DE2649095A1 - Fuer kuenstliche traenen geeignete loesung fuer die ophthalmologische anwendung - Google Patents

Fuer kuenstliche traenen geeignete loesung fuer die ophthalmologische anwendung

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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Wkickmann, Dipl.-Phys. Dr.K.Fincke HWEMY Dipl.-Ing. F. A."Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
Case 33998-F postfach 860820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 983921/22
ALCON LABORATORIES, INC., 6201 South Freeway, Fort Worth,
Texas / USA
Für künstliche Tränen geeignete Lösung für die ophthalmologysehe Anwendung
Die Erfindung betrifft eine für die ophthalmologysehe Anwendung geeignete Lösung, die allgemein bei Augen von Menschen und Haustieren verwendet werden kann. Die Erfindung betrifft insbesondere eine synthetische muköse Lösung, die von der Cornea adsorbiert wird. Die erfindungsgemäße Lösung für die ophthalmologische Anwendung kann als Material für künstliche Tränen dienen. Sie ist für die Behandlung von Patienten geeignet, denen die natürliche entsprechende Tränensubstanz oder die Tränenkomponenten fehlen, ein Syndrom, das im allgemeinen als "trockenes Auge" oder "Trockenauge" bezeichnet wird. Die Lösung für die ophthalmologische Anwendung ist weiterhin als Schmier- bzw. Gleit-"Kissen"-Mittel für die Augen nach traumatischer Verletzung oder Operationen geeignet. Sie kann weiterhin als Cornea-Benetzungslösung zusammen mit harten Kontaktlinsen und bei verschiedenen Augenreizstörungen verwendet werden.
Lösungen für die ophthalmologische Anwendung für die Behandlung des Auges sind gut bekannt wie auch Lösungen für die Behandlung des Trockenaugensyndroms. Es ist bekannt, ver-
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schiedene Polymere in ophthalmologischen Lösungen zu verwenden, um deren Wirksamkeit zu erhöhen. Beispielsweise wird in der US-PS 3 767 788 eine Lösung für die ophthalmologische Anwendung zur Behandlung des Trockenaugensyndroms beschrieben, die Polyäthylenoxid, gegebenenfalls Polyäthylenglykol und gegebenenfalls Bioeide, enthält. In der genannten Patentschrift werden die Bioeide, wie Thimerosal (Natriumäthyl-quecksilberthiosalicylat) und Di-, Tri- oder Tetranatriumäthylendiamintetracetate beschrieben. In der US-PS 3 907 985 wird eine ophthalmo logische Lösung für die Behandlung des Trockenaugensyndroms beschrieben, die Polystyrolsulfonat und gegebenenfalls Polyäthylenglykol enthält.
Im allgemeinen wird ein Polymer in ophthalmologischen Lösungen verwendet, um die Viskosität der ophthalmologischen Lösung zu erhöhen. Man hat angenommen, daß eine erhöhte Viskosität die Retention der ophthalmologischen Lösung im Auge verlängert und die Wirksamkeit der ophthalmologischen Lösung erhöht. Man hat weiterhin angenommen, daß eine erhöhte Viskosität in einer ophthalmologischen Lösung für die "Kissenwirkung11 erwünscht ist, wenn die ophthalmoIogisehe Lösung zusammen mit harten oder gelartigen Kontaktlinsen oder um die Unpäßlichkeiten bei traumatischer Beschädigung oder Operationen zu beseitigen verwendet wird, überraschenderweise wurde gefunden, daß ophthalmologische Lösungen mit niedriger Viskosität an der Cornea-Oberfläche haften oder daran gebunden werden und somit an der Oberfläche der Cornea während langer Zeiten zurückgehalten werden.
