CH683673A5

CH683673A5 - Antithromboseharz, Antithromboseröhrchen, Antithrombosefilm und Antithromboseüberzug.

Info

Publication number: CH683673A5
Application number: CH1648/93A
Authority: CH
Inventors: Fujio Inoue; Masamitsu Izumi; Satoru Hayashi; Nobuhisa Tsutsumi; Kunihiro Fukuoka
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-28
Publication date: 1994-04-29
Also published as: DE4293170T1; CA2097428A1; AU649885B2; GB2266892B; EP0559911A4; MX9205622A; GB9311001D0; TW203067B; WO1993007217A1; SE9301719D0; EP0559911B1; GB2266892A; AU2663792A; EP0559911A1; US5762944A; SE9301719L

Description

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Antithromboseharz, ein Antithromboseröhrchen, einen Antithrombosefilm und einen Antithromboseüberzug, die beipielsweise in künstlichen Blutgefässen verwendet werden.

Im allgemeinen wird von medizinischen Materialien, die in direktem Kontakt mit dem Blut stehen, wie beispielsweise künstlichen Organen, künstlichen Blutgefässen und Bluttransfusionsvorrichtungen verlangt, dass sie biologische Affinität wie beispielsweise Blutkompatibilität und Biokompatibilität und mechanische Eigenschaften wie beispielsweise Flexibilität, Elastizität, Beständigkeit und Feuchtigkeitsbeständigkeit wie auch hohe Antithrombosewirkung aufweisen. Als derartige Materialien sind bis jetzt medizinische Materialien, deren Antithrombosewirkung durch Hinzugabe von Heparin oder einem anderen Antithrombosemittel zu den Polymermaterialien vergrössert ist, bekannt. Es ist jedoch schwierig, das Antithrombosemittel während einer langen Dauer in hoher Konzentration auszuwaschen. Es ist auch schwierig, Heparin und medizinische Materialien direkt zu koppeln, und somit wird ein kationisches Polymer als Bindemittel für medizinische Materialien und Heparin verwendet. Die Antithrombosewirkung von Heparin entfaltet sich, wenn Heparin aus dem medizinischen Material freigegeben wird und an Antithrombin III im Blut gekoppelt wird, aber das kationische Polymer ist an den Freigabestellen des Heparins exponiert. Das kationische Polymer besitzt eine Wirkung im Hinblick auf Agglutinieren negativ geladene Blutplättchen und wirkt in Richtung auf Erzeugung von Blutplättchengerinseln, welches unerwünscht ist.

Ausserdem gibt es ein Verfahren zum periodischen oralen Verabreichen von Antithrombosemitteln nach der Transplantation von Blutgefässen. Bei diesem Verfahren wird die Bildung von Blutgerinseln reduziert, weil jedoch die pharmakologische Wirkung sich über den ganzen Körper ausbreitet und Nebenwirkungen verursacht werden können, sind die therapeutischen Wirkungen gering, und es wird auf andere Probleme hingewiesen.

Andererseits sind auch Materialien, die eine ausgezeichnete Blutkompatibilität aufweisen, ohne Verwendung von Antithrombosemitteln entwickelt worden. Auf dem Gebiet der künstlichen Blutgefässe sind beispielsweise Dveysky's künstliches Blutgefäss mit Dacron-Faserstruktur, hergestellt von USOI in den Vereinigten Staaten, und künstliche Blutgefässe mit einer gezogenen, aus Polyethylentetrafluorid hergestellten Struktur, hergestellt von Gore in den Vereinigten Staaten,, bekannt. Weiterhin werden verschiedene künstliche Blutgefässe unter Verwendung von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff mit hoher Antithrombosewirkung untersucht. Letztendlich besitzen jedoch alle funktionelle Probleme wie beispielsweise Thromboseverschluss aufgrund der Hypertrophie der künstlichen Intima und deshalb sind gegenwärtig relativ sichere Transplantationen auf Arterien mit einem grösseren Durchmesser als 5 mm begrenzt, und sie können nicht bei feinen Arterien mit einem geringeren Durchmesser als 4 mm oder Venen mit geringem Blutfluss angewendet werden.

Es besteht jedoch gegenwärtig im Bereich der medizinischen Behandlung ein dringendes Verlangen im Hinblick auf die Entwicklung von künstlichen Blutgefässen mit geringer Öffnung. Anwendungen von künstlichen Blutgefässen mit geringer Öffnung umfassen u.a. die nachfolgenden. Bei der Behandlung von Myokardinfarkt bei der Transplantation eines Blutgefässes auf die Myokardoberfläche wird ein künstliches Blutgefäss zeitweilig in das Herz als zu verwendender Ersatz, bis ein geeignetes Blutgefäss für die Transplantation erhalten wird, transplantiert, und das zu dieser Zeit als Ersatz transplantierte künstliche Blutgefäss soll wünschenswerterweise eine Öffnung von 4 mm oder weniger haben. Oder bei Übertragung eines Hautstückes, wenn beispielsweise ein Oberschenkelhautstück auf die Brust übertragen wird, ist die Möglichkeit der Nekrose der Haut gross, welches nicht erwünscht ist, wenn die Oberschenkelhaut abgeschnitten wird und sofort in den gewünschten Brustbereich transplantiert wird, weil das Hauttransplantat von allen Blutgefässen abgeschnitten ist. Als Verfahren zur Lösung dieses Problems werden das Hauttransplantat und der Transplantatbereich mit künstlichen Blutgefässen verbunden, die es dem Blut ermöglichen, in das Hauttransplantat zu fliessen, so dass das Risiko der Nekrose der Haut vermieden werden kann. Weil die Blutgefässe in der Haut fein sind, werden künstliche Blutgefässe mit geringer Öffnung benötigt.

Es ist somit eine primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Antithromboseharz zur Verfügung zu stellen, das sich dazu eignet, die zuvor beschriebenen technischen Probleme zu lösen, und die Antithrombosemittel in das Blut während einer langen Dauer in hoher Konzentration zu eluieren.

Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Antithromboseröhrchen zur Verfügung zu stellen, welches vorzugsweise in künstlichen Blutgefässen mit geringer Öffnung oder dergl. verwendet wird und keinen Thromboseverschluss selbst bei einer Öffnung von 4 mm oder weniger erzeugt.

Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen Antithrombosefilm zur Verfügung zu stellen, der vorzugsweise als Film für die Verwendung bei einem Kataplasma oder dergl. zum Aufbringen auf die beeinträchtigte Verbrennungsoberfläche oder dergl. oder als anderer medizinischer Film verwendbar ist.

Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen Antithromboseüberzug zur Verfügung zu stellen, der sich dazu eignet, die Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung mit Antithrombosewirkung zu versehen.

Die Erfindung betrifft ein Antithromboseharz wie in Anspruch 1 definiert.

Ein Antithromboseharz gemäss der Erfindung kann durch Mischen mindestens eines Typs von An-

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tithrombosemitteln in Polyurethan oder Polyurethanharnstoff, polymerisiert unter Verwendung mindestens eines Typs Poiyetherdiol aus der Gruppe aus Polyol, welches eine Polyoxyethylengruppe enthält, die durch Formel (I)

dargestellt ist (wobei n der Durchschnitts-Zahlengrad der Polymerisation von 1 bis 100 ist), und Polyol, welches eine Polyoxytetramethylengruppe enthält, die durch Formel (II)

dargestellt ist (wobei m der Durchschnitts-Zahlengrad der Polymerisation von 1 bis 100 ist), hergestellt werden.

Die Antithromboseröhre gemäss der Erfindung wird durch Formen des Antithromboseharzes der Erfindung in eine Röhrenform, welche vorzugsweise verwendet wird, beispielsweise als künstliches Blutgefäss, hergestellt.

