DE2649095C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine für die ophthalmologische Anwendung geeignete Lösung, die allgemein bei Augen von Men­ schen und Haustieren verwendet werden kann. Die Erfindung be­ trifft insbesondere eine synthetische muköse Lösung, die von der Cornea adsorbiert wird. Die erfindungsgemäße Lösung für die ophthalmologische Anwendung kann als Material für künstli­ che Tränen dienen. Sie ist für die Behandlung von Patienten geeignet, denen die natürliche entsprechende Tränensubstanz oder die Tränenkomponenten fehlen, ein Syndrom, das im allge­ meinen als "trockenes Auge" oder "Trockenauge" bezeichnet wird. Die Lösung für die ophthalmologische Anwendung ist weiterhin als Schmier- bzw. Gleit-"Kissen"-Mittel für die Augen nach traumatischer Verletzung oder Operation geeignet. Sie kann weiterhin als Cornea-Benetzungslösung zusammen mit harten Kon­ taktlinsen und bei verschiedenen Augenreizstörungen verwendet werden.

Lösungen für die ophthalmologische Anwendung für die Behandlung des Auges sind gut bekannt wie auch Lösungen für die Behandlung des Trockenaugensyndroms. Es ist bekannt, ver­ schiedene Polymere in ophthalmologischen Lösungen zu verwenden, um deren Wirksamkeit zu erhöhen. Beispielsweise wird in der US-PS 37 67 788 eine Lösung für die ophthalmologische Anwendung zur Behandlung des Trockenaugensyndroms beschrieben, die Polyäthylenoxid, gegebenenfalls Polyäthylenglykol und ge­ gegenenfalls Biocide, enthält. In der genannten Patentschrift werden die Biocide, wie Thimerosal (Natriumäthyl-quecksilber­ thiosalicylat) und Di-, Tri- oder Tetranatriumäthylendiamin­ tetracetate beschrieben. In der US-PS 39 07 985 wird eine ophthalmologische Lösung für die Behandlung des Trockenaugensyndroms beschrieben, die Polystyrolsulfonat und gegebenenfalls Polyäthylenglykol enthält. Arnauld et al (CA 1973, Vol 79, 73707b) sowie Calas et al (CA 1972, Vol 77, 79490f) beschrei­ ben die Verwendung von Dextran in viskosen Augenwässern an der Cornea von Kaninchen.

Im allgemeinen wird ein Polymer in ophthalmologischen Lösungen verwendet, um die Viskosität der ophthalmologischen Lösung zu erhöhen. Man hat angenommen, daß eine erhöhte Visko­ sität die Retention der ophthalmologischen Lösung im Auge ver­ längert und die Wirksamkeit der ophthalmologischen Lösung er­ höht. Man hat weiterhin angenommen, daß eine erhöhte Viskosität in einer ophthalmologischen Lösung für die "Kissenwirkung" erwünscht ist, wenn die ophthalmologische Lösung zusammen mit harten oder gelartigen Kontaktlinsen oder um die Unpäßlichkeiten bei traumatischer Beschädigung oder Operationen zu besei­ tigen verwendet wird. Überraschenderweise wurde gefunden, daß ophthalmologische Lösungen mit niedriger Viskosität an der Cornea-Oberfläche haften oder daran gebunden werden und somit an der Oberfläche der Cornea während langer Zeiten zurückge­ halten werden.

Es ist somit ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Lösung für die ophthalmologische Anwendung, die der Ein­ fachheithalber als ophthalmologische Lösung bezeichnet wird, zu schaffen, die sowohl in den Augen von Menschen als auch von Haustieren verwendet werden kann. Erfindungsgemäß sollen ophthalmologische Lösungen geschaffen werden, die als künst­ liche Tränen oder Schleim verwendet werden können. Erfindungs­ gemäß soll eine ophthalmologische Lösung geschaffen werden, die als künstliche Tränen für die Behandlung der verschiedenen Zu­ stände, die als Trockenauge" bekannt sind, verwendet werden kann. Erfindungsgemäß soll eine ophthalmologische Lösung ge­ schaffen werden, die als Kunstträne für die Behandlung von ke­ ratonconjunctivitis sicca verwendet werden kann. Es soll eine ophthalmologische Lösung geschaffen werden, die als nichtvis­ kose oder niedrig-viskose ophthalmologische Lösung im Auge durch Haftung an der Cornea-Oberfläche zurückgehalten wird. Weiterhin soll eine ophthalmologische Lösung geschaffen werden, die geringe Reizungen, die durch das Tragen harter Kontakt­ linsen hervorgerufen werden, beseitigt.