Es ist somit ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Lösung für die ophthalmologische Anwendung, die der Einfachheit halber als ophthalmologische Lösung bezeichnet wird, zu schaffen, die sowohl in den Augen von Menschen als auch von Haustieren verwendet werden kann. Erfindungsgemäß sollen ophthalmologische Lösungen geschaffen werden, die als künstliche
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Tränen oder Schleim verwendet werden können. Erfindungsgemäß soll eine ophthalmologische Lösung geschaffen werden, die als künstliche Tränen für die Behandlung der verschiedenen Zustände,die als "Trockenauge" bekannt sind, verwendet werden kann. Erfindungsgemäß soll eine ophthalmoIogisehe Lösung geschaffen werden, die als Kunstträne für die Behandlung von keratoconjunctivitis sicca verwendet werden kann. Es soll eine ophthalmologische Lösung geschaffen werden, die als nichtviskose oder niedrig-viskose ophthalmoIogisehe Lösung im Auge durch Haftung an der Cornea-Oberflache zurückgehalten wird. Weiterhin soll eine ophthalmologische Lösung geschaffen werden, die geringe Reizungen, die durch das Tragen harter Kontaktlinsen hervorgerufen werden, beseitigt.
Gegenstand der Erfindung ist eine Lösung für die ophthalmologische Anwendung, die aus einer wäßrigen Lösung eines besonderen Polysaccharide und Benzalkoniumchlorid besteht. Bevorzugt enthält die ophthalmologische Lösung ebenfalls einwertige Kationen enthaltende Salz in einer Menge, die ausreicht, daß die Lösung isotonisch wird. Bevorzugt enthält sie keine zweiwertigen Kationensalze, die die adsorptiven Erscheinungen und darauffolgend die Tränenfilmstabilität stören. Der Rest der ophthalmologischen Lösung ist Wasser. Die erfindungsgemäße ophthalmologische Lösung ist besonders als Tränenersatzstoff geeignet.
In den erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen ist das Polysaccharid in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 5%, bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 2%t vorhanden. Das Benzalkoniumchlorid ist in der ophthalmologischen Lösung in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 0,1 Gew.%, bevorzugt etwa 0,004 bis etwa 0,02 Gew.%, vorhanden.
Die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen enthalten als die besonderen Polysaccharide Dextrane und/oder Arabinogalactane. Dextrane sind verzweigte Glucose-polysac-
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/τ —
charide, die von Bakterien aus Saccharoselösungen gebildet werden. Dextrane werden hauptsächlich durch Bakterien gebildet, die zu den Arten Leuconostoc, Streptococcus und Acetobacter gehören. Dextrane sind ähnlich wie Glykogen und Amylopectin, unterscheiden sich jedoch darin, daß die Hauptbindung zwischen den Anhydroglucose-Einheiten des Dextrans der 1,6-Art angehört, wohingegen die von Glykogen und Amylopectin der 1,4- oder 1,3-Art angehören. Dextrane sind im Handel erhältlich und werden mit unterschiedlichen Molekulargewichtsbereichen verkauft. Dextrane, die für die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen geeignet sind, besitzen ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 10 000 bis etwa 1 000 000 und bevorzugt von etwa 20 000 bis etwa 200 000.
Arabinogalactane, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, sind Holzzucker, die aus Lärchenbäumen extrahiert werden und die ebenfalls als Lärchengummi bekannt sind. Arabinogalactane sind komplexe, sehr verzweigte Polymer von Arabinose und Galactose in einem Verhältnis von etwa 1:3 bis etwa 1:10. Arabinogalactane, die in den erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen verwendet werden können, besitzen ein Molekulargewicht im Bereich von 10 000 bis etwa 250 000 und sind im Handel unter dem Warenzeichen Stractan erhältlich.
Benzalkoniumchlorid ist ein üblicherweise verwendeter Name für die Definition von Monoalkyl-dimethylbenzyl-ammoniumchlorid der allgemeinen Formel [C6H5CH2 N(CH^)2R]+Cl", worin R ein Gemisch aus Alkylgruppen mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet. U.S.P. Benzalkoniumchlorid enthält ein besonderes Gemisch von Alkylgruppen. Der Ausdruck "Benzalkoniumchlorid", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, soll irgendwelche quaternären Ammoniumverbindungen umfassen, die eine oder zwei Cg-C.g-langkettige Alkylgruppen enthalten.
