DE3874440T2 - Zusammensetzung zur herstellung von antithrombotischen medizinischen erzeugnissen. - Google Patents
Zusammensetzung zur herstellung von antithrombotischen medizinischen erzeugnissen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Polymerzusammensetzung, die bestimmte, spezifische, antithrombotische Prostacyclinderivate enthält und die antithrombotische Eigenschaften aufweist, wodurch sie für die Verwendung bei der Herstellung verschiedenartiger medizinischer Vorrichtungen, insbesondere Vorrichtungen, die mit lebendem Blut in Kontakt gelangen sollen, befähigt ist.
- Zahlreiche medizinische Prothesen und andere medizinische Vorrichtungen werden aus Kunststoffmaterialien hergestellt und sie mit Ausnahme eines Problems im allgemeinen außerordentlich erfolgreich. Das Problem besteht darin, daß die meisten solchor medizinischen Vorrichtungen die Bildung von Thromben verursachen, wenn sie mit Blut in Kontakt gelangen, und dies ist natürlich außerordentlich gefährlich. Es ist daher wesentlich, daß die Bildung derartiger Thromben verhindert wird.
- Im allgemeinen gibt es drei Wege, auf denen die Bildung von durch medizinische Vorrichtungen hervorgerufenen Thromben verhindert werden kann:
- (1) Ein antithrombotisches Mittel kann dem Blut des Patienten zugefügt werden, um die Bluteigenschaften zu verändern und ihre Befähigung zur Thrombenbildung zu reduzieren;
- (2) die Struktur der medizinischen Vorrichtungen selbst kann antithrombotisch gemacht werden;
- (3) die medizinischen Vorrichtungen können antithrombotisch gemacht werden, indem man in sie eine oder mehrere geeignete antithrombotische Wirkstoffe einbringt.
- Unter diesen wird in der Praxis häufig die Methode (1) angewandt, wobei Heparin oder Ticlopidin als antithrombotisches Mittel verabreicht wird. Dies ist jedoch eher eine systemische als lokale Verabreichung des Wirkstoffs, und der Patient wird in vollem Umfang jeglichen Nebenwirkungen oder Nachteilen des in Rede stehenden antithrombotischen Mittels ausgesetzt. Auch äußert sich natürlich die antithrombotische Wirkung in Körperteilen des Patienten, die von der medizinischen Vorrichtung entfernt sind, und die normalen, vorteilhaften Effekte von Thromben bei der Inhibierung der Entstehung von Hämorrhagien können auch verhindert werden. Insbesondere im Fall von Ticlopidin dauert es mehr als eine Woche nach Verabreichung, bevor das Blut in seinen ursprünglichen Zustand zurückkehrt, in dem erforderlichenfalls Thromben gebildet werden können, und die Entstehung von Hämorrhagien, die während dieses Zeitraums auftreten können, kann zu ernsthaften Problemen Anlaß geben.
- Die Methode (2) umfaßt die Ausgestaltung der medizinischen Vorrichtung derart, daß jegliche physischen Stellen, die als Foci für die Entwicklung von Thromben wirken können, minimal gehalten werden. Obgleich Untersuchungen durchgeführt worden sind, die die Beziehungen zwischen verschiedenen Mikrophasen oder spezifische Fluktuationen der Oberflächenstruktur umfassenden Strukturen und antithrombotischen Eigenschaften beinhalten, um die Anwendung von Methode (2) zu erproben, wurden zufriedenstellende Ergebnisse bis heute nicht erzielt, und diese Methode kann somit nicht in der Praxis angewandt werden, um eine antithrombotische medizinische Vorrichtung zu schaffen.
- Methode (3) ist sowohl theoretisch als auch im Hinblick auf die vorhandenen technologischen Möglichkeiten beiden Methoden (1) und (2) überlegen. Unglücklicherweise ist es sogar aus theoretischen Gründen, obgleich vor der vorliegenden Erfindung bestimmte antithrombotische Wirkstoffe beinhaltende medizinische Vorrichtungen kommerziell hergestellt worden sind, offensichtlich, daß die bislang kommerziell hergestellten Produkte, wie nachstehend erläutert wird, nicht völlig befriedigen können. Überdies sind, obgleich die Produkte zweifelsohne bei weitem besser sind als die entsprechenden medizinischen Vorrichtungen, die nicht die antithrombotischen Wirkstoffe beinhalten, diese Vorrichtungen, wie nachstehend zu ersehen ist, noch bei weitem nicht zufriedenstellend.
