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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung macht eine ophthalmische Latanoprost-Lösung verfügbar, die
bei Raumtemperatur gelagert werden kann.
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Stand der Technik
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Latanoprost
ist ein Therapeutikum vom Prostaglandin-Typ für Glaucoma und wird durch die
chemische Bezeichnung Isopropyl-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-Dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]-5-heptanoat
veranschaulicht. Latanoprost ist ein selektiver FP-Rezeptorantagonist
und senkt den Augeninnendruck, indem es das Ausfließen eines
wässrigen
Humors fördert
(
japanisches Patent Nr. 2721414 ).
Ein Verabreichungsweg für
Latanoprost ist die Instillation, und eine ophthalmische Lösung, die
0,005% Latanoprost enthält
(Handelsbezeichnung: Xalatan, ophthalmische Lösung) ist kommerziell erhältlich (hiernach
als "kommerziell
erhältliche
ophthalmische Lösung" bezeichnet). Wie
in der beiliegenden Erklärung
zur kommerziell erhältlichen
ophthalmischen Lösung
aufgeführt
ist, ist ihr pH-Wert auf 6,7 eingestellt, und sie enthält Benzalkoniumchlorid,
Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat und wasserfreies
Hydrogenphosphat als Additive.
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Weil
es der kommerziell erhältlichen
ophthalmischen Lösung
jedoch an Stabilität
mangelt, muss sie in einer kalten Umgebung (2°C bis 8°C) unter Lichtabschirmung gelagert
werden.
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Es
gibt eine Literaturstelle, in der über eine Beständigkeit
der kommerziell erhältlichen
ophthalmischen Lösung
gegenüber
Temperatur und Licht berichtet wird (Journal of Glaucoma, 10 (5),
401–405,
2001). Es gibt jedoch keinen Bericht zu Mitteln zur Stabilisierung
einer Latanoprost enthaltenden ophthalmischen Lösung.
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EP 0 850 926 betrifft Difluorprotaglandin-Derivate
und ihre Verwendung zur Verhinderung oder Heilung einer Augenkrankheit.
Eine Latanoprost mit einer Konzentration von 0,01% (w/v) umfassende
Zusammensetzung ist offenbart.
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US 6,011,062 offenbart stabile,
Prostaglandine umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen, führt aber
keine Ergebnisse mit Latanoprost auf.
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WO 00 03736 offenbart eine
wässrige
Lösung,
die Prostaglandin-Derivate enthält.
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JP 2002 161037 ,
JP 2001 114700 und
JP 2001 081048 offenbaren
die Verwendung von ε-Aminocapronsäure als
Puffer oder als Stabilisator und pH-Stellmittel, lehren aber keine Mittel
zur Stabilisierung von Latanoprost.
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Offenbarung der Erfindung
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Weil
es somit unbequem ist, die kommerziell erhältliche ophthalmische Lösung bei
der Lagerung zu handhaben, wie oben beschrieben ist, ist die Entwicklung
einer ophthalmischen Latanoprost-Lösung erwünscht, die bei Raumtemperatur
gelagert werden kann und eine hervorragende Stabilität hat.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ihre Aufmerksamkeit zunächst auf
die Tatsache gerichtet, dass der pH-Wert der kommerziell erhältlichen
ophthalmischen Lösung
auf 6,7 eingestellt ist, und die Auswirkungen des pH-Wertes auf die Stabilität von Latanoprost
genau untersucht. Als Ergebnis haben die Erfinder der vorliegenden
Erfindung gefunden, dass, wenn der pH-Wert zu alkalisch oder zu sauer wird,
die Stabilität von
Latanoprost abnimmt, und wenn der pH-Wert auf einen speziellen Bereich
von 5,0 bis 6,25 eingestellt wird, Latanoprost stabilisiert wird,
wodurch eine ophthalmische Latanoprost-Lösung erhalten wird, die bei
Raumtemperatur gelagert werden kann.
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Die
Erfinder haben ihre Aufmerksamkeit auch auf Additive gerichtet und
die Auswirkungen verschiedener Additive auf die Stabilität von Latanoprost
genau untersucht. Als Ergebnis haben die Erfinder der vorliegenden
Erfindung gefunden, dass, wenn ε-Aminocapronsäure zugegeben
wird, Latanoprost stabilisiert wird, wodurch eine ophthalmische
Latanoprost-Lösung
erhalten wird, die bei Raumtemperatur gelagert werden kann.