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Die Zugabe von Benzalkoniumchlorid in verschiedenen ophthalmologischen Lösungen als Bioeid ist bekannt. Es wurde jedoch gefunden, daß Benzalkoniumchlorid eine kritische Komponente in den erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen iät, da sie sich auf bestimmte Art mit den Polysacchariden verbindet und/oder komplexiert und bewirkt, daß die Polysaccharide an der Oberfläche der Cornea adsorbiert verbleiben und den präcornealen Tränenfilm stabilisieren. Die Verwendung besonderer Polysaccharide zusammen mit Benzalkoniumchlorid in den erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen ergibt die gewünschte Adsorption an der Cornea. Die Anwesenheit von Benzalkoniumchlorid bewirkt, daß die Polysaccharide an der Oberfläche der Cornea haften und haftenbleiben. Die Polysaccharide scheinen offensichtlich die Entstabilisierungswirkung von Benzalkoniumchlorid an dem normalen präcornealen Tränenfilm zu vermindern.
Es ist bekannt, daß die Cornea-Oberflache hydrophob ist. Natürliche Tränen enthalten Schleim, der an der Cornea-Oberflache adsorbiert wird, so daß die Oberfläche hydrophil wird und mit den wäßrigen Komponenten des Tränenfilms verträglich wird. Die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugten Polysaccharide werden selbst an der Cornea nicht adsorbiert und können daher die Cornea während längerer Zeiten nicht hydrophil machen. Es ist jedoch bekannt, daß Benzalkoniumchlorid an der Cornea adsorbiert wird. Benzalkoniumchlorid besitzt jedoch eine nachteilige Wirkung auf die Tränenfilmstabilität, wie es im folgenden näher erläutert wird, bedingt durch seine hohen Oberflächenaktivitätseigenschaften, und dies ergibt eine EntStabilisierung des präcornealen Tränenfilms.
Man nimmt an, daß die besonderen Polysaccharide, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sich in Lösung mit dem Benzalkoniumchlorid durch elektrostatische Anziehung unter Bildung eines Komplexes oder Aggregats makro-
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-δ-
molekularer Natur, das die gewünschte Elektronenladungsverteilung besitzt, verbinden und das bewirkt, daß die Makromoleküle an der Cornea-Oberflache adsorbiert werden. Gleichzeitig wird dadurch die Cornea-Oberfläche hydrophil und somit verträgliche mit der wäßrigen Phase der Lösung und dem natürlichen Tränehfilm. Man nimmt an, daß das Makromolekül an der Cornea-Grenzflache an vielen Punkten durch physikalische Adsorption adsorbiert wird, und dadurch wird die Retention im Auge verlängert. Die Makromoleküle werden weniger leicht desorbiert, da sie an vielen Stellen adsorbiert sind als kleinere Moleküle, die keine ausreichende Anzahl von Adsorptionsstellen besitzen. Nachdem einmal dieser makromolekulare Komplex an der hydrophoben Okularoberflache adsorbiert wurde, wird die Okularoberflache in ihrer Natur hydrophil.und somit durch die wäßrige Phase des Tränenfilms benetzbar.
Wie in Investigative Ophthalmology, März 1975, von M. Lemp et al berichtet wird, hat man für die Prüfung der Retentionszeit von Lösungen im Auge verschiedene Verfahren verwendet. Wird das normale Blinzeln verhindert, so bricht der präcorneale Tränenfilm und es bilden sich trockene Flecken in Randomverteilung. Das Intervall zwischen dem letzten vollständigen Blinzeln und dem Auftreten des ersten trockenen Fleckens, das als Tränenfilm-Aufbrechzeit (BUT) bezeichnet wird, ist bei dem Trockenaugensyndron abnorm schnell und ein Anzeichen für eine verminderte Tränenfilmstabilität. Die normale Tränenfilm-BUT beträgt laut Literaturangaben 15 bis 25 Sekunden bei den untersuchten Patienten und nach der Zugabe einer Potentialen künstlichen Träne zum Auge wird die BUT verlängert. Diese verlängerte BUT wird als Anzeichen für eine verstärkte Tränenfilmstabilität angesehen. Wenn diese Wirkung der verlängerten BUT während längerer Zeiten beobachtet wird, ist dies ein Anzeichen dafür, daß eine gute Adsorption der ophthalmologischen Lösung an der Cornea stattfindet. Wenn die Tränenfilm-But zuerst verbessert wird, aber diese Ver-
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besserung im Verlauf der Zeit schnell abnimmt, ist dies ein Anzeichen dafür, daß die ophthalmologische Lösung an der Cornea nicht ausreichend adsorbiert wird.
