DE69112911T2

DE69112911T2 - Bruchbeständige Polyurethancarbonatpolymerprothesen.

Info

Publication number: DE69112911T2
Application number: DE69112911T
Authority: DE
Inventors: Leonard Pinchuck Ph D
Original assignee: Corvita Corp
Current assignee: Corvita Corp
Priority date: 1990-06-15
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1996-05-02
Anticipated expiration: 2011-04-27
Also published as: CA2038605A1; ES2077104T3; EP0461375B1; US5133742A; EP0461375A1; JPH04226119A; CA2038605C; DE69112911D1

Description

Hintergrund und Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen implantierbare Prothesen und Verfahren zur Herstellung oder Behandlung derselben, um im wesentlichen ein Reißen oder eine Haarrißbildung von diesen zu verhindern, wenn sie implantiert werden oder auf eine andere Art Zersetzungsbedingungen unterworfen werden. Eine medizinische Prothese gemäß dieser Erfindung umfaßt eine polymere Polycarbonat- Urethan-Oberfläche, welche nicht reißt oder sich zersetzt, wenn sie für beträchtliche Zeitperioden einer Implantation unterworfen wird, während welcher andere Typen von Polyurethan-Oberflächen reißen oder sich zersetzen würden.
Mehrere biokompatible Materialien, welche für eine Verwendung beim Herstellen von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen, die im weiten Sinne als implantierbaren Prothesen charakterisiert werden können, sehr geeignet sind, zeigen Eigenschaften, die bei solchen Vorrichtungen gefragt sind, die eine oder mehrere Eigenschaften von außergewöhnlicher Biokompatibilität, Extrudierbarkeit, Formbarkeit, guten Faserbildungseigenschaften, Zugfestigkeit, Elastizität, Haltbarkeit und dergleichen einschließen. Jedoch zeigen einige dieser ansonsten in hohem Maße wünschenswerten Materialien eine ernsthafte Schwäche, wenn sie in den menschlichen Körper implantiert werden oder in anderer Weise rauhen Umgebungen unterworfen werden, wobei sich eine solche Schwäche typischerweise durch die Entwicklung von stärkevermindernden und unsichtbaren Rissen manifestiert. Nach einer beträchtlichen Exposition, welche abhängig von den Materialien und den Implantationsbedingungen und dem Aussetzen an Körperflüssigkeiten und Zellen, wie sie z.B. während einer in vivo-Implantation und Verwendung angetroffen werden, in der Größenordnung von einem Monat oder mehr oder kürzeren Zeitperioden liegen kann, tritt beispielsweise ein Rissigwerden oder Reißen der Oberfläche auf. Viele implantierbare Prothesen sollen von dauerhafter Natur sein und sollten während der Jahre der Implantation keine wesentliche Zersetzung oder Rißbildung entwickeln.
Verschiedene Theorien sind bei dem Versuch verbreitet worden, die Ursache dieses Reißphänomens zu definieren. Vorgeschlagene Mechanismen umfassen einen oxidativen Abbau, hydrolytische Instabilität, enzymatische Zerstörung, thermisches und mechanisches Versagen, immunochemische Mechanismen, eine Aufnahme von Lipiden und Kombinationen der oben angeführten. Frühere Versuche, ein Rissigwerden oder Reißen der Oberfläche bei der Implantation oder dergleichen zu kontrollieren, umfassen das Einarbeiten von Antioxidanzien in ein biokompatibles Polymer und Unterwerfen des biokompatiblen Polymers unter verschiedene unterschiedliche Temperbedingungen, welche typischerweise Versuche einschlossen, Spannungen innerhalb des Polymers durch die Anwendung von verschiedenen Erwärmungs- und Abkühlungsbedingungen zu entfernen. Versuche wie diese sind größtenteils nicht erfolgreich gewesen.
Andere Behandlungsansätze sind verwendet oder versucht worden, um die strukturelle Stabilität von besonders wünschenswerten Materialien zu erhöhen. Umfaßt von den biokompatiblen Materialien, welche aus vielen Gesichtspunkten wünschenswert sind, welche aber eine merkliche Tendenz zeigen mit der Zeit zu reißen oder sich zu zersetzen, sind die Polyurethan-Materialien und andere biokompatible Polymere, welche eine elastomere Natur aufweisen. Es ist besonders vorteilhaft, diese Materialtypen zur Herstellung von Produkten zu verwenden, bei welchen Nachgiebigkeit und/oder Flexibilität, hohe Zugfestigkeit und ausgezeichnete Ermüdungsdauer wünschenswerte Merkmale sein können. Ein grundlegender Ansatz, welcher früher ergriffen wurde, um diese Materialien für eine Implantation und andere Anwendungen geeigneter zu machen, wo sich eine Zersetzung des Materials entwickeln kann, ist es gewesen, das Material mit sogenannten Rißverhinderungsmitteln zu behandeln. Beispielhafte Ansätze in dieser Beziehung findet man in den U.S.-Patenten Nr. 4,769,030, Nr. 4,851,009 und Nr. 4,882,148. Die Behandlungen machen natürlich zusätzliche Verfahren und Komponenten nötig, wodurch in gewisser Weise die Herstellungsverfahren verkompliziert werden, und es wäre vorteilhaft, wenn das Material, aus welchem das Produkt gefertigt wird, selbst die gewünschten Eigenschafen aufweisen würde. Es ist ebenfalls vorteilhaft für das Material, mit anderen Materialien kompatibel zu sein, welche allgemein in den medizinischen Bereichen verwendet werden, wie z.B. mit Klebstoffen, Oberflächenbeschichtungen und dergleichen.
Ein in dieser Hinsicht besonders schwieriges Problem wird angetroffen, wenn versucht wird, Prothesen mit Verfahren zu bilden, welche die Extrusion oder das Spinnen von polymeren Fasern einschließen, wie sie z.B. beim Aufwickeln von faserbildenden Polymeren zu porösen Gefäßtransplantaten oder ähnlichen Produkten, wie sie beispielsweise in dem U.S.-Patent Nr. 4,475,972 beschrieben sind, beteiligt sind. Solche Gefäßtransplantate oder dergleichen umfassen eine Vielzahl von Strängen, welche eine Größe mit einem ziemlich feinen Durchmesser aufweisen, so daß wenn sich nach der Implantation Risse entwickeln, sich diese Risse oft in der Form einer vollständigen Auflösung verschiedener Stränge der Vorrichtung manifestieren. Eine solche Stangauflösung kann in einem größeren Ausmaß nicht toleriert werden, und es besteht immer noch die Hoffnung, daß eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt werden kann, welche erfolgreich auf einer im allgemeinen dauerhaften Basis implantiert oder installiert werden kann, wodurch die Vorrichtung für eine Reihe von Jahren brauchbar bleibt.