Gegenstand der Erfindung ist die im Anspruch defi­ nierte ophthalmologische Lösung.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungs­ gemäß Lösung 0,01 bis 2 Gew.-% der Polysaccharide und/oder 0,004 bis 0,02 Gew.-% Benzalkoniumchlorid.

Die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen enthalten besondere Polysaccharide, nämlich Dextrane und/oder Arabino­ galactane. Dextrane sind verzweigte Glucose-polysac­ charide, die von Bakterien aus Saccharoselösungen gebildet werden. Dextrane werden hauptsächlich durch Bakterien gebildet, die zu den Arten Leuconostoc, Streptococcus und Acetobacter gehören. Dextrane sind ähnlich wie Glykogen und Amylopectin, unterscheiden sich jedoch darin, daß die Hauptbindung zwischen den Anhydroglucose-Einheiten des Dextrans der 1,6-Art ange­ hört, wohingegen die von Glykogen und Amylopectin der 1,4- oder 1,3-Art angehören. Dextrane sind im Handel erhältlich und werden mit unterschiedlichen Molekulargewichtsbereichen ver­ kauft. Dextrane, die für die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen geeignet sind, besitzen ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 10 000 bis etwa 1 000 000 und bevorzugt von etwa 20 000 bis etwa 200 000.

Arabinogalactane, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, sind Holzzucker, die aus Lärchenbäumen ex­ trahiert werden und die ebenfalls als Lärchengummi bekannt sind. Arabinogalactane sind komplexe, sehr verzweigte Polymer von Arabinose und Galactose in einem Verhältnis von etwa 1 : 3 bis etwa 1 : 10. Arabinogalactane, die in den erfindungs­ gemäßen ophthalmologischen Lösungen verwendet werden können, besitzen ein Molekulargewicht im Bereich von 10 000 bis etwa 250 000 und sind im Handel unter dem Warenzeichen Stractan erhältlich.

Benzalkoniumchlorid ist ein üblicherweise verwendeter Name für die Definition von Monoalkyl-dimethylbenzyl-ammonium- chlorid der allgemeinen Formel [C₆H₅CH₂ N(CH₃)₂R]⁺Cl^-, worin R ein Gemisch aus Alkylgruppen mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet. U. S. P. Benzalkoniumchlorid enhält ein besonderes Ge­ misch von Alkylgruppen. Der Ausdruck "Benzalkoniumchlorid", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, soll irgendwelche quaternären Ammoniumverbindungen umfassen, die eine oder zwei C₈-C₁₈-langkettige Alkylgruppen enthalten.

Die Zugabe von Benzalkoniumchlorid in verschiede­ nen ophthalmologischen Lösungen als Biocid ist bekannt. Es wurde jedoch gefunden, daß Benzalkoniumchlorid eine kritische Komponente in den erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen ist, da sie sich auf bestimmte Art mit den Polysacchari­ den verbindet und/oder komplexiert und bewirkt, daß die Poly­ saccharide an der Oberfläche der Cornea adsorbiert verbleiben und den präcornealen Tränenfilm stabilisieren. Die Verwendung besonderer Polysaccharide zusammen mit Benzalkoniumchlorid in den erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen ergibt die gewünschte Adsorption an der Cornea. Die Anwesenheit von Benzalkoniumchlorid bewirkt, daß die Polysaccharide an der Oberfläche der Cornea haften und haftenbleiben. Die Polysaccharide scheinen offensichtlich die Entstabilisierungswirkung von Benzalkoniumchlorid an dem normalen präcornealen Tränen­ film zu vermindern.