Der Antithrombosefilm gemäss der Erfindung wird durch Formen des erfindungsgemässen Antithromboseharzes in eine Filmform hergestellt, und wenn diese als medizinischer Film, wie beispielsweise Kataplasma (cataplasm poulticed) zum Heilen von Verbrennungen oder dergl., verwendet wird, absorbiert der Film, weil der Film so hergestellt werden kann, dass er selbst Feuchigkeit-absorbierende und Schwellwirkung besitzt, das Exsudat von der Wunde, so dass ein Zusammenfliessen des Exsudats verhindert werden kann, wie es von einem Verbrennungen bedeckenden Film gefordert wird. Daneben ist die Verhinderung der Bakterieninfektion eine andere erforderliche Eigenschaft, und weil der erfindungs-gemässe Film es nicht ermöglicht, dass Bakterien sich verbreiten, ist er auch in dieser Hinsicht ausreichend verdienstvoll. Der zum Bedecken von Verbrennungen konventionell verwendete Film wies eine Vielzahl von Poren auf, die in einem Silikonfilm erzeugt worden sind, um die Ablagerung von Plasmaprotein oder Hämatombildung zu verhindern, wohingegen der Film gemäss der Erfindung sowohl die Wirkung der Freigabe von Antithrombosemitteln wie auch Feuchtigkeit absorbierende Wirkung und Schwellwirkung aufweist, und sich deshalb zum direkteren und wirksameren Behandeln im Vergleich zu dem konventionellen perforierten Film eignet.

Der Antithromboseüberzug der Erfindung wird hergestellt, indem die Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung mit erfindungsgemässem Antithromboseharz überzogen wird. Verwendbare medizinische Vorrichtungen umfassen beispielsweise expandierbare metallische Ausdehnungen, die in das Blutgefäss zum Ausdehnen des Blutgefässes eingefügt sind (insbesondere bekannt unter dem Handelsnamen Gianturco Z Stent, Modified Gianturco Z Stent, Palmax Stent, Wallstent und Strecker Stent). Wenn die Oberfläche derartiger medizinischer Vorrichtungen mit dem erfindungsgemässen Antithromboseharz zum Versehen mit Antithrombosewirkung überzogen wird, ist dieses im Hinblick auf die Verhinderung der Unbrauchbarkeit in Bezug auf Beherbergung oder Verwendung der Vorrichtungen aufgrund frisch gebildeter Thromi, wenn diese medizinischen Vorrichtungen in Kontakt mit Blut kommen, und auch im Hinblick auf die Verhinderung frühzeitiger Thromibildung wirksam, wodurch die Vorteile in Bezug auf die Unterdrückung der Hypertrophie der Intima des Blutgefässes und im Hinblick auf die Ausübung der therapeutischen Anfangszwecke der Vorrichtungen zur Geltung kommen.

Die Antithromboseröhre wird mit einem Verfahren hergestellt, welches eine Stufe zum Mischen von Antithrombosemitteln in einer Lösung aus Polyurethan oder Polyurethanharnstoff, polymerisiert unter Verwendung mindestens eines Typs Poiyetherdiol aus der Gruppe aus einem Polyol, welches eine Polyoxyethylengruppe enthält, die in Formel (I) dargestellt ist, und einem Polyol, welches eine Polyoxytetramethylengruppe enthält, die in Formel (II) dargestellt ist, eine Stufe zum Aufbringen der erhaltenen Polymerlösung, die Antithrombosemittel enthält, auf die Oberfläche eines Kernstabes, eine Stufe zum Bilden einer Röhre durch Eintauchen des mit der Polymerlösung überzogenen Kernstabes in eine Verfestigungslösung und Verfestigen des Polymeren auf der Oberfläche des Kernstabes, und eine Stufe zum Abziehen der gebildeten Röhre von dem Kernstab und Trocknen umfasst.

Als Poiyetherdiol, welches als Material für Polyurethan oder Polyurethanharnstoff verwendet wird, werden die nachfolgenden Beispiele vorzugsweise verwendet.

(1) Ein Polyol, welches eine Polyoxyethylengruppe, die in Formel (I)

-fCH2CH20tn

(I)

-fCH2 CH2 CH2 CH2 Otm

(II)

-fCH2CH2(>^

(I)

dargestellt ist (wobei n wie zuvor angegeben definiert ist), enthält; und

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(2) ein Polyol, welches einer Polyoxytetramethylengruppe, die in Formel (II)

-4CH2CH2CH2CH20*m UD

dargestellt ist (wobei m wie zuvor angegeben definiert ist), enthält.

Beispiele für das Polyol umfassen die nachfolgenden.

(i) Ein Polyol, welches nur aus Polyoxyethylengruppe oder Polyoxytetramethylengruppe zusammengesetzt ist, d.h. Polyoxyethylenglykol oder Polyoxytetramethylenglykol;

(ii) ein Polyol, welches eine Polyoxyethylengruppe teilweise enthält, beispielsweise ein Polyol mit Polyoxyethylengruppe und Polyoxytetramethylengruppe, ein Polyol mit Polyoxyethylengruppe und Po-lyoxypropylengruppe, dargestellt in Formel (III):

CH3

-fCHCH20)~]_ (III)

wobei 1 der Durchschnitts-Zahlenpolymerisationsgrad von 1 bis 100 ist, ein Polyol mit Ethylenoxid, welches an beide Enden von Polydimethylsiloxan gefügt ist, ein Polyol mit Ethylenoxid, welches an beide Enden von Diol gefügt ist, wobei die Methylgruppe von Bisphenyl A durch Trifluormethylgruppe ersetzt ist, und ein Polyol, bei dem Ethylenoxid an beide Enden von Bisphenol S gefügt ist; und

(iii) ein Polyol, welches teilweise eine Polyoxytetramethylengruppe enthält, beispielsweise ein Polyol mit Polyoxyethylengruppe und Polyoxytetramethylengruppe, welches unter (ii) erwähnt wird, ein Polyol mit Polyoxypropylengruppe und Polyoxytetramethylengruppe, und ein Copolymer aus Tetrahydrofuran und e-Caprolacton.

Bei der Erfindung kann im Falle (ii) oder in dem Fall, indem eine Mischung aus zwei oder mehreren Arten von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff verwendet wird, die Elutionsrate von Antithrombosemitteln eingestellt werden, wobei die mechanische Stärke und Schwelleigenschaft des Harzes auch eingestellt werden können. Von diesen kann die Schwelleigenschaft auch eingestellt werden, indem, falls nur eine Art von Polyol oder eine Art von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff vorhanden ist, die Art ausgewählt wird.

Als bei der Erfindung verwendetes Polyurethan oder Polyurethanharnstoff wird der Polyethertyp gegenüber dem Polyestertyp im Hinblick darauf bevorzugt, dass die Hydrolysebeständigkeit im lebenden Organismus hoch ist.

Das bei der Erfindung verwendete Poiyetherdiol wie Polyoxyethylenglykol liegt im Molekulargewichtsbereich von 400 bis 3500, vorzugsweise 500 bis 2500. Wenn Poiyetherdiol mit einem Molekulargewicht, das 3500 übersteigt, verwendet wird, ist die mechanische Stärke des künstlichen Blutgefässes aus Polyurethan gering, oder wenn Poiyetherdiol mit einem geringeren Molekulargewicht als 400 verwendet wird, fehlt es dem künstlichen Blutgefäss aus Polyurethan an Flexibilität, und keiner dieser Fälle ist bevorzugt.

Diese Polyetherdiole werden dazu gebracht, durch Polyaddition mit organischem Diisocyanat von molarem Überschuss zu reagieren. Das Molverhältnis von organischem Diisocyanat zu Poiyetherdiol beträgt ca. 1,2 bis 12, und wenn eine niedrigmolekulare multifunktionelle Substanz, die eine Harnstoffbin-dung beim Umsetzen mit der Isocyanatgruppe bildet, als Kettenverlängerer verwendet wird, beträgt der Bereich vorzugsweise 1,2 bis 2,5. Die Reaktion kann mit einem üblichen Verfahren in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, so dass ein Prepolymer, welches eine Dii-socyanatgruppe am Ende aufweist, erhalten wird.

Bei der Erfindung umfassen bevorzugte Beispiele des Diisocyanats u.a. 2,4-Tolylendiisocyanat, 2,6-Tolylendiisocyanat, p-Phenylendiisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, 3,3'-Dimethyl-4,4'-diphenyi-methandiisocyanat, 4,4'-Biphenylendiisocyanat, 1,5-Naphthylendiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Hexamethylendiisocyanat, p-Xyloldiisocyanat, m-Xyloldiisocyanat, Methy!en-bis-4,4'-cyclohexyldiisocya-nat, 4,4'-Dicylohexylmethandiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Lysindiisocyanat, fluorhaltiges Diisocyanat und andere bekannte aromatische, aliphatische und alizyklische Diisocyanate. Diese organischen Dii-socyanate können entweder allein oder in Kombination aus 2 oder mehreren Arten verwendet werden.