Zahlreiche polymere Strukturen wie z.B. Gefäßtransplantate, welche aus gesponnenen Fasern gefertigt wurden, scheinen, insoweit wie ihre Lebensfähigkeit betroffen ist, sehr zufriedenstellende Leistungen zu bringen, wenn sie physischen Belastungsbedingungen unterworfen werden, z.B. Bedingungen, welche jenen gleichen, die während oder nach einer Implantation angetroffen werden, einschließlich Belastungen, die durch Nähte, andere Befestigungselemente und dergleichen übertragen werden. Beispielsweise zeigen gewisse Polyurethanfasern, wenn sie unter in vitro-Bedingungen, wie z.B. in Salzlösung bei Körpertemperaturen, einer konstanten Belastung unterworfen werden, kein Reißen, welches sichtbar wird, wenn im wesentlichen dieselben aus Polyurethan gesponnenen Fasern in vivo-Bedingungen unterworfen werden. Während dementsprechend viele Materialien, wie z.B. gewisse verschiedene Polyurethane, Polypropylene, Polymethylmethacrylate und dergleichen, scheinbar überlegene medizinische Vorrichtungen oder Prothesen zur Verfügung stellen können, wenn sie Belastungen unter in vitro-Bedingungen unterworfen werden, wird bei ihnen festgestellt, daß sie weniger als zufriedenstellend sind, wenn sie im wesentlichen denselben Belastungstypen, aber unter in vivo-Bedingungen, unterworfen werden.
Demgemäß besteht ein Bedarf für ein Material, welches unter Implantations- oder in vivo-Bedingungen kein Rissigwerden oder Reißen der Oberfläche erfahren wird, und welches ansonsten als ein Material für medizinische Vorrichtungen oder Prothesen wünschenswert und vorteilhaft ist, welche das Reißphänomen selbst nach einer Implantation für Monate und Jahre, in vielen Fällen eine beträchtliche Anzahl von Jahren, erfolgreich verzögern, wenn nicht ausschließen müssen. Zusätzlich können andere Produkte, welche nicht notwendigerweise für eine medizinische Verwendung beabsichtigt sind, von ihrer Herstellung aus einem solchen nicht reißenden Material profitieren. Produkte in dieser Hinsicht könnten jene einschließen, welche rauhen Umweltbedinungen, wie z.B. Bewitterung und dergleichen unterworfen werden. Beispielhafte medizinische Vorrichtungen oder Prothesen, für welche ein solches nicht reißendes Material besonders vorteilhaft wäre, umfassen Gefäßtransplantate, nachgiebige Nahtmaterialien, Brustimplantate, Herzklappensegel, Schrittmacherleitungsisolatoren, intraokulare Linsenschleifen oder Haptics, Diaphragmen für künstliche Herzen, Schläuche für Infusionspumpen, künstliche Bänder, Kunsthaut, Arzneimittel-Elutionsmatrizen, Gitter für Zellbeimpfungen und künstliche Organe, und dergleichen. Beispiele für nicht-medizinische Anwendungen dieser Urethane umfassen Urethan für Dachisolatoren, Dichtungen für Abwassersysteme, Industrieschläuche und dergleichen.
Zusammengefaßt erreicht die vorliegende Erfindung diese Zieltypen durch ein Zur-Verfügung-Stellen eines Polycarbonaturethan-Polymers als dem Material, aus welchem reißfeste Produkte gefertigt werden. Das Polycarbonaturethan-Polymer ist, selbst unter in vivo-Bedingungen, außergewöhnlich reißfest. Das polymere Grundgerüst weist sich wiederholende Urethan- und/oder Harnstoff-Gruppen auf, und das Polymer ist ein Reaktionsprodukt aus wenigstens einem Polycarbonatglycol mit terminalen Hydroxylgruppen und einem Diisocyanat mit terminalen Isocyanatgruppen. Ein Kettenverlängerungsmittel mit terminalen Hydroxyl- oder Amingruppen kann zugegeben werden oder nicht. Es ist besonders bevorzugt, daß die resultierende Härte des Polycarbonaturethans wenigstens so hart wie ca. Shore 70A, vorzugsweise zwischen ca. Shore 80A und Shore 75D ist.
Es ist demgemäß eine allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte reißfeste Vorrichtungen und Produkte zur Verfügung zu stellen.
Dieses Problem wird durch eine implantierbare medizinische Prothese gemäß Anspruch 1 und durch ein Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Prothese gemäß Anspruch 17 gelöst.
Es ist eine andere Aufgabe dieser Erfindung, ein polymeres Material und daraus gefertigte Produkte zur Verfügung zu stellen, welche selbst unter in vivo-Bedingungen besonders beständig gegenüber einer Zersetzung sind.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Material eines Polyurethantyps zur Verfügung zu stellen, welches durch eine Spinndüse gesponnen oder durch und/oder in geeigneten Formvorrichtungen zu Produkten extrudiert werden kann, welche überlegene Reißfestigkeitseigenschaften zeigen.
Es ist eine andere Aufgabe dieser Erfindung, verbesserte implantierbare Vorrichtungen und/oder Prothesen zur Verfügung zu stellen, welche eine außergewöhnliche Fähigkeit zeigen, die Bildung von Rissen und Strangauf lösungen bei einer Implantation für beträchtliche Zeitperioden, wie z.B. jenen, die für im allgemeinen dauerhafte Impantationsvorgänge benötigt werden, zu verhindern.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Gefäßtransplantat zur Verfügung zu stellen, welches aus gesponnenen Fasern eines Polycarbonaturethan- Polymers gefertigt ist, und welches unter in vivo-Bedingungen bezogen auf die Entwicklung einer Rißbildung und Stangauf lösung eine außergewöhnliche Stabilität zeigt.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte extrudierte Vorrichtung oder ein Produkt zur Verfügung zu stellen, welches, selbst wenn es rauhen Umweltbedingungen unterworfen wird, ungewöhnlich reißfest ist.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte gegossene Polymerprodukte zur Verfügung zu stellen, die ein Polycarbonaturethan-Polymer einschließen, welches eine außergewöhnliche Reißfestigkeit zeigt.
Diese und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch eine Erwägung der folgenden detaillierten Beschreibung klar verstanden werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Im Laufe dieser Beschreibung wird auf die angefügten Zeichnungen Bezug genommen, worin:
Fig. 1 eine Mikrophotographie eines Abschnitts von einem Gefäßtransplantat, welches durch Spinnen eines Polyetherurethan-Polymers nicht gemäß dieser Erfindung gefertigt wurde, und nach subcutaner Implantation, Explantation und Reinigung ist;
Fig. 2 eine Mikrophotographie eines Abschnitts aus einem gesponnenen Transplantat, welches aus einem Polycarbonaturethan-Polymer gefertigt wurde, nach subcutaner Implantation, Explantation und Reinigung ist; und
Fig. 3 eine Mikrophotographie eines Abschnitts aus einem gesponnenen Transplantat, welches aus einem Polycarbonaturethan-Polymer gefertigt wurde, das gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert wurde, ebenfalls nach subcutaner Implantation, Explantation und Reinigung ist.