Es ist bekannt, daß die Cornea-Oberfläche hydrophob ist. Natürliche Tränen enthalten Schleim, der an der Cornea-Oberfläche adsorbiert wird, so daß die Oberfläche hydrophil wird und mit den wäßrigen Komponenten des Tränenfilms verträg­ lich wird. Die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugten Polysaccharide werden selbst an der Cornea nicht adsorbiert und können daher die Cornea während längerer Zeiten nicht hydro­ phil machen. Es ist jedoch bekannt, daß Benzalkoniumchlorid an der Cornea adsorbiert wird. Benzalkoniumchlorid besitzt jedoch eine nachteilige Wirkung auf die Tränenfilmstabilität, wie es im folgenden näher erläutert wird, bedingt durch seine hohen Oberflächenaktivitätseigenschaften, und dies ergibt eine Entstabilisierung des präcornealen Tränenfilms.

Man nimmt an, daß die besonderen Polysaccharide, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sich in Lösung mit dem Benzalkoniumchlorid durch elektrostatische An­ ziehung unter Bildung eines Komplexes oder Aggregats makro­ molekularer Natur, das die gewünschte Elektronenladungsver­ teilung besitzt, verbinden und das bewirkt, daß die Makromole­ küle an der Cornea-Oberfläche adsorbiert werden. Gleichzeitig wird dadurch die Cornea-Oberfläche hydrophil und somit ver­ trägliche mit der wäßrigen Phase der Lösung und dem natürlichen Tränenfilm. Man nimmt an, daß das Makromolekül an der Cornea-Grenzfläche an vielen Punkten durch physikalische Ad­ sorption adsorbiert wird, und dadurch wird die Retention im Auge verlängert. Die Makromoleküle werden weniger leicht de­ sorbiert, da sie an vielen Stellen adsorbiert sind als klei­ nere Moleküle, die keine ausreichende Anzahl von Adsorptions­ stellen besitzen. Nachdem einmal dieser makromolekulare Kom­ plex an der hydrophoben Okularoberfläche adsorbiert wurde, wird die Okularoberfläche in ihrer Natur hydrophil und somit durch die wäßrige Phase des Tränenfilms benetzbar.

Wie in Investigative Ophthalmology, März 1975, von M. Lemp et al berichtet wird, hat man für die Prüfung der Retentionszeit von Lösungen im Auge verschiedene Verfahren verwendet. Wird das normale Blinzeln verhindert, so bricht der präcorneale Tränenfilm und es bilden sich trockene Flecken in Randomverteilung. Das Intervall zwischen dem letzten voll­ ständigen Blinzeln und dem Auftreten des ersten trockenen Fleckens, das als Tränenfilm-Aufbrechzeit (BUT) bezeichnet wird, ist bei dem Trockenaugensyndrom abnorm schnell und ein Anzeichen für eine verminderte Tränenfilmstabilität. Die nor­ male Tränenfilm-BUT beträgt laut Literaturangaben 15 bis 25 Sekunden bei den untersuchten Patienten und nach der Zu­ gabe einer potentialen künstlichen Träne zum Auge wird die BUT verlängert. Diese verlängerte BUT wird als Anzeichen für eine verstärkte Tränenfilmstabilität angesehen. Wenn diese Wirkung der verlängerten BUT während längerer Zeiten beobachtet wird, ist dies ein Anzeichen dafür, daß eine gute Adsorption der ophthalmologischen Lösung an der Cornea stattfindet. Wenn die Tränenfilm-BUT zuerst verbessert wird, aber diese Ver­ besserung im Verlauf der Zeit schnell abnimmt, ist dies ein Anzeichen dafür, daß die ophthalmologische Lösung an der Cornea nicht ausreichend absorbiert wird.

