymeren in der Nähe der Filmoberfläche und tief im Inneren der Filmoberfläche vorhanden waren, wenn das SPU-1 mit PMC (Beispiele 1–1 und 1–2) oder PME (Beispiele 1–3 und 1-4) vermischt worden war. Weiterhin war bei dem Polymerfilm, bei dem PMC verwendet worden war, der P/C-Wert bei flacher Anordnung (30 Grad), größer als in tiefer Anordnung (90 Grad), was darauf hinweist, dass die Phosphorylcholingruppenteile des Polymerfilms dicht an der Oberfläche verteilt waren. Andererseits unterschieden sich bei dem Polymerfilm, bei dem PME verwendet worden war, die P/C-Werte bei 90 und 30 Grad voneinander nicht stark, was darauf hinweist, dass die Phosphorylcholingruppenteile nicht ausgeprägt an der Oberfläche verteilt waren. Es wurde festgestellt, dass Filme mit verschiedenen Oberflächeneigenschaften gestaltet werden können, indem die Kombination des Monomeren mit einer Seitenkette gemäß Formel (1) und dem hydrophoben Monomeren entsprechend ausgewählt wird.
Extraktion des MPC-Copolymeren von dem Polymerfilm
Es wurde ein Polymerfilm mit einer Dicke von 0,3 mm hergestellt. Eine kreisförmige Probe mit einem Durchmesser von 1,5 cm wurde aus dem Film herausgestanzt. Die Probe wurde in 10 ml destilliertem Wasser eingeweicht und stehengelassen. Am dritten und am zehnten Tag nach Beginn des Einweichens wurden 50 μl des destillierten Wassers, in das der Film eingeweicht worden war, herausgenommen und die Phosphorkonzentration wurde quantitativ gemäß dem Bestimmungsverfahren der Zusammensetzung für das MPC-Copolymere bestimmt. Weiterhin wurde anhand der Phosphorkonzentration das Extraktionsverhältnis des MPC-Copolymeren pro Volumeneinheit des Films (mg/cm³) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
Aus den Ergebnissen der Tabelle 4 wird ersichtlich, dass eine Extraktion des MPC-Copolymeren bei den Polymerfilmen der Beispiele nach 10tägigem Einweichen in Wasser kaum festgestellt wurde. Sie betrug nur 8 Gew.-% oder weniger. Andererseits war die Extraktion des MPC-Polymeren bei Polymerfilmen der Vergleichsbeispiele erheblich. Insbesondere war die Extraktion eines Films, hergestellt aus einem Gemisch, enthaltend das wasserlösliche Polymere des Vergleichsbeispiels 1–7, erheblich. Daher wurde festgestellt, dass die Filme der Beispiele ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich der Sicherheit und der Dauerhaftigkeit haben.
Tabelle 4
Dynamische Eigenschaften des Films
Polymerfilme mit einer Breite von 5 mm, einer Länge von 10 mm und einer Dicke von etwa 0,3 mm wurden einem Zugtest bei einer Zuggeschwindigkeit von 2 mm/min unterworfen. Eine Filmprobe wurde dreimal den Messungen unterworfen um den Mittelwert zu errechnen. Es wurde die Spannungs-Dehnungs-Kurve erstellt. Die Ergebnisse sind in den 1 und 2 zusammengestellt. Die Spannungs-Dehnungs-Kurven des Films, hergestellt ausschließlich durch Verwendung von SPU-1 in Vergleichsbeispiel 1–5 und der nichtgleichförmigen Filme, bei denen MPC-Copolymerteile sich zusammengeballt hatten, wurden auf die gleiche Art und Weise erstellt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in den 1 und 2 zusammengestellt. Weiterhin wurden auch die Filme, hergestellt ausschließlich aus den Polymeren der Synthesebeispiele 1 und 2, dem gleichen Test unterworfen. Die Filme waren jedoch für die Durchführung der Messung zu weich. Daher wurde festgestellt, dass die dynamische Festigkeit der Filme absolut nicht ausreichend war.
Aus den Spannungs-Dehnungs-Kurven der 1 wurde bestätigt, dass die Polymerfilme, hergestellt durch homogene Auflösung des MPC-Copolymeren in SPU-1, und Entfernung des Lösungsmittels zur Bewirkung einer Phasentrennung mit Domänen mit einer Größe von mehreren hundert Mikrometern oder kleiner (Beispiele 1–1 bis 1–4) die gleichen oder sogar bessere dynamische Eigenschaften haben als solche Filme, die ausschließlich aus dem SPU-1 (Vergleichsbeispiel 1–5) hergestellt worden waren. Weiterhin ergab sich aus den Spannungs-Dehnungs-Kurven in 1, dass der Film, hergestellt mit dem Monomeren mit einer Silylgruppe als Vernetzungskomponente (Beispiel 1–5), und der Film, der einer Behandlung mit Ultraschall unterworfen worden war (Beispiel 2–2) überlegene dynamische Eigenschaften zeigen, während der Film, hergestellt mit normalem Alkylmethacrylat, das eine schlechte Verträglichkeit mit SPU-1 hat, als hydrophobe Monomere (Beispiel 1–7) eher schlechtere dynamische Eigenschaften zeigte. Es wurde weiterhin bestätigt, dass die ungleichförmigen Filme der Vergleichsbeispiele 1-4 und 2–2, bei denen sich die MPC-enthaltenden Teile zusammengeballt hatten, gegenüber einem Brechen anfällig waren und dass sie spröde waren. Es wurde weiterhin bestätigt, dass die Filme, hergestellt aus SPU-1 und PC, bei denen keine Phasentrennung beobachtet worden war, eine Spannungsdepression zeigten und dass keine gute Spannungs-Dehnungs-Kurve erhalten werden konnte.