Weiterhin sind praktische Beispiele für das Lösungsmittel u.a. N,N-Dimethylformamid, N-N-Dime-thylacetamid, N-Methylpyrrolidon, N,N'-Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoramid, Tetramethylen-sulfon, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran u.a. polare Lösungsmittel.

Das auf diese Weise erhaltene mit Isocyanat modifizierte Zwischenpolymer (Prepolymer) wird dazu gebracht, mit einem Kettenverlängerer unter Herstellung von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff von hohem Molekulargewicht zu reagieren. Die Reaktion wird in Klumpenform oder in Lösung durchgeführt. Wenn hier ein Kettenverlängerer verwendet wird, welcher einer Harnstoffbindung beim Umsetzen der Isocyanatgruppe bildet, wird die Reaktion in einem solchen Lösungsmittel, wie zuvor beschrieben, durchgeführt, und es ist besonders erwünscht, ein trockenes Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Di-methylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid zu verwenden.

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Die bei der Erfindung verwendeten Kettenverlängerer können grob in derartige multifunktionelle Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht, die beim Umsetzen mit der Isocyanatgruppe einer Harnstoffbindung bilden, wie beispielsweise, Hydrazin, aliphatisches Diamin, aromatisches Diamin, alizyklisches Diamin, heterozyklisches Diamin, Carbohydrazid, Hydraziddicarboxylat und Wasser (im nachfolgenden als Gruppe I bezeichnet) und in derartige multifunktionelle Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht, die beim Umsetzen mit der Isocyanatgruppe eine Urethanbindung bilden, wie beispielsweise aliphatisches Diol, aromatisches Diol und alizyklisches Diol (im nachfolgenden als Gruppe II bezeichnet) unterteilt werden. Praktische Verbindungen, die zur Gruppe I gehören, umfassen beispielsweise Hydrazin, Ethylendiamin, Propylendiamin, Butylendiamin, Trimethylendiamin, Pentamethylendiamin, 1,4-Diaminocy-clohexan, 1,3-Diaminocyclohexan, m-Phenylendiamin, p-Phenylendiamin, m-Xyloldiamin, p-Xyloldiamin, Methyliminobispropylamin, 4-4'-Diaminodiphenylmethan, Pyrazin, N,N'-Dialkylethylendiamin, Carbodi-hydrazid, Hydrazidoxalat, Dihydrazidadipat und Wasser. Praktische Verbindungen, die zur Gruppe II gehören, umfassen beispielsweise Ethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykol, 1,4-Butandiol, 1,6-Hexan-diol, 1,10-Decamethylendiol, 2,5-Dimethyl-2,5-hexandiol, Neopentylglykol, 1,4-Cyclohexandimethanol, bis(ß-Hydroxyethoxy)benzol, p-Xyloldiol, Dihydroxyethyltetrahydrophthalat, Trimethylolpropan, Glyzerin, 2-Methylpropan-1,2,3-triol, Pentaerythrit, Ethanolamin und Methylethanolamin. Diese Verbindungen können entweder allein oder in Kombination von zwei oder mehreren Arten verwendet werden. In diesen Verbindungen können monofunktionelle Verbindungen wie beispielsweise primäre Amine wie Ethylamin, Butylamin und Propylamin, sekundäre Amine wie Diethylamin, Di-n-butylamin und Dipropylamin und Mo-noalkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol in geringem Anteil als Einstellungshilfe für den Polymerisationsgrad enthalten sein. Wenn die Gruppe I als Kettenverlängerer verwendet wird, können die quantitativen Anteile des Prepolymeren und Kettenverlängerers stöchiometrisch äquivalent sein, oder der Kettenverlängerer kann gewöhnlich etwas mehr betragen, aber wenn die Gruppe II als Kettenverlängerer verwendet wird, kann das Prepolymer in grösserer Menge als stöchiometrisch zum Kettenverlängerer verwendet werden.

Der Schwellgrad in Bezug auf Wasser und das Feuchtigkeitsabsorptionsausmass von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff können hauptsächlich durch Art und Molekulargewicht des Polyetherdiols und Gehalt des Polyetherdiols im Polymeren eingestellt werden. Wenn beispielsweise ein Copolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid des gleichen Molekulargewichts als Poiyetherdiol verwendet wird, neigt der Schwellgrad oder das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption dazu, bekanntermassen empirisch anzusteigen, wenn der Gehalt der im Poiyetherdiol enthaltenen Polyethylengruppe grösser wird. Oder wenn Polyoxyethylenglykol des gleichen Molekulargewichts als Poiyetherdiol verwendet wird, nimmt der Schwellgrad oder das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption ab, wenn der in dem Polymeren enthaltene Gehalt der Polyoxyethylengruppe geringer wird.

Hier bezieht sich der «Schwellgrad in Bezug auf Wasser» auf die Änderung der Dicke oder Länge, wenn ein Harzteststück während einer bestimmten Dauer in Wasser getaucht wird, und das «Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption» bedeutet die Gewichtsänderung, wenn ein Harzteststück während einer bestimmten Dauer in Wasser eingetaucht wird. Diese Werte wurden in Übereinstimmung mit JIS K 7114 (Testverfahren zur Bestimmung der Kunststoffbeständigkeit von chemischen Substanzen) erhalten, jedoch mit der Ausnahme, dass 0,5 mm dicke Teststückscheiben 7 Tage in einen auf 37°C ± 1°C gehaltenen Befeuchter gelegt wurden. Das bedeutet, das Teststück wurde vollständig in Wasser von 37°C ± 1°C, welches in einen Behälter gebracht war, eingetaucht, der Behälter wurde verschlossen und 7 Tage in einen auf 37°C ± 1°C gehaltenen Befeuchter gebracht, und die Länge oder Dicke wurden vor und nach Eintauchen in Wasser gemessen, so dass der Schwellgrad aus Gleichung (1 ) berechnet werden konnte. Durch Messen des Gewichts vor und nach dem Eintauchen kann das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption aus Gleichung (2) bestimmt werden.

Schwellgrad (% ) = I»2 ~ Li x 100 (1)

Li wobei

Lj: Länge oder Dicke des Teststückes vor dem Test (mm)

L2: Länge oder Dicke des Teststückes nach dem Test (mm)

bedeuten.

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Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption (%) = Wo ~ Wi

X 100 (2)

Wl wobei

Wi: Gewicht des Teststücks vor dem Test (g)

W2: Gewicht des Teststücks nach dem Test (g)

bedeuten.

Als in das Harz einzumischende Antithrombosemittel sind beispielsweise Cilostazol, Ticlopidinhy-drochlorid und Limaprost-a-cyclodextrinclathrat verwendbar, und es ist insbesondere erwünscht, Cilostazol zu verwenden. Der Gehalt an Antithrombosemitteln soll gewünschtermassen im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-% in Bezug auf Polyurethan oder Polyurethanharnstoff liegen. Wenn der Gehalt an Antithrombosemittel geringer als 0,1 Gew.-% ist, ist, obwohl eine verzögerte Freigabewirkung von Antithrombosemittel in das Blut bemerkt wird, die Thrombose verhindernde Wirkung gering, und die Zugabewirkung wird im wesentlichen nicht erwartet. Wenn andererseits der Gehalt 50 Gew.-% übersteigt, ist die Bildungseigenschaft gering, und bei geringer Bildung ist das gebildete Material im Hinblick auf mechanische oder dynamische Eigenschaften beträchtlich verschlechtert, und dieses ist nicht praktisch.

Als nächstes wird ein Herstellungsverfahren für die Antithromboseröhre gemäss der Erfindung erklärt. Eine bestimmte Menge Antithrombosemittel wird direkt oder in Lösungsform in eine Lösung aus einer Art oder zwei oder mehreren Arten Polyurethan oder Polyurethanharnstoff gebracht und heftig unter Auflösung oder Dispergieren gemischt. Aufeinanderfolgend wird diese Flüssigkeit einheitlich auf die äussere Oberfläche eines zylindrischen Kernstabes gebracht und für die Verfestigung (Bildung) des Harzes auf dem Kernstab in ein Verfestigungsbad gebracht. Nach Bildung durch ausreichendes Reinigen in organischem Lösungsmittel oder Wasser wird die Röhre von dem Kernstab abgezogen und die Reinigung wird zusätzlich wiederholt, und es wird getrocknet.