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Die
vorliegende Erfindung macht nämlich
eine ophthalmische Lösung
verfügbar,
die Latanoprost als Wirkstoff umfasst, wobei Latanoprost durch wenigstens
eines der aus den folgenden 1) und 2) ausgewählten Mittel so stabilisiert
ist, dass es bei Raumtemperatur gelagert werden kann:
- 1) Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 5,0 bis 6,25 und
- 2) Zugabe von ε-Aminocapronsäure zur
Lösung.
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Die
Konzentration von Latanoprost, bei dem es sich um den Wirkstoff
der ophthalmischen Lösung
in der vorliegenden Erfindung handelt, beträgt vorzugsweise 0,001 bis 0,005%
(w/v), besonders bevorzugt 0,005% (w/v).
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Eines
der Merkmale der vorliegenden ophthalmischen Lösung besteht darin, dass der
pH-Wert der Lösung
auf 5,0 bis 6,25 eingestellt ist, um Latanoprost zu stabilisieren.
Der pH-Wert-Bereich ist als pH-Wert von ophthalmischen Lösungen annehmbar.
Einzelheiten dazu sind in den Stabilitätstests in den Beispielen beschrieben,
wobei gefunden wurde, dass die Stabilität von Latanoprost durch eine Änderung
des pH-Wertes außerordentlich
beeinflusst wurde.
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Um
den pH-Wert auf 5,0 bis 6,25 einzustellen, kann ein pH-Stellmittel
verwendet werden. Beispiele für pH-Stellmittel
sind Salzsäure,
Citronensäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen.
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Andererseits
kann Latanoprost anders durch eine Einstellung des pH-Wertes durch
die Zugabe von ε-Aminocarpronsäure zur
Lösung
stabilisiert werden. Die Konzentration der ε-Aminocapronsäure beträgt in Abhängigkeit
von der Latanoprost-Konzentration gewöhnlich 0,1 bis 2% (w/v), vorzugsweise
0,2 bis 1% (w/v). Es wurde auch gefunden, dass, wenn das Verfahren
verwendet wird, bei dem ε-Aminocapronsäure zugegeben wird,
die Stabilität
auch bei einem pH-Wert erhalten bleibt, der der Neutralität näher liegt,
nämlich
bei einem pH-Wert von etwa 7,0.
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Obwohl
verschiedene Additive zur Stabilisierung von ophthalmischen Lösungen verwendet
werden, übt
von vielen Additiven ε-Aminocapronsäure eine
hervorragende Wirkung auf die Stabilisierung von Latanoprost aus,
wie aus dem Abschnitt zu den Stabilitätstests hervorgeht.
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Der
pH-Wert kann natürlich
auf 5,0 bis 6,25 eingestellt werden, und ε-Aminocapronsäure kann gleichzeitig als Additiv
zugegeben werden, und dadurch kann ihre synergistische Wirkung erhalten
werden.
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Zur
Herstellung der ophthalmischen Lösung
der vorliegenden Erfindung können
statt des oben erwähnten
pH-Stellmittels oder der ε-Aminocapronsäure gegebenenfalls
ein Additiv wie ein Puffer, ein Tonizitätsmittel, ein Löslichmacher,
ein Konservierungsmittel oder ein Viskositätsmittel zugegeben werden.
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Beispiele
für Puffer
sind Phosphorsäure
oder Salze davon, Borsäure
oder Salze davon, Citronensäure oder
Salze davon, Essigsäure
oder Salze davon, Bernsteinsäure
oder Salze davon, Trometamol und dergleichen.
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Beispiele
für Tonizitätsmittel
sind Glycerin, Propylenglycol, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Sorbit,
Mannit und dergleichen.
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Beispiele
für Löslichmacher
sind Polysorbate 80, hydriertes Polyoxyethylen-Kastoröl, Macrogol 4000 und dergleichen.
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Beispiele
für Konservierungsmittel
sind Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Sorbinsäure, Kaliumsorbat,
Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Chlorbutanol und dergleichen.
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Beispiele
für Viskositätsmittel
sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylalkohol,
Carboxyvinylpolymere, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen.
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Latanoprost
wurde stabilisiert, indem der pH-Wert der ophthalmischen Lösung, die
Latanoprost als Wirkstoff enthielt, im Bereich von 5,0 bis 6,25
eingestellt wurde, und dadurch ist es möglich, eine ophthalmische Latanoprost-Lösung verfügbar zu
machen, die bei Raumtemperatur gelagert werden kann und eine hervorragende
Stabilität
aufweist.