Messung der Adsorption von Plasmaprotein durch den Polymerfilm
Ein Polymerfilm, der in Form eines Kreises mit einem Durchmesser von 1,5 cm herausgestanzt worden war, wurde in 10 ml Phosphatpuffer über Nacht eingeweicht. Dann wurde der Polymerfilm in 20 ml Phosphatpuffer (hergestellt durch Auflösen von 24, 0 g NaCl, 0, 6 g KCl, 8, 7 g NaHP₂O₄·12H₂O und 0,6 g KHP₂O₄ in 3 Liter destilliertem Wasser) von Albumin, γ-Globulin oder Fibrinogen mit der gleichen Konzentration wie der Humanplasma-Proteinkonzentration (Albumin: 4,5 g/dl, γ-Globulin: 1,6 g/dl, Fibrinogen: 0,3 g/dl) oder mit einem Zehntel der Konzentration der Humanplasma-Proteinkonzentration eingeweicht und 30 Minuten lang stehengelassen. Danach wurde der Polymerfilm zehnmal in 10 mol Phosphatpuffer auf und ab bewegt um ihn zu spülen. Dann wurde die restliche Lösung auf dem Polymerfilm durch ein Filterpapier absorbiert. Als nächstes wurde der Polymerfilm in 5 ml einer 1 gew.-%igen wässerigen Natriumdodecylsulfatlösung eingeweicht um das adsorbierte Protein zu entfernen. Die Menge des entfernten Proteins wurde unter Verwendung eines handelsüblichen Protein-Assaykits gemessen um die adsorbierte Menge pro Flächeneinheit zu bestimmen. Die Messung wurde zweimal durchgeführt um einen Mittelwert zu errechnen. Weiterhin wurden die Filme der Beispiele, der Film, hergestellt ausschließlich aus SPU-1 (Vergleichsbeispiel 1–5), der Film, hergestellt aus SPU-1 und PC (Vergleichsbeispiel 1–6) und der Überzugsfilm von MPC-PVA auf dem SPU-1-Film (Vergleichs-beispiel 1–7) der gleichen Messung unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Durch Vergleich der Polymerfilme der Beispiele und des Films ausschließlich aus SPU-1 hergestellt (Vergleichsbeipsiel 1–5) in Tabelle 5 wird ersichtlich, dass die Filme der Beispiele weniger Fibrinogen absorbieren, was die Adsorption der Zellen im Blut wie bei den Thrombozyten fördert und dass die Filme bessere Eigenschaften bei der Verhinderung einer Absorption von Biomaterialien haben. Es wurde auch bestätigt, dass die Behandlung mit Ultraschallwellen dazu wirksam ist um die Adsorption von Protein zu unterdrücken.
Bewertung der Bioverträglichkeit der Polymerfilme
Bei diesem Test wurden die folgenden Bestimmungen bezüglich der am meisten repräsentativen Bioverträglichkeit, d. h. der Blutverträglichkeit, durchgeführt.
Ein Polymerfilm, der in Form eines Kreises mit einem Durchmesser von 1,5 cm herausgestanzt worden war, wurde über Nacht in einem Phosphatpuffer eingeweicht. Der Phosphatpuffer wurde unmittelbar vor dem Test entfernt und es wurden 0,7 ml zuvor hergestelltes Gesamtblut von Kaninchen oder plättchenreiches Plasma von Kaninchen (PRP: hergestellt durch Vermischen von 9 ml Kaninchenblut mit 1 ml einer 3,8 gew.-%igen Lösung von Natriumcitrat und 15minütiges Zentrifugieren bei 750 UpM) hinzugegeben und das Ganze wurde stehengelassen. Das Gesamtblut wurde 60 und 120 Minuten lang in Kontakt gelassen und das PRP wurde 60 Minuten lang mit dem Polymerfilm in Kontakt gelassen. Danach wurde das Gesamtblut oder das PRP des Kaninchens entfernt und die Probe wurde dreimal mit dem Phosphatpuf fer gespült. Dann wurden 1,0 ml einer 2,5 Vol.-%igen Glutaraldehyd-Lösung zu der Probe gegeben und es wurde 2 Stunden lang stehengelassen um die Hämozyten zu fixieren. Nach der Entfernung des Glutaraldehyds wurde die Probe dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen und zum Gefriertrocknen in flüssigen Stickstoff eingetaucht. Danach wurde Gold auf die Probe durch Zerstäuben aufgebracht um die Oberfläche im Abtastelektronenmikroskop zu beobachten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt. Die gleiche Messung wurde weiterhin bei dem Film, ausschließlich hergestellt aus SPU-1 (Vergleichsbeispiel 1–5), dem Film, hergestellt aus einem Gemisch von SPU-1 und PC (Vergleichsbeispiel 1–6) und dem Überzugsfilm von MPC-PVA auf dem SPU-1-Film (Vergleichsbeispiel 1–7) durchgeführt. Die Ergebnisse sind gleichfalls in Tabelle 5 zusammengestellt.