Beschreibung der besonderen Ausführungsformen

Allgemein bekannte Polyurethane schließen jene ein, die in den U.S.-Patenten Nr. 4,739,013 und Nr. 4,810,749 aufgeführt sind. Wie in diesen Patenten und anderswo diskutiert ist, umfaßt der Begriff Polyurethan eine Familie von Polymeren, die gewöhnlich drei Hauptbestandteile einschließen. Diese sind: ein Makroglycol, ein Diisocyanat und ein Kettenverlängerungsmittel. Sie werden allgemein als Polyurethane klassifiziert, weil ihr Grundgerüst Urethangruppen und oft ebenfalls Harnstoffgruppen einschließt, wobei die Gruppen sich wiederholende Einheiten innerhalb des Polymergrundgerüstes sind.
Die Bildung eines typischen Polyurethans umfaßt ein Umsetzen einer -OH oder Hydroxylgruppe des Makroglycol-Bestandteils mit einer -NCO oder Isocyanatgruppe des Diisocyanat- Bestandteils. An einer weiteren Bindungsstelle reagiert eine andere terminale -NCO oder Isocyanatgruppe des Diisocyanat-Reaktanden mit einer terminalen Hydroxyl- (oder Amin)gruppe des Kettenverlängerungsmittels. Es dürfte klar sein, daß ein Polyurethan ebenfalls nur mit einem Makroglycol und Isocyanat synthetisiert werden kann; jedoch schließen typische Urethane, die kommerziell erhältlich sind, ein Kettenverlängerungsmittel ein.
Die Polymerisation wird typischerweise in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und unter geeigneten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, obwohl Reaktionen ohne Lösungsmittel durchgeführt werden könnten, insbesondere wenn das Polymer nicht zu Fasern extrudiert werden soll, sondern beispielsweise für andere Extrusionsund/oder Formverfahren zu Pellets oder dergleichen geformt werden soll, oder es zu Schäumen gefertigt werden soll.
Mit besonderem Bezug auf den Makroglycol-Bestandteil von Polyurethanen, sind im allgemeinen derzeit drei Hauptfamilien von Makroglycolen kommerziell erhältlich. Dieses sind die Polyesterglycole, die Polyetherglycole und die Polycarbonatglycole. Ebenfalls erhältlich sind eine Familie von Makroglycolen, die aminterminiert und nicht hydroxylterminiert sind. Derzeit sind die Polyesterglycole weitaus die für Polyurethane am meisten verwendeten Makroglycole. Von diesen ist allgemein bekannt, daß sie für viele Anwendungen, wie z.B. Anwendungen bei medizinischen Langzeit- Implantationen, ungeeignet sind, aus dem hauptsächlichen Grund, daß Polyurethane dieses Typs im allgemeinen leicht hydrolysiert werden, da ihre Esterbindungen leicht durch Wassermoleküle gespalten werden, welche natürlich bei zahlreichen Anwendungen einschließlich verschiedener medizinischer Verwendungen anwesend wären.
Polyetherurethane hatten einen gewissen Erfolg und sie werden ziemlich verbreitet bei medizinischen Anwendungen verwendet. Es ist bekannt, daß Polyetherurethane durch Zellbestandteile und Metallionen zersetzt werden und die Beanspruchungen einer physiologischen Umgebung nicht überleben werden, was die Anwendung von Behandlungen auf diese nötig macht, um eine biologische Zersetzung zu verhindern. Dieses ist besonders dann richtig, wenn das Polyetherurethan zu Vorrichtungen mit dünnen oder feinen Strukturen oder Abschnitten verarbeitet wird. Polycarbonaturethane sind typischerweise teurer und schwer zu verarbeiten und werden derzeit nicht verbreitet verwendet. Andere Klassen von Polyurethanen konnten hergestellt werden, indem andere Makroglycole, wie z.B. ein Polyolefinglycol, ein Polyesteramidglycol, ein Polycaprolactonglycol, ein aminterminiertes Makroglycol oder ein Polyacrylatglycol verwendet wurden. Auf ähnliche Weise können Polyole, welche eine Funktionalität aufweisen, die größer als 2 ist, verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist das Makroglycol ein Polycarbonatglycol. Ein Verfahren zur Herstellung von Polycarbonatglycolen, welche lineare Polycarbonate mit terminalen Hydroxylgruppen sind, wird in dem U.S.-Patent Nr. 4,131,731 beschrieben.
Ein Polycarbonat-Bestandteil ist gekennzeichnet durch sich wiederholende -O- -O- Einheiten, und eine allgemeine Formel für ein Polycarbonat-Makroglycol ist wie folgt
wobei x von 2 bis 35 ist, y 0, 1 oder 2 ist, R entweder eine cycloaliphatische, aromatische oder aliphatische Gruppe mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen ist oder eine Alkoxygruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, und wobei R' 2 bis 4 lineare Kohlenstoffatome mit oder ohne zusätzliche Kohlenstoffseitengruppen aufweist.
Beispiele von typischen aromatischen Polycarbonat-Makroglycolen umfassen jene, die von Phosgen und Bisphenol A abgeleitet sind oder durch Esteraustausch zwischen Bisphenol A und Diphenylcarbonat, wie z.B. (4,4'-Dihydroxydiphenyl-2,2'-propan), welches unten gezeigt ist, wobei n zwischen ca. 1 und ca. 12 liegt.
Typische aliphatische Polycarbonate werden gebildet, indem cycloaliphatische oder aliphatische Diole mit Alkylencarbonaten umgesetzt werden, wie durch die allgemeinen Reaktion unten gezeigt ist:
