DE3318730C2

DE3318730C2 -

Info

Publication number: DE3318730C2
Application number: DE3318730A
Authority: DE
Inventors: Gerhard 8753 Obernburg De Wick
Original assignee: Akzo Patente 5600 Wuppertal De GmbH
Current assignee: AKZO PATENTE GMBH, 5600 WUPPERTAL, DE
Priority date: 1983-05-21
Filing date: 1983-05-21
Publication date: 1990-06-21
Also published as: FR2546170A1; IT8448218A0; IT1179375B; US5109077A; JPS6018515A; JPH0410892B2; DE3318730A1; FR2546170B1

Description

Polyurethane sind bereits seit langem bekannt und werden nach den verschiedensten Methoden hergestellt. So kann man z. B. ein Makrodiol mit Diisocyanat zu einem Voraddukt umsetzen und dieses Voraddukt mit einem oder mehreren niedermolekularen Diolen kettenverlängern. Es ist auch möglich, Diisocyanat, Makrodiol und Kettenverlängerer gleichzeitig nach dem sogenannten Eintopfverfahren umzusetzen.

Polyurethane zeichnen sich gegenüber anderen Kunststoffen dadurch aus, daß sie verhältnismäßig biokompatibel sind, d. h. daß sie vom menschlichen oder tierischen Körper weitgehend akzeptiert werden, also verträglich mit dem Körper sind, insbesondere sind sie blut- und gewebeverträglich.

Die bis jetzt bekanntgewordenen biokompatiblen Polyurethane weisen jedoch noch eine Reihe von Nachteilen auf. So werden durch hydrolytische Einflüsse innerhalb mehr oder weniger kurzer Zeiträume die mechanischen Eigenschaften, wie Festigkeit, Dehnung und Elastizität, nachteilig beeinflußt; viele Polyurethane werden im Laufe der Zeit sogar völlig abgebaut.

Diese vorstehend aufgezeigten Mängel machen sich auch nachteilig bei biokompatiblen Formkörpern bemerkbar, wenn sie aus solchen Polyurethanen bestehen.

Es ist weiter bekannt, Gefäßprothesen in Form von Schläuchen oder dünnen Röhrchen durch Erspinnen von Fasern aus Polymerlösungen und Transportieren und Ablegen der Fasern auf einer stabförmigen Unterlage zu einem Vlies herzustellen. So wird beispielsweise in der europäischen Patentschrift 5035 ein Verfahren beschrieben, bei dem die Polymerlösung durch ein sogenanntes elektrostatisches Spinnverfahren versponnen wird. Als Spinnlösung zur Herstellung dieser künstlichen Gefäßprothesen werden eine ganze Reihe von Polymeren empfohlen, wie Polyamide, Polyacrylnitril und Polyurethane. Auch Polymere, wie Polytetrafluoräthylen, die als Dispersion verarbeitet werden können, sollen nach der Lehre dieser europäischen Patentschrift verarbeitbar sein.

In der DE-OS 28 06 037 wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung derartiger Gefäßprothesen beschrieben, nach dem die Prothesen aus der Polymerlösung durch Fasersprühen gebildet werden. In dieser Offenlegungsschrift werden in den Beispielen verschiedene käuflich zugängliche Polyurethane angegeben. Auch bei diesen Verfahren machen sich vorstehend beschriebene Nachteile der Polyurethane bemerkbar.

Wenn auch die Technik zur Herstellung von Gefäßprothesen nach den verschiedensten Verfahren, z. B. durch Herstellung von Fasern und Ablegen derselben auf einem Stab zu einem Vlies oder durch Extrusion einer Lösung, bereits weit entwickelt ist, hängt das Verhalten des künstlichen Gefäßes im menschlichen oder tierischen Körper nicht nur von den Techniken ab, die bei dem Verarbeiten des Polymers eingesetzt wurden, sondern eine ganz entscheidende Rolle spielt auch das Polymer selbst, sein chemischer Aufbau und ganz besonders die Herstellungsweise des Polymers.