- Grundsätzlich wurden drei Wirkstoffklassen im Hinblick auf deren Einverleibung in medizinische Vorrichtungen untersucht. Diese sind Heparin, Urokinase und bestimmte Prostaglandine (vor allem PGE&sub1;). Medizinische Vorrichtungen aus Polyvinylchlorid, die entweder Heparin oder Urokinase beinhalten, sind gegenwärtig verfügbar und wurden in der Praxis eingesetzt.
- Die Bildung endogener Thromben wird vorwiegend entweder durch das Koagulationsfaktorsystem oder durch das Plättchensystem verursacht. Heparin scheint auf der anderen Seite die Aktivität des Koagulationsfaktorsystems zu unterdrücken, unterdrückt jedoch nicht das Plättchensystem. Als Ergebnis kann die Bildung von Thromben durch das Plättchensystem durch Heparin nicht verhindert werden. Überdies wird, wenn sich ein Plättchensystem-Thrombus bildet, der Anti-Heparinfaktor aus dem Thrombus freigesetzt, woraufhin die Wirkung des Heparins reduziert wird. Demzufolge besitzt Heparin allein eine sehr beschränkte Fähigkeit, eine Thrombose zu verhindern. Andererseits besteht die Aktivität von Urokinase darin, Plasminogen in Plasmin, ein proteolytisches Enzym, das fibrinolytische Wirkungen besitzt, umzuwandeln,und somit besteht ihre Wirkung indirekt darin, Thromben, die sich bereits gebildet haben, aufzulösen, jedoch kann sie das Wachstum oder die Bildung solcher Thromben nicht verhindern. Somit kann sie, obgleich sie einige vorteilhafte Wirkungen bei Patienten besitzt, indem sie allmählich zu einem Verschwinden eines Thrombus führt und hierdurch jegliche hieraus resultierenden Störungen mildert, nicht die Bildung von Thromben und die sich ergebenden Störungen verhindern.
- Es wurden auch Versuche unternommen, um bestimmte Prostaglandine als antithrombotischen, in das Kunststoffmaterial einzubringenden Wirkstoff zu verwenden. Beispielsweise wurden, wie von H. Jacobs et al. ["PGE&sub1; - Heparin Conjugate Releasing Polvmers", Journal of Controlled Release, 2, 313 (1985)] beschrieben, Versuche unternommen, um PGE&sub1; in bestimmten Polymeren zu verwenden, und obgleich eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs erreicht wurde, hafteten noch Fibrin und andere Zellen an der Oberfläche und machten so dieses Produkt unzufriedenstellend. Als dann Versuche zur Überwindung dieses Problems unter Verwendung einer Kombination von Heparin mit dem Prostaglandin durchgeführt wurden, war die PGE&sub1;-Bioaktivität reduziert. Ein anderes Problem, das die Forscher von der Verwendung von Prostaglandinderivaten abbrachte, besteht in ihrer Instabilität, die zu ihrem Abbau und somit einem Aktivitätsverlust führt, wenn sie in Kunststoffmaterialien eingebracht werden.
- Bei sämtlichen der vorstehenden Methoden, bei denen eine aktive Verbindung in ein Polymeres eingebracht wird, wurde dies durch Bildung eines Überzugs der aktiven Verbindung auf der Oberfläche des Polymeren, insbesondere auf der Oberfläche der hieraus gebildeten medizinischen Vorrichtung erreicht.
- Es wurde auch ein Versuch berichtet, dieses Problem durch Pfropfen eines Esters des Blutplättchenaggregationsinhibitors, 5-(6-Carboxyhexyl)-1-(3-cyclohexyl-3- hydroxypropyl)-hydantoin, mit einem Vinylmonomeren, z.B. 2-Hydroxyethylmethacrylat, auf ein Poly-(ether-urethan) (Biomer) [siehe Chemical Abstracts, 101 (1984), 101: 216336r] zu überwinden.
- Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Prostacyclinderivate in Kunststoffmaterialien eingebracht werden können und im wesentlichen ihre gesamte Aktivität beibehalten, ein Anzeichen dafür, daß wenig oder kein Abbau stattfindet und überdies allmählich in den Blutstrom abgegeben werden, wenn sie in oder in Verbindung mit dem lebenden Körper eingesetzt werden. Im Gegensatz zu dem überwiegenden Teil des Standes der Technik werden bei der vorliegenden Erfindung die aktiven Verbindungen durch ein Polymeres hindurch dispergiert, das als medizinische Vorrichtung oder als Teil hiervon verwendet wird.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung in ihrem breitesten Aspekt eine antithrombotische Zusammensetzung, umfassend ein medizinisch verträgliches Polymeres, das,durch dieses hindurch verteilt, zumindest ein Prostacyclin der Formel (I)
- worin
- R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet,
- R² eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe wiedergibt und
- n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon aufweist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine medizinische Vorrichtung, in der zumindest ein Oberflächenteil derselben aus einer Polymerzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung besteht, insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, einen Katheter.