Die Polysaccharide sind in der erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösung in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.-% vorhanden. Bei dieser Verwendungsmenge besitzen die ophthalmologischen Lösungen im allgemeinen eine Viskosi­ tät im Bereich von etwa 1 bis etwa 25 cP bei 25°C. Die Visko­ sität der ophthalmologischen Lösungen werden mit einem Wells- Brookfield-Microviscometer (Kegel und Platte) Modell LVT be­ stimmt. Die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen zei­ gen keine gelartigen Eigenschaften und die Viskosität ist nied­ rig, verglichen mit anderen, Polymere enthaltenden ophthalmologischen Lösungen, die für die Verwendung als künstliche Tränen entwickelt wurden. Die Viskosität kann jedoch innerhalb des angegebenen Bereiches durch Zugabe von wasserlöslichen, die Viskosität erhöhende Stoffe eingestellt werden. Geeignete, die Viskosität erhöhende Stoffe, sind natürliche Gummis, wie Guargummi und Gummitragant, Gelatine, Stärkederivate, polymere Glykole und cellulosehaltige Polymere, wie Hydroxyäthylcellulose, Hydroxy­ propylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose. Viskosität erhöhende Stoffe sind, wenn sie verwendet werden, in den erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen in Menge von etwa 0,001 bis etwa 1,0 Gew.-% vorhanden. Die genauen Prozentgehalte hängen vom Molekularge­ wicht des verwendeten Polymeren ab und können vom Fachmann leicht bestimmt werden. Wenn ein, die Viskosität erhöhender Stoff verwendet wird, so kann die Viskosität der ophthalmologischen Lösung zwischen etwa 1 und 25 cP, vorzugsweise zwischen etwa 3 und 15 cP, liegen.

Für die meisten Zwecke ergibt das in den ophthalmologischen Lösungen vorhandene Benzalkoniumchlorid die gewünschte biocide Konservierungswirkung. Man kann jedoch gegebenenfalls zusätzliche Biocide verwenden. Beispielsweise ist es im all­ gemeinen bevorzugt, ein geeignetes chelatbildendes Mittel zur Verstärkung der Konservierungswirkung des Benzalkoniumchlorids zuzugeben. Geeignete chelatbildende Mittel sind Di-, Tri- oder Tetranatriumäthylendiamin-tetracetat, ebenfalls be­ kannt als Edetate, wobei Dinatriumedetat der bevorzugte Be­ standteil ist. Andere Biocide, die gegebenenfalls in den ophthalmologischen Lösungen vorhanden sein können, sind bzw. Thimerosal, Phenylquecksilber(II)-nitrat, Chlorbutanol und Sorbinsäure.

Für die meisten ophthalmologischen Verwendungen ist es bevorzugt, daß die ophthalmologische Lösung isotonisch ist. Bekannte ophthalmologische Lösungen werden durch Zugabe ge­ eigneter Salze, z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calcium­ chlorid, Magnesiumchlorid, und verschiedener Nitrate, Citrate, Acetate usw. isotonisch gemacht. Man hat in der Vergangenheit daher angenommen, daß die Auswahl der besonderen Salze keine Folgen hat, und man hat insbesondere angenommen, daß die Aus­ wahl von einwertigen oder zweiwertigen Salzen keine Bedeutung besitzt. Im Gegensatz zu der normalen Praxis wurde überra­ schenderweise gefunden, daß die besonderen Salze, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen isotonisch zu machen, kritisch sind, damit die gewünschte Ad­ sorption an der Cornea erhalten wird, was durch die Tränen­ filmstabilität erkennbar ist. Überraschenderweise wurde ge­ funden, daß die Lösung im wesentlichen frei von zweiwertigen Kationen sein muß. Untersuchungen der Zeiten bis zum Aufbruch des Tränenfilms, wie zuvor beschrieben, an Lösungen, die zwei­ wertige Kationen, z. B. Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, ent­ halten, haben gezeigt, daß die Tränenfilmstabilität schlecht ist und daß die Retention der Lösungen an der Cornea nicht erfolgt. Jedoch wurde gefunden, daß identische Lösungen, die keine zweiwertigen Kationen enthalten, eine verbesserte Trä­ nenfilmstabilität besitzen und daß diese positive Wirkung wäh­ rend verlängerter Zeiten erhaltenbleibt. Dementsprechend sollten die Salze, die zur Einstellung des isotonischen Zu­ stands verwendet werden, einwertig sein, z. B. kann man Natrium­ chlorid, Kaliumchlorid oder ihre Gemische verwenden. Im all­ gemeinen werden die einwertigen Salz in einer Menge zugegeben, die ausreicht, eine Gefrierpunkterniedrigung oder einen osmoti­ schen Druck zu ergeben, die bzw. der äquivalent denjenigen ist, die man mit 0,5 bis 1,5% Natriumchlorid erhält.