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Latanoprost
wurde auch durch die Zugabe von ε-Aminocapronsäure zu einer
wässrigen
Latanoprost-Lösung
stabilisiert, und dadurch ist es möglich, eine ophthalmische Latanoprost-Lösung zu
erhalten, die bei Raumtemperatur gelagert werden kann und eine hervorragende
Stabilität
aufweist.
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Kurzbeschreibung der Zeichnungen
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1 ist
ein Diagramm, in dem Änderungen
von Restanteilen an Latanoprost als Funktion der Zeit beim jeweiligen
pH-Wert veranschaulicht sind, wenn Latanoprost bei 60°C gelagert
wurde.
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2 ist
ein Diagramm, in dem Änderungen
von Restanteilen an Latanoprost als Funktion der Zeit beim jeweiligen
pH-Wert veranschaulicht sind, wenn Latanoprost bei 70°C gelagert
wurde.
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3 ist
ein Diagramm, in dem Änderungen
von Restanteilen an Latanoprost als Funktion der Zeit veranschaulicht
sind, wenn eine Testlösung,
die durch die Zugabe des jeweiligen Additivs zu einer Latanoprost-Lösung erhalten
wurde, bei 50°C
gelagert wurde.
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4 ist
ein Diagramm, in dem Änderungen
von Restanteilen an Latanoprost als Funktion der Zeit veranschaulicht
sind, wenn eine Testlösung,
die durch die Zugabe des jeweiligen Additivs zu einer Latanoprost-Lösung erhalten
wurde, bei 80°C
gelagert wurde.
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Bester Modus zur Durchführung der
Erfindung
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Beispiele
für die
vorliegende Erfindung sind unten aufgeführt. Alle in den Beispielen
hergestellten ophthalmischen Lösungen
wiesen eine hervorragende Stabilität bei Raumtemperatur auf.
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Beispiel 1
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Kristallines
Natriumdihydrogenphosphat (1 g) wurde in gereinigtem Wasser (ca.
80 ml) gelöst,
1 N wässrige
Natriumhydroxid-Lösung
wurde dazugegeben, um den pH-Wert auf 5,0 einzustellen, und gereinigtes Wasser
wurde zur Mischung gegeben, so dass ein Gesamtvolumen von 100 ml
erhalten wurde, und auf diese Weise wurde ein Vehikel erhalten.
Das Vehikel (100 ml) wurde zu Latanoprost (5 mg) gegeben, und die
Mischung wurde gerührt,
während
sie in einem Wasserbad auf etwa 80°C erwärmt wurde, um Latanoprost aufzulösen. Nachdem
die Temperatur der Lösung
wieder Raumtemperatur erreicht hatte, wurde bestätigt, dass der pH-Wert 5,0
betrug.
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Beispiel 2
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Kristallines
Natriumdihydrogenphosphat (1 g) wurde in gereinigtem Wasser (ca.
80 ml) gelöst,
1 N wässrige
Natriumhydroxid-Lösung
wurde dazugegeben, um den pH-Wert auf 5,5 einzustellen, und gereinigtes Wasser
wurde zur Mischung gegeben, so dass ein Gesamtvolumen von 100 ml
erhalten wurde, und auf diese Weise wurde ein Vehikel erhalten.
Das Vehikel (100 ml) wurde zu Latanoprost (5 mg) gegeben, und die
Mischung wurde gerührt,
während
sie in einem Wasserbad auf etwa 80°C erwärmt wurde, um Latanoprost aufzulösen. Nachdem
die Temperatur der Lösung
wieder Raumtemperatur erreicht hatte, wurde bestätigt, dass der pH-Wert 5,5
betrug.
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Beispiel 3
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Kristallines
Natriumdihydrogenphosphat (1 g) wurde in gereinigtem Wasser (ca.
80 ml) gelöst,
1 N wässrige
Natriumhydroxid-Lösung
wurde dazugegeben, um den pH-Wert auf 6,0 einzustellen, und gereinigtes Wasser
wurde zur Mischung gegeben, so dass ein Gesamtvolumen von 100 ml
erhalten wurde, und auf diese Weise wurde ein Vehikel erhalten.