wobei R cyclisch oder linear ist und zwischen 1 und 40 Kohlenstoffatomen aufweist und wobei R' linear ist und zwischen 1 und 4 Kohlenstoffatomen aufweist.
Typische Beispiele von aliphatischen Polycarbonatdiolen umfassen die Reaktionsprodukte aus 1,6-Hexandiol mit Ethylencarbonat, I,4-Butandiol mit Propylencarbonat, 1,5- Pentandiol mit Ethylencarbonat, Cyclohexandimethanol mit Ethylencarbonat und dergleichen und Mischungen der oben aufgeführten, wie z.B. Diethylenglycol und Cyclohexandimethanol mit Ethylencarbonat.
Wenn gewünscht können Polycarbonate wie diese mit Bestandteilen wie z.B. gehinderten Polyestern, beispielsweise Phthalsäure, copolymerisiert werden, um Carbonat/Ester-Copolymer-Makroglycole zu bilden. Copolymere, welche auf diese Weise gebildet wurden, können vollständig aliphatisch, vollständig aromatisch oder gemischt aliphatisch und aromatisch sein. Die Polycarbonat-Makroglycole haben typischerweise ein Molekulargewicht zwischen 200 und 4000 Dalton.
Diisocyanat-Reaktanden gemäß dieser Erfindung haben die allgemeine Struktur OCN-R'-NCO, wobei R' ein Kohlenwasserstoff ist, welcher aromatische oder nicht-aromatische Strukturen, einschließlich aliphatischer und cycloaliphatischer Strukturen, einschießen kann. Beispielhafte Isocyanate umfassen das bevorzugte Methylendiisocyanat (MDI), oder 4,4-Methylenbisphenylisocyanat, oder 4,4'- Diphenylmethandiisocyanat und hydriertes Methylendiisocyanat (HMDI). Andere beispielhafte Isocyanate umfassen Hexamethylendiisocyanat und die Toluoldiisocyanate, wie z.B. 2,4-Toluoldiisocyanat und 2,6-Toluoldiisocyanat, 4,4'-Tolidindiisocyanat, m-Phenylendiisocyanat, 4-Chlor-1,3- phenylendiisocyanat, 4,4-Tetramethylendiisocyanat, 1,6- Hexamethylendiisocyanat, 1,10-Decamethylendiisocyanat, 1,4- Cyclohexylendiisocyanat, 4,4'-Methylen-bis(cyclohexylisocyanat), 1,4-Tsophorondiisocyanat, 3,3'-Dimethyl-4,4'- diphenylmethandiisocyanat, 1,5-Tetrahydronaphthalindiisocyanat, und Mischungen von solchen Isocyanaten. Ebenfalls eingeschlossen bei den Isocyanaten, welche auf diese Erfindung anwendbar sind, sind spezielle Isocyanate, welche sulfonierte Gruppen für eine verbesserte Hämokompatibilität und dergleichen enthalten.
Geeignete Kettenverlängerungsmittel, welche in die Polymerisation der Polycarbonaturethane eingeschlossen werden, sollten eine Funktionalität aufweisen, die gleich oder größer als zwei ist. Ein bevorzugtes und gut bekanntes Kettenverlängerungsmittel ist 1,4-Butandiol. Allgemein gesagt sind die meisten Diole oder Diamine, einschließlich der Ethylendiole, der Propylendiole, Ethylendiamin, 1,4-Butandiamin Methylen-Dianilin-Heteromolekülen, wie z.B. Ethanolamin, Reaktionsprodukten der Diisocyanate mit Wasser, einer Kombination der oben erwähnten und weiterer Makroglycole geeignet.
Die Polycarbonaturethan-Polymere gemäß der vorliegenden Erfindung sollten im wesentlichen frei von irgendwelchen wesentlichen Etherbindungen sein (d.h. wenn y 0, 1 oder 2 ist, wie in der oben stehenden allgemeinen Formel für ein Polycarbonat-Makroglycol angegeben), und man glaubt, daß Etherbindungen nicht mit Gehalten oberhalb von Verunreinigungs- oder Nebenreaktionskonzentrationen vorhanden sein sollten. Während man nicht durch eine bestimmte Theorie gebunden sein möchte glaubt man derzeit, daß Etherbindungen für einen großen Teil der Zersetzung verantwortlich sind, welche von Polymeren nicht gemäß der vorliegenden Erfindung erfahren wird, da Enzyme, welche typischerweise in vivo oder andernswo angetroffen werden, die Etherbindung angreifen. Eine Oxidation wird erfahren und lebende Zellen katalysieren möglicherweise die Zersetzung dieser anderen Polymere.
Da minimale Mengen an Etherbindungen bei der Polycarbonaterzeugenden Reaktion unvermeidbar sind, und da diese Etherbindungen im Verdacht stehen, die biologische Zersetzung von Polyurethanen zu bewirken, sollte die Menge an Makroglycol minimiert werden, um dadurch die Anzahl an Etherbindungen in dem Polycarbonaturethan zu vermindern. Um die Gesamtzahl an Äquivalenten von terminalen Hydroxylgruppen ungefähr gleich mit der Gesamtzahl an Äquivalenten von terminalen Isocyanatgruppen zu halten, macht ein Minimieren des weichen Polycarbonatsegmentes ein proportionales Erhöhen des harten Kettenverlängerungsmittelssegmentes in dem Drei-Komponenten-Polyurethansystem nötig. Daher sollte das Verhältnis von Äquivalenten des Kettenverlängerungsmittels zu Makroglycol so hoch wie möglich sein. Eine Folge des Erhöhens dieses Verhältnisses (d.h. Erhöhen der Menge an Kettenverlängerungsmittel bezogen auf Makroglycol) ist eine Erhöhung der Härte des Polyurethans. Typischerweise zeigen Polycarbonaturethane mit Härten, gemessen auf der Shore- Skala, von weniger als 70A ein kleines Ausmaß an biologischer Zersetzung. Polycarbonaturethane mit Shore 75A und höher zeigen praktisch keine biologische Zersetzung.