* Die erfindungsgemäßen Polysaccharide sind in der ophthalmologischen Lösung in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.% vorhanden. Bei dieser Verwendungsmenge besitzen die ophthalmologischen Lösungen im allgemeinen eine Viskosität im Bereich von etwa 1 bis etwa 25 cP bei 25°C. Die Viskosität der ophthalmologischen Lösungen werden mit einem Wells-Brookfield-Microviscometer (Kegel und Platte) Modell LVT bestimmt. Die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen zeigen keine gelartigen Eigenschaften und die Viskosität ist niedrig, verglichen mit anderen, Polymere enthaltenden ophthalmologischen Lösungen, die für die Verwendung als künstliche Tränen entwickelt wurden. Die Viskosität kann jedoch innerhalb des angegebenen Bereichs durch Zugabe von wasserlöslichen Viskositätsaufbaustoffe eingestellt werden. Geeignete Viskositätsaufbaustoffe, sog. Viskositätsbuilder, sind natürliche Gummis, wie Guargummi und Gummitragant; Gelatine; Stärkederivate; polymere Glykole; und cellulosehaltige Polymere,wie Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose. Die Viskositätsbuilder sind, wenn sie verwendet werden, in den erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen in Mengen von etwa 0,001 bis etwa 1,0 Gew.% vorhanden. Die genauen Prozentgehalte hängen vom Molekulargewicht des verwendeten Polymeren ab und können vom Fachmann leicht bestimmt werden. Wenn ein Viskositätsbuilder verwendet wird, so kann die Viskosität der ophthalmologischen Lösung zwischen etwa 1 und etwa 25 cP, bevorzugt zwischen etwa 3 und etwa 15 cP, liegen.
Für die meisten Zwecke ergibt da3 in den ophthalmologischen Lösungen vorhandene Benzalkoniumchlorid die gewünschte biocide Konservierungswirkung. Man kann jedoch gegebenenfalls
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zusätzliche Biocide verwenden. Beispielsweise ist es im allgemeinen bevorzugt, ein geeignetes chelatbildendes Mittel zur Verstärkung der Konservierungswirkung des Benzalkoniumchlorids zuzugeben. Geeignete chelatbildende Mittel sind Di-, Tri- oder Tetranatriumäthylendiamin-tetracetat, ebenfalls bekannt als Edetate, wobei Dinatriumedetat der bevorzugte Bestandteil ist. Andere Bioeide, die gegebenenfalls in den ophthalmologischen Lösungen vorhanden sein können, sind bzw. Thimerosal, Phenylquecksilber(ll)-nitrat, Chlorbutanol und Sorbinsäure.
Für die meisten ophthalmologischen Verwendungen ist es bevorzugt, daß die ophthalmologische Lösung isotonisch ist. Bekannte ophthalmologische Lösungen werden durch Zugabe geeigneter Salze, z.B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, und verschiedener Nitrate, Citrate, Acetate usw. isotonisch gemacht. Man hat in der Vergangenheit daher angenommen, daß die Auswahl der besonderen Salze keine Folgen hat, und man hat insbesondere angenommen, daß die Auswahl von einwertigen oder zweiwertigen Salzen keine Bedeutung besitzt. Im Gegensatz zu der normalen Praxis wurde überraschenderweise gefunden, daß die besonderen Salze, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen isotonisch zu machen, kritisch sind, damit die gewünschte Adsorption an der Cornea erhalten wird, was durch die Tränenfilmstabilität erkennbar ist. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Lösung im wesentlichen frei von zweiwertigen Kationen sein muß. Untersuchungen der Zeiten bis zum Aufbruch des Tränenfilms, wie zuvor beschrieben, an Lösungen, die zweiwertige Kationen, z.B. Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, enthalten, haben gezeigt, daß die Tränenfilmstabilität schlecht ist und daß die Retention der Lösungen an der Cornea nicht erfolgt. Jedoch wurde gefunden, daß identische Lösungen, die keine zweiwertigen Kationen enthalten, eine verbesserte Tränenfilmstabilität besitzen und daß diese positive Wirkung wäh-
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rend verlängerter Zeiten erhaltenbleibt. Dementsprechend sollten die Salze, die zur Einstellung des isotonischen Zustands verwendet werden, einwertig sein, z.B. kann man Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder ihre Gemische verwenden. Im allgemeinen werden die einwertigen Salz in einer Menge zugegeben, die ausreicht, eine Gefrierpunkterniedrigung oder einen osmotischen Druck zu ergeben, die bzw. der äquivalent denjenigen ist, die man mit 0,5 bis 1,5% Natriumchlorid erhält.