Vor dem Mischen oder Dispergieren des Antithrombosemittels können durch vorhergehendes Sedi-mentieren des Polymeren unter Verwendung von unzureichendem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Aceton, Benzol, Acetonitril, Wasser oder anderem verdünnten Lösungsmittel und ausreichendes Reinigen mittels Soxhlet-Extraktion oder eines anderen Verfahrens das Lösungsmittel, der nicht umgesetzte Anteil oder die Verunreinigung in dem Polymer entfernt werden. Als Lösungsmittel zum Lösen des Antithrombosemittels kann jedes bekannte organische Lösungsmittel oder Wasser verwendet werden, aber das gleiche organische Lösungsmittel wie bei der Polymerlösung ist erwünscht. Als Kernstab kann jedweder Kernstab aus rostfreiem Stahl, Glas, Fluorkunststoffen, Polyethylen, Polypropylen oder dergl. verwendet werden. Als Verfahren zum Aufbringen der Polymerlösung auf den Kernstab können Eintauchen, Fliessen oder ein anderes bekanntes Verfahren verwendet werden.

Als Verfestigungsflüssigkeit kann ein unzureichendes Lösungsmittel für das Polymer, beispielsweise, Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder andere Alkohole und Ketone, beispielsweise Aceton, entweder allein oder in Mischung von zwei oder mehreren Arten verwendet werden, und erforderlichenfalls kann eine Mischung eines starken Lösungsmittels für das Polymer, beispielsweise N,N-Dime-thylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran bis zu 50% in Bezug auf das unzureichende Lösungsmittel enthalten sein. Es muss jedoch die Löslichkeit des Antithrombosemittels in Betracht gezogen werden. Das bedeutet, Elution des Antithrombosemittels in die Verfestigungsflüssigkeit während der Verfestigung des Polymeren sollte so weit wie möglich vermieden werden. Deshalb wird, wenn die Löslichkeit des Antithrombosemittels des Polymeren in verdünntem Lösungsmittel stark ist, ein Lösungsmittel zur Verminderung der Löslichkeit des Antithrombosemittels in das verdünnte Lösungsmittel des Polymeren als Verfestigungsflüssigkeit gemischt, und das darin enthaltene Polymer und Antithrombosemittel werden gleichzeitig verfestigt.

Als anderes Verfahren zum Bilden der Antithromboseröhre kann jedes bekannte Schmelzverfahren verwendet werden, aber im allgemeinen ist es schwierig, Polyurethanharzstoff mittels des Schmelzverfahrens zu bilden, und er lässt sich auch schwierig in eine Röhre mit Hilfe des Schmelzverfahrens formen, wenn ein Antithrombosematerial mit geringer Wärmebeständigkeit verwendet wird. Im Unterschied hierzu ist es bei dem zuvor beschriebenen Lösungsformgebungsverfahren bei der Röhrenbildung möglich, ein Material zu verwenden, das schwierig mit dem Schmelzverfahren geformt werden kann. Auf jeden Fall können die Materialien, die mit Hilfe des Schmelzverfahrens geformt werden können, sowohl mit Hilfe des Lösungsformgebungsverfahrens wie auch mit Hilfe des Schmelzverfahrens ohne irgendwelche besonderen Einschränkungen geformt werden.

Die auf diese Weise erhaltene Antithromboseröhre gemäss der Erfindung ist eine nicht poröse Röhre und eine poröse Röhre mit einer Vielzahl von Poren mit einem Durchmesser von 1 bis 3 um, die sich für die Bildung der Intima des Blutgefässes eignet. Von diesen hat die poröse Röhre im allgemeinen einen Innendurchmesser von etwa 1 bis 10 mm und eine Wanddicke von etwa 5 bis 2000 um im trocke-

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nen Zustand, und es ist besonders für die Verwendung als künstliches Blutgefäss erwünscht, dass der Innendurchmesser etwa 1 bis 6 mm und die Wanddicke etwa 100 bis 400 um beträgt.

Der Antithrombosefilm gemäss der Erfindung wird durch Formen in einen Film mit Hilfe verschiedener bekannter Filmformgebungsverfahren, wie beispielsweise das Verfahren zum Überziehen eines Formfreigabepapiers mit Lösung und Trocknen und Entfernen, das Verfahren zum Überziehen von Gewebe, Gestricktem oder Vliesstoff direkt mit Lösung oder Imprägnieren und Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels, und das Verfahren der Lösungsfliessmethode, hergestellt. Der auf diese Weise erhaltene Film sollte für die Verwendung als medizinisches Material wie beispielsweise als Kataplasma üblicherweise etwa 5 bis 2000 um oder bevorzugt 30 bis 300 um dick sein.

Der Antithromboseüberzug gemäss der Erfindung wird durch Eintauchen der medizinischen Vorrichtung in eine Antithrombosemittel enthaltende Polymerlösung, beispielsweise die gleiche, die bei der Antithromboseröhre verwendet wird, Eintauchen dieser medizinischen Vorrichtung in eine Verfestigungsflüssigkeit unter Verfestigung des Polymeren auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, wodurch ein Überzug gebildet wird, hergestellt. Die Dicke des Überzugs beträgt üblicherweise 5 bis 1000 um oder vorzugsweise 5 bis 100 um.

Die Fig. 1 (a) bis (d) sind Elektronenmikroskopaufnahmen, die zeigen, dass die in Beispiel 6 erhaltene Röhre porös ist. Fig. 1 (a) ist eine Mikroskopaufnahme (3000-fach), die die Aussenoberfläche der Röhre zeigt. Fig. 1(b) ist eine Mikroskopaufnahme (3000-fach), die die Innenoberfläche der Röhre zeigt. Fig. 1 (c) ist eine Mikroskopaufnahme (100-fach), die den Querschnitt zeigt, der durch Schneiden der Röhre in ihrer axialen Richtung erhalten wurde. Fig. 1 (d) ist eine Mikroskopaufnahme (3000-fach), die das Lochinnere in dem Querschnitt der Fig. 1 (c) darstellt.

Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen der Elutionszeit und dem kumulativen Elutionsausmass in Bezug auf das Arzneimittel unter Verwendung der in den Beispielen 1, 4, 6 und 9 erhaltenen Antithromboseröhren zeigt.

Die Fig. 3(a) und (b) sind Aufnahmen, die die Testergebnisse des Tests 2, welcher unter Verwendung des in Beispiel 4 erhaltenen künstlichen Blutgefässes und des künstlichen Kontrollblutgefässes durchgeführt wurde, zeigen.

Die Fig. 4(a), (b) und (c) sind Aufnahmen, die Testergebnisse zeigen, die auf die gleiche Weise wie in Test 2 durchgeführt wurden, jedoch mit der Ausnahme, dass das künstliche Blutgefäss des Beispiels 6 verwendet wurde, und zeigen den Zustand des künstlichen Blutgefässes 3 Tage, 7 Tage und 14 Tage nach der Transplantation, und

Die Fig. 4(d), (e) und (f) sind Aufnahmen, die Testergebnisse zeigen, die auf die gleiche Weise wie in Test 2 durchgeführt wurden, jedoch mit der Ausnahme, dass das künstliche Kontrollblutgefäss verwendet wurde, und zeigen den Zustand des künstlichen Blutgefässes 3 Tage, 7 Tage und 14 Tage nach der Transplantation.

Das Antithromboseharz gemäss der Erfindung eignet sich für die Elution des Antithrombosemittels in hoher Konzentration in das Blut während einer langen Dauer. Die aus derartigem Antithromboseharz hergestellte Antithromboseröhre gemäss der Erfindung ermöglicht nicht die Bildung von Thrombi, wenn sie mit einer geringen Öffnung von 4 mm oder weniger verwendet wird, so dass sie vorzugsweise in einem künstlichen Blutgefäss oder dergl. verwendet werden kann.

Der unter Verwendung von derartigem Antithromboseharz erhaltene Antithrombosefilm gemäss der Erfindung wird vorzugsweise als medizinischer Film wie beispielsweise als Kataplasma, welches beim Heilen von Verbrennungen oder dergl. verwendet wird, verwendet.