Das Verhältnis von Äquivalenten des Kettenverlängerungsmittels zu Polycarbonat und die resultierende Härte ist eine komplexe Funktion, welche die chemische Natur der Bestandteile des Urethansystems und ihre relativen Proportionen einschließt. Jedoch ist die Härte im allgemeinen eine Funktion des Molekulargewichtes von sowohl Kettenverlängerungsmittel-Segment als auch Polycarbonatsegment und dem Verhältnis ihrer Äquivalente. Für auf 4,4'-Methylenbisphenyldiisocyanat (MDI) basierende Systeme werden typischerweise ein 1,4-Butandiol-Kettenverlängerungsmittel mit einem Molekulargewicht von 90 und ein Polycarbonaturethan mit einem Molekulargewicht von ungefähr 2000 ein Äquivalentverhältnis von wenigstens 1,5 zu 1 und nicht größer als 12 zu 1 benötigt, um Polymere zur Verfügung zu stellen, welche sich nicht biologisch zersetzen. Vorzugsweise sollte das Verhältnis mindestens 2 zu 1 und weniger als ca. 6 zu 1 sein. Unter Verwendung eines Polycarbonatglycolsegmentes mit einem Molekulargewicht von 1000, sollte für ein ähnliches System das bevorzugte Verhältnis mindestens 1 zu 1 und nicht größer als 3 zu 1 sein. Ein Polycarbonatglycol mit einem Molekulargewicht von ca. 500 würde ein Verhältnis in dem Bereich von 1:2 bis 1,5:1 benötigen.
Der untere Bereich des bevorzugten Verhältnisses von Kettenverlängerungsmittel zu Makroglycol ergibt typischerweise Polyurethane mit einer Härte von Shore 80A. Der obere Bereich an Verhältnissen ergibt typischerweise Polycarbonaturethane in der Größenordnung von Shore 75D. Die bevorzugten elastomeren und biostabilen Polycarbonaturethane für die meisten medizinischen Vorrichtungen würden eine Shore- Härte von ungefähr 85A aufweisen.
Allgemein gesprochen ist es wünschenswert, die Quervernetzung, die während der Polymerisation des Polycarbonaturethan-Polymers auftritt, in gewisser Weise zu steuern. Ein polymerisiertes Molekulargewicht zwischen 80.000 und 200.000 Dalton, beispielsweise in der Größenordnung von 120.000 Dalton (solche Molekulargewichte werden durch eine Messung gemäß dem Polystyrol-Standard bestimmt), ist erwünscht, so daß das resultierende Polymer bei einem Feststoffgehalt von 43% eine Viskosität zwischen 900.000 und 1.800.000 Centipoise, typischerweise in der Größenordnung von 1.000.000 Centipoise aufweisen wird. Die Quervernetzung kann gesteuert werden, indem eine isocyanatreiche Situation vermieden wird. Natürlich sollte die allgemeine Beziehung zwischen den Isocyanatgruppen und den gesamten Hydroxyl(und/oder Amin)gruppen der Reaktanden in der Größenordnung von ungefähr 1 zu 1 liegen. Die Quervernetzung kann gesteuert werden, indem die Reaktionstemperaturen gesteuert werden und die molaren Verhältnisse in eine Richtung gelenkt (shading) werden, um sicher zu sein, daß die Reaktandencharge nicht isocyanatreich ist; wahlweise kann ein Terminationsreaktand, wie z.B. Ethanol, eingeschlossen werden, um überschüssige Isocyanatgruppen zu blockieren, welche zu einer Quervernetzung führen könnten, die größer ist als erwünscht.
Was die Herstellung des Polycarbonaturethan-Polymers betrifft, können sie einstuf ig in einer Reaktandencharge umgesetzt werden, oder sie können in mehreren Stufen, vorzugsweise in zwei Stufen, mit oder ohne einen Katalysator und Wärme, umgesetzt werden. Andere Bestandteile, wie z.B. Antioxidanzien, Extrusionsmittel und dergleichen können eingeschlossen werden, obwohl typischerweise eine Tendenz und Bevorzugung bestehen würde, solche zusätzlichen Bestandteile auszuschließen, wenn ein Polymer medizinischer Güte hergestellt wird.
Zusätzlich können die Polycarbonaturethan-Polymere in geeigneten Lösungsmitteln, typischerweise polaren organischen Lösungsmitteln, polymerisiert werden, um eine vollständige und homogene Reaktion sicherzustellen. Die Lösungsmittel umfassen Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol, Xylol, m-Pyrrol, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon, 2-Pyrrolidon, und dergleichen, oder Kombinationen davon.
Während keine Behandlung des Polycarbonaturethan-Polymer produktes gemäß dieser Erfindung nötig ist, können, wenn erwünscht, geeignete Behandlungen durchgeführt werden. Beispielsweise können sie einer Behandlung mit einer rißverhindernden Zusammensetzung unterworfen werden, welche ein elastomeres Silikon, wie z.B. poly(Dimethylsiloxan) umfaßt, wie im Detail im US-Patent Nr. 4,851,009 beschrieben ist. Durch diese Behandlung gibt es eine Bindung zwischen dem Produktsubstrat und dem Silikonpolymer. Vorzugsweise werden Schritte unternommen, um dabei zu helfen, das Rißverhinderungsmittel in Zwischenräumen oder Wellungen der Vorrichtung oder des Produktes zu bringen, und Überschüsse sollten durch geeignete Mittel entfernt werden, um eine Verminderung der Porosität oder andere unerwünschte Ergebnisse aufgrund von Rückständen oder überschüssigem Behandlungsmaterial zu vermeiden. In ähnlicher Weise können sie an der Oberfläche mit Arzneimitteln gepfropft oder gekoppelt werden, wie z.B. Heparin, Steroiden, Antibiotika und dergleichen. Die Oberfläche kann durch Sulfonierung und dergleichen hämokompatibler gemacht werden.