Die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen sind nützliche Tränenfilm-Ersatzstoffe, und die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen sind weiterhin nützlich als Träger für ophthalmologische Arzneimittel, z. B. Mydriatica, wie Tropicamid, Atropin und Epinephrin; Miotica, wie Pilo­ carpin und Carbachol; Cycloplegica, wie Cyclopentolat; antiinflammatorische Mittel, wie Dexamethason und Prednisolon; Antiinfektionsmitteln, wie Sulfa und Antibiotika; und Vaso­ constriktoren, wie Phenylephrin und Naphazolin. Die Arznei­ mittel können in Form ihrer üblichen, pharmazeutisch annehm­ baren Salze oder Ester vorhanden sein.

Gegebenenfalls kann der pH-Wert der erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen durch eine oder mehrere Säuren oder Basen, die bei ophthalmologischen Lösungen verwendet werden können, eingestellt werden. Die ophthalmologischen Lösungen können in saurem, basischem oder neutralem Zustand unter Verwendung von Puffern gehalten werden, wie sie üblicherweise in ophthalmologischen Lösungen eingesetzt werden. Die Verwen­ dung geeigneter Säuren, Basen und Puffersysteme zur Einstel­ lung eines pH-Wertes im Bereich von etwa 3,0 bis etwa 8,5 ist gut bekannt, und es ist nicht erforderlich, sie näher zu be­ schreiben. Typischerweise liegt der pH-Wert der in der vorlie­ genden Anmeldung beschriebenen ophthalmologischen Lösungen zwischen etwa 5,0 und 8,0, bevorzugt zwischen etwa 6,0 und etwa 7,5.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Sieben ophthalmologische Lösungen, die die erfindungsgemäßen Polysaccharide enthalten, werden entsprechend den in der folgenden Tabelle I aufgeführten Formulierungen hergestellt. Die Formulierungen 1 und 2 enthalten kein Benzalkoniumchlorid. Andere ophthalmologische Lösungen werden entsprechend bekann­ ten Formulierungen hergestellt und enthalten Polymer mit Aus­ nahme der erfindungsgemäßen Polysaccharide. Diese Rezepturen und Formulierungen sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.

Tabelle I

Tabelle II

Es wurde ein Verfahren zur Bestimmung der Adsorption der Polymeren in Lösung an den Cornea-Oberflächen entwickelt. Die Adsorptionseigenschaften der ophthalmologischen Lösungen und Schleim können nach diesem Verfahren bestimmt werden. Bei diesem Verfahren werden Kaninchen-Cornea-Präparationen her­ gestellt und die Kontaktwinkel eines Tropfens Salzlösung auf der Oberfläche der Cornea-Präparationen werden bei ver­ schiedenen Bedingungen bestimmt. Das Verfahren wird in Arch. Ophthalmol., Band 93, S. 134, Februar 1975, von Lemp et al beschrieben.

Bei diesem Verfahren werden frisch freigelegte Au­ gen von Kaninchen verwendet. Innerhalb von 30 min nach der Freilegung werden die Augen in umgekehrte Deckel von Schraubflaschen mit einem 11 mm Innenloch gelegt, wobei die Cornea aus dem Loch herausschaut bzw. über das Loch her­ aussteht. Flüssiges Paraffin wird dann über den äußeren Teil des Auges gegeben, bis der Deckel gefüllt ist. Das Paraffin wird abgekühlt und nach Härtung des Paraffins kann die ge­ samte feste Paraffinkugelpräparation abgeschraubt und aus dem Schraubdeckel entfernt werden. Der entstehende Cornea- Paraffinblock ergibt eine stabile Präparation für die Augen­ kugel, und die Cornea ist von der umgebenden Conjunctiva aus­ reichend isoliert, so daß Messungen an der Cornea-Oberfläche durchgeführt werden können, ohne daß schleimliefernde Elemente von der Conjunctiva eine Verschmutzung verursachen.