Das Vehikel (100 ml) wurde zu Latanoprost (5 mg) gegeben, und die
Mischung wurde gerührt,
während
sie in einem Wasserbad auf etwa 80°C erwärmt wurde, um Latanoprost aufzulösen. Nachdem
die Temperatur der Lösung
wieder Raumtemperatur erreicht hatte, wurde bestätigt, dass der pH-Wert 6,0
betrug.
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Beispiel 4
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Kristallines
Natriumdihydrogenphosphat (1 g) wurde in gereinigtem Wasser (ca.
80 ml) gelöst,
1 N wässrige
Natriumhydroxid-Lösung
wurde dazugegeben, um den pH-Wert auf 6,25 einzustellen, und gereinigtes
Wasser wurde zur Mischung gegeben, so dass ein Gesamtvolumen von
100 ml erhalten wurde, und auf diese Weise wurde ein Vehikel erhalten.
Das Vehikel (100 ml) wurde zu Latanoprost (5 mg) gegeben, und die Mischung
wurde gerührt,
während
sie in einem Wasserbad auf etwa 80°C erwärmt wurde, um Latanoprost aufzulösen. Nachdem
die Temperatur der Lösung
wieder Raumtemperatur erreicht hatte, wurde bestätigt, dass der pH-Wert 6,25
betrug.
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Beispiel 5
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Kristallines
Natriumdihydrogenphosphat (1 g), Natriumchlorid (0,4 g) und Benzalkoniumchlorid
(0,02 g) wurden in gereinigtem Wasser (ca. 80 ml) gelöst, 1 N
wässrige
Natriumhydroxid-Lösung
wurde dazugegeben, um den pH-Wert auf 6,0 einzustellen, und gereinigtes
Wasser wurde zur Mischung gegeben, so dass ein Gesamtvolumen von
100 ml erhalten wurde, und auf diese Weise wurde ein Vehikel erhalten.
Das Vehikel (100 ml) wurde zu Latanoprost (5 mg) gegeben, und die
Mischung wurde gerührt,
während
sie in einem Wasserbad auf etwa 80°C erwärmt wurde, um Latanoprost aufzulösen. Nachdem
die Temperatur der Lösung
wieder Raumtemperatur erreicht hatte, wurde bestätigt, dass der pH-Wert 6,0
betrug.
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Als
Nächstes
wurde die Stabilität
der ophthalmischen Latanoprost-Lösung
bei verschiedenen pH-Werten untersucht.
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[Stabilitätstest für Latanoprost 1]
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Experimentelles Verfahren
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- 1) Latanoprost (0,0025 g) wurde in einem 50-ml-Becherglas
abgewogen, ein Phosphatpuffer (50 ml) mit dem jeweiligen pH-Wert
(4,0, 5,0, 5,5, 6,0, 6,25, 6,5, 6,7 oder 8,0), der zuvor hergestellt
worden war, wurde zum Becherglas gegeben, und die Mischung wurde
mit einem Magnetrührer
gerührt.
Die Mischung wurde gerührt,
während
sie etwa 30 min lang in einem Wasserbad auf etwa 80°C erwärmt wurde,
um Latanoprost zu lösen.
- 2) Es wurde bestätigt,
dass Latanoprost gelöst
war, und der pH-Wert wurde bestätigt.
- 3) Eine Glasampulle wurde mit der jeweiligen hergestellten Lösung (2,5
ml) befüllt
und durch Verschmelzen versiegelt.
- 4) Sie wurde bei 60°C
oder 70°C
gelagert.
- 5) Proben wurden im Laufe der Zeit bis zum 28. Tag nach Beginn
der Lagerung genommen, wobei der Latanoprost-Gehalt mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
gemessen wurde, und restliche Anteile wurden berechnet. Proben mit
restlichen Anteilen von 95% oder mehr nach einer 28-tägigen Lagerung bei 60°C und restliche
Anteile von 90% oder mehr nach einer bei 28-tägigen Lagerung bei 70°C wurden
als stabil beurteilt.
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Ergebnisse
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Die Änderungen
der restlichen Anteile als Funktion der Zeit während einer Lagerung bei 60°C bzw. 70°C sind in
den 1 bzw. 2 veranschaulicht. Restliche
Anteile nach einer 28-tägigen
Lagerung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Wie aus Tabelle 1 hervorgeht,
waren im Fall einer Lagerung bei 60°C restliche Anteile von 95%
oder mehr, nämlich
stabile Proben, in einem pH-Wert-Bereich
von 5,0 bis 6,25. Auf vergleichbare Weise waren im Fall der Lagerung
bei 70°C
restliche Anteile von 90% oder mehr, nämlich stabile Proben, auch
im Bereich von 5,0 bis 6,25.