Aus Tabelle 5 zeigt sich, dass die Polymerfilme der Beispiele eine unterdrückte Adhäsion von Blutzellen im Vergleich zu den Vergleichsbeispielen zeigten und dass sie daher mit Blut hoch-verträglich waren und als medizinisches Material geeignet sind.
Tabelle 5
Tabelle 5 (Fortsetzung)

Claims

Hochmolekulares Material, dadurch gekennzeichnet, dass das Material ein Mischmaterial, hergestellt durch Verfestigung einer flüssigen, hochmolekularen Masse, umfassend: ein Copolymeres A, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einer Seitenkette der Formel (1)
(worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen) und ein hydrophobes Monomeres, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einem alicyclischen Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylat, das eine Urethanbindung hat, und Gemischen davon; ein hydrophobes Polymeres B, enthaltend ein segmentiertes Polyurethan; und ein Mischlösungsmittel, bestehend aus einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel und einem Niedrigalkohollösungsmittel; ist, wobei die flüssige, hochmolekulare Masse eine Trübung von 60% oder weniger hat, wobei die Struktur des Mischmaterials eine Phasentrennung zeigt, in der Domänen mit einer Größe von mehreren Hundert Mikrometern oder weniger, bestehend aus dem Copolymeren A, gleichförmig in einer Phase, bestehend aus dem hydrophoben Polymeren B, verteilt sind.
Hochmolekulares Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das segmentierte Polyurethan ein segmentiertes Polyurethan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Dicyclohexylmethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Diphenylmethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, und Gemischen davon umfasst.
Hochmolekulares Material nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt des Copolymeren A 1 bis 30 Gew.-% der Gesamtmenge des Copolymeren A und des hydrophoben Polymeren B beträgt.
Flüssige, hochmolekulare Zusammensetzung als Ausgangsmaterial für das hochmolekulare Material nach Anspruch 3, umfassend ein Copolymeres A, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkahols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer mit Seitenkette der Formel (1)
(worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen) und ein hydrophobes Monomeres, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einem alicyclischen Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylat, das eine Urethanbindung hat, und Gemischen davon; ein hydrophobes Polymeres B, enthaltend ein segmentiertes Polyurethan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Dicyclohexylmethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Diphenylmethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, und Gemischen davon; und ein Mischlösungsmittel, bestehend aus einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel und einem Niedrigalkohollösungsmittel; wobei die flüssige hochmolekulare Masse eine Trübung von 60% oder weniger hat.
Material für medizinische Zwecke, dadurch gekennzeichnet, dass das Material ein Mischmaterial enthält, das durch Verfestigung einer flüssigen, hochmolekularen Masse, umfassend: ein Copolymeres A, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einer Seitenkette der Formel (1)
(worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen) und ein hydrophobes Monomeres, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem (Meth)acrylat eines verzweigten Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einem alicyclischen Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylat, das eine Urethanbindung hat, und Gemischen davon; ein hydrophobes Polymeres B, enthaltend ein segmentiertes Polyurethan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Dicyclohexylmethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Diphenylmethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, und Gemischen davon; und ein Mischlösungsmittel, bestehend aus einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel und einem Niedrigalkohollösungsmittel; hergestellt ist, wobei die flüssige, hochmolekulare Masse eine Trübung von 60% oder weniger hat, wobei die Struktur des Mischmaterials eine Phasentrennung zeigt, in der Domänen mit einer Größe von mehreren Hundert Mikrometern oder weniger, bestehend aus dem Copolymeren A, gleichförmig in einer Phase, bestehend aus dem hydrophoben Polymeren B, verteilt sind,
Verfahren zur Herstellung der flüssigen, hochmolekularen Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren die Stufe der Ultraschallbestrahlung einer Mischlösung aus einem Copolymeren A, hergestellt durch Copolymerisation einer Monomerzusammensetzung, enthaltend ein (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einer Seitenkette der Formel (1)
(worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit l bis 4 Kohlenstoffatomen stehen) und ein hydrophobes Monomeres, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem (Meth)acrylat eines Alkylalkohols mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einem alicyclischen Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylat, das eine Urethanbindung hat, und Gemischen davon; ein hydrophobes Polymeres H, enthaltend einsegmentiertes Polyurethan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Dicyclohexylmethandiisacyanats und eines Polyetherdiols, einem segmentierten Polyurethan, erhalten durch Polyaddition eines Diphenylmethandiisocyanats und eines Polyetherdiols, und Gemischen davon; und ein Mischlösungsmittel, bestehend aus einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel und einem Niedrigalkohollösungsmittel, um die Trübung der Mischlösung auf 60% oder weniger einzustellen, umfasst.