Der durch Überziehen der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung mit dem Antithromboseharz erhaltene Antithromboseüberzug gemäss der Erfindung stellt eine medizinische Vorrichtung mit Antithrombosewirkung zur Verfügung, und somit ist es möglich, die NichtVerwendbarkeit der Vorrichtung in Bezug auf deren Verweilen oder Verwendung aufgrund frisch gebildeter Thrombi, wenn die medizinische Vorrichtung mit dem Blut in Berührung gebracht wird, zu verhindern, die Hyperthrophie der Intima des Blutgefässes zu unterdrücken, indem frühe Bildung der Thrombi verhindert wird, und den anfänglichen therapeutischen Zweck der Vorrichtung zu erreichen.

Beispiele

Die Erfindung wird weiterhin im nachfolgenden beschrieben, wobei auf einige Ausführungsformen und Testbeispiele bezug genommen wird, aber es muss bemerkt werden, dass die Erfindung auf diese Beispiele allein nicht beschränkt ist.

Beispiel 1

Man liess 350 Teile (bezogen auf das Gewicht, das gleiche gilt im nachfolgenden) Polyoxyethylenglykol mit Molekulargewicht von 2000 und 87,5 Teile 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat eine Stunde bei 130°C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre miteinander reagieren, und es wurde ein Prepolymer mit einer Isocyanatgruppe am Ende erhalten. Zu diesem Prepolymeren wurden 834 Teile trockenes N,N-Di-

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methylacetamid (DMAC) hinzugefügt und gelöst und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde während heftigem Rühren der erhaltenen Lösung eine Lösung von Kettenverlängerer, welche 10,5 Teile Ethylendiamin in 1380 Teilen trockenem DMAC gut löst, allmählich hinzugefügt. Diese Lösung wurde auf 50°C erwärmt und etwa 5 Stunden gerührt, und es wurde eine viskose Stammlösung mit Viskosität von 300 Poise erhalten.

Bei allmählichem Hinzufügen einer grossen Methanolmenge während dem Rühren der Stammlösung wurde die Lösung milchigweiss, und es wurde ein Polymerniederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde filtriert und in einem überschüssigen Volumen Wasser gewaschen und ausreichend getrocknet. Durch ausreichende Soxhlet-Extraktion in der Reihenfolge Aceton, Ethanol und Wasser, wurde Polyurethanharnstoff erhalten. Der Schwellgrad in Bezug auf Wasser und das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption dieses Materials wurden mit Hilfe des Verfahrens gemäss JIS K 7114 untersucht, und es wurde festgestellt, dass der Schwellgrad 26% betrug, und dass das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption 120% betrug.

Zu 18 Teilen des erhaltenen Polyurethanharnstoffniederschlages wurden 42 Teile DMAC hinzugegeben und gut gelöst, wobei eine Polymerstammlösung erhalten wurde. 1,8 Teile Cilostazol wurden als Antithrombosemittel zu 16,2 Teilen DMAC hinzugefügt und ausreichend gelöst, und diese Mischung wurde zu der Polymerstammlösung gegeben und heftig gemischt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit 3,0 mm Aussendurchmesser aufgebracht und für die Verfestigung in ein Wasserbad von 50°C 10 Min. eingetaucht. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen, mit einer grossen Menge Wasser gewaschen und 48 Stunden bei 50°C, 1 mm Hg getrocknet, wobei DMAC und Wasser entfernt wurden.

Die erhaltene Röhre hatte im trockenen Zustand einen Innendurchmesser von 2,3 mm und eine Wandstärke von 0,6 mm, welches für ein künstliches Blutgefäss günstig war. Beim Einbringen in physiologische Kochsalzlösung mit pH 7,4 begann sie sofort anzuschwellen, wobei sie einen Schwellgrad von 25% in etwa 10 Min. erreichte, und erreichte den Gleichgewichtszustand.

Beispiel 2

Ein Polyurethanharnstoffniederschlag wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten, jedoch mit der Ausnahme, dass 4,4'-Dicyclohexylmethandiisocyanat anstelle von 4,4'-Diphenylmethandiisocya-nat als Diisocyanat verwendet wurde. Sein Schwellgrad in Wasser und das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 bestimmt, und der Schwellgrad betrug 30%, und das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption betrug 130%. Darüber hinaus wurde eine DMAC-Lösung unter Zusatz von Cilostazol zu diesem Polymeren in einem Verhältnis von 10:1 einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit 3,0 mm Aussendurchmesser aufgebracht und 10 Min. für die Verfestigung in ein Wasserbad von 40°C eingetaucht. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen und mit einer grossen Menge Wasser gewaschen und bei 50°C, 1 mm Hg 48 Stunden getrocknet, wobei DMAC und Wasser entfernt wurden. Die erhaltene Röhre hatte in trockenem Zustand einen Innendurchmesser von 2,6 mm und eine Wandstärke von 0,8 mm, wobei es sich um eine Antithromboseröhre handelte, die als künstliches Blutgefäss geeignet war.

Beispiel 3

Für die Variation des Schwellgrades und des Ausmasses der Feuchtigkeitsabsorption der Röhre in Beispiel 1 wurde das Polyol geändert. Genauer ausgedrückt bedeutet dies, dass das Poiyetherdiol ein Blockcopolymer war, wobei Ethylenoxid an beide Enden von Polyoxytetramethylenglykol gefügt war, und welches ein Molekulargewicht von 2000 aufwies, und wobei der Ethylenglykolgehalt etwa 29 Mol% betrug. Die anderen Präparationsbedingungen waren die gleichen wie im Beispiel 1, und es wurde Polyurethanharnstoff mit einem Schwellgrad von 5% und einem Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption von 7% erhalten. Zu 20 Teilen dieses Polymeren wurden 60 Teile DMAC hinzugefügt und gut gelöst, welches als Polymerstammflüssigkeit verwendet wurde. Zu 28,0 Teilen DMAC wurden 2,0 Teile Cilostazol als Antithrombosemittel hinzugefügt und in ausreichendem Masse gelöst, und diese Mischung wurde zu der Polymerstammlösung gegeben und heftig gemischt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit 4,0 mm Aussendurchmesser aufgebracht und für die Verfestigung 20 Min. in ein Wasserbad von 40°C eingetaucht. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen und in einer ausreichenden Menge Wasser gewaschen und an der Luft über Nacht getrocknet und bei 30°C, 0,1 mm Hg im Vakuum 60 Stunden getrocknet, wobei restliches DMAC und Wasser mit Gewalt entfernt wurden. Die erhaltene Röhre wies im trockenen Zustand einen Innendurchmesser von 3,0 mm und eine Wandstärke von 0,4 mm auf und eignete sich als künstliches Blutgefäss. Beim Einbringen in eine physiologische Kochsalzlösung mit pH 7,4 begann sie sofort anzuschwellen, wobei sie einen Schwellgrad von 5% in etwa 10 Min. erzielte, und erreichte den Gleichgewichtszustand.

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Beispiel 4

Man Hess 63,3 Teile Polyoxyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2000 und 29,5 Teile 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat 2 Stunden bei 120°C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre reagieren, und es wurde ein Prepolymer, welches eine Isocyanatgruppe am Ende aufwies, erhalten. Dieses Prepolymer wurde mässig gerührt und auf 70°C abgekühlt. Anschliessend wurden während heftigen Rührens 11,6 Teile 1,4-Butandiol allmählich hinzugefügt. Etwa 5 Min. nach der Zugabe wurde das Reaktionsprodukt aus dem Synthesetank herausgenommen und in einen Thermostatofen, der auf 40°C und eine relative Feuchte von 80% kontrolliert wurde, 24 Stunden gelegt. Anschliessend wurde das fein pulverisierte Reaktionsprodukt ausreichend getrocknet, in einen Extruder gebracht und es wurden Pellets aus der Extruderdüse bei der Einstelltemperatur von 220°C erhalten. Die erhaltenen Pellets waren thermoplastisches Polyurethan, welches mittels Extrusion geformt werden kann, und der Stickstoffgehalt des Polymeren betrug 3,3%. Beim Messen des Schwellgrades in Bezug auf Wasser und des Ausmasses der Feuchtigkeitsabsorption der Polyurethanpellets gemäss dem Verfahren JIS K 7114 wurde festgestellt, dass der Schwellgrad 30% betrug, und dass das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption 90% betrug.