In der US-PS 38 97 401 werden flüssige Polyurethanreaktionsgemische beschrieben, aus denen nach dem Rotationsgußverfahren technisch einsetzbare Artikel, wie Flaschen, hergestellt werden können. Dabei wird zunächst ein Polypropylenglykol mit 4,4′-Dicyclohexylmethandiisocyanat zu einem Voraddukt umgesetzt, dem Butandiol, oder ein Gemisch aus Trimethylolpropan und Butandiol, oder ein Polypropylenglykol als Kettenverlängerungsmittel zugemischt wird, wobei ein Dialkylzinn-S,S′-bis-(alkylmercaptoalkylat) als Katalysator nachträglich oder im Gemisch mit dem Kettenverlängerungsmittel zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in einer Form erhöhten Temperaturen ausgesetzt, wobei Vernetzung eintritt. Polyurethane, die sich aus Lösungen oder nach dem Spritzgußverfahren weiterverarbeiten lassen und sich durch eine hohe Biokompatibilität auszeichnen, entstehen dabei nicht.

Es besteht deshalb noch das Bedürfnis nach Polyurethanen, welche auf einfache und vorteilhafte Art und Weise zu biokompatiblen Formkörpern verarbeitet werden können, die wirtschaftlich zugänglich sind und die sich insbesondere durch eine hohe Beständigkeit im menschlichen oder tierischen Körper auszeichnen. Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, derartige Polyurethane zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren nach Anspruch 1. Besonders vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in den Ansprüchen 2 bis 6 wiedergegeben.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Polyurethane, die nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 hergestellt sind.

Besonders vorteilhafte Verwendungszwecke der erfindungsgemäßen Polyurethane werden in den Ansprüchen 8 bis 13 angegeben.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst ein aliphatisches und/oder cycloaliphatisches Makrodiol mit einem cycloaliphatischen Diisocyanat in Abwesenheit eines Lösungsmittels zu einem Voraddukt umgesetzt. Das cycloaliphatische Diisocyanat wird im Überschuß von 3 bis 22 Mol, bezogen auf 1 Mol Makrodiol, eingesetzt, so daß nach der Umsetzung neben Additionsprodukten auch noch freies Diisocyanat vorhanden ist.

Als aliphatisches und/oder cycloaliphatisches Makrodiol zum Aufbau des Voraddukts eignen sich Polyätherglykole, Polycarbonate, z. B. Polyhexamethylencarbonat, und andere zwei OH-Endgruppen aufweisende Polymere. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden jedoch Polytetramethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von M 600 bis 2000 eingesetzt.

Als cycloaliphatisches Diisocyanat wird bevorzugt verwendet 4,4′-Dicyclohexylmethandiisocyanat, insbesondere Isomerengemische derselben, wie sie im Handel erhältlich sind, Cyclohexandiisocyanat- (1,4) in trans- und cis-Form sowie als Gemische von trans- und cis-Isomeren. Auch Gemische aus 4,4-Dicyclohexylmethandiisocyanat und Cyclohexandiisocyanat-(1,4) sind geeignet.

Bei der Herstellung des Voraddukts ist die Verwendung eines Katalysators im allgemeinen nicht notwendig.

Das Voraddukt wird sodann mit einem Gemisch aus Kettenverlängerungsmitteln, das ein niedermolekulares aliphatisches und/oder cycloaliphatisches Diol mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und ein aliphatisches und/oder cycloaliphatisches Makrodiol enthält, kettenverlängert. Als Kettenverlängerungsmittel eignet sich besonders ein Gemisch aus Butandiol-(1,4) und Polytetramethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von M = 600 bis 2000.

Unter aliphatischen und/oder cycloaliphatischen Diolen bzw. Makrodiolen im Sinne der Erfindung werden Diole verstanden, die nur aliphatische oder nur cycloaliphatische oder nur sowohl aliphatische wie auch cycloaliphatische Gruppen enthalten. Als Makrodiole und niedermolekulare Diole werden aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen eingesetzt, da diese bekanntlich eine geringe chemische Reaktivität und ausgezeichnete Lichtbeständigkeit, z. B. im Vergleich zu Aromaten, aufweisen, und bei Verwendung für medizinische Einsatzzwecke auf niedrige chemische Reaktivität Wert gelegt werden muß.

Neben dem bevorzugten Butandiol können u. a. auch folgende Diole im Kettenverlängerungsmittelgemisch verwendet werden: Neopentylglykol, Äthylenglykol, Propandiol-(1,3) und Hexandiol-(1,6).

Vorzugsweise wird die Kettenverlängerung in Gegenwart eines Katalysators vorgenommen. Geeignete Katalysatoren sind insbesondere Organozinnverbindungen wie Dibutylzinndilaurat und Dibutylzinndioctoat.