Die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen sind nützliche Tränenfilm-Ersatzstoffe, und die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen sind weiterhin nützlich als Träger für ophthalmologische Arzneimittel, z.B. Mydriatica, wie Tropicamid, Atropin und Epinephrin; Miotica, wie Pilocarpin und Carbachol; Cycloplegica, wie Cyclopentolat; antiinflammatorische Mittel, wie Dexamethason und Prednisolon; Antiinfektionsmitteln, wie SuIfa und Antibiotika; und Vasoconstriktoren, wie Phenylephrin und Naphazolin. Die Arzneimittel können in Form ihrer üblichen,pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester vorhanden sein.
Gegebenenfalls kann der pH-Wert der erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen durch eine oder mehrere Säuren oder Basen, die bei ophthalmologischen Lösungen verwendet werden können, eingestellt werden. Die ophthalmologischen Lösungen können in saurem, basischem oder neutralem Zustand unter Verwendung von Puffern gehalten werden, wie sie üblicherweise in ophthalmologischen Lösungen eingesetzt werden. Die Verwendung geeigneter Säuren, Basen und Puffersysteme zur Einstellung eines pH-Wertes im Bereich von etwa 3,0 bis etwa 8,5 ist gut bekannt, und es ist nicht erforderlich, sie näher zu beschreiben. Typischerweise liegt der pH-Wert der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen ophthalmologischen Lösungen · zwischen etwa 5,0 und 8,0, bevorzugt zwischen etwa 6,0 und etwa 7,5.
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•Ma-
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Sieben ophthalmologische Lösungen, die die erfindungsgemäßen Polysaccharide enthalten, werden entsprechend den in der folgenden Tabelle I aufgeführten Formulierungen hergestellt, Die Formulierungen 1 und 2 enthalten kein Benzalkoniumchlorid. Andere ophthalmologische Lösungen werden entsprechend bekannten Formulierungen hergestellt und enthalten Polymer mit Ausnahme der erfindungsgemäßen Polysaccharide. Diese Rezepturen und Formulierungen sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
Tabelle I
Formulierungs- Formulierung Nr. (0A, Gew./Vol.)
bestandteil 1 2 3 4 5 b 7
Dextran O,51 - 0,5 - 0,1 - 0,1
Arabinogalactan^ - 0,5 - QS5 - 0,1 Benzalkoniumchlorid - - 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Dinatriumäthylendi-
amin-tetracetat - - - - - -0,05 Natriumchlorid 0,9 0,9 0,9 0,9 Q99 0,9 0,8 Kaliumchlorid - - - - - -0,1
Wasser q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
1 Molekulargewicht 200 000
2 Molekulargewicht 70 000
J im Handel unter dem Warenzeichen STRACTAN von der Stein Hall Company erhältlich
Tabelle II
Formulierungs- Formulierung Nr. (% . Gew./VoI.)