Zu 15 Teilen des in Pelletform erhaltenen Polyurethans wurden 38,5 Teile DMAC hinzugefügt und gut gelöst, welches als Polymerstammlösung verwendet wurde. Als nächstes wurden 1,5 Teile Cilostazol als Antithrombosemittel zu 15 Teilen DMAC hinzugegeben und ausreichend gelöst, und diese Mischung wurde zu der Polymerstammlösung gegeben und heftig gemischt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit 3,0 mm Aussendurchmesser aufgebracht und 10 Min. für die Verfestigung in ein Wasserbad von 40°C eingetaucht. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen, in einer ausreichenden Wassermenge gewaschen und 48 Stunden bei 40°C, 0,1 mm Hg getrocknet, wobei DMAC und Wasser entfernt wurden.

Die erhaltene Röhre wies im trockenen Zustand einen Innendurchmesser von 2,9 mm und eine Wandstärke von 0,8 mm auf und eignete sich als künstliches Blutgefäss.

Beim Einbringen in eine physiologische Kochsalzlösung mit pH 7,4 begann sie sofort anzuschwellen, erzielte in etwa 10 Min. einen Schwellgrad von 28% und erreichte den Gleichgewichtszustand.

Beispiel 5

Man Hess 500 Teile Polyoxyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1800 und 125 Teile 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat 2 Stunden bei 110°C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre miteinander reagieren, und es wurde ein Prepolymer mit einer Isocyanatgruppe am Ende erhalten. Zu diesem Pre-polymeren wurden 937,5 Teile trockenes DMAC hinzugefügt und gelöst und bei 20°C etwa 1,5 Stunden gerührt. Während heftigem Rühren der erhaltenen Lösung wurde eine Kettenverlängererlösung, welche durch gutes Lösen von 13,8 Teilen Ethylendiamin und 0,5 Teilen Diethylamin in Bezug auf 937,5 Teile trockenes DMAC erhalten war, allmählich hinzugegeben. Nach dem Erwärmen der Lösung auf 50°C, wurde sie etwa 5 Stunden gerührt, und es wurde eine viskose Stammlösung mit einer Viskosität von 400 Poise bei Raumtemperatur erhalten.

Während des Rührens der Stammlösung wurde die Flüssigkeit bei allmählicher Hinzugabe einer grossen Menge Methanol milchig-weiss, und es wurde ein Polymerniederschlag erhalten. Nach Filtration des Niederschlags und Waschen in einer grossen Menge Wasser wurde er ausreichend getrocknet. Weiterhin wurde mittels ausreichender Soxhlet-Extraktion in der Reihenfolge Aceton, Ethanol und Wasser, Polyurethanharnstoff erhalten. Sein Schwellgrad in Wasser betrug 30% und das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption betrug 140%.

Zu 15 Teilen des erhaltenen Niederschlags von Polyurethanharnstoff wurden 45 Teile DMAC hinzugegeben und gut gerührt, welches als Polymerstammlösung verwendet wurde. 1,5 Teile Cilostazol wurden als Antithrombosemittel zu 15 Teilen DMAC hinzugegeben und ausreichend gelöst, und diese Mischung wurde zu der Polymerstammlösung gegeben und heftig gemischt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit 3,0 mm Aussendurchmesser aufgebracht und 30 Min. für die Verfestigung in ein Wasserbad von 40°C eingetaucht. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen, in einer grossen Menge Wasser gewaschen und bei 40°C, 0,1 mm Hg 72 Stunden getrocknet, und DMAC und Wasser wurden entfernt.

Die erhaltene Röhre wies in trockenem Zustand einen Innendurchmesser von 2,3 mm und eine Wandstärke von 0,2 mm auf und eignete sich als künstliches Blutgefäss.

Beispiel 6

Für die Variation des Schwellgrades und des Ausmasses der Feuchtigkeitsabsorption der Röhren in Beispiel 1 und Beispiel 3 wurde Polyol geändert. Genauer ausgedrückt, bedeutet dies, dass als Poy-letherdiol ein Blockcopolymer, wobei Ethylenoxid an beide Enden von Polyoxytetramethylenglykol gefügt war, und welches ein Molekulargewicht von 2000 aufwies und einen Gehalt von etwa 10 Mol% Polyoxyethylengruppe besass, als Polyetherdiolkomponente verwendet wurde, und die anderen Präparationsbedingungen waren die gleichen wie im Beispiel 1, und es wurde Polyurethanharnstoff mit einem Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption von 1,7% erhalten (es konnte sichtbar jedoch kein Anschwellen

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beobachtet werden). Zu 20 Teilen dieses Polymeren wurden 120 Teile DMAC hinzugegeben und gut gelöst, welches als Polymerstammlösung verwendet wurde. Als nächstes wurden 2,0 Teile Cilostazol als Antithrombosemittel zu 24,6 Teilen DMAC gegeben und ausreichend gelöst, und diese Mischung wurde zu der Polymerstammlösung gegeben und heftig gemischt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit 4,0 mm Aussendurchmesser aufgebracht und 60 Min. in ein Wasserbad von 40°C eingetaucht und verfestigt. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen, in einer ausreichenden Wassermenge gewaschen und an der Luft über Nacht getrocknet und 72 Stunden im Vakuum bei 40°C, 0,1 mm Hg getrocknet, wobei das restliche DMAC und Wasser mit Gewalt entfernt wurden.

Die erhaltene Röhre wies im trockenen Zustand einen Innendurchmesser von 3,3 mm und eine Wandstärke von 0,2 mm auf und eignete sich als künstliches Blutgefäss. Diese Röhre war porös, wie in der Elektronenmikroskopstruktur in den Fig. 1(a) bis (d) dargestellt, und war besonders günstig als künstliches Blutgefäss.

Beispiel 7

Es wurde ein Polyurethanharnstoffniederschlag auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 erhalten, jedoch mit der Ausnahme, dass ein Blockcopolymer, wobei Ethylenoxid an beide Enden von Po-lyoxypropylenglykol gefügt war, und welches ein Molekulargewicht von 2000 aufwies und etwa 40 Mol% Polyoxyethylengruppe enthielt, als Poiyetherdiol verwendet wurde. Aufeinanderfolgend wurden unter Verwendung dieses Polymeren eine DMAC-Lösung, wobei Polymer:Cilostazol in einem Verhältnis von 10:1,5 (bezogen auf das Gewicht) gemischt war, einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit 3,0 mm Aussendurchmesser gegeben und für die Verfestigung 30 Min. in ein Wasserbad von 40°C getaucht. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen, in einer ausreichenden Wassermenge gewaschen, 72 Stunden bei 40°C, 0,1 mm Hg getrocknet, und DMAC und Wasser wurden entfernt.

Die erhaltene Röhre wies im trockenen Zustand einen Innendurchmesser von 2,6 mm, eine Wandstärke von 0,2 mm auf und eignete sich als künstliches Blutgefäss.

Beispiel 8

Man liess 380 Teile Polyoxytetramethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1900 und 85 Teile 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat 2 Stunden bei 70°C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre miteinander reagieren, und es wurde ein Prepolymer mit einer Isocyanatgruppe am Ende erhalten. Zu diesem Pre-polymeren wurden 465 Teile trockenes DMAC hinzugefügt und gelöst und bei 10°C 3 Stunden gerührt. Aufeinanderfolgend wurde während heftigem Rühren der erhaltenen Lösung eine Kettenverlängererlö-sung, die 8,63 Teile Ethylendiamin und 0,43 Teile Diethylamin gut löste, allmählich zu 1216 Teilen trok-kenem DMAC gegeben. Diese Lösung wurde auf 40°C erwärmt und etwa 1 Stunde gerührt, und es wurde eine viskose Stammlösung mit einer Viskosität von 500 Poise erhalten. Durch anschliessendes Hinzufügen von 15 Teilen Essigsäureanhydrid wurde das Aminogruppenende des Polymeren umgesetzt.

Als nächstes wurde während Rühren der Stammlösung bei allmählicher Hinzugabe einer grossen Methanolmenge die Flüssigkeit milchig-weiss, und es wurde ein Polymerniederschlag erhalten. Nach Abfiltrieren des Niederschlags und Waschen mit einer grossen Wassermenge wurde dieser ausreichend getrocknet. Darüber hinaus wurde durch ausreichende Soxhlet-Extraktion in der Reihenfolge Aceton, Ethanol und Wasser Polyurethanharnstoff erhalten. Es wurde sichtbar kein Schwellgrad in Bezug auf Wasser festgestellt, und das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption betrug etwa 1,2%.