- Bei den Verbindungen der Formel (I) bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom (d.h. die Verbindung ist die freie Säure) oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein kann und vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppe (d.h. die Verbindung ist ein Alkylester einer der vorstehenden Säuren) ist.
- R² kann eine Alkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen wiedergeben, bei der es sich um eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe handeln kann, z.B. eine Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 2-Ethylpentyl-, Octyl-, 2-Methyloctyl-, Nonyl-, 2-Methylnonyl-, 2-Ethyloctyl-, Decyl-, 2-Methyldecyl- oder 2-Ethyldecylgruppe. Alternativ kann sie eine Alkenylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen wiedergeben, die eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe sein kann, z.B. eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Methyl-3-pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl- 5-heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl-, 1,1,6-Trimethyl- 5-heptenyl-, 6-Methyl-5-octenyl-, 2,6-Dimethyl-5-octenyl-, 6-Ethyl-5-octenyl-, 2-Methyl-6-ethyl-5-octenyl- oder 2,6-Diethyl-5-octenylgruppe.
- Die Anzahl der Methylengruppen in der Seitenkette, die durch "n" wiedergegeben wird, kann jede ganze Zahl von 1 bis 5 sein, beträgt jedoch vorzugsweise 2 bis 4 und insbesondere 3.
- Insbesondere sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin
- R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe;
- R² für eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, wie eine Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1,1- Dimethylpentyl-, 2-Ethylpentyl-, Octyl-, 2-Methyloctyl- oder 2-Ethyloctylgruppe, oder für eine Alkenylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie eine 3-Pentenyl-, 2-Methyl-3-pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl- 5-heptenyl-, 2, 6-Dimethyl-5-heptenyl-, 1,1,6-Trimethyl- 5-heptenyl-, 6-Methyl-5-octenyl-, 2,6-Dimethyl-5-octenyl-, 6-Ethyl-5-octenyl-, 2-Methyl-6-ethyl-5-octenyl- oder 2,6-Diethyl-5-octenylgruppe; und
- bevorzugter steht n für 3.
- Von den Verbindungen der Formel (I) kann jede Verbindung, in der R¹ für ein Wasserstoffatom steht, in ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Salz übergeführt werden, wenn erwünscht. Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen: Salze mit einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall, wie die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze; das Ammoniumsalz; quaternäre Ammoniumsalze, wie das Tetramethylammonium-, Tetraethylammonium-, Benzyltrimethylammonium- oder Phenyltriethylammoniumsalz; Salze mit niedrigen aliphatischen, niedrigen alicyclischen oder niedrigen arylaliphatischen Aminen, wie die Methylamin, Ethylamin-, Dimethylamin-, Diethylamin-, Trimethylamin-, Triethylamin-, N-Methylhexylamin-, Cyclopentylamin-, Dicyclohexylamin-, Benzylamin-, Dibenzylamin-, α-Phenylethylamin- oder Ethylendiaminsalze; Salze mit heterocyclischen Aminen und Niedrigalkylderivaten hiervon, wie die Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperazin-, Pyridin-, 1-Methylpiperazin- oder 4-Ethylmorpholinsalze; Salze mit Aminen, die hydrophile Gruppen aufweisen, wie die Monoethanolamin-, Ethyldiethanolamin- oder 2-Amino- 1-butanolsalze; und Salze mit 1-Threo-2-amino-3-p-nitrophenyl-1,3-propandiol.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in verschiedenen stereoisomeren Formen aufgrund der Konfiguration der Hydroxylgruppe der Seitenkette an dem Cyclopentanring, der Doppelbindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen der Seitenkette und des Cyclopentanrings und, wenn R² für eine Alkenylgruppe steht, der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der Alkenylgruppe der Verbindung vorliegen. Die einzelnen Isomeren können durch stereospezifische Synthesetechniken hergestellt werden, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, oder eine Mischung von Isomeren kann hergestellt werden und dann gewünschtenfalls nach bekannten Auflösungstechniken getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen als Mischungen von zwei oder mehreren derartigen Isomeren eingesetzt werden. Es ist gut bekannt, daß pharmakologisch aktive Verbindungen häufig größere Aktivität in Form von spezifischen Isomeren zeigen, und gewünschtenfalls ergibt eine einfache Untersuchung, welches, sofern überhaupt, der Isomeren der Verbindungen der Formel (I) das aktivere ist. Obgleich sowohl Stereoisomere als auch Mischungen der Stereoisomeren vorstehend durch eine einzige Formel angegeben werden, zieht die vorliegende Erfindung die Verwendung entweder der einzelnen isolierten Isomeren oder von Mischungen von irgendwelchen zwei oder mehreren solcher Isomeren, ob durch nicht-stereospezifische Synthese, Mischen oder anderweitig erhalten, in Betracht.
- Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) umfassen:
- 6,9-Methylen-11,15-dihydroxyprost-5,13-diensäure,
- 6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-17-methylprost-5,13- diensäure,
- 6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost- 5,13-diensäure,
- 6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5,13-diensäure und
- 6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost-5,13-diensäure [auch bekannt als 7-(4-Carboxybutyliden)-3-hydroxy-2-(3-hydroxy-5,9-dimethyl-1,8-decadienyl)-[3.3.0]-bicyclooctan]; und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
- Insbesondere bevorzugen wir die folgenden Isomeren der obigen Verbindungen:
- 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(Z),13(E)- diensäure,
- 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(Z),13(E)- diensäure,
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- 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20- isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
- 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methyl-20- isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
- 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20- isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure [auch bekannt als (1S,2S,3R,5S,7E)-7-(4-Carboxybutyliden)-3-hydroxy- 2-[(1E,3S,5R)-3-hydroxy-5,9-dimethyl-1,8-decadienyl]- [3.3.0]-bicyclooctan]; und
- 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methyl-20- isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure; und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
- Die bevorzugteste dieser Verbindungen ist die 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei die freie Säure selbst hiernach als "Verbindung A" bezeichnet wird.
- Die Verbindungen der Formel (I) sind alle bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden hergestellt werden können. Sie werden u.a. in dem GB-Patent 2 012 265 und in der EP A-0 195 668 beschrieben, wobei beide auch beschreiben, wie sie hergestellt werden können und bevorzugte Verbindungen beschreiben.
- Die Natur des in den Zusammensetzungen und medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymeren sollte sorgfältig unter Berücksichtigung ihrer beabsichtigten Verwendung, wie es aus dem Stand der Technik gut bekannt ist, ausgewählt werden. Wir haben überraschenderweise gefunden, daß unter den zahlreichen, für medizinische Anwendungen verfügbaren Polymeren die folgenden die besten Ergebnisse hinsichtlich der Fähigkeit, das Prostacyclinderivat aufzulösen, es selbst in ihnen zu dispergieren oder diffundieren, ergeben: Cellulose, Celluloseacetat, Chitin, Chitosan, Gelatine, Collagen, Atelocollagen, Fibrin, Alginsäure oder ein Salz hiervon, ein Polyhxydroxyethylmethacrylat, ein Poly-(ether- urethan-harnstoff), ein Poly-(ether-urethan), ein Silicon, eine Poly-(aminosäure) und Copolymere von beliebigen zwei oder mehreren der diese Polymeren bildenden Monomeren. Die bevorzugteren dieser Polymeren sind: Celluloseacetat, ein Poly-(ether-urethan-harnstoff), ein Poly- (ether-urethan) und-ein Silicon, wovon die Poly-(ether- urethan-harnstoffe), Celluloseacetate und Silicone am meisten bevorzugt sind und die Silicone die besten von diesen darstellen.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in das Polymere als solches eingebracht werden oder sie können zuerst auf einen festen Träger, z.B. einem Cyclodextrin, einem anderen Zucker oder leichtem wasserfreien Kieselsäureanhydrid, adsorbiert werden. Um die antithrombotische Aktivität zu erhöhen, kann die Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls auch in Kombination mit einem Antikoagulans, wie Heparin oder irgendeiner der anderen ähnlich aktiven Verbindungen,auf die vorstehend im Zusammenhang mit dem Stand der Technik Bezug genommen wurde, verwendet werden.