bestandteil 8 9 10 11 12
Polyäthylenglykol1 0,1 0,1 Polyäthylenoxid2
Polyvinylalkohol
Benzalkoniumchlorid 0,01
0 ,1 0 ,1 0 ,5
2 ,0 2 ,0 -
0 ,01 0 ,01
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Tabelle II (Fortsetzung)
Formulierungs- Formulierung (%, Gew./Vol)
bestandteil 8 9 10 11 12
Thimerosal - 0,01 -
NaCl - 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9
Wasser q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
Carbowax 4000 von der Carbide and Carbon Chemicals Company Polyox WSR 301 von der Union Carbide Company
Es wurde ein Verfahren zur Bestimmung der Adsorption der Polymeren in Lösung an den Cornea-Oberflachen entwickelt. Die Adsorptionseigenschaften der ophthalmologischen Lösungen und Schleim können nach diesem Verfahren bestimmt werden. Bei diesem Verfahren werden Kaninchen-Cornea-Präparationen hergestellt und die Kontaktwinkel eines Tropfens Salzlösung auf der Oberfläche der Cornea-Präparationen werden bei verschiedenen Bedingungen bestimmt. Das Verfahren wird in Arch. Ophthalmol., Band 93, S. 134, Februar 1975, von Lemp et al beschrieben.
Bei diesem Verfahren werden frisch freigelegte Augen von Kaninchen verwendet. Innerhalb von 30 min nach der Freilegung werden die Augen in umgekehrte Deckel von Schraubflaschen mit einem 11 mm Innenloch gelegt, wobei die Cornea aus dem Loch herausschaut bzw. über das Loch heraussteht. Flüssiges Paraffin wird dann über den äußeren Teil des Auges gegeben, bis der Deckel gefüllt ist. Das Paraffin wird abgekühlt und nach Härtung des Paraffins kann die gesamte feste Paraffinkugelpräparation abgeschraubt und aus dem Schraubdeckel entfernt werden. Der entstehende Cornea-Paraffinblock ergibt eine stabile Präparation für die Augenkugel, und die Cornea ist von der umgebenden Conjunctiva ausreichend isoliert, so daß Messungen an der Cornea-Oberflache durchgeführt werden können, ohne daß schleimliefernde Elemente von der Conjunctiva eine Verschmutzung verursachen.
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Unter Verwendung der Cornea-Präparation werden vier Kontaktwinkelmessungen durchgeführt, um festzustellen, ob eine Adsorption des Polymeren in einer ophthalmologischen Lösung an der Cornea auftritt, und wenn ja, in welchem Ausmaß das adsorbierte Polymer zurückgehalten wird.
Bei der ersten Messung wird ein Vergleichskontaktwinkel bestimmt, der festgestellt wird, indem man den Kontaktwinkel eines Tropfens Salzlösung (0,9% Natriumchlorid in destilliertem Wasser) auf der sauberen, schleimfreien Cornea-Oberfläche bestimmt. Diese Messung wird in der folgenden Tabelle II für alle ophthalmologischen Lösungsformulierungen unter der Spalte mit der Überschrift 11C." angegeben.
Ein Tropfen jeder ophthalmologischen Lösungsformulierung wird dann auf die saubere, schleimfreie Cornea-Oberflache gegeben. Der Kontaktwinkel dieses Tropfens der ophthalmologischen Lösung wird bestimmt und in der folgenden Tabelle III unter der Spalte mit der Überschrift "C2" aufgeführt.
Die Cornea wird dann umgedreht und die Cornea-Oberfläche wird in einer gegebenen ophthalmologischen Lösung 15 min suspendiert, wobei die Lösung konstant gerührt wird. Nach einer Adsorptions zeit von 15 min wird die Cornea entfernt, in Salzlösung zur Entfernung von überschüssiger Lösung eingetaucht und in staubfreier Umgebung einer Arbeitskammer mit laminarer und peripheraler Strömung getrocknet. Nach dem Trocknung (etwa 30 min) wird der Kontaktwinkel eines Tropfens Salzlösung an der Cornea-Oberflache, die mit der Polymerlösung behandelt wurde, bestimmt. Der Winkel wird in der folgenden Tabelle III in der Spalte mit der Überschrift "cy aufgeführt.