Zu 20 Teilen des auf diese Weise erhaltenen Niederschlags von Polyurethanharnstoff wurden 124,7 Teile DMAC hinzugegeben und gut gelöst, und durch ein Filter von 10 um gegeben, und das Filtrat wurde als Polymerstammlösung verwendet. Als nächstes wurden 2 Teile Cilostazol als Antithrombosemittel zu 18 Teilen DMAC hinzugefügt und gelöst, und diese Mischung wurde zu der Polymerstammlösung gegeben und heftig gemischt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit 3,0 mm Aussendurchmesser aufgebracht und 1 Stunde für die Verfestigung in ein Wasserbad von 40°C getaucht. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen und mit einer ausreichenden Wassermenge gewaschen und bei 50°C, 0,1 mm Hg 72 Stunden getrocknet, so dass DMAC und Wasser entfernt wurden.

Die erhaltene Röhre wies in trockenem Zustand einen Innendurchmesser von 2,7 mm, eine Wandstärke von 0,2 mm auf und eignete sich als künstliches Blutgefäss.

Beispiel 9

Man liess 63,3 Teile Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2000 und 29,5 Teile 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat 2 Stunden miteinander bei 120°C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre reagieren, und es wurde ein Prepolymer mit einer Isocyanatgruppe am Ende erhalten. Dieses Prepolymer wurde mässig gerührt und nach Abkühlung auf 60°C wurde die Umdrehungsgeschwindigkeit der

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Rührblätter des Reaktionsgefässes auf heftige Rührung angehoben, und es wurden 7,3 Teile 1,4-Butan-dioi auf einmal eingefüllt. Nach 7-minütigem Fortsetzen des Mischens in diesem Zustand wurde das Reaktionsprodukt umgehend aus dem Reaktionsgefäss genommen und in einem Thermostatofen, welcher auf 40°C und eine relative Feuchtigkeit von 85% eingestellt war, 48 Stunden gelegt. Anschliessend wurde das fein pulverisierte Reaktionsprodukt ausreichend getrocknet und in den Extruder gefüllt, und es wurden Pellets aus der Extruderdüse, die auf eine Temperatur von 225°C eingestellt war, erhalten. Die erhaltenen Pellets waren thermoplastisches Polyurethan, welches mittels Extrusion geformt werden kann, und der gemessene Anteil an Stickstoff in dem Polymeren betrug 3,4% (berechneter Wert: 3,3%). Es wurden der Grad des Schwellens der Polyurethanpeilets in Wasser und das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption gemäss dem Verfahren JIS K 7114 gemessen, und der Schwellgrad betrug 35%, und das Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption betrug 110%.

Zu 12 Teilen des auf diese Weise erhaltenen Polyurethans in Pelletform wurden 24 Teile DMAC hinzugegeben und gut gelöst, welches als Polymerstammlösung verwendet wurde. Als nächstens wurden 1,2 Teile Cilostazol als Antithrombosemittel zu 12 Teilen DMAC hinzugefügt und gelöst, und die Mischung wurde zu der Polymerstammlösung gegeben und heftig gemischt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit 3,0 mm Aussendurchmesser aufgebracht und 30 Min. für die Verfestigung in ein Wasserbad von 40°C eingetaucht. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen, mit einer ausreichenden Wassermenge gewaschen und 60 Stunden bei 40°C, 0,1 mm Hg getrocknet, so dass DMAC und Wasser entfernt wurden.

Die erhaltene Röhre wies in trockenem Zustand einen Innendurchmesser von 2,3 mm, eine Wandstärke von 0,2 mm auf und eignete sich als künstliches Blutgefäss.

Beispiel 10

In einen Container, welcher 88 Teile DMAC enthielt, wurden 9,6 Teile des in Beispiel 6 erhalten Polymeren und 2,4 Teile des in Beispiel 1 erhaltenen Polymeren gefüllt und unter Herstellung einer Polymerstammlösung heftig gerührt. 1,2 Teile Cilostazol wurden als Antithrombosemittel zu der Polymerstammlösung gegeben und ausreichend gerührt und gelöst. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einheitlich auf die Oberfläche eines Stabes aus rostfreiem Stahl mit einem Aussendurchmesser von 4,0 mm aufgebracht und 40 Min. für die Verfestigung in ein Wasserbad von 40°C getaucht. Die erhaltene Röhre wurde von dem Stab aus rostfreiem Stahl abgezogen, in einer ausreichenden Wassermenge gewaschen und 72 Stunden bei 40°C, 0,1 mm Hg getrocknet, so dass DMAC und Wasser entfernt wurden. Die erhaltene Röhre wies im trockenen Zustand einen Innendurchmesser von 3,3 mm, eine Wandstärke von 0,2 mm auf und eignete sich als künstliches Blutgefäss.

Test 1

Für den Vergleich und die Untersuchung der Dauer der Arzneimittelelution wurde der Elutionstest mit Hilfe des folgenden Verfahrens durchgeführt, wobei die im Beispiel 1 hergestellte Antithromboseröhre (Schwellgrad 26%, Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption 120%), die im Beispiel 4 hergestellte Antithromboseröhre (Schwellgrad 30%, Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption 90%), die im Beispiel 6 hergestellte Antithromboseröhre (kein sichtbares Anschwellen, Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption 1,7%) und die in Beispiel 9 hergestellte Antithromboseröhre (Schwellgrad 35%, Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption 110%) verwendet wurden.

Messverfahren

Die Röhre wurde auf ein Gewicht von etwa 200 mg geschnitten und in einen verschlossenen 100 ml Erlenmeyer-Kolben gebracht, welcher 20 ml Elutionslösung (physiologische Kochsalzlösung mit pH 7,4), welche auf 37°C vorerhitzt war, enthielt, und unter Verwendung eines Inkubators (hergestellt von Taiyo Kagaku Kogyo, M-100) (bei einem Einstellungsgrad von 5) bei 37°C geschüttelt. Die Röhre wurde nach 30 Min. herausgenommen und in einen anderen verschlossenen 100 ml Erlenmeyer-Kolben gebracht, welcher 20 ml auf 37°C erwärmte Elutionslösung enthielt, und bei 37°C geschüttelt.

Anschliessend wurde das gleiche Verfahren alle 30 Min. wiederholt. Jede Elutionslösung wurde durch ein 0,45 fim Filter filtriert, und das Filtrat wurde als Probenlösung gesammelt.

Getrennt davon wurden 40 mg Cilostazol genau abgewogen und Acetonitril wurde unter Herstellung einer Cilostazolstandardstammlösung (200 ng/ml) bis zur Auffüllung von 200 ml hinzugefügt. Nach genauem Abwiegen von jeweils 5 ml Cilostazolstandardstammlösung wurde 50%iges Acetonitril unter genauem Auffüllen auf 100 ml als Standardlösung (10 fig/ml) zugefügt.

In der Probenlösung und Standardlösung wurde unter Messen mit Hilfe der folgenden HPLC-Vorrich-tung und unter den nachfolgenden Bedingungen die kumulative Elutionsrate in der nachfolgenden Formel bestimmt. Das Testergebnis ist in Fig. 2 dargestellt.

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HPLC-Vorrichtung

- Pumpe: 510, Nippon Millipore Limited Waters

- Detektor: UVIDEC-100-V, Nippon Bunko Kogyo

- Datenverarbeitung: Data Modul 741, Nippon Millipore Limited Waters

- Selbstprobennehmer: AS-8000, Tosoh Corporation

HPLC-Bedingungen

- Säule: Finepack SIL 18 T-5 (4,6 mm ID x 250 mm)

- Mobile Phase: Acetonitril, 10 mM Phosphatpufferlösung (pH 2,4) gemischte Lösung (60:40)

- Wellenlänge: 240 nm

- Einspritzvolumen: 20 jxl

- Fliessgeschwindigkeit: 1,0 ml/Min.

- Empfindlichkeit: ATTENUATION 32

- Säulentemperatur: Raumtemperatur

Kumulative Elutionsrate (%) = M

x 100

'S x P

wobei

M: kumulative Elutionsmenge (mg)

S: Probenmenge (mg)

P: Arzneimittel (Cilostazol)-Gehalt (%)/100

bedeuten.

Die hier verwendete physiologische Kochsalzlösung mit pH 7,4 wurde hergestellt, in dem Wasser zu 1,3609 g Kaliumdihydrogenphosphat unter genauem Auffüllen auf 50 ml gegeben wurde, 39,5 ml 0,2 N Natriumhydroxidlösung unter Herstellung einer Pufferlösung mit einem pH von 7,4 hinzugefügt wurden und 25 ml dieser Lösung zu 500 ml physiologischer Kochsalzlösung gegeben wurden.