- Es gibt keine spezielle Einschränkung, was den Weg anbelangt, auf dem das Prostacyclinderivat in das Polymere eingebracht wird, vorausgesetzt, daß die Wirkung diejenige ist, das Prostacyclin, vorzugsweise im wesentlichen homogen, durch das Polymere hindurch zu dispergieren. Beispielsweise kann eine Polymerverbindung in einer Lösung des Prostacyclinderivats vor oder nach der Formung der Polymerverbindung in die Gestalt der gewünschten medizinischen Vorrichtung durchtränkt werden. Das Polymere kann mit dem Prostacyclinderivat und gewünschtenfalls mit irgendwelchen anderen üblichen Compoundierungsbestandteilen getrennt oder gemeinsam compoundiert werden. Das Prostacyclinderivat kann in das Polymere zum Zeitpunkt der Polymerisation oder der Vernetzung eingebracht werden; oder es kann eine medizinische Vorrichtung mit einer Polymerzusammensetzung beschichtet werden, die das Prostacyclinderivat enthält und die ihrerseits mit Hilfe irgendeiner der vorstehenden Methoden hergestellt worden sein kann.
- Im Hinblick auf die letzte der vorstehend empfohlenen Methoden versteht es sich, daß es nicht notwendig ist, daß das Prostacyclinderivat durch die Gesamtheit der medizinischen Vorrichtung hindurch dispergiert wird, vorausgesetzt, daß es durch ein Polymeres hindurch innerhalb zumindest einer blutkontaktierenden Oberflächenschicht der Vorrichtung dispergiert wird. Jedoch kann gewünschtenfalls die Gesamtheit der medizinischen Vorrichtung aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellt werden.
- Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Konzentration des Prostacyclinderivats der Formel (I) in dem Polymeren oder compoundierten Polymermaterial, aus dem die medizinische Vorrichtung hergestellt wird, und es wird selbst bei sehr niedrigen Konzentrationen, z.B. 1ug/ml, eine gewisse günstige Wirkung festgestellt werden. Die optimale Menge wird von der Migrations- oder Diffusionsgeschwindigkeit des Prostacyclinderivats in dem Polymeren, die durch einfache Routineuntersuchungen bestimmt werden kann, und auch von der gewünschten Dauer der antithrombotischen Wirkung abhängen, da eine höhere Konzentration dazu neigen wird, zu einer länger anhaltenden Wirkung zu führen. Obgleich daher eine kritische Grenze mit irgendeiner allgemeinen Exaktheit schwer zu definieren ist, würden wir normalerweise annehmen, daß eine Prostacyclin-Konzentration in dem Polymeren von zumindest 100ug/ml unter Berücksichtigung der gewünschten Dauer der antithrombotischen Aktivität am besten ist. Aus den gleichen Gründen ist auch die optimale obere Grenze schwer exakt und allgemein zu definieren, jedoch nahmen wir an, daß es keinen Vorteil bringen würde, die Konzentration über 750 mg/ml zu erhöhen, und daß Nachteile, z.B. ein Verlust der mechanischen Festigkeit, auftreten können.
- Somit könnten, obgleich der Konzentrationsbereich des Prostacyclinderivats in dem Polymeren normalerweise 1ug/ml bis 750 mg/ml betragen wird, Mengen außerhalb dieses Bereichs unter speziellen Umständen verwendet werden. Der bevorzugtere Konzentrationsbereich beträgt jedoch von 50ug/ml bis 500 mg/ml und der bevorzugteste Bereich von 100ug/ml bis 100 mg/ml.
- Die resultierende Polymerzusammensetzung kann zur Herstellung jeder medizinischen Vorrichtung eingesetzt werden, obgleich natürlich die Vorteile der vorliegenden Erfindung lediglich dann zutage treten, wenn die Vorrichtung mit lebendem Blut in Kontakt gelangen soll. Beispiele für medizinische Vorrichtungen, auf die die erfindungsgemäße Zusammensetzung angewandt werden kann, umfassen Blutbeutel, ob für die in vitro- oder anderweitige Verwendung; und künstliche Organe, künstliche Blutgefäße und Katheter, ob für die in vivo-Verwendung oder in extrakorporalen Kreislaufsystemen (z.B. Blutdialyse- und künstliche Herz-Lungen-Apparate); sowie Plasmapheresevorrichtungen, und es besteht im allgemeinen keine spezielle Einschränkung für ihre Verwendung.
- Die Erfindung wird weiter anhand der folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen sämtliche Teile auf das Gewicht bezogen sind.