Die Kettenverlängerung kann ebenfalls ohne Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es ist auch möglich, in Gegenwart von einem oder mehreren Lösungsmitteln zu arbeiten. Sehr geeignet sind die Lösungsmittel Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Trichloroäthylen, Tetrahydrofuran, Dioxan, n-Propanol und Cyclohexanol. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel ist es günstig, um eine vorteilhafte Vermischung des Voraddukts und des Kettenverlängerungsmittelgemisches zu erreichen, wenn man die beiden Komponenten in einem Gewichtsverhältnis von 70 : 30 bis 30 : 70, vorzugsweise von 60 : 40 bis 40 : 60, insbesondere 55 : 45 bis 45 : 55 vermischt. In jedem Fall aber muß das molare Verhältnis der NCO-Gruppen des Voraddukts zu den OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittelgemisches von 1,15 : 1 bis 1,01 : 1 betragen.

Nach dem Vermischen wird entgast und man läßt ausreagieren. Das Ausreagieren kann bei höheren Temperaturen, z. B. bei 80°C stattfinden. Dieser auch als Aushärtung bezeichnete Vorgang kann bis zu drei Tage oder mehr in Anspruch nehmen.

Das erhaltene Polyurethan kann sodann zu Granulat verarbeitet werden und beliebig lang gelagert werden.

Wird die Kettenverlängerung in Lösungsmitteln durchgeführt, kann das Polyurethan durch Ausfällen in Wasser abgetrennt und getrocknet werden.

Man kann auch das in Lösung entstandene Polyurethan in Lösung belassen und durch Zugabe von weiterem Lösungsmittel eine alsbald verarbeitbare Lösung von geeigneter Viskosität herstellen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Polyurethane lassen sich nach an sich bekannten Verfahren zu biokompatiblen Formkörpern, wie Gefäßprothesen, Kathetern, Blutpumpen, Herzklappen und anderen blutführenden Hohlorganen, wie Schläuchen, Otoplastiken und Schutzhäuten von Sonden, verarbeiten. So können die Polyurethane durch Extrudieren ihrer Schmelzen geformt werden.

In einer besonderen Gießtechnik kann das Voraddukt nach Vermischen mit der entsprechenden Menge Kettenverlängerungsmittel und Entgasung in vorbereitete Formen eingegossen werden. Nach Aushärtung werden formgetreue Abdrücke erhalten, die sich aus Teflon- oder Silikonformen sehr leicht entnehmen lassen. Ein bevorzugtes Einsatzgebiet nach dieser Arbeitsweise sind Blutpumpen und Otoplastiken.

Für die Herstellung von Lacken oder biokompatiblen Überzügen wird das Polyurethan in einem der vorstehend genannten Lösungsmitteln zu 5 Gew.-%igen Lösungen bei Raumtemperatur gelöst und für Überzüge von Sonden verwendet.

Zur Verarbeitung zu Gefäßprothesen wird das Polyurethan vorzugsweise gelöst eingesetzt und auf an sich bekannte Weise zu einer Gefäßprothese verarbeitet, wobei vorzugsweise die Lösung zu Fasern verarbeitet wird, welche sodann auf einem Stab in Form eines Vlieses abgelegt werden. Derartige Verfahren werden z. B. in der EP-PS 5 035 und in der US-PS 40 44 404 beschrieben. Bei den in diesen Schriften angegebenen Methoden handelt es sich um Verfahren, bei denen die Fasern unter Ausnutzung eines elektrostatischen Feldes hergestellt werden.

Ein weiteres geeignetes, bevorzugtes Verfahren zur Herstellung derartiger Gefäßprothesen wird in der DE-OS 28 06 030 beschrieben.

Es war besonders überraschend, daß die Polyurethane gemäß der Erfindung auf diese Weise zu Gefäßprothesen verarbeitet werden können, die implantiert auch nach Verweilzeiten von 12 und mehr Monaten praktisch keinen Verlust ihrer mechanischen und physikalischen Eigenschaften zeigen. Es war ferner überraschend, daß sich bei der Verarbeitung dieser Fasern nach dem sogenannten Fasersprühverfahren, wie es in der DE-OS 28 06 030 offenbart wird, die sogenannte "Pfropfenbildung" erheblich reduzieren läßt. Unter der Pfropfenbildung bzw. nicht-faseriger Klümpchenbildung versteht man Dickstellen beim auf dem Stab erhaltenen Vlies, die vermutlich darauf zurückzuführen sind, daß aufgrund von Viskositätsunterschieden in der Spinnlösung eine unterschiedliche Verdampfung an der sich bildenden Faser stattfindet, so daß sich diese Pfropfen oder Klümpchen bilden können.