Testergebnis

Wie aus Fig. 2 ersichtlich ist, wusch sich Cilostazol in den Anithromboseröhren der Beispiele 1, 4, 9 während der ersten 30 Min. in einer Konzentration aus, die in der Nähe der Löslichkeit lag, und die Elution wurde annähernd in der gleichen Konzentration anschliessend während 6 Stunden beibehalten. Es wurde angenommen, dass eine derartig verlängerte Elution beibehalten wird, weil Cilostazol in die Molekülstruktur des Polyurethans oder Polyurethanharnstoffs eingebracht wird, und die Kristallisation ist blockiert, so dass es in den Röhren in einem anderem Zustand als in Nadelkristallen gemischt ist, beispielsweise in amorphem Zustand.

Daneben wurde bei einem anderen Experiment, wobei Cilostazol im Nadelkristallzustand in die Röhre eingemischt war, beinahe keine Elution beobachtet.

Andererseits ist es, wie aus dem Ergebnis des in Fig. 2 dargestellten Beispiels 6 ersichtlich ist, auch möglich, durch Ändern des Polyetherdioltyps als Material für die Polymerisation von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff, die Elutionsrate so einzustellen, dass bei einer niedrigeren Konzentration als der Löslichkeit von Cilostazol ausgewaschen wird.

Deshalb wird gefolgert, dass die Antithromboseröhren gemäss der Erfindung vorzugsweise als medizinische Materialien wie beispielsweise künstliche Blutgefässe zu verwenden sind.

Unterdessen betrug die Sammelelutionsrate bei 5-stündiger Elutionszeit 3,8% im Beispiel 1, 3,9% in Beispiel 9 und 2,1% im Beispiel 6, gemäss Fig. 2.

Test 2

Ein japanisches weisses Kaninchen wurde unter Anästhesie mit Nembutal laparotomiert, und die Vena cava inferior wurde isoliert und freigelegt. Nach intravenöser Injektion von 50 E/kg Heparin wurde die Vena cava inferior sofort unterhalb der Nierenvene und sofort oberhalb der unteren Mesenterialarte-rie abgeklammert, und es wurde etwa 1 cm der Vena cava inferior abgeschnitten. Nacheinander wurden das im Beispiel 4 erhaltene künstliche Antithromboseblutgefäss mit 2,9 mm Innendurchmesser (Schwellgrad 30%, Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption 90%, 10% Cilostazol als Antithrombosemittel) und ein künstliches Blutgefäss ohne Cilostazol als Kontrolle (Schwellgrad 30%, Ausmass der Feuchtigkeitsabsorption 90%) auf eine Länge von 3 cm geschnitten, und die Wunde von einem Ende zum anderen Ende mit einem 7-0 Spirenfaden anastomosiert, und das Abdomen wurden verschlossen.

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Nach 24-stündiger Beobachtung wurde das Tier erneut iaparotomiert, 50 E/kg Heparin wurden intravenös injiziert, und das künstliche Blutgefäss wurde herausgenommen. Das entfernte künstliche Blutgefäss wurde sofort in 2,5%ige Glutaraldehydlösung getaucht, in axialer Richtung aufgeschnitten, und die Innenraumseite wurde in Vergrösserung angesehen und fotografiert (siehe Fig. 3(a) und (b)). In Fig. 3(a) ist links die Schwanzseite, rechts ist die Kopfseite. In Fig. 3(b) ist rechts die Schwanzseite und links die Kopfseite. Blut strömte von der Schwanzseite zur Kopfseite.

Als Ergebnis wurde festgestellt, dass ein Thrombus in dem künstlichen Kontrollblutgefäss gebildet war, wie in Fig. 3(b) dargestellt, wohingegen sich in dem in Beispiel 4 erhaltenem künstlichen An-tithromboseblutgefäss selbst nach einer relativ langen Zeit überhaupt kein Thrombus bildete, wie in Fig. 3(a) dargestellt. Deshalb wird vorgeschlagen, dass das künstliche Antithromboseblutgefäss gemäss der Erfindung äusserst geeignet ist, selbst wenn ein künstliches Blutgefäss mit einer geringen Öffnung mit einem Innendurchmesser von 4 mm oder weniger verwendet wird.

Andererseits zeigen die Fig. 4(a), (b) und (c) Testergebnisse, die auf die gleiche Weise wie in Test 2 erhalten wurden, jedoch mit der Ausnahme, dass das in Beispiel 6 erhaltene künstliche Blutgefäss verwendet wurde.

Die Fig. 4(a), (b) und (c) zeigen den Zustand 3 Tage bzw. 7 Tage bzw. 14 Tage nach Transplantation. Auch die Fig. 4(d), (e) und (f) sind Aufnahmen, die Testergebnisse zeigen, die auf die gleiche Weise wie in Test 2 erhalten wurden, jedoch mit der Ausnahme, dass das künstliche Kontrollblutgefäss, welches nicht Cilostazol enthielt, verwendet wurde. Die Fig. 4(d), (e) und (f) zeigen den Zustand 3 Tage bzw. 7 Tage bzw. 14 Tage nach der Transplantation.

Es ist aus jeder der entsprechenden Aufnahmen (d.h. Fig. 4(a) und Fig. 4(d), Fig. 4(b) und Fig. 4(e) und Fig. 4(c) und Fig. 4(f)) ersichtlich, dass das künstliche Antithromboseblutgefäss gemäss der Erfindung die Wirkung während einer langen Zeit beibehalten kann.

Claims

Patentansprüche

1. Antithromboseharz, umfassend Polyurethan oder Polyurethanharnstoff, enthaltend mindestens eine Art von Antithrombosemitteln, und wobei Polyurethan oder Poiyurethanharnstoff als Polymerkomponente mindestens einen Typ Poiyetherdiol aufweist aus der Gruppe aus Polyol, enthaltend eine Polyoxyethylengruppe, die in Formel I

-4CH2CH2C>hi (I)

dargestellt ist, wobei n der Durchschnitts-Zahlengrad der Polymerisation, von 1 bis 100 ist, und Polyol, enthaltend eine Polyoxytetramethylengruppe, die in Formel II

-f CH2 CH2 CH2 CH2 (II)

dargestellt ist, wobei m der Durchschnitts-Zahlengrad der Polymerisation von 1 bis 100 ist.

2. Antithromboseharz nach Anspruch 1, wobei das Poiyetherdiol zwei Arten oder mehrere des Po-lyols, weiches die in Formel I dargestellte Polyoxyethylengruppe enthält, umfasst.

3. Antithromboseharz nach Anspruch 1, wobei das Poiyetherdiol mindestens einen Typ des Polyols, welches die in Formel I dargestellte Polyoxyethylengruppe enthält, und des Polyols, welches die in Formel II dargestellte Polyoxytetramethylengruppe enthält, umfasst.

4. Antithromboseharz nach Anspruch 1, wobei das Poiyetherdiol Polyoxyethylenglykol ist.

5. Antithromboseharz nach Anspruch 1, wobei das Poiyetherdiol Polyoxytetramethylenglykol ist.

6. Antithromboseharz nach Anspruch 3, wobei das Poiyetherdiol Polyoxyethylenglykol und Polyoxytetramethylenglykol umfasst.

7. Antithromboseharz nach Anspruch 1, wobei das Antithrombosemittel in einem Anteil von 0,1 bis 50 Gew.-% in Bezug auf das Polyurethan oder den Polyurethanharnstoff enthalten ist.

8. Antithromboseharz nach Anspruch 1, wobei das Antithrombosemittel in einem Anteil von 0,1 bis 50 Gew.-% der Mischung aus zwei oder mehreren Arten Polyurethan oder Polyurethanharnstoff enthalten ist.

9. Antithromboseharz nach Anspruch 1, wobei das Antithrombosemittel mindestens eine Art aus der Gruppe aus Cilostazol, Ticlopidinhydrochlorid und Limaprost-a-cyclodextrinclathrat ist.

10. Antithromboseröhre aus Antithromboseharz nach Anspruch 1 in Röhrenform.

11. Antithrombosefilm aus Antithromboseharz nach Anspruch 1 in Filmform.

12. Antithromboseüberzug aus Antithromboseharz nach Anspruch 1 als Überzug auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung.

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