- Ein Siliconblatt (Silastic, medizinische Qualität, Handelsbezeichnung für ein Produkt der Dow Corning K.K., Japan, mit einer Dicke von 270um) wurde mit einer wäßrigen Lösung (pH 6 bis 7) von unterschiedlichen Konzentrationen an Verbindung A im Bereich von 0,1 bis 100 ug/ml 2 Tage imprägniert, um Siliconproben mit einem unterschiedlichen Gehalt an Verbindung A zu ergeben. Nach der Imprägnierung wurde das Blättchen mit einem sauberen Papier abgewischt und dann an der Luft getrocknet. Das Siliconblättchen wurde hiernach zur Herstellung von Proben mit einer jeweiligen Breite von 0,8 mm und einer Länge von 6 cm geschnitten. Die Konzentration der Verbindung A in dem Siliconkautschuk wurde durch Extraktion der Verbindung mit Chloroform, Verdampfen der Lösung zur Trockene, Auflösen des Rückstands in einer Phosphatpufferlösung (pH 7,4) und hiernach Unterziehen der Lösung einer Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie bestimmt. Die ermittelten Konzentrationen sind in der Tabelle in Testbeispiel 1 angegeben.
- 10 g Verbindung A und 40 g leichtes, wasserfreies Kieselsäureanhydrid (Japanese Pharmacopoeia) wurden in einen Mörser gegeben. Man gab 32 g destilliertes Wasser zu der Mischung, die dann geknetet wurde. Die geknetete Mischung wurde 1 Stunde in einem Lufttrockner bei 60ºC getrocknet. Nach dieser Zeit wurden 10 g des leichten, wasserfreien Kieselsäureanhydrids, auf dem die Verbindung A adsorbiert war, und 90 g MDX 4-4210 (eine Handelsbezeichnung für einen Siliconkautschuk, hergestellt von Dow Corning K.K., Japan) gemeinsam unter Verwendung einer Dreiwalzenmühle verknetet. Hiernach wurden 10 g Polymethylhydrogensiloxan (ein Vernetzungsmittel) zugesetzt. Nach dem Mischen wurde die Mischung geformt und vernetzen gelassen. Im Verlauf dieses Verfahrens beobachtete man an Verbindung A, daß diese in einem stabilen Zustand in dem Silicon mit, wenn überhaupt, geringer Zersetzung als Ergebnis der Vernetzung dispergiert ist.
- 6 g Verbindung A und 40 g leichtes, wasserfreies Kieselsäureanhydrid wurden in einen Mörser gegeben. Man gab 32 g destilliertes Wasser zu der Mischung, die dann verknetet wurde. Die verknetete Mischung wurde in einem Lufttrockner 1 Stunde bei 60ºC getrocknet. Am Ende dieser Zeitdauer wurden 16,5 g leichtes Kieselsäureanhydrid, das hierin die Verbindung A absorbiert enthielt, in 24,5 g silicone oil Fluid 360 (hergestellt vom Dow Corning K.K., Japan) dispergiert. Die resultierende Dispersion wurde zu 784 g Siliconkautschuk, der ein Vernetzungsmittel enthielt, zugegeben, und die entstandene Mischung wurde dann mit einem Zweiwalzenkneter zur Bewerkstelligung der Dispersion geknetet. Die entstandene Dispersion wurde mit Hilfe einer üblichen Technik einer Extrusionsverformung unterzogen, um ein Katheterrohr mit einem Außendurchmesser von 1,7 mm und einem Innendurchmesser von 0,8 mm zu formen, und das Rohr wurde 1,5 Minuten bei 120ºC wärmebehandelt, wonach es einer Ethylenoxid-Gassterilisation während 24 Stunden bei 55ºC und einer weiteren Belüftung bei 55ºC während eines Tages unterzogen wurde.
- Es wurde bestätigt, daß die Verbindung A keiner wesentlichen Zersetzung unterlag und in dem Silicon in einem stabilen Zustand dispergiert war.
- Ein weiches Polyvinylchloridrohr mit einem Außendurchmesser von 1,6 mm wurde, wie nachstehend beschrieben, an seiner äußeren Oberfläche beschichtet.
- Man gab zu einer 15%igen Gew./Gew.Lösung eines Poly- (ether-urethan-harnstoffs) (hergestellt aus 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, Polytetramethylenglykol und Ethylendiamin) in Dimethylacetamid die Verbindung A in einer Menge von 30 Teilen/100 Teile Lösung. Das vorstehend beschriebene Polyvinylchloridrohr wurde in die entstandene Lösung eingetaucht und hiernach 40 bis 60 Minuten bei 70 bis 80ºC getrocknet. Diese Eintauch- und Trocknungsstufe wurde mehrmals wiederholt, um eine Überzugsschicht mit einer Dicke von etwa 250 um über dem Rohr zu bilden. Das resultierende Rohr wurde dann 30 Minuten bei 120ºC getrocknet, wonach es mit Ethylenoxidgas,wie in Beispiel 3 beschrieben, sterilisiert wurde. Es wurde so ein Polyvinylchloridrohr mit einer Außenoberflächenschicht hergestellt, in der die Verbindung A gleichförmig dispergiert war.