Beispiel 1

In einem Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rührer, Stickstoffüberleitung und Kühler mit Ableitungsrohr werden 11 Val 4,4′-Dicyclohexylmethandiisocyanat und 1,5 Val wasserfreies Polytetramethylenglykol(M 1000) eingefüllt und 3 Std. lang bei 120°C unter ständigem Rühren erhitzt. Die Additionsreaktion zur Herstellung des Voraddukts wird solange fortgesetzt, bis der theoretisch berechnete Isocyanat-Gehalt von 18,2 Gew.-% erreicht wird. Währenddessen werden zur Herstellung des Kettenverlängerers 4,5 Val wasserfreies Butandiol- (1,4) und 4,5 Val wasserfreies Polytetramethylenglykol (M 1000) unter Rühren in einem anderen geschlossenen Gefäß mit dem Zinnkatalysator (5 mg Dibutylzinndilaurat/100 g Gesamtmenge Kettenverlängerer) vermischt. Wenn notwendig, kann diese Vermischung unter leichter Erwärmung (ca. 50°C) stattfinden. Für die Herstellung des Polyurethans werden 46,75 g Voraddukt mit 53,25 g Kettenverlängerer bei einer Mischtemperatur von 50°C verrührt, entgast und in eine Aushärteform gegossen. Nach Aushärtung von 3 Tagen bei 80°C wird eine relative Viskosität (1 Gew.-%ig in Dimethylformamid) von 3,056 gemessen. Die Shore A-Härte des Polyurethans beträgt 80, der Erweichungsbereich liegt bei ∼125°C, der Schmelzbereich etwa bei 185°C. Das Polyurethan ist transparent und farblos.

Das Polyurethan läßt sich in Form einer 5 Gew.-%igen Lösung eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus gleichen Teilen Aceton, Methylenchlorid und Chloroform durch Fasersprühen gemäß der Lehre der DE-OS 28 06 030 verarbeiten.

Beispiele 2 bis 5

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden Polyurethane aus den in der Tabelle I aufgeführten Ausgangsstoffen hergestellt:

Tabelle I

Die Polyurethane gemäß der Erfindung zeichnen sich ferner durch weitgehende Linearität und sehr günstige Molekulargewichtsverteilung aus. Sie sind deshalb für viele medizinische Anwendungsgebiete, wo es u. a. auf Biokompatibilität, physiologische Unbedenklichkeit und Langzeitbeständigkeit ankommt, besonders geeignet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelösten, biokompatiblen Polyurethanen durch Umsetzung von einem cycloaliphatischen Diisocyanat und einem aliphatischen und/oder cycloaliphatischen Makrodiol in Abwesenheit eines Lösungsmittels zu einem Voraddukt, wobei man 3 bis 22 Mol Diisocyanat pro Mol Makrodiol einsetzt und Kettenverlängerung des Voraddukts mit einem Gemisch aus hydroxylgruppenhaltigen Kettenverlängerungsmitteln in einem molaren Verhältnis NCO-Gruppen zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittelgemisches von 1,15 : 1 bis 1,01 : 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydroxylgruppenhaltige Kettenverlängerungsmittel ein Gemisch aus niedermolekularem aliphatischem und/oder cycloaliphatischem Diol und einem aliphatischen und/oder cycloaliphatischen Makrodiol verwendet und gegebenenfalls in Lösung kettenverlängert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,5 bis 8 Mol Diisocyanat pro Mol Makrodiol verwendet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Voraddukt in einem molaren Verhältnis NCO-Gruppen zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittelgemisches von 1,07 : 1 bis 1,04 : 1 einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Aufbau des Voraddukts Polytetramethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht M von 600 bis 2000 verwendet und zur Kettenverlängerung ein Gemisch aus Butandiol-(1,4) und Polytetramethylenglykol verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Makrodiol Polycarbonat verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als cycloaliphatische Diisocyanate 4,4′-Dicyclohexylmethandiisocyanat und/oder Cyclohexandiisocyanat-(1,4) verwendet.

7. Polyurethane, hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 7 zur Herstellung von biokompatiblen Formkörpern.

9. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 8 zur Herstellung von Kathetern, sogenannten Venen- und Schnellkathetern sowie Peritonealkathetern.

10. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 8 zur Herstellung von Schläuchen.

11. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 8 zur Herstellung von Blutpumpen.

12. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 8 zur Herstellung von Blutbeuteln.

13. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 8 zur Herstellung von Herzklappen.