Beispiel 1

Ein spinnbares oder gießbares Polycarbonaturethan-Polymer wurde auf die folgende Weise hergestellt. Die folgenden Reaktanden wurden bei 80ºC unter konstantem Mischen und mit Dimethylacetamid in ein Gefäß gefüllt, um 1 kg eines Reaktionsproduktes mit 42,5% Feststoffen herzustellen: 83,5 Gramm Methylendiisocyanat, 332,4 Gramm Polycarbonatdiol (mit einem Molekulargewicht von 1989), 7,5 Gramm 1,4-Butandiol-Kettenverlängerungsmittel, 1,5 Gramm Wasser und 575 Gramm Dimethylacetamid. Die Reaktion wurde vier Stunden lang fortgesetzt, und das gebildete Polycarbonaturethan- Polymer hatte einen Shore-Härtewert von 60A. Das Verhältnis von Kettenverlängerungsmittel zu weichem Polycarbonatsegment betrug 1:1.
Die resultierende dicke Lösung wurde, im allgemeinen gemäß der Lehre aus U.S.-Patent Nr. 4,475,972, durch eine Spinndüse zu einem filamentösen Gefäßtransplantat gesponnen. Eine stärker verdünnte Lösung kann als ein Lösungsmittelgußsystem verwendet werden, wobei die Polymerlösung über eine geeignete Form gegossen wird, um Produkte, wie z.B. Brustimplantate und Herzklappensegel zu bilden.

Beispiel 2

Ein spinnbares oder gießbares Polycarbonaturethan wurde ähnlich zu dem in Beispiel 1 hergestellt; jedoch wurde das Verhältnis von Kettenverlängerungsmittel zu weichem Polycarbonatsegment von 1:1 auf 2,5:1 erhöht. Das Polymer wurde bei einem Feststoffgehalt von 42,5% mit 122,5 Gramm MDI, 278,5 Gramm Polycarbonatdiol mit einem Molekulargewicht von 1989, 22,06 Gramm 1,4-Butandiol und 1,89 Gramm Wasser hergestellt. Das Lösungsmittel war Dimethylacetamid (575 Gramm). Gießbare Filme, welche aus dieser Formulierung hergestellt wurden, hatten eine Härte von Shore 80A.

Beispiel 3

Ein spinnbares oder gießbares Polycarbonaturethan wurde ähnlich zu dem in Beispiel 1 und 2 hergestellt; jedoch wurde das Verhältnis von Kettenverlängerungsmittel zu weichem Polycarbonatsegment auf 4:1 erhöht. Das Polymer wurde bei einem Feststoffgehalt von 42,5% mit 156 Gramm MDI, 248 Gramm Polycarbonatdiol mit einem Molekulargewicht von 1989, 45 Gramm 1,4-Butandiol und ohne Wasser hergestellt. Das Lösungsmittel war Dimethylacetamid (550 Gramm). Gießbare Filme, welche aus dieser Formulierung hergestellt wurden, hatten eine Härte von Shore 55D.