Unter Verwendung der Cornea-Präparation werden vier Kontaktwinkelmessungen durchgeführt, um festzustellen, ob eine Adsorption des Polymeren in einer ophthalmologischen Lösung an der Cornea auftritt, und wenn ja, in welchem Ausmaß das adsorbierte Polymer zurückgehalten wird.

Bei der ersten Messung wird ein Vergleichskontaktwin­ kel bestimmt, der festgestellt wird, indem man den Kontakt­ winkel eines Tropfens Salzlösung (0,9% Natriumchlorid in destilliertem Wasser) auf der sauberen, schleimfreien Cornea-Oberfläche bestimmt. Diese Messung wird in der folgenden Ta­ belle II für alle ophthalmologischen Lösungsformulierungen unter der Spalte mit der Überschrift "C₁" angegeben.

Ein Tropfen jeder ophthalmologischen Lösungsformulierung wird dann auf die saubere, schleimfreie Cornea-Oberfläche gegeben. Der Kontaktwinkel dieses Tropfens der ophthalmologischen Lösung wird bestimmt und in der folgenden Tabelle III unter der Spalte mit der Überschrift "C₂" aufgeführt.

Die Cornea wird dann umgedreht und die Cornea-Oberfläche wird in einer gegebenen ophthalmologischen Lösung 15 min suspendiert, wobei die Lösung konstant gerührt wird. Nach einer Adsorptionszeit von 15 min wird die Cornea entfernt, in Salzlösung zur Entfernung von überschüssiger Lösung einge­ taucht und in staubfreier Umgebung einer Arbeitskammer mit laminarer und peripheraler Strömung getrocknet. Nach dem Trocknung (etwa 30 min) wird der Kontaktwinkel eines Tropfens Salzlösung an der Cornea-Oberfläche, die mit der Polymerlö­ sung behandelt wurde, bestimmt. Der Winkel wird in der fol­ genden Tabelle III in der Spalte mit der Überschrift "C₃" aufgeführt.

Nach Bestimmung des Kontaktwinkels von normaler Salz­ lösung an der Cornea-Oberfläche, die mit der Polymerlösung be­ handelt wurde, wird das Cornea-Präparat 2 mm unter der Öffnung einer Bürette angebracht und mit normaler Salzlösung 60 sec unter Verwendung einer konstanten Strömungsrate von 50 ccm/60 sec gespült. Der Kontaktwinkel eines Tropfens normaler Salzlösung auf der Cornea-Oberfläche wird dann bestimmt. Dieser Wert ist in der folgenden Tabelle III unter der Spalte mit der Überschrift "C₄" aufgeführt.

Tabelle III

Der Kontaktwinkel C₁ ist ein Vergleich. Er stellt den Kontaktwinkel von normaler Salzlösung auf einer sauberen Cornea-Oberfläche vor irgendeiner Behandlung mit einer ophthalmologischer Lösung dar. Dieser Winkel wird um 4 bis 5°, abhän­ gig von der besonderen, verwendeten Kaninchen-Cornea, variie­ ren. Wird irgendein Polymer an der Cornea-Oberfläche während der Behandlungszeit adsorbiert, dann ist dies aus dem Kontakt­ winkel, der in den Spalten C₃ und C₄ aufgeführt wird, erkenn­ bar, da der Kontaktwinkel dann einen niedrigeren Wert besitzt als der Wert für den Kontrollkontaktwinkel.

In der Spalte C₂ ist der Kontaktwinkel angegeben, der durch einen Tropfen der Polymerlösung auf der Cornea-Oberfläche gebildet wird. Ein niedriger Wert für diese Messung zeigt, daß die ophthalmologische Lösung eine schnelle Aus­ breitungs- bzw. Verteilungseigenschaft besitzt. Wenn die ophthalmologische Lösung einen großen Kontaktwinkel (45° oder größer) bildet, kann gegenüber dem Ausbreiten ein Widerstand auftreten oder es können am Augenlid geringe Leiden auf­ treten, dadurch bedingt, daß das Augenlid die ophthalmologische Lösung mechanisch ausbreiten muß. Wenn trockene Flächen oder Flecken auf der Cornea-Oberfläche vorhanden sind, muß sich die ophthalmologische Lösung, was wesentlich wichtiger ist, schnell ausbreiten und zu den trockenen Flecken dringen, und die Lösung ist als Tränenersatz für ein trockenes Auge ungeeignet.