Nach Bestimmung des Kontaktwinkels von normaler Salzlösung an der Cornea-Oberflache, die mit der Polymerlösung be-
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-HS*
handelt wurde, wird das Cornea-Präparat 2 mm tinter der Öffnung einer Bürette angebracht und mit normaler Salzlösung 60 see unter Verwendung einer konstanten Strömungsrate von 50 ecm/ 60 sec gespült. Der Kontaktwinkel eines Tropfens normaler Salzlösung auf der Cornea-Oberfläche wird dann bestimmt. Dieser Wert ist in der folgenden Tabelle III unter der Spalte mit der Überschrift "C^" aufgeführt.
d1 Tabelle III C3 . (Grad)
Formulierung Nr. 48 Kontaktwinke] 43 C4 s
49 C2 61 50
1 51 39 18 67
2 48 52 25 20
3 48 29 20 24
4 48 41 23 20
VJl 48 17 20 25
6 53 27 15 20
7 50 30 18 35
8 47 31 31 16
9 47 43 30 65
10 51 49 31 30
11 46 42
12 42
Der Kontaktwinkel C1 ist ein Vergleich. Er stellt den Kontaktwinkel von normaler Salzlösung auf einer sauberen Cornea-Oberfläche vor irgendeiner Behandlung mit einer ophthalmologischer Lösung dar. Dieser Winkel wird um 4 bis 5°, abhängig von der besonderen, verwendeten Kaninchen-Cornea, variieren. Wird irgendein Polymer an der Cornea-Oberfläche während der Behandlungs zeit adsorbiert, dann ist dies aus dem Kontaktwinkel, der in den Spalten C* und C^ aufgeführt wird, erkennbar, da der Kontaktwinkel dann einen niedrigeren Wert besitzt als der Wert für den Kontrollkontaktwinkel.
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In der Spalte C2 ist der Kontaktwinkel angegeben, der durch einen Tropfen der Polymerlösung auf der Cornea-Oberfläche gebildet wird. Ein niedriger Wert für diese Messung zeigt, daß die ophthalmologische Lösung eine schnelle Ausbreitungs- bzw. Verteilungseigenschaft besitzt. Wenn die ophthalmologische Lösung einen großen Kontaktwinkel (45° oder größer) bildet, kann gegenüber dem Ausbreiten ein Widerstand auftreten oder es können am Augenlid geringe Leiden auftreten, dadurch bedingt, daß das Augenlid die ophthalmologische Lösung mechanisch ausbreiten muß. Wenn trockene Flächen oder Flecken auf der Cornea-Oberflache vorhanden sind, muß sich die ophthalmologische Lösung, was wesentlich wichtiger ist, schnell ausbreiten und zu den trockenen Flecken dringen, und die Lösung ist als Tränenersatz für ein trockenes Auge ungeeignet.
Die Werte in Spalte C, zeigen an, ob das Polymer der ophthalmologischen Lösung an der Cornea-Oberfläche adsorbiert ist. Je niedriger der Wert unter C^ ist, umso größer ist die Polymeradsorption.
Der in der Spalte C^ aufgeführte Kontaktwinkel ist die kritischste durchgeführte Messung. Er ist ein Anzeichen für die Beständigkeit gegenüber dem Abspulen oder die Adsorp*- tionsstärke des Polymeren an der Cornea-Oberfläche. Wie oben beschrieben, werden Corneas, an denen die in Spalte C, angegebenen Messungen durchgeführt wurden, mit Salzlösung gespült, um irgendwelches Polymer, das nicht adsorbiert ist, zu entfernen. Wenn das Polymer vollständig von der Oberfläche der Cornea abgespült wird, ändert sich der Kontaktwinkel des Salztropfens von dem in der Spalte C, aufgeführten Winkel und kehrt zu dem in Spalte C1 aufgeführten Winkel zurück. Wenn in der Spalte C^ ein höherer Wert angegeben ist als in Spalte C1, kann das Polymer tatsächlich die Cornea-Oberfläche gestört haben. Solche Polymeren, die stark physikalisch adsorbiert wer-
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den, werden zurückgehalten, und der Kontaktwinkel, der in Spalte C^ angegeben wird, sollte ähnlich sein wie der in der Spalte C, angegebene Kontaktwinkel.
Eine Prüfung der obigen Tabellen zeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen (Formulierungen Nr. 3 bis 7) niedrige Salzlösungs-Kontaktwinkel ergeben, wie in Spalte C, angegeben, und eine gute Retention des Polymeren ermöglichen, bestimmt durch den Kontaktwinkel, wie in Spalte C^ dargestellt. Die Werte sind so gut oder besser als Werte, die man mit bekannten ophthalmologischen Lösungen erhält. Die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen besitzen weiterhin niedrige wirkliche Kontaktwerte, wie sie in Spalte C2 aufgeführt werden, was anzeigt, daß sich die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen leicht auf der Oberfläche der Cornea verbreiten.