Beispiel 4

Ein extrudierbares Polycarbonatpolyurethan wurde hergestellt, indem ein Reaktionsgefäß bei 60ºC mit 283 Gramm MDI und 644 Gramm Polycarbonat mit einem Molekulargewicht von 1989 befüllt wurde. Nach ungefähr einer Stunde wurden 73 Gramm 1,4-Butandiol in die Reaktionskammer eingeführt und gründlich gemischt und einem Unterdruck unterworfen, um entstehende Blasen zu entfernen. Die Reaktion wurde fortgesetzt, bis eine Verfestigung auftrat. Die feste Platte wurde 24 Stunden lang bei 110ºC getempert und dann pelletiert. Pellets, welche auf diese Weise gebildet werden, sind thermoplastisch, haben eine Härte von Shore 80A und können bei 180ºC bis 220ºC zu einem Produkt, wie z.B. einer isolierenden Hülle für eine Schrittmacherleitung oder Fasern für textile Anwendungen extrudiert werden.

Beispiel 5

Ein spinnbares oder gießbares Polycarbonaturethan wurde ähnlich zu dem in Beispiel 1 mit einem Verhältnis von Kettenverlängerungsmittel zu weichem Polycarbonatsegment von 1:1, mit einem Polycarbonatdiol mit einem Molekulargewicht von 940 hergestellt. Das Polycarbonatdiol (276,5 Gramm) wurde mit 147 Gramm MDI in 550 Gramm DMA eine Stunde lang umgesetzt, dann wurde die Kette mit 26,5 Gramm 1,4-Butandiol verlängert. Gießbare Filme, welche auf die oben erwähnte Weise hergestellt wurden, hatten eine Shore-Härte von 80A.

Beispiel 6

Gefäßtransplantate des filamentösen Typs wurden durch Spinnen auf eine rotierende Spindel in einer Weise gebildet, die allgemein in dem U.S.-Patent Nr. 4,474,972 beschrieben ist, um eine Mehrzahl von filamentösen Gefäßtransplantaten zu bilden. Die Transplantate wurden subcutan in ein Tier implantiert. Nach einer Periode der Implantation wurden die Transplantate explantiert, in einer Lösung von 10% Natriumhydroxid und 4% Natriumhypochlorat eine Stunde lang gereinigt und dann unter einem Rasterelektronenmikroskop auf einen Hinweis eines Faserbrechens oder Reißens hin untersucht.
Fig. 1 ist eine Mikrophotographie einer Rasterelektronenmikroskop-Reproduktion eines typischen unbehandelten filamentösen Gefäßtransplantates aus einem Shore 80A-Polyetherurethanpolymer, welches für nur vier Wochen implantiert war. Ein deutliches Reißen und Strangbrüche sind sichtbar, obwohl die Transplantate sogar Temperbedingungen unterworfen wurden, in einer Bemühung Risse und Brüche zu vermindern.
Filamentöse Gefäßtransplantate aus Polycarbonaturethan- Polymer wurden vor der Implantation durch das folgende Verfahren einer Zugbeanspruchung unterworfen. Ein einen Zoll langer Delrin-Dorn oder Stab wurde in ein Gefäßtransplantat plaziert und entgegengesetzte Enden des Transplantates wurden durch eine Instron-Maschine auf 70% der äußersten Zugfestigkeit oder Verlängerung des Polycarbonaturethanpolymers gestreckt. Die entgegengesetzten Enden wurden mit einschnürenden Nähten um den Dorn herum festgehalten, um den Streckungsgrad beizubehalten. Das Transplantat wurde von der Instron-Maschine entfernt und die Implantation wurde unter dieser gestreckten Bedingung durchgeführt. Fig. 2 ist eine Mikrophotographie der Rasterelektronenmikroskop-Reproduktion eines typischen filamentösen Gefäßtransplantates aus Polycarbonaturethan-Polymer, welches nach 4 Wochen explantiert wurde. Das bestimmte Polycarbonaturethan-Polymer wurde aus einer Reaktionscharge hergestellt, in welcher das Verhältnis an Polycarbonatdiol-Äquivalenten des weichen Segmentes zu Kettenverlängerungsmittel-Äquivalenten (Hydroxylgruppen) wie in Beispiel 1 1 zu 1 war, um ein polymeres Transplantat mit Shore 60A herzustellen. Ein gewisses Reißen ist sichtbar.
Fig. 3 ist eine Mikrophotographie des Rasterelektronenmikroskop-Bildes, welches für ein explantiertes filamentöses Transplantat aus Polycarbonaturethan-Polymer mit Shore 80A (gemäß Beispiel 2) typisch ist, das sechs Monate lang implantiert war. Ein Brechen der Fasern ist im wesentlichen nicht vorhanden und es kann kein Reißen der Oberfläche beobachtet werden. Hier betrug das Verhältnis von Kettenverlängerungsmittel-Äquivalenten zu Polycarbonat-Äquivalenten 2,5 zu 1. Befunde, die ähnlich zu diesem Beispiel 2- Ergebnis waren, wurden ebenfalls für Vorrichtungen erhalten, die mit den Polymeren aus Beispiel 3, Beispiel 4 und Beispiel 5 gefertigt wurden.

Beispiel 7

Ein weicher Polycarbonatschaum wurde hergestellt, indem 192 Gramm Polycarbonatdiol mit einem Molekulargewicht von 1818 mit 119 Gramm MDI umgesetzt wurden. Die Reaktion wurde eine Stunde lang bei 60ºC fortgesetzt, wonach 14 Gramm 1,4-Butandiol und 1,17 Gramm Wasser zugegeben wurden. Die Reaktion schritt fort, bis ein weicher, stabiler Schaum erzeugt wurde.