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Aus
den oben erwähnten
Ergebnissen wurde ermittelt, dass, wenn der pH-Wert der ophthalmischen Latanoprost-Lösung auf
5,0 bis 6,25 eingestellt wird, Latanoprost stabilisiert wird und
die ophthalmische Lösung
bei Raumtemperatur gelagert werden kann.
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Der
restliche Anteil von Latanoprost nach einer 28-tägigen Lagerung bei 70°C betrug
bei einem pH-Wert von 6,7 weniger als 80%, obwohl der pH-Wert von
6,7 derselbe Wert wie derjenige der kommerziell erhältlichen
ophthalmischen Lösung
ist.
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Beispiel 6
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ε-Aminocapronsäure (1 g),
konzentriertes Glycerin (1,8 g) und Benzalkoniumchlorid (0,01 g)
wurden in gereinigtem Wasser (ca. 80 ml) gelöst, der pH-Wert wurde auf 6,7 eingestellt, und
gereinigtes Wasser wurde so zur Mischung gegeben, dass das Gesamtvolumen
100 ml betrug, wodurch ein Vehikel erhalten wurde. Das Vehikel (100
ml) wurde zu Latanoprost (5 mg) gegeben, und die Mischung wurde
gerührt,
während
sie in einem Wasserbad mit etwa 80°C erwärmt wurde, um Latanoprost im
Vehikel zu lösen.
Nachdem die Temperatur der erhaltenen Lösung wieder Raumtemperatur
erreicht hatte, wurde bestätigt,
dass der pH-Wert 6,7 betrug.
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Beispiel 7
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ε-Aminocapronsäure (0,2
g), konzentriertes Glycerin (2,3 g) und Benzalkoniumchlorid (0,01
g) wurden in gereinigtem Wasser (ca. 80 ml) gelöst, der pH-Wert wurde auf 6,7 eingestellt, und
gereinigtes Wasser wurde so zur Mischung gegeben, dass das Gesamtvolumen
100 ml betrug, wodurch ein Vehikel erhalten wurde. Das Vehikel (100
ml) wurde zu Latanoprost (5 mg) gegeben, und die Mischung wurde
gerührt,
während
sie in einem Wasserbad mit etwa 80°C erwärmt wurde, um Latanoprost im
Vehikel zu lösen.
Nachdem die Temperatur der erhaltenen Lösung wieder Raumtemperatur
erreicht hatte, wurde bestätigt,
dass der pH-Wert 6,7 betrug.
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Beispiel 8
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ε-Aminocapronsäure (1 g),
konzentriertes Glycerin (1,8 g) und Benzalkoniumchlorid (0,01 g)
wurden in gereinigtem Wasser (ca. 80 ml) gelöst, der pH-Wert wurde auf 6,0 eingestellt, und
gereinigtes Wasser wurde so zur Mischung gegeben, dass das Gesamtvolumen
100 ml betrug, wodurch ein Vehikel erhalten wurde. Das Vehikel (100
ml) wurde zu Latanoprost (5 mg) gegeben, und die Mischung wurde
gerührt,
während
sie in einem Wasserbad mit etwa 80°C erwärmt wurde, um Latanoprost im
Vehikel zu lösen.
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Nachdem
die Temperatur der erhaltenen Lösung
wieder Raumtemperatur erreicht hatte, wurde bestätigt, dass der pH-Wert 6,0
betrug.
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Beispiel 9
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ε-Aminocapronsäure (1 g),
konzentriertes Glycerin (1,8 g) und Benzalkoniumchlorid (0,01 g)
wurden in gereinigtem Wasser (ca. 80 ml) gelöst, der pH-Wert wurde auf 7,0 eingestellt, und
gereinigtes Wasser wurde so zur Mischung gegeben, dass das Gesamtvolumen
100 ml betrug, wodurch ein Vehikel erhalten wurde. Das Vehikel (100
ml) wurde zu Latanoprost (5 mg) gegeben, und die Mischung wurde
gerührt,
während
sie in einem Wasserbad mit etwa 80°C erwärmt wurde, um Latanoprost im
Vehikel zu lösen.
Nachdem die Temperatur der erhaltenen Lösung wieder Raumtemperatur
erreicht hatte, wurde bestätigt,
dass der pH-Wert 7,0 betrug.