- 0,002 Teile Verbindung A wurden in einer Lösung von 5 Teilen Celluloseacetat LL-10 (erhältlich von Daicel Chemical Industries, Ltd.), 40 Teilen Dioxan, 40 Teilen Acrylnitril und 15 Teilen Wasser gelöst, und die entstandene Lösung wurde auf eine Glasplatte gegossen. Die begossene Platte wurde 20 Stunden bei 40ºC zur Herstellung eines gegossenen Films getrocknet.
- In diesem Beispiel wurde bestätigt, daß Verbindung A kaum irgendeiner Zersetzung unterlag und daß sie in dem Celluloseacetat in stabilem Zustand dispergiert war.
- Männliche Wistar-Imamichi-Ratten mit einem jeweiligen Gewicht von etwa 350 g wurden in diesem Test verwendet, und jedes Experiment wurde an einer Gruppen von 6 Tieren durchgeführt. Die Carotidenarterie und die Cervicalvene wurden bei jeder Ratte mit einer Kanüle unter Anästhesie durch intraperitoneale Injektion von Natriumthiobutabarbital in einer Menge von 100 mg/kg verbunden, um eine A-V(arteriell-venös)-Leitung zu bilden. Die Kanüle war ein medizinisches Siliconrohr mit einem Siliconblättchen in deren Mitte. Das Siliconblättchen war in jedem Fall eines der in Beispiel 1 hergestellten Proben.
- 15 Minuten ab dem Zeitpunkt, zu dem das Blut zu fließen begann, wurde die Kanüle entfernt und mit einer 3,8%igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumcitratlösung gespült. Das Siliconblättchen wurde hiernach entfernt, mit einem Filterpapier zur Entfernung von Wasser abgewischt und gewogen.
- Man bestimmte das Gewicht der Thromben durch Subtrahieren des Gewichts des Siliconblättchens vor dem Test von dem Gewicht des Siliconblättchens nach dem Test. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle. Tabelle Konzentration der Verbindung A(ug/g) Durchschnittsgewicht des Thrombus (mg) Standardabweichung (mg)
- Die ausgezeichneten antithrombotischen Eigenschaften der vorliegenden medizinischen Vorrichtung gehen aus den vorstehenden Ergebnissen hervor.
- Bei der Analyse der vorstehenden Ergebnisse konnte, wenn die Konzentration an Verbindung A 32,1 ug/g oder weniger betrug, keine antithrombotische Wirkung beobachtet werden. Andererseits konnte, wenn die Konzentration an Verbindung A mehr als 32,1 ug/g betrug, eine ausgezeichnete antithrombotische Wirkung beobachtet werden, und die Beziehung zwischen dem Logarithmus des Werts der Konzentration an Verbindung A und dem Gewicht des Thrombus wurde als linear bestätigt. Eine signifikante Differenz konnte bei einer Konzentration an Verbindung A von nicht weniger als 50 ug/g im Vergleich zu der nicht die Verbindung A enthaltenden Kontrolle unter Anwendung dieser Beziehung beobachtet werden.
- Der in Beispiel 3 hergestellte Katheter wurde im Hinblick auf seine antithrombotischen Eigenschaften wie folgt getestet:
- Man verwendete in diesem Test ausgewachsene Mischlingshunde, wobei jede Gruppe aus 5 Tieren bestand.
- Die linke innere Jugularvene eines jeden Hundes wurde unter allgemeiner Anästhesie freigelegt und ein verbliebener Katheter mit einer Länge von etwa 15 cm wurde innerhalb der Vene auf die obere Vena cava zu gehalten. Nach 4 Wochen wurde der Hund getötet, sein Brustkorb geöffnet und das Blutgefäß aufgeschnitten, um den verbliebenen Katheter herauszunehmen. Hiernach wurde in dem Gefäß und in dem Katheter die Thrombose visuell im Vergleich zu den nicht medizinisch behandelten Kontrollkathetern begutachtet. Sowohl in dem Blutgefäß als auch in dem in Beispiel 3 hergestellten Katheter wurde kaum eine Thrombose beobachtet.
Claims (15)
1. Antithrombotische Zusammensetzung, umfassend ein
medizinisch verträgliches Polymeres, das, durch dieses
hindurch verteilt, zumindest ein Prostacyclin der Formel
(I)
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe
bedeutet,
R² eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine
C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe wiedergibt und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon
aufweist.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe
bedeutet und
R² für eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub1;&sub2;-
Alkenylgruppe steht.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe
bedeutet und
R² für eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub1;&sub2;-
Alkenylgruppe steht.
4. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
worin n für 3 steht.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das
Prostacyclin ist:
6,9-Methylen-11,15-dihydroxyprost-5,13-diensäure,
6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-17-methylprost-5,13-
diensäure,
6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-
5,13-diensäure,
6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5,13-diensäure oder
6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost-5,13-diensäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das
Prostacyclin ist:
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-
diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-
diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(E),13(E)-
diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(E),13(E)-
diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methylprost-
5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methylprost-
5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methylprost-
5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methylprost-
5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-
isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methyl-20-
isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-
isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure oder
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methyl-20-
isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das
Prostacyclin
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.
8. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, worin das Polymere Cellulose, Celluloseacetat,
Chitin, Chitosan, Gelatine, Collagen, Atelocollagen,
Fibrin, Alginsäure oder ein Salz hiervon, ein
Polyhydroxyethylmethacrylat, ein Poly-(ether-urethan-harnstoff),
ein Poly-(ether-urethan), ein Silicon, eine
Poly-(aminosäure) oder ein Copolymeres von beliebigen zwei oder
mehreren der diese Polymere bildenden Monomeren ist.
9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin das Polymere
Celluloseacetat, ein Poly-(ether-urethan-harnstoff),
ein Poly-(ether-urethan) oder ein Silicon ist.
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin das Polymere
ein Poly-(ether-urethan-harnstoff), Celluloseacetat oder
ein Silicon ist.
11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin das Polymere
ein Silicon ist.
12. Medizinische Vorrichtung, worin zumindest ein
Oberflächenteil hiervon aus einer antithrombotischen
Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche
besteht.
13. Medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 12, bei der
es sich um einen Katheter handelt.
14. Medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 12 oder 13,
worin die antithrombotische Zusammensetzung lediglich
eine Oberflächenschicht auf dieser Vorrichtung bildet.
15. Medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 12 oder 13,
worin die antithrombotische Zusammensetzung im
wesentlichen die gesamte Vorrichtung bildet.
Für die Vertragsstaaten: GR, ES
1. Verfahren zur Herstellung einer
antithrombotischen Zusammensetzung, umfassend das Mischen mit einem
medizinisch verträglichen Polymeren und das Verteilen
durch dieses hindurch zumindest eines Prostacyclins der
Formel (I)
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe
bedeutet,
R² eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine
C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe wiedergibt und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe
bedeutet und
R² für eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub1;&sub2;-
Alkenylgruppe steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe
bedeutet und
R² für eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub1;&sub2;-
Alkenylgruppe steht.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
worin n für 3 steht.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das
Prostacyclin ist:
6,9-Methylen-11,15-dihydroxyprost-5,13-diensäure,
6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-17-methylprost-5,13-
diensäure,
6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-
5,13-diensäure,
6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5,13-diensäure oder
6,9-Methylen-11,15-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost-5,13-diensäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das
Prostacyclin ist:
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-
diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-
diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(E),13(E)-
diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(E),13(E)-
diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methylprost-
5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methylprost-
5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methylprost-
5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methylprost-
5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-
isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methyl-20-
isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-
isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure oder
6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methyl-20-
isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das
Prostacyclin
6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, worin das Polymere Cellulose, Celluloseacetat,
Chitin, Chitosan, Gelatine, Collagen, Atelocollagen,
Fibrin, Alginsäure oder ein Salz hiervon, ein
Polyhydroxyethylmethacrylat, ein Poly-(ether-urethan-harnstoff),
ein Poly-(ether-urethan), ein Silicon, eine
Poly-(aminosäure) oder ein Copolymeres von beliebigen zwei oder
mehreren der diese Polymere bildenden Monomeren ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das Polymere
Celluloseacetat, ein Poly-(ether-urethan-harnstoff),
ein Poly-(ether-urethan) oder ein Silicon ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das Polymere
ein Poly-(ether-urethan-harnstoff), Celluloseacetat oder
ein Silicon ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das Polymere
ein Silicon ist.
12. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, worin die antithrombotische Zusammensetzung
anschließend geformt wird, um zumindest ein
Oberflächenteil einer medizinischen Vorrichtung zu bilden.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die
medizinische Vorrichtung ein Katheter ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13, worin die
antithrombotische Zusammensetzung lediglich eine
Oberflächenschicht auf dieser Vorrichtung bildet.
15. Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13, worin die
antithrombotische Zusammensetzung im wesentlichen die
gesamte Vorrichtung bildet.
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