Die Werte in Spalte C₃ zeigen an, ob das Polymer der ophthalmologischen Lösung an der Cornea-Oberfläche adsorbiert ist. Je niedriger der Wert unter C₃ ist, umso größer ist die Polymeradsorption.

Der in der Spalte C₄ aufgeführt Kontaktwinkel ist die kritischste durchgeführte Messung. Er ist ein Anzeichen für die Beständigkeit gegenüber dem Abspülen oder die Adsorp­ tionstärke des Polymeren an der Cornea-Oberfläche. Wie oben beschrieben, werden Corneas, an denen die in Spalte C₃ ange­ gebenen Messungen durchgeführt wurden, mit Salzlösung gespült, um irgendwelches Polymer, das nicht adsorbiert ist, zu ent­ fernen. Wenn das Polymer vollständig von der Oberfläche der Cornea abgespült wird, ändert sich der Kontaktwinkel des Salz­ tropfens von dem in der Spalte C₃ aufgeführten Winkel und kehrt zu dem in Spalte C₁ aufgeführten Winkel zurück. Wenn in der Spalte C₄ ein höherer Wert angegeben ist als in Spalte C₁, kann das Polymer tatsächlich die Cornea-Oberfläche gestört haben. Solche Polymeren, die stark physikalisch adsorbiert wer­ den, werden zurückgehalten, und der Kontaktwinkel, der in Spalte C₄ angegeben wird, sollte ähnlich sein wie der in der Spalte C₃ angegebene Kontaktwinkel.

Eine Prüfung der obigen Tabellen zeigt, daß die er­ findungsgemäß hergestellten Formulierungen (Formulierungen Nr. 3 bis 7) niedrige Salzlösungs-Kontaktwinkel ergeben, wie in Spalte C₃ angegeben, und eine gute Retention des Polymeren ermöglichen, bestimmt durch den Kontaktwinkel, wie in Spalte C₄ dargestellt. Die Werte sind so gut oder besser als Werte, die man mit bekannten ophthalmologischen Lösungen erhält. Die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen besitzen weiter­ hin niedrige wirkliche Kontaktwerte, wie sie in Spalte C₂ aufgeführt werden, was anzeigt, daß sich die erfindungsgemäßen ophthalmologischen Lösungen leicht auf der Oberfläche der Cornea verbreiten.

Beispiel 2

Lösungen für künstliche Tränenfilme der folgenden Zusammensetzungen werden hergestellt.

Jede der Formulierungen wird beim Menschen zur Be­ stimmung der Tränenfilm-Aufbrechzeit und der Dauer der Wir­ kung bis zur Tränenfilm-Aufbrechzeit, die durch Zugabe der Formulierung im Auge hervorgerufen wird, geprüft. Die Ver­ suchsergebnisse sind die folgenden:

Die negative Tränenfilmstabilisationswirkung der For­ mulierung 13, die zweiwertige Salze enthält, ergibt eine kür­ zere Tränenfilm-Aufbrechzeit in Anwesenheit der künstlichen Tränenlösung als in ihrer Abwesenheit. Die positive Tränenfilm­ stabilisationswirkung der Formulierungen 14 und 15, die keine zweiwertigen Salze enthalten, ergibt eine verlängerte Tränenfilm- Aufbrechzeit.

Die Formulierungen 14 und 15 zeigen verbesserte Tränenfilmstabilität im Verlauf einer Zeitdauer von 90 bis 100 min, wohingegen die Wirkung der Formulierung 13 nur während 35 bis 40 min bemerkenswert ist. Dies zeigt an, daß die Formulierung, die keine zweiwertigen Kationen enthält, wirksamer bei der Stabilisierung des Tränenfilms ist und daß sie gleichzeitig wirk­ samer in der Cornea durch Adsorption zurückgehalten wird.

Claims (1)

1. Ophthalmologische Lösung, gekennzeichnet durch den Gehalt an 0,001 bis 5 Gew.-% Dextran oder Arabinogalactan und 0,001 bis 0,1 Gew.-% Benzalkoniumchlorid.