Beispiel 2
Lösungen für künstliche Tränenfilme der folgenden Zusammensetzungen werden hergestellt.
Bestandteile Formulierung Nr. 14- 15
0,1% 0,1%
Dextran 70 0,196 0,01% 0,01%
Benzalkoniumchlorid 0,0196 0,05% 0,05%
Dinatriumedetat 0,05% 0,77% 0,77%
Natriumchlorid 0,58% 0,12% 0,12%
Kaliumchlorid 0,075% - -
Calciumchlorid 0,048% -.
Magnesiumchlorid 0,03% - -
Natriumacetat 0,39% - -
Natriumcitrat 0,17% pH 7,0 q.s. pH 7
Natriumhydroxid q.s. pH 7,0 q.s. - 0,3%
Hydroxypropylmethylcellulose - q.s. q.s.
gereinigtes Wasser q.s.
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13 4
14 8
15 8
Jede der Formulierungen wird beim Menschen zur Bestimmung der Tränenfilm-Aufbrechtzeit und der Dauer der Wirkung bis zur Tränenfilm-Aufbrechzeit, die durch Zugabe der Formulierung im Auge hervorgerufen wird, geprüft. Die Versuchsergebnisse sind die folgenden:
Formulie- Anzahl der Tränenfilmstabilität Dauer rung Patienten min
negative Stabilisationswirkung 35 bis 40 positive Stabilisationswirkung 90 bis dito 90 bis
Die negative Tränenfilmstabilisationswirkung der Formulierung 13, die zweiwertige Salze enthält, ergibt eine kürzere Tränenfilm-Aufbrechzeit in Anwesenheit der künstlichen Tränenlösung als in ihrer Abwesenheit. Die positive Tränenfilmstabilisationswirkung der Formulierungen 14 und 15, die keine zweiwertigen Salze enthalten, ergibt eine verlängerte Tränenfilm-Aufbrechzeit .
Die Formulierenden 14 und 15 zeigen verbesserte Tränenfilmstabilität im Verlauf einer Zeitdauer von 90 bis 100 min, wohingegen die Wirkung der Formulierung 13 nur während 35 bis 40 min bemerkenswert ist. Dies zeigt an, daß die Formulierung,die keine zweiwertigen Kationen enthält, wirksamer bei der Stabilisierung des Tränenfilms ist und daß sie gleichzeitig wirksamer in der Cornea durch Adsorption zurückgehalten wird.
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Claims (10)

  1. Patentansprüche
    ) Für künstliche Tränen geeignete Lösung für die ophthalmologische Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wäßrige Lösung eines Polysaccharids aus der Gruppe Dextran und Arabinogalactan, Benzalkoniumchlorid und Wasser enthält.
  2. 2. Ophthalmologysehe Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polysaccharid Dextran enthält.
  3. 3· Ophthalmologysehe Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Dextran ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 10 000 bis etwa 1 000 000 besitzt.
  4. 4. Ophthalmologysehe Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polysaccharid Arabinogalactan enthält.
  5. 5. Ophthalmologische Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arabinogalactan ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 10 000 bis etwa 250 000 besitzt.
  6. 6. Ophthalmologische Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.% vorhanden ist.
  7. 7. Ophthalmologische Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzalkoniumchlorid in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 0,1 Gew.% vorhanden ist.
  8. 8. Ophthalmologische Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein oder mehr einwertige kationische Salze in Mengen enthält, die ausreichen, eine isotonische Lösung zu ergeben.
    ORIGINAL INSPECTED
    709824/1 0OA
    ^ b 4 9 O ü 5
  9. 9· Ophthalmologische Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Viskositätsbuilder enthält.
  10. 10. Ophthalmologische Lösung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Viskositätsbuilder natürliche Gummis, Gelatine, Stärkederivate, polymere Glykole und/oder cellulosehaltige Polymere enthält.
    7 0 c- ·■ / ''■■ ι
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