Beispiel 8

Ein harter Polycarbonatschaum wurde hergestellt, indem 151 Gramm Polycarbonatdiol mit einem Molekulargewicht von 1818 mit 119 Gramm MDI umgesetzt wurden. Die Reaktion wurde eine Stunde lang bei 60ºC fortgesetzt, wonach 21 Gramm 1,4- Butandiol und 2,52 Gramm Wasser zugegeben wurden. Die Reaktion schritt fort, bis ein harter und haltbarer Schaum erzeugt wurde, wobei der Schaum für eine Verwendung als ein nicht-oxidierender Dachisolator geeignet ist.
Man wird verstehen, daß die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die beschrieben wurden, für einige der Anwendungen der Prinzipien der vorliegenden Erfindung veranschaulichend sind. Zahlreiche Modifikationen können von Fachleuten gemacht werden, ohne den wahren Charakter und Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Claims

1. Implantierbare medizinische Prothese, welche eine segnientierte Polycarbonat-Urethan-Polymer-Faserextrusion oder einen -Gießfilm einschließt,

wobei die Faserextrusion oder der Gießfilm ein reißfestes Polycarbonat-Urethan-Polymer ist, mit;

einem polymeren Grundgerüst, welches sich wiederholende Gruppen aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Urethangruppen, Harnstoffgruppen, Carbonatgruppen und Kombinationen aus diesen;

wobei das Polycarbonat-Urethan-Polymer ein Reaktionsprodukt eines Polycarbonatglycol-Reaktanden mit terminalen Hydroxylgruppen, eines Diisocyanat-Reaktanden mit terminalen Isocyanatgruppen und eines Kettenverlängerungsreaktanden mit terminalen Hydroxyl- oder Amingruppen ist, wobei das Polymerreaktionsprodukt eine Härte in dem Bereich von Shore 70A bis Shore 75D aufweist; und

wobei das Polycarbonat-Urethan-Polymer im wesentlichen frei von Etherbindungen oberhalb von Verunreinigungs oder Seitenreaktionskonzentrationen ist.

2. Medizinische Prothese gemäß Anspruch 1, wobei die Härte zwischen Shore 80A und Shore 75D liegt und das Polymer eine Faserextrusion ist.

3. Medizinische Prothese gemäß Anspruch 1, wobei die Härte zwischen Shore 85A und Shore 55D liegt und das Polymer ein Gießfilm ist.

4. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Verhältnis von Äquivalenten eines Kettenverlängerungsmittels zu Polycarbonatglycal wenigstens 1,5 zu 1 beträgt.

5. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verhältnis von Äquivalenten eines Kettenverlängerungsmittels zu Äquivalenten von Polycarbonatglycol zwischen 0,75 zu 1 und 12 zu 1 liegt.

6. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verhältnis von Äquivalenten eines Kettenverlängerungsmittels zu Äquivalenten von Polycarbonatglycol zwischen 2 zu 1 und 4 zu 1 liegt.

7. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Polycarbonat-Urethan-Polymer eine rißverhindernde Zusammensetzung aufweist, welche daran gebunden ist.

8. Medizinische Prothese gemäß Anspruch 7, wobei das Riß verhinderungsmittel ein elastomeres Silikonmaterial ist.

9. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 8, wobei die implantierbare Prothese die Polycarbonat-Urethan-Polymerfaser einschließt, welche zu einem Nahtmaterial oder einer textilen Faser geformt ist oder zu einem implantierbaren Implantat gewunden ist.

10. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 8, wobei die Prothese ein röhrenförmiges Element des reißfesten Polycarbonat-Urethan-Polymers für eine Schrittmacherleitung einschließt.

11. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 8, wobei die Prothese ein Gußteil aus dem reißfesten Pclycarbonat-Urethan-Polymer zu einem Bestandteil eines Brustimplantates ist.

12. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 8, wobei das Polycarbonat-Urethan-Polymer ein harter dauerhafter Schaum ist, welcher durch eine Reaktion zwischen den Reaktanden und Wasser hergestellt wird.

13. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Polycarbonatglycol ein Molekulargewicht in der Größenordnung von ungefähr 2000 Dalton aufweist.

14. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Polycarbonat-Urethan-Polymer ein Molekulargewicht von zwischen ca. 80 000 und ca. 200 000 Dalton aufweist.

15. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 4 bis 9, 13 oder 14, wobei die Reaktandencharge weiterhin ein polares organisches Lösungsmittel einschließt.

16. Medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Polycarbonatglycol-Reaktand ein aliphatisches Polycarbonat ist, welches ein Reaktionsprodukt aus 1,6-Hexandiol mit Ethylencarbonat ist.

17. Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Prothese, eines Implantates und dergleichen, umfassend:

Polymerisieren einer Reaktandencharge, welche einen Polycarbonatglycol-Reaktanden mit terminalen Hydroxylgruppen, einen Diisocyanat-Reaktanden mit terminalen Isocyanatgruppen und einen Kettenverlängerungsreaktanden mit terminalen Hydroxyl oder Amingruppen einschließt, wobei die Reaktandencharge ein Verhältnis von Kettenverlängerungs-Äquivalentgruppen zu PolycarbonatÄquivalentgruppen von wenigstens ca. 0,75 zu 1 aufweist, urn ein Polycarbonat-Urethan-Polymer zur Verfügung zu stellen; und

Extrudieren zu einer Faser oder Gießen zu einem Film des Polycarbonat-Urethan-Polymers, um eine implantierbare medizinische Prothese gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zu bilden.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei der Polymerisierungsschritt ein Zugeben von Wasser zu der Reaktandencharge einschließt.

19. Verfahren gemäß Anspruch 17 oder 18, wobei der Polymerisierungsschritt ein Beimengen eines polaren organischen Lösungsmittels in die Reaktandencharge einschließt.

20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17, 18 oder 19, welches weiterhin ein Binden eines elastomeren Silikonmaterials an die implantierbare medizinische Prothese einschließt.

21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei der Polycarbonatglycol-Reaktand ein aliphatisches Polycarbonat ist, welches ein Reaktionsprodukt aus 1,6- Hexandiol mit Ethylencarbonat ist.