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[Stabilitätstest von Latanoprost 21
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Die
Auswirkungen verschiedener Additive auf die Stabilität von Latanoprost
wurden untersucht. Kristallines Natriumdihydrogenphosphat, Polyethylenglycol
400 (PEG 400), Polyethylenglycol, Trehalose, Isopropanol, α-Cyclodextrin,
Natriumcitrat und ε-Aminocapronsäure wurden
als Additive verwendet. Kristallines Natriumdihydrogenphosphat wurde
zu Formulierungen von Additiven ohne Pufferkapazität gegeben,
um eine Auswirkung aufgrund einer Änderung des pH-Wertes zu vermeiden.
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Experimentelles Verfahren
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Jedes
Additiv wurde in gereinigtem Wasser (ca. 80 ml) so gelöst, dass
seine Konzentration den jeweiligen Wert in Tabelle 2 betrug, der
pH-Wert wurde auf 7,0 eingestellt, und gereinigtes Wasser wurde
so zur Lösung
gegeben, dass das Gesamtvolumen 100 ml betrug, wodurch jedes der
Vehikel erhalten wurde. Jedes der Vehikel (100 ml) wurde zu Latanoprost
(5 mg) gegeben, die Mischung wurde gerührt, während sie in einem Wasserbad
auf etwa 80°C erwärmt wurde.
Nachdem die Temperatur der erhaltenen Lösung wieder Raumtemperatur
angenommen hatte, wurde bestätigt,
dass der pH-Wert 7,0 betrug. Die erhaltene Lösung wurde als Testlösung verwendet.
Eine Glasampulle wurde mit der jeweiligen Testlösung (etwa 2,5 ml) befüllt und
bei 50°C oder
80°C in
einem Inkubator gelagert. Nach einer vorgeschriebenen Dauer wurde
die Testlösung
einer Probennahme unterzogen, der jeweilige Latanoprost-Gehalt wurde
mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
bestimmt, und der jeweilige restliche Anteil im Verhältnis zum
Gehalt vor der Lagerung wurde bestimmt.
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Ergebnisse
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Änderungen
des restlichen Anteils im Laufe der Zeit während einer Lagerung bei 50°C bzw. 80°C sind in
den 3 bzw. 4 dargestellt. Restliche Anteile
nach einer achtwöchigen
Lagerung bei 50°C
und einer vierwöchigen
Lagerung bei 80°C
sind in Tabelle 3 veranschaulicht. Wie aus Tabelle 3 hervorgeht,
war im Fall einer Lagerung bei 50°C
der restliche Anteil einer Formulierung, zu der ε-Aminocapronsäure gegeben
worden war, 90% oder höher,
und die stabilisierende Wirkung von ε-Aminocapronsäure ist
höher als
diejenige der anderen Additive. Tabelle 3 zeigt, während restliche
Anteile in anderen Formulierungen 30% oder weniger betrugen, dass
im Fall einer Lagerung bei 80°C
der restliche Anteil der Formulierung, zu der ε-Aminocapronsäure gegeben
worden war, 51,8% betrug, und die stabilisierende Wirkung von ε-Aminocapronsäure ist
wie im Fall einer Lagerung bei 50°C
hoch.
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Die
oben erwähnten
Ergebnisse zeigen, dass, wenn ε-Aminocapronsäure zu Latanoprost
gegeben wird, Latanoprost stabilisiert wird und bei Raumtemperatur
gelagert werden kann. Tabelle 3
| | Additive | Achtwöchige Lagerung bei
50°C | Vierwöchige Lagerung bei
80°C |
| Formulierung
1 | Kristallines
Natriumdihydrogenphosphat | 88,7% | 24,0 |
| Formulierung
2 | PEG
400 | 88,8% | 25,9 |
| Formulierung
3 | Propylenglycol | 88,1% | 26,1 |
| Formulierung
4 | Trehalose | 83,7% | 26,4 |
| Formulierung
5 | Isopropanol | 88,9% | 28,9 |
| Formulierung
6 | α-Cyclodextrin | 86,6% | 22,1 |
| Formulierung
7 | Citronensäure | 87,1% | 6,3 |
| Formulierung
8 | ε-Aminocapronsäure | 93,1% | 51,8 |
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Industrielle Anwendbarkeit
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Die
vorliegende Erfindung macht eine ophthalmische Latanoprost-Lösung verfügbar, die
bei Raumtemperatur gelagert werden kann und eine hervorragende Stabilität aufweist.
